JPH0586944B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0586944B2 JPH0586944B2 JP61203642A JP20364286A JPH0586944B2 JP H0586944 B2 JPH0586944 B2 JP H0586944B2 JP 61203642 A JP61203642 A JP 61203642A JP 20364286 A JP20364286 A JP 20364286A JP H0586944 B2 JPH0586944 B2 JP H0586944B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ammonium
- formula
- reaction
- cimetidine
- formic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ヒスタミンH2−受容体拮抗作用に
基づく胃酸分泌抑制薬として使用されているシメ
チジン（Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジン）およびその類似化合物の製造
方法に関する。 〔従来の技術〕 シメチジンを製造する従来の方法としては、(i)
４−メチルイミダゾールを出発原料とするルート
（特開昭49−75574、同51−54561、同51−125074
等）あるいは(ii)ジアセチルを出発原料とするルー
ト（スペイン特許、455991、ケミカルアブストラ
クト89、146904）などがあるが、(i)については高
価な４−メチルイミダゾールを出発原料とするこ
と、また(ii)については原料のジアセチルが悪臭を
有し取扱いにくく、かつ、反応収率が低いなどそ
れぞれに問題点があつた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは上記従来法とは異なり、比較的安
価で、取扱いやすいメチルビニルケトンから容易
に合成できるシアノグアニジン誘導体を原料とす
る新規合成法について鋭意検討し、本発明を完成
するに至つた。 〔発明の概要〕 本願発明は抗潰瘍薬シメチジン等の新規な製造
方法に関する。 反応式(1)に示すように、シアノグアニジン誘導
体（）と有機酸アンモニウムおよびとオルトギ
酸エステルあるいはギ酸エステルの如きギ酸誘導
体を、反応させることによつてシメチジン等
（）を製造することができる。
基づく胃酸分泌抑制薬として使用されているシメ
チジン（Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジン）およびその類似化合物の製造
方法に関する。 〔従来の技術〕 シメチジンを製造する従来の方法としては、(i)
４−メチルイミダゾールを出発原料とするルート
（特開昭49−75574、同51−54561、同51−125074
等）あるいは(ii)ジアセチルを出発原料とするルー
ト（スペイン特許、455991、ケミカルアブストラ
クト89、146904）などがあるが、(i)については高
価な４−メチルイミダゾールを出発原料とするこ
と、また(ii)については原料のジアセチルが悪臭を
有し取扱いにくく、かつ、反応収率が低いなどそ
れぞれに問題点があつた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは上記従来法とは異なり、比較的安
価で、取扱いやすいメチルビニルケトンから容易
に合成できるシアノグアニジン誘導体を原料とす
る新規合成法について鋭意検討し、本発明を完成
するに至つた。 〔発明の概要〕 本願発明は抗潰瘍薬シメチジン等の新規な製造
方法に関する。 反応式(1)に示すように、シアノグアニジン誘導
体（）と有機酸アンモニウムおよびとオルトギ
酸エステルあるいはギ酸エステルの如きギ酸誘導
体を、反応させることによつてシメチジン等
（）を製造することができる。
【化】
式(1)の原料化合物（）は、
一般式
で示されるメチルビニルケトン誘導体と
一般式
で示されるメルカプトグアニジン誘導体とをメタ
ノール、エタノール等の有機溶媒中、−20〜50℃
で反応させることにより合成される。 なお、この原料化合物（）は、特許出願「シ
アノグアニジン誘導体及びその製造法」〔特願昭
61−203640号（特開昭63−60963号）〕に記載され
ている。有機酸アンモニウム（R0COONH4）と
してはギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プ
ロピオン酸アンモニウムなどの脂肪族カルボン酸
のアンモニウム塩あるいは、安息香酸アンモニウ
ム、ｐ−トルイル酸アンモニウム、ナフトエ酸ア
ンモニウムなどの芳香族カルボン酸のアンモニウ
ム塩を挙げることができる。上記反応に使用され
るギ酸誘導体〔HC（OR′）3，HCOOR″〕としては
ギ酸、あるいはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エ
チルなどのオルトギ酸エステル、あるいはギ酸メ
チル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸フエニル
などのギ酸エステルを例示することができる。反
応は無溶媒あるいは、有機溶媒中で行つてもよ
く、溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールなどの脂肪族アル
コール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニ
トリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ギ酸、酢
酸などの脂肪族カルボン酸、ピリジン、ピコリン
などの複素環芳香族化合物、ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類を挙げることが
できる。 化合物（）に対する有機酸アンモニウムの仕
込量は、１ないし50倍モル、好ましくは２ないし
10倍モルで、同じくギ酸誘導体は１ないし50倍モ
ル、好ましくは２ないし10倍モルで、同じく溶媒
は２ないし50重量倍、好ましくは５ないし30重量
倍である。反応温度は20ないし200℃、好ましく
は60ないし150℃で、10分ないし５時間、好まし
くは30分ないし３時間反応させる。反応終了後は
常法に従つて分離、精製し、シメチジン等（）
を得ることができる。 以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明
する。 実施例 １ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（２−ク
ロロ−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジ
ン1.31g（5mmol）をホルムアミド25mlに溶かした
溶液に、ギ酸アンモニウム3.15g（50mmol）、オル
トギ酸メチル5.30g（50mmol）を加え、80℃で２
時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去
し、残渣の一部を高速液体クロマトグラフイーで
分析した。（カラム：ZORBAX−ODS
（Dupont）、溶媒：水／MeOH／ACOH／Et3N＝
700／300／0.6／0.6）収率27％。残渣の残りをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製し
（展開溶媒：MeOH／CH2Cl2＝１／10）、シメチ
ジンを白色粉末結晶として0.23g（収率18.5％）得
た。このものの融点は139〜141℃で、シメチジン
標準品の赤外吸収スペクトル及び1H−NMRスペ
クトルと一致した。 実施例 ２ ギ酸アンモニウムを6.3g（100mmol）、オルトギ
酸メチルを10.6g（100mmol）用い、無溶媒で反応
を行う以外は実施例１と同じ条件で反応を行つ
た。シメチジンの収率：12.2％（HPLC）。 実施例 ３〜６ 実施例１と同様の方法で溶媒を種々変えて検討
を行つた。結果を下表にまとめた。
ノール、エタノール等の有機溶媒中、−20〜50℃
で反応させることにより合成される。 なお、この原料化合物（）は、特許出願「シ
アノグアニジン誘導体及びその製造法」〔特願昭
61−203640号（特開昭63−60963号）〕に記載され
ている。有機酸アンモニウム（R0COONH4）と
してはギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プ
ロピオン酸アンモニウムなどの脂肪族カルボン酸
のアンモニウム塩あるいは、安息香酸アンモニウ
ム、ｐ−トルイル酸アンモニウム、ナフトエ酸ア
ンモニウムなどの芳香族カルボン酸のアンモニウ
ム塩を挙げることができる。上記反応に使用され
るギ酸誘導体〔HC（OR′）3，HCOOR″〕としては
ギ酸、あるいはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エ
チルなどのオルトギ酸エステル、あるいはギ酸メ
チル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸フエニル
などのギ酸エステルを例示することができる。反
応は無溶媒あるいは、有機溶媒中で行つてもよ
く、溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールなどの脂肪族アル
コール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニ
トリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ギ酸、酢
酸などの脂肪族カルボン酸、ピリジン、ピコリン
などの複素環芳香族化合物、ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類を挙げることが
できる。 化合物（）に対する有機酸アンモニウムの仕
込量は、１ないし50倍モル、好ましくは２ないし
10倍モルで、同じくギ酸誘導体は１ないし50倍モ
ル、好ましくは２ないし10倍モルで、同じく溶媒
は２ないし50重量倍、好ましくは５ないし30重量
倍である。反応温度は20ないし200℃、好ましく
は60ないし150℃で、10分ないし５時間、好まし
くは30分ないし３時間反応させる。反応終了後は
常法に従つて分離、精製し、シメチジン等（）
を得ることができる。 以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明
する。 実施例 １ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（２−ク
ロロ−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジ
ン1.31g（5mmol）をホルムアミド25mlに溶かした
溶液に、ギ酸アンモニウム3.15g（50mmol）、オル
トギ酸メチル5.30g（50mmol）を加え、80℃で２
時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去
し、残渣の一部を高速液体クロマトグラフイーで
分析した。（カラム：ZORBAX−ODS
（Dupont）、溶媒：水／MeOH／ACOH／Et3N＝
700／300／0.6／0.6）収率27％。残渣の残りをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製し
（展開溶媒：MeOH／CH2Cl2＝１／10）、シメチ
ジンを白色粉末結晶として0.23g（収率18.5％）得
た。このものの融点は139〜141℃で、シメチジン
標準品の赤外吸収スペクトル及び1H−NMRスペ
クトルと一致した。 実施例 ２ ギ酸アンモニウムを6.3g（100mmol）、オルトギ
酸メチルを10.6g（100mmol）用い、無溶媒で反応
を行う以外は実施例１と同じ条件で反応を行つ
た。シメチジンの収率：12.2％（HPLC）。 実施例 ３〜６ 実施例１と同様の方法で溶媒を種々変えて検討
を行つた。結果を下表にまとめた。
【表】
実施例 ７〜10
実施例１と同様の方法で溶媒としてホルムアミ
ドの代わりにDMFを用い、オルトギ酸メチルを
種々のギ酸誘導体に変えて検討を行つた。結果を
下表にまとめた。
ドの代わりにDMFを用い、オルトギ酸メチルを
種々のギ酸誘導体に変えて検討を行つた。結果を
下表にまとめた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは
低級アルキル基である。）で示されるシアノグア
ニジン誘導体と有機酸アンモニウムおよびギ酸誘
導体を反応させることを特徴とする式（） 【式】 （式中、Ｒは前記と同じ。）で示されるイミダゾ
ール誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203642A JPS6360970A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203642A JPS6360970A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6360970A JPS6360970A (ja) | 1988-03-17 |
| JPH0586944B2 true JPH0586944B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=16477423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61203642A Granted JPS6360970A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6360970A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0627120B2 (ja) * | 1986-11-07 | 1994-04-13 | 三井石油化学工業株式会社 | 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法 |
-
1986
- 1986-09-01 JP JP61203642A patent/JPS6360970A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6360970A (ja) | 1988-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4948896A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| JP3107672B2 (ja) | ５−（置換メチル）−２，３−ピリジンジカルボン酸の製造に有用な５，６−ジ置換−３−ピリジルメチルアンモニウムハライド化合物 | |
| JPS622585B2 (ja) | ||
| EP0220518A2 (en) | Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| RU2090558C1 (ru) | 5,6-дизамещенные 3-пиридилметиламмоний галогениды, способ их получения и способы получения 5-(замещенный метил)-2,3-пиридиндикарбоновых кислот | |
| JPH0586944B2 (ja) | ||
| JP2820739B2 (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| JP3066594B2 (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
| US2408020A (en) | Pyridine-3-acetic acid and derivatives thereof and process of preparing the same | |
| JP3037399B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JP3233806B2 (ja) | スルフェニル酢酸誘導体の製造法 | |
| JP2893906B2 (ja) | 不飽和ケトン化合物の製造方法 | |
| KR0134906B1 (ko) | 제초제로서 유용한 o-카르복시아릴이미다졸리논 화합물의 중간체 및 그 제조방법 | |
| JPH0568471B2 (ja) | ||
| US6562979B1 (en) | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds | |
| JP3795942B2 (ja) | ２−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH01294661A (ja) | ４−アセトキシアゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JPH05155882A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体 | |
| JPH041736B2 (ja) | ||
| JPH051002A (ja) | α−アミノ酸の製造方法 | |
| JPH02149562A (ja) | 相間移動触媒を用いた１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0586947B2 (ja) | ||
| JPH0586945B2 (ja) |