JPH0592964A - 光学活性４−置換ラクトン類の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】極めて簡便に、かつ、高回収率で、十分に高い
光学純度を有する４−置換ラクトンを得る。 【構成】４−置換ラクトンを加水分解して、そのラクト
ン環を一旦開裂し、ヒドロキシカルボン酸誘導体を得
る。この後、このヒドロキシカルボン酸誘導体を、繰り
返し再結晶して、光学純度の高いヒドロキシカルボン酸
誘導体に精製する。さらに、精製したヒドロキシカルボ
ン酸誘導体を、酸性条件下で再びラクトン化して、光学
純度の高い光学活性４−置換ラクトン類を得る。具体例
として、一般式（Ｉ）を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性４−置換ラク
トン類の精製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】生理活性物質には、光学異性体の違いに
よって大きく生理活性の発現が異なるものが多い。

【０００３】このような生理活性物質のうち、例えば、
ブドウ等の果樹及び芝などを食害する害虫であるマメコ
ガネ（Ｐｏｐｉｌｌｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ）の性フェ
ロモンである（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４−オリ
ドは、マメコガネの誘引捕殺に優れた誘引剤として有用
である。

【０００４】（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４−オリ
ドの一般式（Ｉ）を化１に示す。

【０００５】

【化１】

【０００６】このような（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン
−４−オリド（Ｉ）についての研究は、米国農務省のタ
ムリンソン博士等により広範に行われている。彼らの研
究によれば、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４−オリ
ド（Ｉ）の側鎖に存在する二重結合については、活性が
発現するためにはシス配置であることが必須であり、ト
ランス体には阻害活性がない。一方、４位の不斉炭素原
子については、（Ｒ）体のみが活性を示し、（Ｓ）体に
は活性が無いことが判明している。さらに、（Ｓ）体
は、（Ｒ）体の活性を強く阻害することが確認されてい
る。従って、効率的にかつ効果的にマメコガネを誘引捕
殺を行うためには、側鎖の二重結合がトランス配置を有
するものであってはならず、また、（Ｓ）体を含有して
はならない。換言すれば、効果的なマメコガネの誘引捕
殺には、極めて高い光学純度及び化学純度を有する
（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４−オリド（Ｉ）を用
いる必要がある。

【０００７】従来、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４
−オリド（Ｉ）の製造方法として、例えば、（１）１−
デシン誘導体から合成したアセチレン性ケトエステル
を、（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−４−ジメチルアミノ−
１，２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタノール［ア
ルドリッチ・ケミカルＣｏ．，製のキラルド（Ｃｈｉｒ
ａｌｄ）］およびＬｉ−オリドｌＨ₄ の存在下で不斉還
元する方法［Ｓ．Ｓｅｎｄａ ａｎｄ Ｋ．Ｍｏｒｉ、
Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、４７、２５９５
（１９８３）］や、（２）（Ｒ）−グルタミン酸よりブ
チロラクトンを経てウィッティッヒ反応を用いて得る方
法［Ｒ．Ｅ．Ｄｏｏｌｉｔｌｅ、ｅｔａｌ、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｅｃｏｌ．、６、４７３（１９８０）］等が知られ
ている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
製造方法で得られた（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４
−オリド（Ｉ）は、いずれも化学純度や光学純度が必ず
しも十分でなかった。例えば、前記方法（２）により得
られた（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４−オリド
（Ｉ）は、化学純度で８０％、光学純度で８８％であっ
た。

【０００９】さらに、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−
４−オリド（Ｉ）は、油状物質として得られる。このた
め、結晶化せず、そのままの状態では精製が困難であ
る。そこで、光学純度をより高めるために、製造工程の
途中段階や最終段階において、化学活性アミン等の試薬
を用いて塩を形成させた後、再結晶を繰り返して精製す
る方法や、尿素等との付加物を形成させた後、これを精
製する方法等により精製している。

【００１０】しかし、これらの精製方法では、高価な試
薬を使用しなければならないので製造コストが高くな
る。また、上述の精製工程が繁雑であり、かつ、必ずし
も精製が十分ではない等の問題があった。

【００１１】ここで、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−
４−オリドを例にとって説明したが、上述のような問題
は、４−置換ラクトン類に属する生理活性物質において
共通の問題である。例えば、カツオブシ虫類のフェロモ
ンである（Ｒ）−４−ヘキサノリドや、黒尾鹿のにおい
物質である（Ｒ，Ｚ）−６−ドデセン−４−オリド等の
置換ラクトンを基本骨格とする化合物においても同様の
問題がある。

【００１２】本発明は、かかる点に鑑みてなされたもの
であり、高価な試薬を用いることなく、極めて簡便な方
法により、高回収率で、光学的純度の高い４−置換ラク
トン類を精製することができる４−置換ラクトン類の精
製方法を提供することを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の課
題を解決すべく、鋭意検討した結果、結晶化が困難な４
−置換ラクトン類を加水分解して得られるヒドロキシカ
ルボン酸誘導体が容易に結晶化することを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明は、４−置換
ラクトンを加水分解してヒドロキシカルボン酸誘導体を
得る工程と、該ヒドロキシカルボン酸誘導体を再結晶す
る工程と、再結晶したヒドロキシカルボン酸誘導体を酸
性条件下で再びラクトン化する工程とを具備することを
特徴とする光学活性４−置換ラクトンの精製方法であ
る。

【００１４】以下、本発明をより詳細に説明する。

【００１５】本発明で精製の対象となる４−置換ラクト
ンとしては、例えば、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−
４−オリドや（Ｒ）−４−ヘキサノリド等のフェロモン
や、（Ｒ，Ｚ）−６−ドデセン−４−オリド等のにおい
物質のような４−置換ラクトンを基本骨格とする生理活
性物質である。

【００１６】まず、４−置換ラクトンを加水分解してラ
クトン環を開裂し、ヒドロキシカルボン酸誘導体を得
る。ここで、４−置換ラクトンの加水分解は、一般に知
られている加水分解方法により行うことができる。例え
ば、乾燥メタノールに金属ナトリウムを溶解した溶液
に、粗生成物を滴下して撹拌した後、過剰の水を加え、
さらに撹拌することにより行うことができる。また、水
酸化ナトリウム等の金属水酸化物を用いて水やメタノー
ル等の溶媒中で行うことができる。

【００１７】次いで、ヒドロキシカルボン酸誘導体を再
結晶させて、ヒドロキシカルボン酸誘導体の光学純度を
高める。ここで、ヒドロキシカルボン酸誘導体の再結晶
は、十分に光学純度の高いヒドロキシカルボン酸誘導体
の結晶が得られるまで、必要に応じて繰り返し行うこと
ができる。

【００１８】次に、精製されたヒドロキシカルボン酸誘
導体を、酸性条件下で再びラクトン化して、光学純度が
高い４−置換ラクトンを得る。

【００１９】

【作用】本発明の光学活性４−置換ラクトンの精製方法
によれば、４−置換ラクトンを加水分解し、一旦、ラク
トン環を開裂して得られるヒドロキシカルボン酸誘導体
は、容易に結晶化し得る。これにより、このヒドロキシ
カルボン酸誘導体の再結晶を繰り返すことによって、そ
の光学的純度および化学的純度を容易に高めることがで
きる。

【００２０】

【実施例】以下、本発明の光学活性４−置換ラクトンの
精製方法を、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４−オリ
ドの精製に適用した場合を例にとって説明する。

【００２１】まず、Ｒ．Ｅ．Ｄｏｏｌｉｔｌｅ、ｅｔａ
ｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．、６、４７３（１９８
０）に開示される製造方法に従って、（Ｒ）−グルタミ
ン酸を出発物質として、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン
−４−オリドの粗生成物（以下、粗生成物と記す）を得
た。粗生成物は、油状物質であり、純度は、ガスクロマ
トグラフ分析により化学純度で８０％、光学純度で８８
％であった。

【００２２】次に、乾燥メタノール５０mlに金属ナトリ
ウム１．７ｇを溶解させた後、この溶液を撹拌しながら
１５〜２０℃に維持した。次いで、この溶液の中に、粗
生成物１７ｇを滴下し、２０℃で２時間撹拌した。次
に、この溶液に、液温が２０℃を越えないように注意し
ながら、水３３mlを加え、さらに１時間撹拌した。この
反応液を過剰量の氷水の中に注ぎ、その水層をエーテル
で数回抽出した。次に、この水層に、２〜３重量％の希
塩酸を、氷水で冷却しながら、そのpHが４程度になるま
でゆっくりと注意しながら加えた。この後、この反応液
を、エーテルで数回抽出した。次いで、抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、
（Ｒ，Ｚ）−４−ヒドロキシ−５−テトラデセン酸の粗
結晶１２．５ｇを得た。

【００２３】次に、得られた（Ｒ，Ｚ）−４−ヒドロキ
シ−５−テトラデセン酸の粗結晶１２．５ｇを、乾燥エ
ーテル２５mlに溶解し、さらに乾燥ｎ−ヘキサン１２５
mlを加えた。この溶液を、冷蔵庫中で一晩放置した。析
出した結晶を、濾過後、デシケーター中で乾燥して、鱗
片状結晶９．４ｇを得た。さらに、乾燥エーテル３４ml
及び乾燥ｎ−ヘキサン３４mlの混合溶液を用いて、室温
で再結晶させることにより、（Ｒ，Ｚ）−４−ヒドロキ
シ−５−テトラデセン酸の白色鱗片状結晶７．６ｇを得
た。

【００２４】得られた（Ｒ，Ｚ）−４−ヒドロキシ−５
−テトラデセン酸の白色鱗片状結晶の物理的特性は、次
の通りである。

【００２５】 ［α］_D ²³＋１６．０°（ｃ＝０．８５，ＣＨＣｌ₃ ） 融点：６４．５〜６５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν max ３２１０(br), ３００８(s),２９５８(s),２９２２(s),
２８５６(s),２６８０(m),１７１７(s),１４７０(m),１
４４１(s),１０７５(m),１０５６(m) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈz), １．１５−
１．４２（１４Ｈ，ｍ），１．７１−１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈz), ４．４６−４．５８（１Ｈ，
ｍ），５．３３−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．４７−
５．５８（１Ｈ，ｍ）。

【００２６】次に、得られた（Ｒ，Ｚ）−４−ヒドロキ
シ−５−テトラデセン酸の白色鱗片状結晶７．６ｇ及び
パラトルエンスルホン酸０．５ｇを、エーテル５０mlに
溶解した後、２時間加熱還流した。この反応液を放冷し
た後、水及び炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥させた反応液を濃縮し
て、（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−４−オリド７．０
５ｇを得た。

【００２７】得られた（Ｒ，Ｚ）−５−テトラデセン−
４−オリドの純度は、ガスクロマトグラフ分析により、
９９．７％以上の化学純度であり、旋光度は［α］_D ²³
−70.4（ｃ＝1.0 ，ＣＨＣｌ₃）であった。

【００２８】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の光学活性
４−置換ラクトン類の精製方法によれば、４−置換ラク
トンを加水分解して、一旦、ラクトン環を開裂し、再結
晶の容易なヒドロキシカルボン酸誘導体の形で精製する
ことにより、高価な試薬を使用することなく、極めて簡
便に、かつ、高回収率で、十分に高い光学純度を有する
４−置換ラクトン類を得ることができる等顕著な効果を
有するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川上 浩 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者 松本 克也 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者 松下 肇 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者 小野 幹夫 東京都西多摩郡羽村町緑ケ丘３丁目５の８ 富士フレーバー株式会社内 (72)発明者 尾形 和己 東京都西多摩郡羽村町緑ケ丘３丁目５の８ 富士フレーバー株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−置換ラクトンを加水分解してヒドロ
   キシカルボン酸誘導体を得る工程と、該ヒドロキシカル
   ボン酸誘導体を再結晶する工程と、再結晶したヒドロキ
   シカルボン酸誘導体を酸性条件下で再びラクトン化する
   工程とを具備することを特徴とする光学活性４−置換ラ
   クトンの精製方法。