JPH0597834A

JPH0597834A - ２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾキノン

Info

Publication number: JPH0597834A
Application number: JP29238491A
Authority: JP
Inventors: Tatsuya Morita; 達也森田; Koji Terajima; 幸司寺島; Kosuke Bando; 孝介板東; Akito Kawase; 明人川瀬; Shuji Akafuji; 修司赤藤
Original assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1991-10-11
Publication date: 1993-04-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式［Ｉ］で表される２，３，６−トリメチル−
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾキノン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は慢性肝疾患、肝線維症及
び肝硬変の治療並びに胆道系疾患の治療に有用な２，
３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフラン−２−
イル）ベンゾキノン化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、ウイルス性肝炎のみならずアルコ
ール摂取量の増大に伴う慢性肝炎、肝線維症及び肝硬変
の増加が指摘されている。これまでに開発されている肝
臓病剤は、いずれも肝保護作用を有するが、肝線維化抑
制作用および肝機能賦活作用を有しておらず、また長期
間投与した際の毒性の面からも必ずしも満足できるもの
ではない。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、よ
り安全で有効な肝臓病剤を開発するための新規化合物を
提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の化学構
造式で表される２，３，６−トリメチル−５−（テトラ
ヒドロフラン−２−イル）ベンゾキノン化合物に係わ
る。

【０００５】

【化２】本発明化合物［Ｉ］は、下記反応式で示す方法により容
易に製造できる。

【０００６】

【化３】

【０００７】すなわち、ジャーナルオブケミカルソ
サイアティパーキントランスＩ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙＰａｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ），１５９１（１９８３）に記
載された方法で得られる２，３，６−トリメチル−５−
（テトラヒドロフラン−２−イル）ハイドロキノン［Ｉ
Ｉ］を、塩化第二鉄又はセリウム（ＩＶ）アンモニウム
ニトレートで酸化することにより容易に得ることができ
る。この反応に用いる溶媒は、酢酸エチルと水との不均
一系溶媒でもよいが、通常、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジオキサンなど有機溶媒と水との混合溶媒
が用いられる。この反応は室温で進行し、高収率で目的
とする化合物［Ｉ］を得ることができる。本発明化合物
［Ｉ］は、通常、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製
剤にして経口投与するのが好ましい。これらの製剤化
に際し特に困難はなく、それぞれに適した賦形剤を使用
し、公知の方法に準拠して製剤化すればよい。好ましい
賦形剤としては、例えば、固形製剤の場合、デキストロ
ース、ショ糖、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウ
ム、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、動・植物性脂肪等が挙げられる。また、経口投
与量は、年齢、体重、症状により異なるが、通常、成人
に対して１日当り約５０〜１０００mg の範囲で適宜増
減される。次に本発明を実施例を挙げて説明する。

【０００８】

【実施例】

［実施例１］２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒ
ドロフラン−２−イル）ハイドロキノン３８．８ｇのテ
トラヒドロフラン７５ml溶液に FeCl₃・6H₂O１１６ｇの
水２５４ml溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。混合
物をジエチルエーテル１００mlで４回抽出した。このジ
エチルエーテル溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、橙色の
油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィーに付し
２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフラン−
２−イル）ベンゾキノン３６．９ｇを得た。ＩＲ（film）ν_max ｃｍ^-1：1650（Ｃ＝Ｏ），1070（Ｃ
−Ｏ）Ｍａｓｓｍ／ｚ：２２０（Ｍ⁺），１４９（Ｍ⁺-Ｃ₄Ｈ
₇Ｏ）ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.80-2.05（2H, m, -CH₂-），2.00
（3H, s, -CH₃），2.01（3H, s, -CH₃），2.05〜2.30
（2H, m, -CH₂-），2.13（3H, s, -CH₃），3.87（1H, d
dd, J＝5.1, 7.6, 7.6Hz, -CH-O），4.09（1H, ddd, J
＝7.6, 7.6, 7.6Hz, -CH-O），5.06（1H, dd, J＝6.9,
9.2Hz, quinonyl-CH-O）．元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₃）理論値（％）：Ｃ，70.89；Ｈ，7.32 実測値（％）：Ｃ，70.30；Ｈ，7.54

【０００９】次に本発明化合物の製剤例を記載する。［製剤例１］実施例１の化合物２５０ｇ乳糖４５０ｇとうもろこし澱粉３００ｇタルク１５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇ上記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。

【００１０】［薬理実験］（１）実験的肝障害モデルに対する肝保護作用ＳＤ系雄性ラット（１群８匹）に、０．５％カルボキシ
メチルセルロース水溶液に懸濁した実施例１の本発明化
合物を１日１回３日間経口投与した。次いで、本発明化
合物の最終投与後１時間経過した後に、オリーブオイル
に懸濁した四塩化炭素１．５mg／kgを経口投与した。２
４時間経過した後、ラットから血液及び肝臓を採取し、
血清中のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）及びグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミ
ナーゼ（ＧＰＴ）の活性並びに肝組織中過酸化脂質含量
を測定した。過酸化脂質の定量は、ベルンハイムらの方
法［（バイオロジカルケミストリーＢｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），１７４，２５７（１９４
８）］に準じて実施した。その結果について表１に示
す。

【００１１】

【表１】

【００１２】（２）抗線維化作用抗線維化作用の指標として、プロトコラーゲン・プロリ
ン水酸化酵素に対する阻害活性を検討した。阻害活性の
測定は、ハットン（Hutton）らの方法［アナリティカル
バイオケミストリー（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１６，３８４（１９６６）］に
準じて、鶏卵より調製したプロトコラーゲンを基質に、
ラット肝組織ホモジネイトの上清（１５０００×ｇで遠
心分離）を酵素源にして行った。その結果について表２
に示す。

【００１３】

【表２】

【００１４】（３）肝機能賦活作用肝機能賦活作用としてＳＤ系雄性ラット（１群５匹）を
用い、利胆作用を検討した。利胆作用は、ウレタン麻酔
下でラット総胆管にカニューレを挿入した後、０．５％
カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した被験化合
物を、十二脂腸内に投与することによって測定した。そ
の結果について表３に示す。

【００１５】

【表３】

【００１６】（４）急性毒性試験実施例１の化合物を０．５％カルボキシメチルセルロー
ス水溶液に懸濁し、体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性
ラット（１群５匹）に経口投与して、投与後７日間観察
した。その結果、２０００mg／kgの投与量で死亡例は認
められなかった。

【００１７】

【発明の効果】本発明により、優れた肝臓病剤を提供す
ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式［Ｉ］で表される２，３，６−トリ
メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾ
キノン。【化１】