JPH0579671B2

JPH0579671B2 -

Info

Publication number: JPH0579671B2
Application number: JP59047966A
Authority: JP
Inventors: Jiichi Fukami; Shinya Inoe; Kazumasa Nitsuta; Kenichiro Nakao; Ryoji Kikumoto
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1984-03-13
Filing date: 1984-03-13
Publication date: 1993-11-04
Also published as: JPS60193975A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、降圧作用を有するピペラジン誘導体
およびその酸付加塩に関するものである。本発明化合物は、下記一般式（）で表わされ
る。

【化】上記一般式（）中で、R¹は−OH，−OR³，−
SR³，−SOR³または−SO₂R³（R³はC₁〜C₃のアル
キル基を示す。）、R²は

【式】

【式】または−SO₂R⁴（R⁴はC₁〜C₃のアルキル基を示す。）
を示し、R¹とNHR²が一緒になつて

【式】

【式】または

【式】（上記式中でＡは

【化】を示す。）を形成してもよい。なお、R³およびR⁴のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピ
ル基が挙げられる。また、Ｚは

【式】または

【式】を示し、Arはピリジル基または、フツ素、塩素、臭
素等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル
等のC₁〜C₃のアルキル基およびメトキシ、エト
キシ、プロポキシ等のC₁〜C₃のアルコキシ基か
ら選ばれる一種以上の置換基（好ましくは、アル
コキシ基）で置換されていてもよいフエニル基を
示し、ｎは３〜５の整数を示す。但し、R¹と
NHR²が一緒になつて

【式】を示すとき、Arはピリジル基を示すものとする。次に、本発明化合物の製造法について説明す
る。前記一般式（）で表わされる本発明化合物の
うち、Ｚが

【式】であるω−ピペラジニルアルカノイルベンゼン類は、下記一般式（）：

【化】（上記一般式（）中、ｎ，R¹およびR²は一
般式（）において定義した通りであり、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。）で表わされるω−ハロゲノ
アルカノイルベンゼン類と、下記一般式（）：

【化】（上記一般式（）中、Arは一般式（）に
おいて定義した通りである。）で表わされるピペ
ラジン類との反応によつて得られる。また、一般式（）において、Ｚが

【式】であるω−ピペラジニル−α−ヒドロキシアルキ
ルベンゼン類は、上記のようにして得られるω−
ピペラジニルアルカノイルベンゼン類のカルボニ
ル基を還元するか、あるいは、一般式（）で示
されるω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類のカ
ルボニル基を還元して得られる下記一般式
（）：

【化】（上記一般式（）中、ｎ，R¹およびR²は一
般式（）において定義した通りであり、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。）で表わされるω−ハロゲノ
−α−ヒドロキシアルキルベンゼン類とピペラジ
ン類（）との反応によつて得られる。また、ω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類
（）のR¹の水酸基を保護するために、これにベ
ンジル基を付加させる。このためには、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキ
シド、カリウムアルコキシドまたは水素化ナトリ
ウムを用い、水、低級アルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシド等を溶媒として、ベンジ
ルプロミドまたはベンジルクロリドと反応させ、
下記一般式（）：

【化】（上記一般式中、ｎおよびR²は一般式（）
において定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で示されるω−ハロゲノアルカノイル
ベンゼン類を得る。これをピペラジン類（）と
反応させ、下記一般式（）：

【化】（上記一般式中、ｎ，R²およびArは一般式
（）において定義した通りである。）で示される
ω−ピペラジニルアルカノイルベンゼン類を得
る。これをpd−ｃ等の金属触媒存在下にベンジ
ル基を水素化分解することによつて、あるいは、
カルボニル基をアルコールに還元した後、ベンジ
ル基を水素化分解することによつて、あるいは、
ベンジル基とカルボニル基を同時に還元すること
によつて、一般式（）で示される本発明化合物
が得られる。 ω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類（）ま
たは（）とピペラジン類（）とは１：１（モ
ル比）で反応するが、ピペラジン類を過剰に使用
すると反応が円滑に進行する。従つてピペラジン
類はω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類１モル
に対して１〜10モル使用される。反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上の溶
媒の混合物が用いられる。反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の
種類により異なるが通常10分から20時間の範囲で
ある。また反応により生ずるハロゲン化水素を捕集し
て反応を促進させるために、塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン等の第三級有機アミン類等であ
る。その使用量はピペラジン類１モルに対し通常
１〜５モルである。望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ
り除き、場合によつては水酸化ナトリウムあるい
は水酸化カリウム等の強塩基水溶液を加え、遊離
のω−ピペラジニルアルカノイルベンゼン類と
し、その後酢酸エチル、エーテル、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン等の溶媒で本化合物を抽
出する。さらに望ましい酸を加えて中和すると目
的とする酸付加塩が得られる。本発明のピペラジン誘導体としては、たとえ
ば、次のような化合物が挙げられる。５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メトキシ−Ｎ−カルバモイルア
ニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メトキシ−Ｎ−
カルバモイルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メトキシアセトアニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メトキシアセト
アニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メトキシ−Ｎ−メタンスルホニ
ルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メトキシ−Ｎ−
メタンスルホニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−カルバモイル
アニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ
−カルバモイルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−ヒドロキシアセトアニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−ヒドロキシアセ
トアニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホ
ニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ
−メタンスルホニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルチオ−Ｎ−カルバモイル
アニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルチオ−Ｎ
−カルバモイルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルチオアセトアニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルチオアセ
トアニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルチオ−Ｎ−メタンスルホ
ニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルチオ−Ｎ
−メタンスルホニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルスルフイニル−Ｎ−カル
バモイルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルスルフイ
ニル−Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルスルフイニルアセトアニ
リド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルスルフイ
ニルアセトアニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチニル〕−２−メチルスルフイニル−Ｎ−メタ
ンスルホニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルスルフイ
ニル−Ｎ−メタンスルホニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルスルホニル−Ｎ−カルバ
モイルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルスルホニ
ル−Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルスルホニルアセトアニリ
ド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルスルホニ
ルアセトアニリド５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２−メチルスルホニル−Ｎ−メタン
スルホニルアニリン５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２−メチルスルホニ
ル−Ｎ−メタンスルホニルアニリン７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾオキサアゼピン−４−オン７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２，５−ベンゾオキサアゼピン−４
−オン６−〔４−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン６−〔４−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２，３−ジヒドロ−
4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン６−〔４−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン１−オキシド６−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２，３−ジヒドロ−
4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１−
オキシド６−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン１，１−ジオキシド６−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−２，３−ジヒドロ−
4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１，
１−ジオキシド以上の例示は一般式（）においてｎが３，
Arがフエニルおよびピリジルの場合であるが、
Arがフエニルの場合の上記化合物のArが２−ト
リル、３−トリル、４−トリル、２−メトキシフ
エニル、３−メトキシフエニル、４−メトキシフ
エニル、２−クロロフエニル、３−クロロフエニ
ル、４−クロロフエニル、２−フルオロフエニ
ル、３−フルオロフエニル、４−フルオロフエニ
ル、２−ピリジルおよび４−ピリジルである化合
物も本発明に包含される。５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メトキシ−Ｎ−カルバモイルア
ニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メトキシ−Ｎ
−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メトキシアセトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メトキシアセ
トアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メトキシ−Ｎ−メタンスルホニ
ルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メトキシ−Ｎ
−メタンスルホニルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−カルバモイル
アニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−ヒドロキシ−
Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−ヒドロキシアセトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−ヒドロキシア
セトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホ
ニルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−ヒドロキシ−
Ｎ−メタンスルホニルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルチオ−Ｎ−カルバモイル
アニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルチオ−
Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルチオアセトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルチオア
セトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルチオ−Ｎ−メタンスルホ
ニルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルチオ−
Ｎ−メタンスルホニルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルフイニル−Ｎ−カル
バモイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルスルフ
イニル−Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルフイニルアセトアニ
リド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルスルフ
イニルアセトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルフイニル−Ｎ−メタ
ンスルホニルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルスルフ
イニル−Ｎ−メタンスルホニルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルホニル−Ｎ−カルバ
モイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルスルホ
ニル−Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルホニルアセトアニリ
ド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルスルホ
ニルアセトアニリド５−〔５−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルホニル−Ｎ−メタン
スルホニルアニリン５−〔５−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２−メチルスルホ
ニル−Ｎ−メタン−スルホニルアニリン７−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾオキサアゼピン−４−オン７−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサアゼピン−
４−オン６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン１−オキシド６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１
−オキシド６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン１，１−ジオキシド６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１，
１−ジオキシド以上の例示は一般式（）においてｎが４，
Arがフエニルおよびピリジルの場合であるが、
Arがフエニルの場合の上記化合物のArが２−ト
リル、３−トリル、４−トリル、２−メトキシフ
エニル、３−メトキシフエニル、４−メトキシフ
エニル、２−クロロフエニル、３−クロロフエニ
ル、４−クロロフエニル、２−フルオロフエニ
ル、３−フルオロフエニル、４−フルオロフエニ
ル、２−ピリジルおよび４−ピリジルである化合
物も本発明に包含される。５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メトキシ−Ｎ−カルバモイル
アニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メトキシ−Ｎ
−カルバモイルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メトキシアセトアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メトキシアセ
トアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メトキシ−Ｎ−メタンスルホ
ニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メトキシ−Ｎ
−メタンスルホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−カルバモイ
ルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−ヒドロキシ−
Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−ヒドロキシアセトアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−ヒドロキシア
セトアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスル
ホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−ヒドロキシ−
Ｎ−メタンスルホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルチオ−Ｎ−カルバモイ
ルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルチオ−
Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルチオアセトアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルチオア
セトアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル）−２−メチルチオ−Ｎ−メタンスル
ホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルチオ−
Ｎ−メタンスルホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルスルフイニル−Ｎ−カ
ルバモイルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルスルフ
イニル−Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルスルフイニルアセトア
ニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルスルフ
イニルアセトアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルスルフイニル−Ｎ−メ
タンスルホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルスルフ
イニル−Ｎ−メタンスルホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルスルホニル−Ｎ−カル
バモイルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルスルホニルアセトアニ
リド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルスルホ
ニルアセトアニリド５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２−メチルスルホニル−Ｎ−メタ
ンスルホニルアニリン５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２−メチルスルホ
ニル−Ｎ−メタンスルホニルアニリン７−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサアゼピン−４−オン７−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサアゼピン−
４−オン６−〔６−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−
ベンゾチアジン−３−オン６−〔６−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン６−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−
ベンゾチサジン−３−オン１−オキシド６−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１
−オキシド６−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
カプロイル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−
ベンゾチアジン−３−オン１，１−ジオキシド６−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−ヒドロキシヘキシル〕−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１，
１−ジオキシド以上の例示は一般式（）においてｎが５，
Arがフエニルおよびピリジルの場合であるが、
Arがフエニルの場合の上記化合物のArが２−ト
リル、３−トリル、４−トリル、２−メトキシフ
エニル、３−メトキシフエニル、４−メトキシフ
エニル、２−クロロフエニル、３−クロロフエニ
ル、４−クロロフエニル、２−フルオロフエニ
ル、３−フルオロフエニル、４−フルオロフエニ
ル、２−ピリジルおよび４−ピリジルである化合
物も本発明に包含される。また、本発明に係る好ましい化合物は、下記の
通りである。５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メトキシ−Ｎ−カルバモイルア
ニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メトキシアセトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メトキシ−Ｎ−メタンスルホニ
ルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−カルバモイル
アニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−ヒドロキシアセトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルチオ−Ｎ−カルバモイル
アニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルチオアセトアニリド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルフイニル−Ｎ−カル
バモイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルフイニルアセトアニ
リド５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルホニル−Ｎ−カルバ
モイルアニリン５−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２−メチルスルホニルアセトアニリ
ド７−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾオキサアゼピン−４−オン６−〔５−（４−ピリジル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン１−オキシド６−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
バレリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−オン１，１−ジオキシド５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メトキシ−Ｎ−
カルバモイルアニリン５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メトキシアセト
アニリド５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メトキシ−Ｎ−
メタンスルホニルアニリン５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ
−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−ヒドロキシアセ
トアニリド５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メチルチオ−Ｎ
−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メチルチオアセ
トアニリド５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メチルスルフイ
ニル−Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メチルスルフイ
ニルアセトアニリド５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メチルスルホニ
ル−Ｎ−カルバモイルアニリン５−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２−メチルスルホニ
ルアセトアニリド７−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾオキサアジピン−４
−オン６−〔５−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル）バレリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，
４−ベンゾチアジン−３−オン６−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２，３−ジヒドロ−
4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１−
オキシド６−〔５−（４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）バレリル〕−２，３−ジヒドロ−
4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１，
１−ジオキシドまた、上記の種々の化合物の酸付加塩も本発明
に係る薬剤の有効成分として包含される。付加塩
として用いられる酸としては、塩化水素酸、シユ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢
酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石
酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、クエン
酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸が挙げられる。本発明に係る化合物は血圧降下剤としていかな
る方法でも投与できるが、好適には以下のような
方法が実施される。すなわち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、
腹腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能
である。投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならば、その種類、処理頻度、所望の効
果の性質等により決定される。一般的に有効成分の１日投与量は0.1〜100mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、
液剤、エリキシル剤等の形体で、また非経口投与
の場合は、液体あるいは懸濁等の殺菌した液体の
形体で用いられる。上述の様な形体で用いられる
場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体
が組成に含まれ得る。固体担体の例としては、通常のゼラチンタイプ
のカプセルが用いられる。また、有効成分を補助
薬とともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装
される。これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。すなわち、これらの投与形式では５〜500mg、
好ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのが
よい。液体担体としては、水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源
の、または合成の油等が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましく、とくに生理食塩水を用いた
注射液の場合には通常0.5〜20％、好ましくは１
〜10％重量の有効成分を含むようにする。経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。以下、実施例及び試験例によりさらに本発明を
詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない
限り、以下の実施例に限定されない。実施例１５−〔５−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕バレリル〕−２−メチルチオ−Ｎ−
カルバモイルアニリン５−（５−クロロバレリル）−２−メチルチオ−
Ｎ−カルバモイルアニリン（６ｇ）、炭酸ソーダ
（4.2ｇ）、４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジン（4.6ｇ）およびジメチルスルホキシド
（50ml）の混合液を90℃で４時間加熱攪拌する。
反応終了後、水を加え攪拌する。生じた結晶を
取し、エタノール−酢酸エチルから再結晶するこ
とによつて、5.7ｇの５−〔５−〔４−（２−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル〕バレリル〕−２
−メチルチオ−Ｎ−カルバモイルアニリンを得た
（62.6％収率）。この化合物の物性を表−１のNo.12の化合物とし
て記載する。同様にして表−１のNo.２〜11，13お
よび15〜17の化合物を得た。実施例２５−〔５−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕バレリル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−
カルバモイルアニリン５−（５−クロロバレリル）−２−ベンジルオキ
シ−Ｎ−カルバモイルアニリン（2.6ｇ）および
４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジン
（1.5ｇ）を用いて、実施例１と同様の方法でアミ
ノ化を行い、エタノールから結晶化することによ
つて2.7ｇの５−〔５−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕バレリル〕−２−ベンジ
ルオキシ−Ｎ−カルバモイルアニリンを得た
（72.6％収率）。この化合物（1.9ｇ）をエタノー
ル（100ml）に懸濁し、５％pd−ｃ 700mgの存
在下に水素化分解を行い、触媒を去後、溶媒を
濃縮し、アセトンから結晶化することによつて
1.1ｇの５−〔５−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕バレリル〕−２−ヒドロキ
シ−Ｎ−カルバモイルアニリンを得た（70.1％収
率）。この化合物の物性を表−１のNo.14の化合物とし
て記載する。同様にして表−１のNo.１および22の
化合物を得た。実施例３６−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチリル〕−２，３−ジヒドロ−4H−１，４
−ベンゾチアジン−３−オン６−（４−クロロブチリル）−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（2.0
ｇ）、４−（２−ピリジル）−１−ピペラジン（1.5
ｇ）、トリエチルアミン（2.2ml）およびジメチル
スルホキシド（10ml）の混合液を80℃で５時間加
熱攪拌する。反応終了後水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去後酢酸エチル−エーテルから結晶
化することによつて1.5ｇの６−〔４−〔４−（２−
ピリジル）−１−ピペラジニル〕ブチリル〕−２，
３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾチアジン−
３−オンを得た（50.3％収率）。この化合物の物性は表−１のNo.25の化合物とし
て記載する。同様にして表−１のNo.18，20および
27の化合物を得た。実施例４６−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ヒドロキシブチル〕−２，３−ジヒドロ
−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オン実施例３で得られた６−〔４−〔４−（２−ピリ
ジル−１−ピペラジニル〕ブチリル〕−２，３−
ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−
オン（1.0ｇ）をエタノール（50ml）に溶解し、
水素化硼素ナトリウム（180mg）を加え、３時間
攪拌する。反応終了後、水（10ml）を加え、半量
まで濃縮する。生じた結晶を取することによつ
て６−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−２，３−ジヒド
ロ−4H−１，４−ベンゾチアジン−３−オンを
0.7ｇ得た（69.6％収率）。この化合物の物性を表−１のNo.26の化合物とし
て記載する。同様にして、表−１のNo.19，21，23
および24の化合物を得た。

【表】

【表】＊比較例化合物
試験例本発明化合物の血圧降下作用を以下の方法で検
討した。すなわち、動物は自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300〜370ｇ、５〜７月令）を用い、エ
ーテル麻酔下に尾動脈より挿入したカテーテルに
より、無麻酔下で観血的に血圧および心拍数を測
定し、薬物投与前の平均血圧および心拍数を求め
た後、薬物を経口投与し、以後投与後６時間目ま
で血圧、心拍数を測定し、投与前値からの最大降
圧反応を求め変化率で表わす。また、急性毒性値（LD₅₀）はマウスを用い、
Litchfield−Wilcoxon法により算出した。結果を
表−２に示す。表−２から明らかなように、本発明化合物は１
mg／Kgあるいは３mg／Kgの経口投与で十分な血圧
降下作用を示し、薬効の発現も速く、作用も持続
的である。また急性毒性も弱く、薬効の発現量を
考慮すれば非常に安全性の高い薬物であると推測
される。

【表】＊１表−１における化合物No.に対応する。
＊２比較例

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：【化】〔上記式中、R¹は−OH，−OR³，−SR³，−
SOR³または−SO₂R³（R³はC₁〜C₃のアルキル基
を示す。）、 R₂は【式】【式】または−SO₂R⁴ （R⁴はC₁〜C₃のアルキル基を示す。）を示し、R¹
とNHR²が一緒になつて、
【式】【式】【式】【式】（上記式中でＡは、【化】を示す。）を形成してもよい。また、Ｚは
【式】または【式】を示し、Arはピリジル基またはハロゲン原子、C₁〜C₃のアルキル
基およびC₁〜C₃のアルコキシ基から選ばれる１
以上の置換基で置換されていてもよいフエニル基
を示し、ｎは３，４または５の整数を示す。但し
R¹とNHR²が一緒になつて、
【式】を示すとき、Arはピリジル基を示すものとする。〕で示されるピペラジン
誘導体およびその酸付加塩。