JPH0579668B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は５−アシル−２−（1H）−ピリジノン
類及び強心剤としてのそれらの用途に関する。 より詳しくは本発明は式

【化】 の薬剤活性ある５−アシル−２−（1H）−ピリジ
ノン類及びそれらの製薬上受け入れられる塩に関
する。 上式中R₃は−Ｃ≡Ｎであり、R₄は水素であり、
R₅はフエニル、Ｘ−置換フエニル、又はORであ
り、ここでＲは低級アルキル、そしてＸは低級ア
ルキルチオであり、R₆はメチル又はエチルであ
る。 これらの化合物は心機能不全及び強心剤で心臓
の機能の強化が必要とされる他の症状の処置に有
用である。 本明細書で「アルキル」という用語は直鎖、分
枝鎖又は環化したヒドロカルビル基を含む。「Ｘ
−置換フエニル」という用語は好ましくはパラ位
に位置するがオルソ及びメタ置換化合物も含めた
置換基を含む。アルキル、アルキルチオを修飾す
るのに使用する「低級」という用語は１〜６個の
炭素原子を有する基を包含する。 式の化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形の両
方で有用であり、両方の形が本発明の範囲内にあ
る。酸付加塩は単に使用により都合のよい形であ
るだけであつて、実際には、塩の使用は遊離塩基
の使用に等しい。使用することの出来る酸は遊離
塩基と一緒にしたときに製薬上受け入れられる塩
を製造するもの、即ちその陰イオンが塩の薬剤投
与に於て動物に比較的無害のものである。実際に
は硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホネート又はラク
テート塩を形成するのが都合よい。他のものは鉱
酸（例えば塩酸）、及び有機酸例えば酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などから誘導
されるものである。酸塩は標準の技術により調製
され、例えば水溶液又は適当な酸を含有する水−
アルコール溶液又は他の適当な溶媒中に遊離塩基
を溶解し、溶液の蒸発によつて単離して調製する
か、又は遊離塩基をそして有機溶媒中で反応させ
るがこの場合には塩を直接分離するか又は溶液の
濃縮によつて得るなどにより調製される。 一般に本発明の化合物はこの技術で類似してい
るものとして知られている標準の技術によつて製
造される。本発明の化合物を調製するのに好まし
い合成は適当な１−R₅−３−R₆−２−（１−ジメ
チルアミノ−１−R₄−メチリデニル）−１，３−
プロパンジオン（）と適当にR₃置換されたア
セトアセトアミドを標準のミカエル付加反応条件
に従つて反応させることを含むのが好都合であ
る。好ましくは置換アセトアミドは水素化ナトリ
ウムとアルゴン下に於て不活性有機溶媒（例えば
テトラヒドロフラン）と反応させてアニオンを形
成させ、これを次にジケトン（）と反応体を不
活性有機溶媒好ましくはテトラヒドロフラン等の
中で一緒に加熱することによつて縮合させる。好
ましくは反応温度は約50℃であるが、反応は室温
と100℃の間で良好に進行する。加熱は数時間に
わたつて実施されるが、反応を一夜行なうのが好
ましい。R₅とR₆が同じでないときは生成物の混
合物が得られ、これらはすばやくかつ手ぎわよく
フラツシュクロマトグラフイーで分離されるが、
ここで反応生成物の混合物は60〜200メツシュの
シリカゲルと混合され、カラムを適当な溶媒系
（例えば35％酢酸エチル−65％塩化メチレン）で
溶出する。溶出物のフラクシヨンは薄層クロマト
グラフイーによつて追跡される。前の反応は次の
様に描くことが出来る。 反応式 Ａ

【化】 式中R₄，R₅、及びR₆は前に定義した通りであ
り、R₃″はシアノ、−CO₂Ｈ、低級アルキル又は
NH₂であり、R₃′はシアノ、−CO₂Ｈ、低級アル
キル又は−Ｎ＝CHフエニルである。 １−R₅−3R₆−２−〔（１−ジメチルアミノ）ア
ルキリデン〕−１，３−プロパンジオンは適当な
R₅，R₆−１，３−プロパンジオンを適当にR₄置
換したＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−ジアルコキシ
メタン（例えばジメチルホルムアミドアセター
ル）と標準の縮合反応条件に従つて縮合させるこ
とにより、例えば等モル量の反応体を一緒に必要
なら不活性有機溶媒中で接触させ、そして混合物
を１〜12時間ほぼ室温で攪拌することにより容易
に製造することが出来る。反応は次の様に描かれ
る。 反応式 Ｂ

【化】 式中R₄，R₅及びR₆は前に定義した通りである。 Ｘが低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ以外でR₃が
シアノ以外のときはＸがシアノである式の化合
物をつくり、次に標準の技術を使用することによ
つてシアノ部分を望む置換基に変換するのが好ま
しい。例えばシアノ部分を、ニトリルの6N塩酸、
硫酸、及び／又は他の鉱酸で標準の条件下例えば
還流温度で約12〜24時間加熱することによつて加
水分解することによつてカルボキシ部分に変換出
来る。カルボキシル部分は標準のフイツシヤーエ
ステル化手順により、例えばカルボキシ含有化合
物を適当なアルコールと酸の存在下で例えば３％
塩酸で適当なアルコールと加熱するなどによつて
アルコキシカルボニル部分に変換出来る。カルボ
キサミド含有化合物はアルコキシカルボニル部分
を、エステルをアンモニア又は適当なアミンの存
在下に好ましくは圧力ボンベ中で約100〜150℃に
於て、不活性溶媒例えばベンゼン、トルエンなど
の中で加熱することにより変換して製造すること
が出来る。別法としては、カルボキサミド部分は
ニトリルを濃硫酸で、約50〜100℃の温度で蒸気
浴上で加熱することによつて加水分解することに
より製造出来る。R₃がシアノである場合には１
−R₅−３−R₆−２−（１−ジメチルアミノ−１−
R₄−メチリデニル）−１，３−プロパンジオン及
びシアノ置換アセトアミドの間のミカエル付加反
応に先立つて究極的に望むＸ置換基をフエニル環
上に有するのが好ましい。 Ｘがイミダゾール−２−イルである場合にはそ
の様な化合物はニトリルが約150〜200℃にエチレ
ンジアミンと共に約２時間加熱される縮合反応に
よつてつくられる。アミジノ化合物は対応するニ
トリルからつくられるがここでニトリルはイミノ
エーテルに変換され、これはイミノエーテルをア
ルコール中で0°〜室温の温度でアンモニアで処理
することによつてアミジノ部分に変換される。 R₃置換基が水素である場合には、標準技術例
えばシアノ部分の強酸処理によるカルボキシル基
への変換そして次に化合物の脱カルボキシル化に
よつて化合的に式化合物からシアノ部分を除く
ことが好ましい。 式の化合物の製造を次の特定実施例で説明す
る。 中間体１−R₅−3R₆−２−（１−ジアルキルアミ
ノ−１−R₄−メチリデニル）−１，３−プロパン
ジオンの製造 参考例１ ２−ジメチルアミノメチルエチル−１
−フエニル−１，３−ブタンジオン １−ベンゾイルアセトン（24.00g、0.15モル）
及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールの
混合物を一夜室温でアルゴン下に攪拌する。生じ
る赤味の色の混合物を回転蒸発器上で濃縮し、次
にTHF（テトラヒドロフラン）中に溶解する。生
じる溶液を攪拌して沸点に加熱し、ゆつくりとヘ
キサンで希釈した。この濁度の時点で加熱を中断
した。橙色のガムが沈殿し、急速に固体した。混
合物を氷浴中で冷却し、ろ過して25.25g（78％）
の２−（ジメチルアミノ）−１−フエニル−１，３
−ブタンジオン、融点72〜74℃を生成する。 同様にして、前の実施例の１，３−プロパンジ
オンを適当に置換したその類似体に換え、そして
その手順に実質的に従つて次の中間体が製造され
る。 １−（４−ピリジル）−２−（ジメチルアミノメ
チレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（２−チエニル）−２−（ジメチルアミノメ
チレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−〔２−（１−Ｈ−ピリル）〕−２−（ジメチル
アミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（３−フラニル）−２−（ジメチルアミノメ
チレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−メトキシフエニル）−２−（ジメチル
アミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−メチルフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−ニトロフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−アミノフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（ジメ
チルアミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−シアノフエニル）−２−〔１−（ジメチ
ルアミノ）エチリデニル〕−１，３−ブタンジオ
ン。 最終生成物の調製 参考例２ ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−６−フエニル−３−ピリジンカルボ
ニトリル シアノアセトアミド（2.50g，0.03モル）を150
mlのTHF中の水素化ナトリウムの攪拌懸濁液に
加え、50℃に温めた。混合物を室温に冷却し、次
にTHF（20ml）中に溶解した３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチルエチル〕−１−フエニル−１，３−ブ
タンジオン（6.52g，0.03モル）を一度に加える。
懸濁液を加熱し、50℃で一夜攪拌した。反応混合
物を室温に冷却し、酢酸でPH６に処理し、回転蒸
発器上で濃縮した。実施例５のようにワークアツ
プすると、3.0gの黄色の粉末を与えた。粉末を
10gのシリカゲル（60〜200メツシュ）と混合し、
フラツシユクロマトグラフイーにかけ、25％
EtOAc−75％CH₂Ｃ₂で溶出し、50mlのフラク
シヨンを集めて1.1gの５−アセチル−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−フエニル−３−ピリジ
ンカルボニトリル、融点259〜261℃をフラクシヨ
ン11〜20に生成する。 実施例１ ５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−
６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボ
ニトリル 参考例２のクロマトグラフイーは1.1gの５−ベ
ンゾイル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリルをフラクシ
ヨン24〜40に与えた。融点は265〜261℃。 実施例２ ３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−５−ピリジンカルボン酸
エチルエステル エチルアセトアセテート（6.5g，0.050モル）
及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（7.14g，0.060モル）をアルゴン下で一夜一緒に
攪拌した。生じる赤味を呈びた油を回転蒸発器上
で濃縮し、濃縮物を次にTHF（10ml）中に溶解
し、THF（175ml）中のシアノアセトアミド
（4.20g，0.50モル）及び水素化ナトリウムの懸濁
液にす早く加えた。反応混合物を加熱し、一夜50
℃で攪拌した。反応混合物をPH６に酢酸で中和
し、回転蒸発器上で濃縮した。残留物を50：
50CH₂Ｃ₂−H₂Ｏ混合物とすり砕いて集めて再
結晶化（EtOAc）して4.7gの３−シアノ−１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−ピリ
ジンカルボン酸エチルエステル、融点208〜210℃
を与えた。 実施例３ ６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−
〔（４−メチルチオ）ベンゾイル〕−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル（実施例）及び
５−（１−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロ
−６−（４−メチルチオフエニル）−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル（参考例） １−〔４−（（メチルチオ）フエニル）〕−１，３
−ペンタンジオン（2.66g，0.12モル）及びジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール（1.79g，
0.015モル）を一夜室温で攪拌した。生じる赤い
油を回転蒸発器上で濃縮し、濃縮物をTHF中に
溶解してシアノアセトアミド（0.84g，0.10モル）
及び水素化ナトリウム（0.25g，0.10モル）の
THF（50ml）中の懸濁液に加え、一定攪拌をしな
がら50℃で15分加熱して冷却した。混合物を酢酸
でPH６にして濃縮した。残留物をCH₂Ｃ₂に溶
解し、５％NaHCO₃で抽出し、塩水で洗い、分
離し、乾燥（MgSO₄）して、ろ過した。回転蒸
発器上で濃縮すると黄色のガムを与え、これを
Et₂Ｏとすり砕くと固化した。再結晶化
（EtOAc）で1.37gの融点208〜210℃のものが得ら
れた。HPLC（ｕボンドパツクCNカラム、55％
MEOH／45％H₂Ｏ）はおおざつぱに40：60の比
で２つのピークを示した。 同様にして参考例１で名前を挙げた中間体を利
用して、そして実施例１〜３の教えに実質的に従
つて、次の化合物が製造された。 ５−（４−ピリドイル）−６−エチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニト
リル、 ５−（２−チエノイル）−６−エチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニト
リル、 ５−〔２−（1H−ピロイル）〕−６−エチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカル
ボニトリル、 ５−（３−フラノイル）−６−エチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニト
リル、 ５−（２−ピリドイル）−６−エチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニト
リル、 ５−（４−メトキシベンゾイル）−６−エチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカ
ルボニトリル、 ５−（４−メチルベンゾイル）−６−エチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカル
ボニトリル、 ５−（４−ニトロベンゾイル）−６−エチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカル
ボニトリル、 ５−（４−アミノベンゾイル）−６−エチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカル
ボニトリル、 ５−（２，４−ジヒドロベンゾイル）−６−エチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジ
ンカルボニトリル、 ５−（４−メチルチオベンゾイル）−６−エチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジン
カルボニトリル及び これらの６−メチル同族体である。 一般式の化合物類は、鬱血性心麻痺、後方心
不全、前方心不全、左心室心不全もしくは右心室
心不全などの心機能不全の処置において、または
強心剤を用いる心臓機能の強化を必要とする他の
症状の治療において使用できる。 強心剤としての式の化合物類の有効性は、モ
ングレル犬（いずれかの性別）に試験化合物
（0.01〜10mg／Kg）を適当な賦形薬中で静脈内、
腹腔内、十二指腸内または胃内投与することによ
り測定できる。試験犬に麻酔をかけ、そして適当
な動脈（例えば大腿または総頸動脈）および静脈
（例えば大腿または外頸静脈）を単離し、動脈血
圧を記録するための0.1％ヘパリン−Naが充填さ
れているポリエチレンカテーテルを導入しそして
それぞれに化合物を投与することにより準備す
る。中央線のところで胸骨を分離することにより
または第五肋間における切開により胸部を開き、
そして心臓を支えるために心膜離被架を形成す
る。ワルトン−ブロデイ緊張計を右または左心室
に縫合して心筋収縮力を監視する。心臓血液搏出
量から冠状血流量を引いたものを測定するため
に、電磁流量探針を上行大動脈の根元のまわりに
置くことができる。心臓に灌流する血液にナトリ
ウムペントバルビタール（20〜40mg／Kg）を投与
しその後１〜２mg／Kg／分を持続注入することに
よりまたはプロプラナロール塩酸塩（４mg／Kg）
を投与しその後0.18mg／Kg／分を持続注入するこ
とにより、心不全を引き起こす。これらの心機能
抑制剤の投与後に、右動脈血圧は劇的に高まり、
そして心臓血液搏出量はひどく抑制される。試験
化合物によるこれらの効果の逆転が強心剤活性を
示している。 この手順に従つた、本発明のいくつかの化合物
の(a)収縮力を30％増加させる静脈内投与量（mg／
Kg）値、(b)心博度数を15％増加させる静脈内投与
量（mg／Kg）値、及び(c)血圧を20％減少させる静
脈内投与量（mg／Kg）値を次の表に示す

【式】

【化】 (a) 収縮力30％増のmg／Kg； (b) 心博度数15％増のmg／Kg； (c) 血圧20％減のmg／Kg； 該化合物類は希望する効果を得るために種々の
方法で投与できる。該化合物類は単独でまたは製
薬学的調剤の形で経口的にまたは非経口的に、す
なわち静脈内もしくは筋肉内に、治療しようとす
る患者に投与できる。化合物の投与量は患者、心
機能不全の程度および投与形態により変化するで
あろう。 経口的または非経口的投与用には化合物の強心
剤有効量は約0.01mg／Kgの患者体重／日〜約500
mg／Kgの患者体重／日、そして好適には約0.10
mg／Kgの患者体重／日〜約200mg／Kgの患者体
重／日、である。 経口的投与用には、単位服用量は例えば1.0〜
750mgの活性成分、好適には約10〜250mgの活性成
分、を含有できる。非経口的投与用には単位投与
量は例えば５〜500mgの、好適には約10〜250mg
の、活性成分を含有できる。化合物の繰返しの毎
日の投与が望ましく、そしてそれは患者の症状お
よび投与形態に依存するであろう。 ここで使用されている患者という語は、温血動
物類、特に哺乳動物類、ことに人間、を意味す
る。 経口的投与用には、該化合物類は固体または液
体の調剤類、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、粉剤、溶液、懸濁液もしくは乳化液、に調
合できる。固体の単位投与量形はカプセルである
ことができ、それは例えば潤滑剤並びに不活性充
填剤、例えば乳糖、庶糖およびコーンスターチ、
を含有している一般的なゼラチン型であることが
できる。他の態様では一般式の化合物を、結合
剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチまたは
ゼラチン、崩壊剤、例えばばれいしよでんぷんま
たはアルギン酸、および潤滑剤、例えばステアリ
ン酸またはステアリン酸マグネシウム、と組み合
わされている一般的な錠剤ベース、例えば乳糖、
庶糖およびコーンスターチ、と共に錠剤にするこ
とができる。 非経口的投与用には、該化合物類は表面活性剤
および他の製薬学的に許容できる佐薬を添加して
あるかもしくは添加していない例えば水、アルコ
ール類、油類および他の許容できる有機溶媒類の
如き殺菌した液体であることのできる製薬学的担
体を有する生理学的に認容できる希釈剤中の該化
合物の溶液または懸濁液の注射投与形で投与でき
る。これらの調剤中で使用できる油の例は、石
油、動物、植物または合成源のもの、例えば南京
豆油、大豆油および鉱油、である。一般に、水、
食塩水、水性デキストロースおよび関連している
糖溶液、エタノールおよびグリコール類、例えば
プロピレングリコールもしくはポリエチレングリ
コール、または２−ピロリドンが、特に注射溶液
用の、好適な液体担体である。 該化合物類は活性成分の持続的放出を可能にす
るような方法に調合できる蓄積物注射または移植
物調剤の形で投与することもできる。活性成分を
ペレツトまたは小円筒形に圧縮しそして蓄積物注
射もしくは移植物として皮下にまたは筋肉内に移
植することもできる。移植物は不活性物質類、例
えば生物分解性重合体類または合成シリコーン
類、例えばダウ−コーニング・コーポレーシヨン
製のシリコーンゴムであるシラステイツク
（Silastic）、を使用できる。 多くの大きな類の化合物がそうであるようにあ
る下位概念のもの及び類のある特定のものが人の
病気を治療する薬剤活性に好ましい。この場合で
は式の好ましい化合物はR₅がフエノキシ又は
Ｘ−置換フエニキルそしてR₆がメチル又はエチ
ルのものである。好ましいR₃置換基はシアノ又
はアミノである。好ましいR₄置換基は水素であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式【式】の化合物類及びそ れらの製薬上受け入れられる塩類 （式中R₅はフエニル、Ｘ−置換フエニル又は
   ORであり、ここでＲは低級アルキル、そしてＸ
   は低級アルキルチオであり、 R₆はメチル又はエチルである。） ２ R₅がフエニルである第１項の化合物。 ３ R₆がメチルである第２項の化合物。 ４ R₆がエチルである第２項の化合物。 ５ R₅が４−低級アルキルチオフエニルである
   第１項の化合物。 ６ 式【式】の化合物類及びそ れらの製薬上受け入れられる塩類 （式中R₅はフエニル、Ｘ−置換フエニル又は
   ORであり、ここでＲは低級アルキル、そしてＸ
   は低級アルキルチオであり、 R₆はメチル又はエチルである。） の強心有効量を含む強心剤を必要とする患者に投
   与するための心機能不全治療剤。 ７ １−R₅−３−R₆−２−（１−ジメチルアミノ
   −メチリデニル）−１，３−プロパンジオンを適
   当なR₃−置換アセトアセタミドと標準の縮合反
   応条件に従つて反応させることからなる 式【式】の化合物類及びそれらの 製薬上受け入れられる塩類の製法。 （上式中R₅はフエニル、Ｘ−置換フエニル、
   又はORであり、ここでＲは低級アルキル、そし
   てＸは低級アルキルチオであり、 R₆はメチル又はエチルである。） ８ 反応生成物混合物をフラツシユクロマトグラ
   フイー技術を利用して分離する第７項の方法。