JPH0597889A - 新規ステロイド化合物 - Google Patents
新規ステロイド化合物Info
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- JPH0597889A JPH0597889A JP25669891A JP25669891A JPH0597889A JP H0597889 A JPH0597889 A JP H0597889A JP 25669891 A JP25669891 A JP 25669891A JP 25669891 A JP25669891 A JP 25669891A JP H0597889 A JPH0597889 A JP H0597889A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（１）で表わされる新規ステロイド化
合物。 〔式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ水素原子又はハロゲン
原子を示し、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方は式（２）で
表わされる基を示し、Ｒ１が式（２）で表わされる基の
ときＲ２は水酸基であり、Ｒ２が式（２）で表わされる
基のときＲ１は水酸基、Ｃ１−６のアシルオキシ基、有
機スルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ３は
水素原子又は低級アルキル基を示す。 （但しｎ＝１〜６）〕 【効果】 きわめて強い抗炎症作用を有するため、種々
の炎症の予防、治療処置等に著効を示し、しかも、局所
及び全身副作用をほとんど示さない。
合物。 〔式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ水素原子又はハロゲン
原子を示し、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方は式（２）で
表わされる基を示し、Ｒ１が式（２）で表わされる基の
ときＲ２は水酸基であり、Ｒ２が式（２）で表わされる
基のときＲ１は水酸基、Ｃ１−６のアシルオキシ基、有
機スルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ３は
水素原子又は低級アルキル基を示す。 （但しｎ＝１〜６）〕 【効果】 きわめて強い抗炎症作用を有するため、種々
の炎症の予防、治療処置等に著効を示し、しかも、局所
及び全身副作用をほとんど示さない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ステロイド化合物に
関し、更に詳しくはすぐれた抗炎症作用を有する新規ス
テロイド化合物に関する。
関し、更に詳しくはすぐれた抗炎症作用を有する新規ス
テロイド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ステロイド剤は皮膚疾患治療に欠くこと
ができない重要な治療薬である。その適応範囲には炎症
性疾患全般に渡っており、例えば接触性皮膚炎、アトピ
ー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔
癬、主婦湿疹、痒疹虫刺症、薬疹、中毒疹、乾癬、掌蹠
膿疱症、偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベ
ルばら色粃糠疹、紅斑症、紅皮症、円盤上紅斑性狼瘡、
天疱瘡、類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、円形脱
毛症、尋掌性白斑、サルコイドーシス、ケロイド、肥厚
性瘢痕慢性副腎皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、
潰瘍性大腸炎等、広範囲に使用されている。
ができない重要な治療薬である。その適応範囲には炎症
性疾患全般に渡っており、例えば接触性皮膚炎、アトピ
ー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔
癬、主婦湿疹、痒疹虫刺症、薬疹、中毒疹、乾癬、掌蹠
膿疱症、偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベ
ルばら色粃糠疹、紅斑症、紅皮症、円盤上紅斑性狼瘡、
天疱瘡、類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、円形脱
毛症、尋掌性白斑、サルコイドーシス、ケロイド、肥厚
性瘢痕慢性副腎皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、
潰瘍性大腸炎等、広範囲に使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらステロ
イド剤適用患者の多くは、身体の広範囲にわたり長期投
与を必要とする難治性皮膚患者である為、医師によるス
テロイド剤の投与方法の工夫（包帯密封法等）や、患者
に対する投与方法の指導が行われているにもかかわら
ず、未だに副作用の問題が解決されてはいない。
イド剤適用患者の多くは、身体の広範囲にわたり長期投
与を必要とする難治性皮膚患者である為、医師によるス
テロイド剤の投与方法の工夫（包帯密封法等）や、患者
に対する投与方法の指導が行われているにもかかわら
ず、未だに副作用の問題が解決されてはいない。
【０００４】例えば、皮膚萎縮、ステロイドさ瘡、ステ
ロイド酒さ、色素脱失、感染症等の局所副作用を始め、
まれに、クッシング様症状、小児における発育遅延、骨
粗鬆症等の全身副作用も起こり得る。このため、これら
の難治性皮膚患者の早期快癒が可能な強い薬理作用を有
し、しかも副作用がきわめて少ないステロイド化合物の
開発が望まれていた。
ロイド酒さ、色素脱失、感染症等の局所副作用を始め、
まれに、クッシング様症状、小児における発育遅延、骨
粗鬆症等の全身副作用も起こり得る。このため、これら
の難治性皮膚患者の早期快癒が可能な強い薬理作用を有
し、しかも副作用がきわめて少ないステロイド化合物の
開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後記一般式（１）で表わさ
れるような１７位又は２１位を特定の官能基で置換した
新規ステロイド化合物が強い抗炎症作用を示し、しかも
副作用が極めて少ないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
情に鑑み鋭意検討した結果、後記一般式（１）で表わさ
れるような１７位又は２１位を特定の官能基で置換した
新規ステロイド化合物が強い抗炎症作用を示し、しかも
副作用が極めて少ないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
【０００６】すなわち、本発明は下記一般式（１）
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一方は次
式（２）
式（２）
【０００９】
【化４】
【００１０】で表わされる基を示し、Ｒ1 が式（２）で
表わされる基のときＲ2 は水酸基を示し、Ｒ2 が式
（２）で表わされる基のときＲ1 は水酸基、炭素数１〜
６のアシルオキシ基、有機スルホニルオキシ基又はハロ
ゲン原子を示す。Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を
示し、Ｘ1 及びＸ2 は同一又は異なっていてもよい水素
原子又はハロゲン原子を示し、波線はα又はβ配置のい
ずれもとりうることを示し、１、２位間の破線はそこに
２重結合が存在してもよいことを示し、ｎは１〜６の数
を示す。）で表わされるステロイド化合物を提供するも
のである。
表わされる基のときＲ2 は水酸基を示し、Ｒ2 が式
（２）で表わされる基のときＲ1 は水酸基、炭素数１〜
６のアシルオキシ基、有機スルホニルオキシ基又はハロ
ゲン原子を示す。Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を
示し、Ｘ1 及びＸ2 は同一又は異なっていてもよい水素
原子又はハロゲン原子を示し、波線はα又はβ配置のい
ずれもとりうることを示し、１、２位間の破線はそこに
２重結合が存在してもよいことを示し、ｎは１〜６の数
を示す。）で表わされるステロイド化合物を提供するも
のである。
【００１１】一般式（１）中、Ｒ1 で示される炭素数１
〜６のアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、ア
セトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ
基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基が、
有機スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオ
キシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等がそれぞれ
挙げられる。Ｒ3 で示される低級アルキル基としては、
炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、具体的に
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基等が挙げら
れる。また、Ｒ 1 、Ｘ1 及びＸ2 で示されるハロゲン原
子としては塩素、フッ素、臭素又はヨウ素原子が挙げら
れる。
〜６のアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、ア
セトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ
基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基が、
有機スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオ
キシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等がそれぞれ
挙げられる。Ｒ3 で示される低級アルキル基としては、
炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、具体的に
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基等が挙げら
れる。また、Ｒ 1 、Ｘ1 及びＸ2 で示されるハロゲン原
子としては塩素、フッ素、臭素又はヨウ素原子が挙げら
れる。
【００１２】本発明の置換ステロイド化合物は、例え
ば、下記反応式に従って製造することができる。
ば、下記反応式に従って製造することができる。
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｒ3 、Ｘ1 及びＸ2 は前記と同じ
意味を示す。Ｙはハロゲン原子を示す。）
意味を示す。Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００１５】すなわち、一般式（３）で表わされる１７
−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルステロイド
と、一般式（４）で表わされるＮ−ホルミルメチオニン
とを適当な塩基の存在下で反応させることにより、本発
明ステロイド化合物（１ａ）及び（１ｂ）を製造するこ
とができる。
−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルステロイド
と、一般式（４）で表わされるＮ−ホルミルメチオニン
とを適当な塩基の存在下で反応させることにより、本発
明ステロイド化合物（１ａ）及び（１ｂ）を製造するこ
とができる。
【００１６】ここで、原料となる１７−ハロゲン化アル
キルカルボン酸エステルステロイド（３）は、例えば、
特開昭６１−７２９１号公報等に記載の方法により、ま
たＮ−ホルミルメチオニン（４）は公知の方法、例えば
村松らの方法〔Ｉ．Ｍｕｒａｍａｔｓｕ，Ｍ．Ｍｕｒａ
ｋａｍｉ，Ｔ．Ｙｏｎｅｄａ，ａｎｄ Ａ．Ｈａｇｉｔ
ａｎｉ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３
８，２４４（１９６５）〕、シーハンらの方法〔Ｊ．
Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎ ａｎｄ Ｄ．Ｄ．Ｙａｎｇ，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１１５４（１９５
８）〕等により合成することができる。
キルカルボン酸エステルステロイド（３）は、例えば、
特開昭６１−７２９１号公報等に記載の方法により、ま
たＮ−ホルミルメチオニン（４）は公知の方法、例えば
村松らの方法〔Ｉ．Ｍｕｒａｍａｔｓｕ，Ｍ．Ｍｕｒａ
ｋａｍｉ，Ｔ．Ｙｏｎｅｄａ，ａｎｄ Ａ．Ｈａｇｉｔ
ａｎｉ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３
８，２４４（１９６５）〕、シーハンらの方法〔Ｊ．
Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎ ａｎｄ Ｄ．Ｄ．Ｙａｎｇ，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１１５４（１９５
８）〕等により合成することができる。
【００１７】上記反応は、例えば、１７−ハロゲン化ア
ルキルカルボン酸エステルステロイド化合物（３）と、
これに対し、１〜１０当量のＮ−ホルミルメチオニン
（４）及び１〜１０当量の塩基を反応に関与しない溶媒
中で、−１０〜１５０℃、好ましくは３０〜９０℃で３
０分〜８時間撹拌することによって行われる。
ルキルカルボン酸エステルステロイド化合物（３）と、
これに対し、１〜１０当量のＮ−ホルミルメチオニン
（４）及び１〜１０当量の塩基を反応に関与しない溶媒
中で、−１０〜１５０℃、好ましくは３０〜９０℃で３
０分〜８時間撹拌することによって行われる。
【００１８】塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が、溶媒としては
アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等がそれぞれ使用で
きる。
トリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が、溶媒としては
アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等がそれぞれ使用で
きる。
【００１９】これらの反応によって得られたステロイド
化合物（１ａ）及び（１ｂ）は既知の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から
分離精製することができる。
化合物（１ａ）及び（１ｂ）は既知の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から
分離精製することができる。
【００２０】なお、上記ステロイド化合物（１ｂ）は、
（１ａ）又は（１ａ）と（１ｂ）との混合物を適当な塩
基の存在下に反応させることにより製造することもでき
る。
（１ａ）又は（１ａ）と（１ｂ）との混合物を適当な塩
基の存在下に反応させることにより製造することもでき
る。
【００２１】更に、本発明ステロイド化合物（１ｃ）
は、例えば、下記反応式に従い製造することができる。
は、例えば、下記反応式に従い製造することができる。
【００２２】
【化６】
【００２３】（式中、Ｒ3 、Ｘ1 及びＸ2 は前記と同じ
意味を示す。Ｒ4 、Ｒ4′及びＲ5 は水素原子又は炭素
数１〜５の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示し、Ｒ4 とＲ
5 とが同一でもよい。）
意味を示す。Ｒ4 、Ｒ4′及びＲ5 は水素原子又は炭素
数１〜５の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示し、Ｒ4 とＲ
5 とが同一でもよい。）
【００２４】一般式（１ａ）で示される置換ステロイド
化合物と一般式（５）で示される酸無水物とをアミンの
存在下又は非存在下で反応させることにより本発明ステ
ロイド化合物（１ｃ）を製造することができる。上記反
応は、例えば、１７−置換ステロイド化合物（１ａ）
と、これに対し１０〜３００当量の酸無水物（５）を用
い、アミンの存在下又は非存在下、−３０〜５０℃、好
ましくは０〜３０℃で３０分〜８時間撹拌するこによっ
て行われる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水
プロピオン酸等が、アミンとしては、例えばピリジン、
トリエチルアミン等がそれぞれ使用できる。これらの反
応によって得られたステロイド化合物（１ｃ）は、化合
物（１ａ）及び（１ｂ）と同様な方法により分離精製す
ることができる。
化合物と一般式（５）で示される酸無水物とをアミンの
存在下又は非存在下で反応させることにより本発明ステ
ロイド化合物（１ｃ）を製造することができる。上記反
応は、例えば、１７−置換ステロイド化合物（１ａ）
と、これに対し１０〜３００当量の酸無水物（５）を用
い、アミンの存在下又は非存在下、−３０〜５０℃、好
ましくは０〜３０℃で３０分〜８時間撹拌するこによっ
て行われる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水
プロピオン酸等が、アミンとしては、例えばピリジン、
トリエチルアミン等がそれぞれ使用できる。これらの反
応によって得られたステロイド化合物（１ｃ）は、化合
物（１ａ）及び（１ｂ）と同様な方法により分離精製す
ることができる。
【００２５】更に、本発明の置換ステロイド化合物（１
ｄ）及び（１ｅ）は、例えば、下記反応式に従い製造す
ることができる。
ｄ）及び（１ｅ）は、例えば、下記反応式に従い製造す
ることができる。
【００２６】
【化７】
【００２７】（式中、Ｒ3 、Ｘ1 及びＸ2 は前記と同じ
意味を示し、Ｒ6 は有機スルホニル基を示し、Ｚはハロ
ゲン原子を示す。）
意味を示し、Ｒ6 は有機スルホニル基を示し、Ｚはハロ
ゲン原子を示す。）
【００２８】すなわち、一般式（１ａ）で表わされる置
換ステロイド化合物と一般式（６）で表わされる有機ス
ルホニルハロゲン化物とを、塩基性溶媒中で反応させる
ことにより、Ｒ1 が有機スルホニルオキシ基である化合
物、すなわち一般式（１ｄ）が得られ、更に、一般式
（１ｄ）で表わされる化合物をハライドイオン供給化合
物と反応させることによりＲ1がハロゲン原子である化
合物、すなわち一般式（１ｅ）を製造することができ
る。
換ステロイド化合物と一般式（６）で表わされる有機ス
ルホニルハロゲン化物とを、塩基性溶媒中で反応させる
ことにより、Ｒ1 が有機スルホニルオキシ基である化合
物、すなわち一般式（１ｄ）が得られ、更に、一般式
（１ｄ）で表わされる化合物をハライドイオン供給化合
物と反応させることによりＲ1がハロゲン原子である化
合物、すなわち一般式（１ｅ）を製造することができ
る。
【００２９】上記反応は、例えば、置換ステロイド化合
物（１ａ）と、これに対し１〜１０当量の有機スルホニ
ルハライド（６）を、塩基性溶媒中で、−７０〜５０
℃、好ましくは−２０〜３０℃で１５分〜５時間撹拌す
ることによって行われる。更に、ここで得られた一般式
（１ｄ）の化合物に対し、１〜３０当量のハライドイオ
ン供給化合物を反応に関与しない溶媒中で０〜２００
℃、好ましくは４０〜１５０℃で１時間〜１４日間、も
しくはそれ以上撹拌することによって一般式（１ｅ）で
表わされる化合物が得られる。
物（１ａ）と、これに対し１〜１０当量の有機スルホニ
ルハライド（６）を、塩基性溶媒中で、−７０〜５０
℃、好ましくは−２０〜３０℃で１５分〜５時間撹拌す
ることによって行われる。更に、ここで得られた一般式
（１ｄ）の化合物に対し、１〜３０当量のハライドイオ
ン供給化合物を反応に関与しない溶媒中で０〜２００
℃、好ましくは４０〜１５０℃で１時間〜１４日間、も
しくはそれ以上撹拌することによって一般式（１ｅ）で
表わされる化合物が得られる。
【００３０】有機スルホニルハライドとしては、メタン
スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド等が、塩基性溶媒として
は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジメチルアニリン等がそれぞれ使用できる。
スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド等が、塩基性溶媒として
は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジメチルアニリン等がそれぞれ使用できる。
【００３１】ハライドイオン供給化合物としては、ハロ
ゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カ
リウム、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化カルシウ
ム、トリエチルアミン、ハロゲン化水素塩、ピリジンハ
ロゲン化水素塩、テトラエチルアンモニウムハライド等
が、溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等がそれぞ
れ使用できる。
ゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カ
リウム、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化カルシウ
ム、トリエチルアミン、ハロゲン化水素塩、ピリジンハ
ロゲン化水素塩、テトラエチルアンモニウムハライド等
が、溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等がそれぞ
れ使用できる。
【００３２】
【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】実施例１ ９−フルオロ−１７−〔４−（２−ホルミルアミノ−４
−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕−１
１β，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ａ）及び９
−フルオロ−２１−〔４−（２−ホルミルアミノ−４−
メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕−１１
β，１７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ｂ）の製造 Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン０．６５ｇを乾燥ジメチ
ルホルムアミド５０mlに溶解し、０℃に冷却した。これ
をよく撹拌しながらナトリウムメトキシド０．２０ｇを
乾燥ジメチルホルムアミド５０mlに溶解せしめたものを
加え、２０分間撹拌した。更に、１７−（４−ブロモブ
チリルオキシ）−９−フルオロ−１１β，２１−ジヒド
ロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン１．００ｇを乾燥ジメチルホルムアミ
ド５０mlに溶解せしめたものを加え、２０分間撹拌し
た。更に７０℃に加熱し、４時間撹拌の後、反応を終了
した。得られた反応物の溶媒を除去し残留物を塩化メチ
レンで抽出した。有機層を蒸留水と飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥せしめ、これを濾過し
た。
−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕−１
１β，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ａ）及び９
−フルオロ−２１−〔４−（２−ホルミルアミノ−４−
メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕−１１
β，１７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ｂ）の製造 Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン０．６５ｇを乾燥ジメチ
ルホルムアミド５０mlに溶解し、０℃に冷却した。これ
をよく撹拌しながらナトリウムメトキシド０．２０ｇを
乾燥ジメチルホルムアミド５０mlに溶解せしめたものを
加え、２０分間撹拌した。更に、１７−（４−ブロモブ
チリルオキシ）−９−フルオロ−１１β，２１−ジヒド
ロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン１．００ｇを乾燥ジメチルホルムアミ
ド５０mlに溶解せしめたものを加え、２０分間撹拌し
た。更に７０℃に加熱し、４時間撹拌の後、反応を終了
した。得られた反応物の溶媒を除去し残留物を塩化メチ
レンで抽出した。有機層を蒸留水と飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥せしめ、これを濾過し
た。
【００３４】この後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メ
タノールで溶出分画を行い、溶媒を留去した後、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンでそれぞれ再結晶したところ、化合
物Ａ４２３mgと化合物Ｂ５２mgとが得られた。
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メ
タノールで溶出分画を行い、溶媒を留去した後、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンでそれぞれ再結晶したところ、化合
物Ａ４２３mgと化合物Ｂ５２mgとが得られた。
【００３５】 化合物ＡについてのＮＭＲ及びＩＲデータを示す。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.86(s,3H) 1.00-2.87(m,19H) 1.29(d,3H,J=7Hz) 1.49(s,3H) 2.02(s,3H) 3.91(d,2H,J=6Hz) 4.07(t,2H,J=8Hz) 4.23(br,s,1H) 4.37-4.51(m,1H) 4.98(t,1H,J=6Hz) 5.42(s,1H) 6.02(s,1H) 6.23(d,1H,J=10Hz) 7.29(d,1H,J=10Hz) 8.04(s,1H) 8.52(d,1H,J=7Hz) IRνmax(KBr)(cm-1): 3400,2936,1732,1666,1624,1454,1394,1180,1064,888
【００３６】 化合物ＢについてのＮＭＲ及びＩＲデータを示す。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.88-2.86(m,19H) 0.92(s,3H) 1.01(d,3H,J=7Hz) 1.50(s,3H) 2.05(s,3H) 4.12(t,2H,J=8Hz) 4.16(br,s,1H) 4.43-4.52(m,1H) 4.83(d,1H,J=18Hz) 5.00(d,1H,J=18Hz) 5.29(d,1H,J=4Hz) 5.35(s,1H) 6.00(s,1H) 6.21(d,1H,J=10Hz) 7.29(d,1H,J=10Hz) 8.07(s,1H) 8.52(d,1H,J=7Hz) IRνmax(KBr)(cm-1): 3396,2944,1740,1664,1622,1452,1394,1174,1052,890
【００３７】実施例２ ９−フルオロ−１７−〔４−（２−ホルミルアミノ−４
−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕−１
１β−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン−２１−プロピオネート（化
合物Ｃ）の製造無水プロピオン酸２０mlに室温でよく撹
拌しながら、化合物Ａ４０１mgを加えた。更に、ピリジ
ン２０mlを加えた後、室温で１５時間撹拌し、反応を完
了した。得られた反応物を−１０℃に冷却し、エタノー
ル３０mlをゆっくりと滴下し３０分間撹拌した後、溶媒
を除去し、残留物をクロロホルムで抽出した。有機層を
蒸留水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥せしめ、これを濾過した。
−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕−１
１β−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン−２１−プロピオネート（化
合物Ｃ）の製造無水プロピオン酸２０mlに室温でよく撹
拌しながら、化合物Ａ４０１mgを加えた。更に、ピリジ
ン２０mlを加えた後、室温で１５時間撹拌し、反応を完
了した。得られた反応物を−１０℃に冷却し、エタノー
ル３０mlをゆっくりと滴下し３０分間撹拌した後、溶媒
を除去し、残留物をクロロホルムで抽出した。有機層を
蒸留水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥せしめ、これを濾過した。
【００３８】この後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メ
タノールで溶出、分画を行い溶媒を留去した後、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンでそれぞれ再結晶したところ、化合
物Ｃ１７８mgが得られた。
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メ
タノールで溶出、分画を行い溶媒を留去した後、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンでそれぞれ再結晶したところ、化合
物Ｃ１７８mgが得られた。
【００３９】 化合物ＣについてのＮＭＲ及びＩＲデータを示す。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87(s,3H) 1.07(t,3H,J=8Hz) 1.15-2.86(m,21H) 1.24(d,3H,J=7Hz) 1.50(s,3H) 2.02(s,3H) 4.08(t,2H,J=6Hz) 4.23(br,s,1H) 4.39-4.48(m,1H) 4.47(d,1H,J=17Hz) 4.71(d,1H,J=17Hz) 5.56(d,1H,J=5Hz) 6.03(s,1H) 6.24(d,1H,J=10Hz) 7.29(d,1H,J=10Hz) 8.05(s,1H) 8.53(d,1H,J=8Hz) IRνmax(KBr)(cm-1): 3388,2944,1736,1668,1624,1522,1182,888
【００４０】実施例３ ２１−クロロ−９−フルオロ−１７−〔４−（２−ホル
ミルアミノ−４−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリ
ルオキシ〕−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ｄ）
及び９−フルオロ−１７−〔４−（２−ホルミルアミノ
−４−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕
−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−メタンスルホネ
ート（化合物Ｅ）の製造 化合物Ａ５００mgを室温で乾燥ピリジン２０mlに溶解せ
しめ、−２０℃に冷却、よく撹拌しながらメタンスルホ
ニルクロライド０．０９１mlを滴下した。この後、−１
０℃で３時間撹拌し、反応を完了した。反応物を水冷し
た１２％塩酸中に加え、酢酸エチルで抽出の後、有機層
を蒸留水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥せしめ、これを濾過した。この後、溶媒を除去
したところ化合物Ｅが得られた。
ミルアミノ−４−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリ
ルオキシ〕−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ｄ）
及び９−フルオロ−１７−〔４−（２−ホルミルアミノ
−４−メチルチオブチリルオキシ）−ブチリルオキシ〕
−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−メタンスルホネ
ート（化合物Ｅ）の製造 化合物Ａ５００mgを室温で乾燥ピリジン２０mlに溶解せ
しめ、−２０℃に冷却、よく撹拌しながらメタンスルホ
ニルクロライド０．０９１mlを滴下した。この後、−１
０℃で３時間撹拌し、反応を完了した。反応物を水冷し
た１２％塩酸中に加え、酢酸エチルで抽出の後、有機層
を蒸留水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥せしめ、これを濾過した。この後、溶媒を除去
したところ化合物Ｅが得られた。
【００４１】化合物Ｅ２００mgと塩化リチウム２９６mg
とを乾燥ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した。これ
を８０℃に加熱し１．５時間撹拌し、反応を終了した。
反応物から溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出、
有機層を蒸留水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥せしめこれを濾過した。
とを乾燥ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した。これ
を８０℃に加熱し１．５時間撹拌し、反応を終了した。
反応物から溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出、
有機層を蒸留水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥せしめこれを濾過した。
【００４２】この後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで溶出、分画を行い溶媒を留去したところ化合
物Ｄ１６６mgが得られた。
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで溶出、分画を行い溶媒を留去したところ化合
物Ｄ１６６mgが得られた。
【００４３】 化合物ＤについてのＮＭＲ及びＩＲデータを示す。 NMR(DMSO-d6)δ: 0.86(s,3H) 0.96-2.83(m,19H) 1.27(d,3H,J=7Hz) 1.49(s,3H) 2.02(s,3H) 4.07(t,2H,J=6Hz) 4.20(s,3H) 4.37-4.46(m,1H) 5.41(s,1H) 6.02(s,1H) 6.23(d,1H,J=10Hz) 7.28(d,1H,J=10Hz) 8.04(s,1H) 8.51(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm-1): 3406,2938,1734,1665,1626,1395,1299,1248,1173,895
【００４４】化合物ＥについてのＮＭＲデータを示す。 NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.96-2.74(m,20H) 1.02(s,3H) 1.37(d,3H,J=7Hz) 1.56(s,3H) 2.17(s,3H) 3.23(s,3H) 4.12-4.37(m,2H) 4.41(d,1H,J=4Hz) 4.63(d,1H,J=17Hz) 4.73-4.84(m,1H) 4.83(d,1H,J=17Hz) 6.14(s,1H) 6.35(d,1H,J=10Hz) 6.37(br,s,1H) 7.21(d,1H,J=10Hz) 8.21(s,1H)
【００４５】実施例４ 以下の方法により副作用の試験を行った。 （胸腺萎縮を指標とした副作用試験）本発明化合物１及
び比較薬物（吉草酸ベタメタゾン）の各々を落花生油懸
濁液としｄｄＹ系雄マウス背部皮下に１日１回、２４時
間間隔で２日間投与し、最終投与から２４時間後に屠殺
して胸腺を摘出し重量を測定した。コントロール群は落
花生油のみを投与した。薬物投与濃度と胸腺重量の関係
から、コントロール群に比し胸腺重量が２分の１となる
投与濃度（ＳＥＤ50）を算出し副作用の指標とした。結
果を表１に示す。
び比較薬物（吉草酸ベタメタゾン）の各々を落花生油懸
濁液としｄｄＹ系雄マウス背部皮下に１日１回、２４時
間間隔で２日間投与し、最終投与から２４時間後に屠殺
して胸腺を摘出し重量を測定した。コントロール群は落
花生油のみを投与した。薬物投与濃度と胸腺重量の関係
から、コントロール群に比し胸腺重量が２分の１となる
投与濃度（ＳＥＤ50）を算出し副作用の指標とした。結
果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】上記結果より、本発明化合物がきわめて小
さな副作用しか示さないことが明らかである。
さな副作用しか示さないことが明らかである。
【００４８】
【発明の効果】本発明のステロイド化合物は、きわめて
強い抗炎症作用を有することから、種々の炎症性疾患の
予防、治療、処理に使用して著効を示し、しかも、局所
及び全身副作用をほとんど示すことのないものである。
強い抗炎症作用を有することから、種々の炎症性疾患の
予防、治療、処理に使用して著効を示し、しかも、局所
及び全身副作用をほとんど示すことのないものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長谷 正 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 土屋 秀一 栃木県宇都宮市泉が丘２丁目11−10
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一方は次式（２） 【化２】 で表わされる基を示し、Ｒ1 が式（２）で表わされる基
のときＲ2 は水酸基を示し、Ｒ2 が式（２）で表わされ
る基のときＲ1 は水酸基、炭素数１〜６のアシルオキシ
基、有機スルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。
Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ1 及びＸ
2 は同一又は異なっていてもよい水素原子又はハロゲン
原子を示し、波線はα又はβ配置のいずれもとりうるこ
とを示し、１、２位間の破線はそこに２重結合が存在し
てもよいことを示し、ｎは１〜６の数を示す。）で表わ
されるステロイド化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25669891A JPH0597889A (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | 新規ステロイド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25669891A JPH0597889A (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | 新規ステロイド化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597889A true JPH0597889A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17296237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25669891A Pending JPH0597889A (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | 新規ステロイド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597889A (ja) |
-
1991
- 1991-10-03 JP JP25669891A patent/JPH0597889A/ja active Pending
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