JPH0597680A - グリチルリチン坐剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 直腸壁からの吸収が極めて良好であり且つ作
用の持続性において優れたグリチルリチン坐剤を提供す
る。 【構成】 グリチルリチン酸及びその塩から選択された
物質と、非イオン系界面活性剤とが必須成分として油脂
性基剤に配合されている。更に、場合により水溶性カル
ボン酸及びその塩から選択された物質が補助成分として
配合されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は吸収性が著しく改善され
たグリチルリチン坐剤乃至吸収持続性を有するグリチル
リチン坐剤に係る。

【０００２】

【従来の技術及びその課題】グリチルリチン酸及びその
塩は、各種の薬理作用例えば抗コルチゾン作用、脱コレ
ステロ−ル作用、抗アレルギ−作用、抗炎症作用、解毒
作用、胃潰瘍修復作用等を有していることが知られてい
るが、グリチルリチン酸又はその塩を主剤とするグリチ
ルリチン製剤は、主として肝疾患治療用の医薬品として
実用に供せられている。

【０００３】一般に、急性及び慢性の如何を問わず肝疾
患治療用の医薬品は、比較的長期に亙って薬剤を連続投
与することが必要とされる。これは、グリチルリチン製
剤の場合においても例外ではなく、投与頻度は注射剤の
場合において、入院患者に対しては毎日、外来患者に対
しては週 3 回程度である。従って、外来患者を対象と
する場合には、投与量の不足を補うために通院時以外の
投与用として経口剤の与えられる場合が多い。経口投与
用のグリチルリチン製剤は患者の通院頻度を減少させ、
その負担を軽減するために開発されたものであるが、注
射剤と比較する場合に、その薬効において疑問視されて
いるのが実情である。

【０００４】薬物による全身作用を期待する場合に、経
口投与は消化管を経由するために吸収阻害因子の影響を
受け易いが、直腸内投与は吸収阻害因子の影響を回避し
得るので優れた投与経路と考えられる。グリチルリチン
の直腸内投与に関しては、油脂性基剤に配合して形成さ
れたグリチルリチン製剤の場合に、薬物が直腸壁から良
好に吸収され、経口投与の場合と比較して吸収率が著し
く増加し且つ生体内利用率も飛躍的に向上することが既
に報告されている (特開平 1 - 294619 号公報、特開平
3 - 2122 号公報、特開平 3 -123731 号公報)。しかし
ながら、これらの公報に記載されている坐剤では、薬物
を 100 ％投与し得る注射剤と同程度の血中濃度を得ら
れず、吸収性の改善が必要となった。

【０００５】吸収性改善の一般的方法論として、吸収促
進剤 (非イオン系界面活性剤、カプリン酸ナトリウム、
胆汁酸塩等) に関する報告 [矢田登 "Pharm. Tech. Jap
an"4, 282 (1988)] がなされているが、今だ、グリチル
リチン酸及びその塩に吸収促進剤を適用した例は報告さ
れていない。本発明者等は、吸収促進剤を適用した坐剤
に関して研究を継続した結果、グリチルリチン坐剤にお
いては直腸内の残存糞便等が薬物に影響を与え、個体間
の薬物吸収量に大きなバラツキをもたらし、又薬物量を
多量に設定しなければ注射剤と同程度の血中濃度をもた
らすことのできないことが判明した。多量の薬物を直腸
内投与するのであれば、経口投与の場合と比較して吸収
量が著しく増加したとは云っても、経口剤の多量投与に
おけると同様に偽アルドステロン症等の副作用の発現が
懸念される。

【０００６】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者等は、
前記の課題に鑑み、比較的少量の薬物投与で薬効が安定
に発現し且つ汎用されているグリチルリチン注射剤に匹
敵する血中濃度をもたらし得るグリチルリチン坐剤を開
発するために、更に鋭意検討を進めた。その結果、グリ
チルリチン酸及びその塩から選択された少なくとも 1
種類の物質を主剤とし、これに吸収促進剤として非イオ
ン系界面活性剤を添加し、更に必要に応じて、水溶性カ
ルボン酸及びその塩から選択された物質を添加し、これ
を基剤に配合して調製されたグリチルリチン坐剤は、薬
物と油脂性基剤からなる単純な坐剤と比較する場合に薬
物の吸収率が著しく改善され、吸収量のバラツキが小さ
くなり且つ吸収に持続性の生じることを見い出して本発
明を完成するに至った。本発明によるグリチルリチン坐
剤は、直腸内に投与される場合に、前記の特開平 1 - 2
94619 号公報に開示されているグリチルリチン坐剤より
も吸収率が著しく高いので、薬効の発現程度を同程度と
設定する場合に薬物の配合量を減ずることが可能であ
り、更に個体間のバラツキも少ない。従って副作用の発
現可能性を更に低下させることができ、又注射剤に匹敵
する薬効の発現が期待される。

【０００７】本発明によるグリチルリチン坐剤の製造に
使用される非イオン系界面活性剤としては、グリチルリ
チン酸やその塩と反応性を示さず、直腸に対する刺激性
が低く、その HLB 値 [親水性・親油性バランス (Hydro
phile lypophile balance)]が 8 - 20 のものであるこ
とが望ましく、殊に HLB 値が 11 -18 のものであるこ
とが好ましい。一方、界面活性剤の添加量は、0.1- 20
重量％であることが望ましく、殊に 1 - 10 重量％であ
ることが好ましい。何故ならば、HLB 値が 8以下の界面
活性剤を用いた場合及び界面活性剤の添加量が 0.1 重
量％以下の場合においては、投与時における薬物の良好
な吸収性改善がもたらされないからであり、一方、界面
活性剤の添加量が 20 重量％を越えると、直腸粘膜への
刺激性が懸念されるからである。

【０００８】非イオン系界面活性剤としては例えば、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル[日光ケミカルズ
(株) 製の「ニッコール BL-9EX・BC-20TX」等]、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル [日光ケミカルズ
(株) 製の「ニッコール MYS-40、MYO-10」等]、ポリオ
キシエチエレンアルキルフェニルエーテル [日光ケミカ
ルズ(株) 製の「ニッコール OP-10、NP-15」等]、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル [日光ケミカ
ルズ (株) 製の「ニッコール TO-10M、TS-30」等]、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油 [日光ケミカルズ (株)
製の「HCO-60」等]、蔗糖脂肪酸エステル [三菱化成
(株) 製の「P-1570、L-1695」等] 等を例示することが
でき、これらは単独で、又は適宣組み合わせて使用する
ことができる。

【０００９】一方、水溶性カルボン酸及びその塩として
は、グリチルリチン酸やその塩及び基剤と反応性を示さ
ず且つ直腸に対する刺激性の低いことが肝要である。
尚、水溶性カルボン酸及びカルボン酸塩は製剤化時にお
ける分散性の観点から 150μm以下であることが好まし
い。水溶性カルボン酸及びその塩の添加割合は、1 - 60
重量％であることが好ましく、殊に好ましくは 10 - 4
0 重量％である。何故ならば、添加割合が 1 重量％以
下では薬物の吸収性改善効果が充分ではなく、60 重量
％以上では製剤化が困難となるからである。

【００１０】上記のカルボン酸及びその塩としてはマロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、カ
プリン酸、カプロン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸及
びそのアルカリ金属塩、塩基性アミン塩、エチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム、ニトリロ三酢酸、シクロヘキ
サンジアミン四酢酸二ナトリウム等を例示することがで
きる。勿論、これらは単独で、或は適宣組み合わせて使
用することができる。

【００１１】坐剤基剤としては、油脂性基剤 [例えばウ
ィテプゾール (Huels Troisdorf A.G. 製]、ファーマゾ
ル [日本油脂 (株) 製]、イソカカオ [花王 (株) 製]
及び水溶性基剤 (例えばポリエチレングリコール等) を
例示することができ、これらは単独で或は適宣組み合わ
せて使用することができる。

【００１２】本発明による坐剤を 37℃ の水中に投入し
攪拌して完全に溶解または融解させ、水層を分取して p
H を調べると、その値は5.5 - 8.0 である。pH 値が 5.
5以下または 8.0 以上の場合には、薬物の吸収性に低下
が認められる。尚、pH 値を調整するために更に pH 調
整剤を添加することが可能である。

【００１３】本発明による坐剤の製造に際して格別の制
限はなく、常法により行うことができる。例えば、脂肪
酸グリセリドに非イオン系界面活性剤を添加して加温融
解した後に、水溶性カルボン酸又はその塩を添加し混合
する。次いで主剤であるグリチルリチン酸又はその塩を
添加し攪拌して均一な混合物となした後、成型加工して
坐剤とする。勿論、製剤化に際し必要に応じて分散剤、
保存剤、安定化剤、着色剤等を配合することができる。

【００１４】

【実施例等】次ぎに参考例、製造例及び試験例により本
発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。

【００１５】参考例 1 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg ウィテプゾール W-35 1250 mg 計 1500 mg/個 ウィテプゾール W-35 を 50℃ に加温して融解させ、こ
れにグリチルリチン酸二カリウムを添加して充分に攪拌
混合した。次いで、この混合物を放冷して 40- 45℃ に
なした後、成型用鋳型に充填し、更に水浴中で 25℃ に
冷却し固化させて坐剤を得た。

【００１６】参考例 2 A 成分 グリチルリチン酸二ナトリウム 250 mg L-アルギニン 82 mg クエン酸三ナトリウム 500 mg B 成分 ニッコール BL-9EX 45 mg ウィテプゾール S-55 663 mg 計 1500 mg/個 B 成分を 50℃ に加温して融解させた後に、A 成分を添
加して充分に攪拌混合した。次いで、この混合物を放冷
して 40 - 45℃ になした後、成型用鋳型に充填し、更
に水浴中で 25℃ に冷却し固化させて坐剤を得た。

【００１７】製造例 1 A 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg B 成分 ニッコール BL-9EX 45 mg ウィテプゾール S-55 1205 mg 計 1500 mg/個 B 成分を 50℃ に加温して融解させた後に、A 成分を添
加して充分に攪拌混合した。次いで、この混合物を放冷
して 40 - 45℃ になした後、成型用鋳型に充填し、更
に水浴中で 25℃ に冷却し固化させて坐剤を得た。

【００１８】製造例 2 A 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg クエン酸三ナトリウム 500 mg B 成分 ニッコール BL-9EX 45 mg ウィテプゾール W-35 705 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。

【００１９】製造例 3 A 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg コハク酸二ナトリウム 500 mg B 成分 ニッコール MYS-40 45 mg ウィテプゾール W-55 705 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。

【００２０】製造例 4 A 成分 グリチルリチン酸二アンモニウム 250 mg リョウトウシュガーエステル (P-1570) 75 mg 酒石酸二カリウム 300 mg B 成分 ウィテプゾール S-55 875 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。

【００２１】製造例 5 A 成分 グリチルリチン酸二アンモニウム 250 mg エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム (pH 7 に調整後に粉末化したもの) 500 mg B 成分 ニッコール TO-10M 45 mg ウィテプゾール H-15 705 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。

【００２２】製造例 6 A 成分 グリチルリチン酸 250 mg リンゴ酸ナトリウム 500 mg L-リジン 95 mg B 成分 ニッコール HCO-60 45 mg ウィテプゾール W-35 610 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。

【００２３】試験例 1 上記の参考例及び製造例において得られた各坐剤に水を
添加し、37℃ の水浴中にて 2 時間振盪した後に水層を
分取して pH 値を測定した。結果は下記の表 1 に示さ
れている通りであり、参考例 2 による坐剤を除きpH 値
は 8 以下であった。

【００２４】試験例 2 ビーグル犬の糞便 10g に生理食塩水 20ml を添加した
後に、参考例及び製造例により得られた各坐剤を添加
し、37℃ にて 2 時間維持した。次いで 30 分間振盪
し、3000rpm にて 10 分間遠心した後に、上澄液を分取
する。この上澄液のグリチルリチン酸量を、高速液体ク
ロマトグラフ法により測定し、糞便に取り込まれたグリ
チルリチン酸の割合を算出した。

【００２５】結果は下記の表 2 に示される通りであ
り、非イオン系界面活性剤と水溶性カルボン酸及び、非
イオン系界面活性剤と水溶性カルボン酸塩との組み合わ
せを行い、更に、pH 値を 5.5 以上に調整した場合、糞
便中に取り込まれるグリチルリチン酸の量が減少するこ
とが明らかになった。このことは、直腸内に残存糞便が
存在しても、糞便中に取り込まれるグリチルリチン酸量
が減少し、直腸壁から吸収されるグリチルリチン酸の絶
対量が増加することを示唆している。

【００２６】

【００２７】試験例 3 24 時間絶食させたビーグル犬に参考例 1、2 及び製造
例1、2、4、6 による坐剤を直腸内投与し、投与後 0.
5、1、2、4、6、8 及び 24 時間後に前腕部より採血
し、常法により血漿を得た。この血漿中のグリチルリチ
ン酸濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、得
られた血漿中濃度から AUC_0-24 [曲線下面積(Area unde
r the curve)]を求めた。

【００２８】結果は下記の表 3 に示される通りであ
り、製造例 1 による坐剤は参考例 1による坐剤と比較
する場合に著しく高い AUC_0-24 値を有している。更
に、カルボン酸又はその塩を添加し且つ pH 値を調整し
た製造例 2、4 及び 6 の坐剤に関する AUC_0-24 値は、
製造例 1 による坐剤よりも高い値を示し、個体間の変
動が小さくなった。尚、グリチルリチン酸の経時的濃度
変化は図 1 に示される通りであり、参考例 1 による坐
剤では、最高血漿中濃度が 7 nmole/ml 以下であるのに
対して、本発明による坐剤においては製造例 1 の場合
に 40nmole/ml 以上、製造例 2、4及び 6 では 30nmole
/ml 以上であり且つ何れも高い濃度推移を示した。更
に、製造例 2、4 及び 6 による坐剤は、製造例 1 によ
る坐剤と異なり、何れも投与後 4 - 6 時間で最高濃度
に達し、その後は比較的高い血中濃度を維持しながら次
第に低下していき、急激な濃度減少を生じないことが判
明した。このことは、本発明による坐剤は薬効持続性を
有することを示している。尚、参考例 2 による坐剤は
pH 値を 8.3 (試験例 1 参照) に設定して調製されたも
のであり、比較的良好な血中濃度推移を示すが、本発明
による製造例 2、4 及び 6 による坐剤よりも悪く、従
って pH 値を 8 以上に設定するのはグリチルリチン酸
の吸収を低下させるので好ましくないことが判明した。

【００２９】

【００３０】

【発明の効果】本発明によるグリチルリチン坐剤は、投
与された場合に薬物が比較的迅やかに直腸壁から吸収さ
れ且つ薬効が持続する。従って、従来の注射剤のように
投与に際して苦痛をもたらすことがなく、又従来のグリ
チルリチン坐剤と比較する場合に、消化管内におけるグ
リチルリチン酸の分解及び吸収阻害を回避することがで
き、更に従来の経口剤の有していた課題、即ち薬効発現
の不確実性及びそれに伴う投与量の増加に起因する副作
用の発現を回避することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例及び製造例による坐剤をビーグル犬に直
腸内投与し、経時的に採血して血漿中におけるグリチル
リチン酸の濃度推移を調べた結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐 藤 誠 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 杉 本 学 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 野 田 倫 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 石 田 力 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 伊 藤 真 由 美 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 後 藤 由 人 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 澤 井 喜 一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 グリチルリチン酸及びその塩から選択さ
   れた少なくとも１種類の物質である主剤と、非イオン系
   界面活性剤から選択された少なくとも 1 種類の界面活
   性剤とが配合されていることを特徴とする、グリチルリ
   チン坐剤。
2. 【請求項２】 更に、水溶性カルボン酸及びその塩から
   選択された少なくとも 1 種類の物質が配合されている
   ことを特徴とする、請求項 1 に記載のグリチルリチン
   坐剤。
3. 【請求項３】 坐剤を水溶液中において融解又は溶解し
   た時、水層の pH 値が 5.5 - 8.0 の範囲内であること
   を特徴とする、請求項1 又は 2 に記載のグリチルリチ
   ン坐剤。
4. 【請求項４】 水溶性カルボン酸又はその塩の配合率が
   1 - 60 重量％の範囲内であることを特徴とする、請求
   項 3 に記載のグリチルリチン坐剤。