JPH051094A - ２１−置換ステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（１） 〔式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はフェニル基、Ｒ^２は水酸基又は炭素数１〜６
のアシルオキシ基、Ｒ^３は水素原子又は低級アルキル基
か、Ｒ^２と一緒になって低級アルキリデンジオキシ基を
形成する。Ｘ^１及びＸ^２は同一又は異なっていてもよい
水素原子又はハロゲン原子、Ｙ^１及びＹ^２は同一又は異
なっていてもよいメチレン基又は硫黄原子、Ｚは硫黄原
子又はイミノ基を示し、波線は立体配置がα、βいずれ
でもよく、１，２位間の破線は二重結合があってもよ
い〕 で表わされる21−置換ステロイド化合物。 【効果】 この化合物は優れた抗炎症作用、抗アレルギ
ー作用を有し、各種皮膚疾患、慢性副腎皮質機能不全、
リウマチ、気管支喘息、潰瘍性大腸炎等の予防、治療、
処置に使用することができ、しかも副作用が極めて少な
い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な新規ス
テロイド化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ステロ
イド剤は皮膚疾患、気管支喘息のアレルギー疾患、リウ
マチ等の治療に欠くことができない重要な治療薬であ
る。その適応範囲はアレルギー性や炎症性疾患全般にわ
たっており、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癬、主婦湿
疹、痒疹虫刺症、薬疹、中毒疹、乾癬、掌蹠膿疱症、偏
平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルばら色粃
糠疹、紅班症、紅皮症、円盤上紅班性狼瘡、天疱瘡、類
天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋掌
性白班、サルコイドーシス、ケロイド、肥厚性瘢痕慢性
副腎皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍性大腸
炎、アレルギー性鼻炎、結膜炎等、かなり広範囲で使用
されている。

【０００３】しかし、これらステロイド剤適用患者の多
くは、身体の広範囲にわたり長期投与を必要とする難治
性疾患患者、リウマチ患者や気管支喘息患者である為、
医師によるステロイド剤の投与方法の工夫（包帯密封
法、間欠投与法等）や、患者に対する投与方法の指導を
行っているにもかかわらず、未だに副作用が問題となっ
ている。例えば、内科領域における皮膚萎縮、ステロイ
ドさ瘡、ステロイド酒さ、色素脱失等の局所副作用を始
め、内科領域におけるムーンフェイス、クッシング様症
状、小児における発育遅延、骨粗鬆症、感染症等の全身
副作用も起こり得る。

【０００４】これらの問題を解決するため、チオールカ
ルボン酸より誘導されたアシルチオ基によって置換され
たステロイド化合物も報告されているが（例えば、特開
昭55-79399号公報，特開昭58-26899号公報，特開昭60-4
8999号公報，特公昭51-36273号公報）、薬理作用の強さ
の点や副作用低減の点で、未だ充分満足できるものとは
言えなかった。

【０００５】このため、これらの難治性皮膚患者、リウ
マチ患者や気管支喘息患者等の早期快癒が可能な強い薬
理作用を有し、しかも副作用が極めて少ないステロイド
化合物の開発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で
表わされる21位を特定の構造を有するＮ−アシルアミノ
酸から誘導されるアシルチオ基又はアミド基で置換した
ステロイド化合物が高い抗炎症、抗リウマチ、抗喘息効
果等を示し、しかも副作用が極めて少ないことを見出
し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、R¹ は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はフェニル基を示し、R² は水
酸基又は炭素数１〜６のアシルオキシ基を示し、R³ は
水素原子又は低級アルキル基を示すか、R² と一緒にな
って低級アルキリデンジオキシ基を形成してもよい。X
¹ 及びX² は同一又は異なっていてもよい水素原子又は
ハロゲン原子を示し、Y¹ 及びY² は同一又は異なってい
てもよいメチレン基又は硫黄原子を示し、Ｚは硫黄原子
又はイミノ基を示し、波線は立体配置がα、βいずれで
もよいことを、１，２位間の破線は二重結合があっても
よいことを示す〕で表わされる21−置換ステロイド化合
物を提供するものである。

【００１０】一般式（１）中、R¹ 、R² で示される低級
アルキル基としては、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、アミル基等が挙げられる。R¹ で示される低級アル
コキシ基としては、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のア
ルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、ｎ−ブチル
オキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基等が
挙げられる。R² で示される炭素数１〜６のアシルオキ
シ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロ
ピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイル
オキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。R²
及びR³ が一緒になって形成する低級アルキリデンジオ
キシ基としては、イソプロピリデンジオキシ基、３−ペ
ンチリデンジオキシ等が挙げられる。また、X¹ 、X² で
示されるハロゲン原子としては塩素、フッ素、臭素又は
ヨウ素原子が挙げられる。

【００１１】本発明の21−置換ステロイド化合物は、例
えば次式に従って製造することができる。

【００１２】

【化３】

【００１３】〔式中、R¹ 、R² 、R³ 、X¹ 、X² 、Y¹ 、
Y² 及びＺは前記と同じ意味を有する〕

【００１４】すなわち、一般式（２）で示される21−メ
ルカプト（又はアミノ）ステロイドと一般式（３）で示
されるＮ−アシルアミノ酸誘導体とを適当な脱水縮合剤
の存在下で反応させることにより、本発明21−置換ステ
ロイド化合物（１）を製造することができる。

【００１５】ここで、原料となる21−メルカプトステロ
イド（２）は、例えば特公昭49-40470号公報、特公昭57
-42080号公報、特開昭63-215695 号公報、特開昭63-303
994号公報等に記載の方法により、また21−アミノステ
ロイド（２）は例えば米国特許第3020275 号記載の方法
により合成することができる。

【００１６】反応は21−メルカプト（又はアミノ）ステ
ロイド化合物（２）、これに対し、１〜10等量のＮ−ア
シルアミノ酸誘導体（３）、及び１〜10等量の脱水縮合
剤を単独もしくは塩基性触媒共存下、反応に関与しない
溶媒中で、−10〜100 ℃、好ましくは10〜50℃で30分〜
８時間攪拌することによって行われる。脱水縮合剤とし
ては、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド単独、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
とＮ−ヒドロキシスクシンイミドの混合物、Ｎ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの混合物等が、塩基性触媒としては、例
えば４−ピロリジノピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン、トリエチルアミン等が、溶媒としては、
例えば酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド等がそれぞれ単独で又は組み合せて使用できる。な
お、これらの反応によって得られた21−置換ステロイド
化合物（１）は既知の方法、例えばカラムクロマトグラ
フィー、再結晶等により反応混合物から分離精製するこ
とができる。

【００１７】かくして得られた21−置換ステロイド化合
物（１）は優れた抗炎症作用、抗リウマチ作用、及び抗
アレルギー作用等を有し、かつ副作用の少ないものであ
り、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤、点眼剤
等として有用である。

【００１８】

【実施例】次に実施例及び試験例を挙げて、本発明を更
に説明する。

【００１９】実施例１ ９−フルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β，17−ジヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン（化合物番号１） Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン7.8gを乾燥酢酸エチル 1
20mlに懸濁させ、室温でよく攪拌しながら、９−フルオ
ロ−11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオール6.0gを
乾燥酢酸エチルに溶解せしめて 100mlとしたもの及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド 18.2gを乾燥酢酸エチル
に溶解せしめて 100mlとしたものを順次加えた。この
後、室温で４時間攪拌し、反応を完了した。得られた反
応物を濾過し、沈澱を除去し有機層を、蒸留水と飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥せしめ、
これを濾過した。この後、溶媒を除去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノールで溶出、溶媒を留去した後、アセトン−ｎ
−ヘキサンより再結晶したところ、９−フルオロ−21−
[２−（ホルミルアミノ）−４−メチルチオ−１−オキ
ソブチルチオ] −11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（化合物
番号１）3.66ｇが得られた。

【００２０】NMR(DMSO-d₆)δ；0.86-2.80(m,15H), 0.92
(s,3H), 0.99(d,3H,J=7Hz),1.49(s,3H),2.05(s,3H), 3.
94(d,1H,J=18Hz), 4.17(d,1H,J=18Hz), 4.18(s,1H),4.6
2(m,1H), 5.28(s,1H), 5.48(s,1H), 6.01(s,1H), 6.22
(d,1H,J=10Hz),7.29(d,1H,J=10Hz), 8.18(s,1H), 8.84
(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3384, 2936, 1666, 1622, 1522, 1454,
1392, 1300, 1048, 894, 710

【００２１】実施例２ ９−フルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β，17−ジヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン（化合物番号１） Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン11.13gを乾燥酢酸エチル
200mlに懸濁させ、室温でよく攪拌しながら、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール 9.71g及びジシクロヘキシル
カルボジイミド16.43gをそれぞれ乾燥酢酸エチル 100ml
に溶解せしめたものを加え、 1.5時間攪拌した。更に、
０℃に冷却し、９−フルオロ−11β，17−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン−21−チオール12.94g及びトリエチルアミン4.35ml
を乾燥酢酸エチルに溶解せしめて600ml としたものを滴
下した。滴下終了より１時間後、室温に加温し、更に4.
5時間攪拌し、反応を完了した。これを実施例１と同様
な方法で処理することにより、標記化合物15.68gを得
た。

【００２２】実施例３ ９−クロロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メチ
ルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β，17−ジヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン（化合物番号２） ９−クロロ−11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオー
ル0.85ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニン1.15ｇより、
実施例１と同様な方法により標記化合物0.51ｇを得た。

【００２３】NMR(DMSO-d₆)δ；0.93(s,3H), 1.01(d,3H,
J=7Hz), 1.10-2.73(m,15H),1.61(s,3H),2.05(s,3H), 3.
94(d,1H,J=18Hz), 4.17(d,1H,J=18Hz), 4.35(s,1H),4.6
1(m,1H), 5.43(d,1H,J=4Hz), 5.50(s,1H), 5.98(s,1H),
6.21(d,1H,J=10Hz), 7.30(d,1H,J=10Hz), 8.18(s,1H),
8.82(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3368, 2932, 1662, 1618, 1526, 1392,
1298, 1044, 888, 716

【００２４】実施例４ ９−フルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β−ヒドロキシ
−16α，17α−イソプロピリデンジオキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン（化合物番号３） Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン1.9gを乾燥塩化メチレン
70mlに懸濁せしめ、これに９−フルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16α，17α−イソプロピリデンジオキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオール1.5g
を含有する乾燥塩化メチレン70ml及びジシクロヘキシル
カルボジイミド4.1gを含有する塩化メチレン60mlを順次
加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、実施例１と
同様に処理し、標記化合物0.28ｇを得た。

【００２５】NMR(CDCl₃)δ；0.90(s,3H), 1.17(s,3H),
1.31-2.75(m,14H), 1.44(s,3H), 1.55(s,3H),2.14(s,3
H), 3.90(d,1H,J=17Hz), 4.16(d,1H,J=17Hz), 4.42(m,1
H),4.91(m,1H), 4.96(s,1H), 4.98(s,1H), 6.13(s,1H),
6.34(d,1H,J=10Hz),6.67(d,1H,J=8Hz), 7.23(d,1H,J=1
0Hz), 8.28(s,1H) IRνmax(cm^-1)；3384, 2940, 1666, 1622, 1444, 1386,
1300, 1060, 898, 542

【００２６】実施例５ ９−フルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β，17−ジヒド
ロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン（化合物番号４） ９−フルオロ−11β，17−ジヒドロキシ−16α−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオ
ール1.00ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニン1.30ｇよ
り、実施例１と同様な方法により標記化合物0.34ｇを得
た。

【００２７】NMR(DMSO-d₆)δ；0.78(d,3H,J=7Hz), 0.87
(s,3H), 1.02-3.01(m,15H),1.49(s,3H),2.05(s,3H), 3.
81(d,1H,J=18Hz), 4.16(s,1H), 4.24(d,1H,J=18Hz),4.6
4(m,1H), 5.24(s,1H), 5.36(s,1H), 6.01(s,1H), 6.23
(d,1H,J=10Hz),7.30(d,1H,J=10Hz), 8.19(s,1H), 8.83
(d,1H,J=7Hz) IRνmax(cm^-1)；3384, 2932, 1664, 1622, 1524, 1456,
1396, 1300, 1068, 896, 706

【００２８】実施例６ ６，９−ジフルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−
４−メチルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β，17−
ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン（化合物番号５） ６，９−ジフルオロ−11β，17−ジヒドロキシ−16α−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21
−チオール0.06ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニン0.17
5gより、実施例１と同様な方法により標記化合物を0.02
7g得た。

【００２９】NMR(DMSO-d₆)δ；0.79(d,3H,J=7Hz), 0.86
(s,3H), 0.93-3.03(m,14H),1.49(s,3H),2.05(s,3H), 3.
81(d,1H,J=18Hz), 4.16(s,1H), 4.24(d,1H,J=8Hz),4.56
-4.72(m,1H), 5.29(s,1H), 5.47(s,1H), 6.10(s,1H),6.
29(d,1H,J=10Hz), 7.27(d,1H,J=10Hz), 8.18(s,1H), 8.
83(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3368, 2932, 1668, 1634, 1526, 1456,
1392, 1298, 1068, 900, 708

【００３０】実施例７ ９−フルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β−ヒドロキシ
−16β−メチル−17−（１−オキソペンチルオキシ）−
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（化合物番
号６） ９−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17−
（１−オキソペンチルオキシ）−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン−21−チオール4.80ｇとＮ−ホル
ミル−Ｌ−メチオニン6.15ｇより実施例１と同様な方法
により標記化合物1.03ｇを得た。

【００３１】NMR(CDCl₃)δ；0.90-2.73(m,18H), 0.92
(t,3H,J=7Hz), 0.95(s,3H), 1.33(d,3H,J=7Hz),1.58(s,
3H), 2.11(s,3H), 2.42(t,2H,J=7Hz), 3.40(d,1H,J=15H
z),3.87(s,1H), 3.99(d,1H,J=15Hz), 4.41(m,1H), 4.74
(m,1H), 6.14(s,1H),6.35(dd,1H,J=1.6,10Hz), 7.34(d,
1H,J=10Hz), 7.71(d,1H,J=7Hz),8.27(s,1H) IRνmax(cm^-1)；3370, 2932, 1731, 1668, 1626, 1524,
1455, 1395, 1356, 891, 756

【００３２】実施例８ 21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メチルチオ−１−
オキソブチルチオ] −11β，17−ジヒドロキシ−プレグ
ナ−４−エン−３，20−ジオン（化合物番号７） 11β，17−ジヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，20
−ジオン−21−チオール1.00ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メ
チオニン1.41ｇより、実施例４と同様な方法により標記
化合物0.38ｇを得た。

【００３３】NMR(DMSO-d₆)δ；0.75(s,3H), 0.86-2.67
(m,21H), 1.36(s,3H), 2.05(s,3H),3.79(d,1H,J=18Hz),
4.24(d,1H,J=18Hz), 4.30(s,1H), 4.31(s,1H),4.62(m,
1H), 5.46(s,1H), 5.56(s,1H), 8.18(s,1H), 8.84(d,1
H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3422, 2920, 1659, 1521, 1442, 1389,
1271, 1059, 866, 716

【００３４】実施例９ ９−フルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルチオ] −11β−ヒドロキシ
−16β−メチル−17−（１−オキソプロピルオキシ）−
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（化合物番
号８） ９−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17−
（１−オキソプロピルオキシ）−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン−21−チオール0.80ｇとＮ−ホル
ミル−Ｌ−メチオニン0.99ｇより、実施例１と同様な方
法により標記化合物0.47ｇを得た。

【００３５】NMR(DMSO-d₆)δ；0.84(s,3H), 1.02(t,3H,
J=8Hz), 1.13-2.86(m,17H),1.23(d,3H,J=7Hz),1.49(s,3
H), 2.05(s,3H), 3.60(d,1H,J=17Hz), 3.74(d,1H,J=17H
z),4.22(br.s,1H), 4.63(m,1H),5.49(s,1H), 6.02(s,1
H),6.24(dd,1H,J=1.5,10Hz), 7.30(d,1H,J=10Hz), 8.19
(s,1H),8.88(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3376, 2940, 1732, 1668, 1624, 1520,
1456, 1396, 1357, 898, 760

【００３６】実施例10 21− [２−（アセチルアミノ）−４−メチルチオ−１−
オキソブチルチオ] −９−フルオロ−11β，17−ジヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン（化合物番号９） ９−フルオロ−11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオ
ール0.50ｇとＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン0.70ｇより
実施例１と同様な方法により標記化合物0.38ｇを得た。

【００３７】NMR(DMSO-d₆)δ；0.85-2.47(m,15H), 0.92
(s,3H), 0.99(d,3H,J=7Hz),1.49(s,3H),1.93(s,3H), 2.
04(s,3H), 3.91(d,1H,J=18Hz), 4.14(d,1H,J=18Hz),4.1
8(s,1H), 4.49(m,1H), 5.28(s,1H), 5.47(s,1H), 6.01
(s,1H),6.22(d,1H,J=10Hz), 7.29(d,1H,J=10Hz), 8.59
(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3420, 2940, 1720, 1700, 1664, 1622,
1532, 1454, 1300, 1048, 894, 708

【００３８】実施例11 21− [２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルチオ] −９−フルオロ−11
β，17−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン（化合物番号10） ９−フルオロ−11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオ
ール1.20ｇとＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メ
チオニン2.20ｇより実施例１と同様な方法により標記化
合物1.50ｇを得た。

【００３９】NMR(CDCl₃)δ；0.76-2.79(m,16H), 1.06
(s,3H), 1.12(d,3H,J=7Hz), 1.46(s,9H),1.55(s,3H),
2.12(s,3H), 3.05(s,1H), 3.91(d,1H,J=16Hz),4.03(d,1
H,J=16Hz), 4.36(d,1H,J=9Hz), 4.51(m,1H), 5.30(d,1
H,J=9Hz),6.12(s,1H), 6.33(dd,1H,J=1.5,9Hz), 7.25
(d,1H,J=9Hz) IRνmax(cm^-1)；3454, 2944, 1698, 1668, 1623, 1515,
1455, 1395, 1374, 1299, 1251,1167, 1098, 1047, 10
05, 981, 894, 780

【００４０】実施例12 ９−フルオロ−21−（２−ホルミルアミノ−１−オキソ
ヘキシルチオ）−11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（化合物
番号11） ９−フルオロ−11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオ
ール0.5gとＮ−ホルミル−Ｌ−ノルロイシン0.76ｇより
実施例１と同様な方法により標記化合物0.28ｇを得た。

【００４１】NMR(DMSO-d₆)δ；0.86(t,3H,J=6Hz), 0.93
(s,3H), 1.00(d,3H,J=7Hz),1.08-2.73(m,17H),1.50(s,3
H), 3.92(d,1H,J=18Hz), 4.16(d,1H,J=18Hz), 4.18(br.
s,1H),4.44(m,1H), 5.25(s,1H), 5.44(s,1H), 6.01(s,1
H), 6.21(d,1H,J=10Hz),7.29(d,1H,J=10Hz), 8.17(s,1
H), 8.77(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3416, 2952, 1740, 1700, 1666, 1622,
1518, 1456, 1394, 1046, 892

【００４２】実施例13 21− [２−（アセチルアミノ）−３−エチルチオ−１−
オキソプロピルチオ]−９−フルオロ−11β，17−ジヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン（化合物番号12） ９−フルオロ−11β，17−ジヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−チオ
ール0.50ｇとＮ−アセチル−Ｓ−エチル−Ｌ−システイ
ン0.70ｇより実施例１と同様な方法より、標記化合物0.
21ｇを得た。

【００４３】NMR(DMSO-d₆)δ；0.93(s,3H), 1.00(d,3H,
J=7Hz), 1.08-3.00(m,15H),1.17(t,3H,J=7Hz),1.50(s,3
H), 1.95(s,3H), 3.95(d,1H,J=18Hz), 4.182(d,1H,J=18
Hz),4.185(br.s,1H), 4.56(m,1H), 5.26(s,1H), 5.45
(s,1H), 6.00(s,1H),6.22(d,1H,J=9Hz), 7.28(d,1H,J=9
Hz), 8.68(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3336, 2932, 1700, 1685, 1628, 1576,
1440, 1312, 1246, 1090, 894, 642

【００４４】実施例14 17−アセトキシ−９−フルオロ−21− [２−（ホルミル
アミノ）−４−メチルチオ−１−オキソブチルチオ] −
11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン（化合物番号13） 17−アセトキシ−９−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16
β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
−21−チオール4.10ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニン
4.46ｇより、実施例２と同様な方法により標記化合物1.
54ｇを得た。

【００４５】NMR(CDCl₃)δ；0.89-2.78(m,14H), 0.94
(s,3H), 1.33(d,3H,J=7Hz), 1.57(s,3H),2.13(s,3H),
2.17(s,3H), 3.40(d,1H,J=15Hz), 3.50(s,1H),4.02(d,1
H,J=15Hz), 4.37(m,1H), 4.74(m,1H), 6.13(s,1H),6.34
(dd,1H,J=2,9Hz), 7.15(d,1H,J=7Hz), 7.29(d,1H,J=9H
z),8.26(s,1H) IRνmax(cm^-1)；3406, 2938, 1734, 1705, 1668, 1626,
1455, 1245, 891

【００４６】実施例15 ９−フルオロ−21− [２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブチルアミノ] −11β，17−ジヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン（化合物番号14） 21−アミノ−９−フルオロ−11β，17−ジヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン1.00ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニン0.98ｇより実
施例１と同様な方法により標記化合物0.91ｇを得た。

【００４７】NMR(DMSO-d₆)δ；0.94(s,3H), 1.03(d,3H,
J=7Hz), 1.10-2.92(m,15H),1.50(s,3H),2.06(s,3H), 3.
90-4.34(m,3H), 4.50(m,1H), 5.28(s,1H), 5.30(s,1H),
6.01(s,1H), 6.22(d,1H,J=10Hz), 7.30(d,1H,J=10Hz),
7.97-8.10(m,1H),8.04(s,1H), 8.30(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3384, 2936, 1726, 1700, 1662, 1624,
1534, 1392, 1248, 1048, 890

【００４８】試験例１ 以下の方法により抗炎症作用及び局所副作用の試験を行
った。結果を表１、表２及び表３に示す。 （抗炎症作用の試験方法１）本発明化合物及び比較薬物
（吉草酸ベタメタゾン）の各々を、５％クロトン油含有
起炎剤（クロトン油：エーテル：ピリジン：水＝５：7
0：20：５）を基剤とした10^-3M 濃度に調整し、被験液
とした。１群５匹のウィスター系雄性ラット（５週齢）
に被験液並びに対照群として基剤のみを、特性ピンセッ
トに固定した円形フェルトに浸潤させ（400μｌ／フェ
ルト、800μｌ／耳）、このピンセットにによって右耳
介の両側を15秒間はさみ、一定圧（500g重）で被験液等
を塗布した。６時間後に両耳介をパンチ（φ９mm）にて
打抜き、耳介重量を測定した。各ステロイドの抗炎症作
用の指標として、基剤に基づく右耳介の重量増加に対す
る被験液による抑制率を下記の式より求めた。結果を表
１に示す。 浮腫抑制率（％）＝ 100−Ｙ／Ｚ×100 Ｙ：被験液を塗布したラットの右耳介と無処置の左耳介
との重量差（mg） Ｚ：基剤のみを塗布した対照群の右耳介と無処置の左耳
介との重量差（mg）

【００４９】

【表１】

【００５０】表１より、本発明化合物は優れた抗炎症作
用を有することがわかる。

【００５１】（抗炎症作用の試験方法２）ウィスター系
雄性ラット（５週齢）を１群５〜８匹とし、本発明化合
物及び比較薬物（吉草酸ベタメタゾン）の10^-2M エタノ
ール溶液50μｌを含浸、乾燥させた抗生物質検定用濾紙
をラット右背部に、また無処理の抗生物質検定用濾紙を
左背部に埋め込んだ。この後６日目に放血死させ、背部
を切開し濾紙周辺に形成された肉芽腫を他の組織と区別
して摘出し、乾燥後、その重量を測定した。尚、コント
ロール群は右背部にエタノール50μｌを含浸、乾燥させ
た抗生物質検定用濾紙を埋め込んだ。結果を表２に示
す。

【００５２】

【表２】

【００５３】表２より、本発明化合物は優れた肉芽形成
抑制作用を有することがわかる。

【００５４】（局所副作用の試験方法）ddY 系雄性マウ
ス（約30ｇ）を１群８〜９匹とし、腹側部を剪毛後、本
発明化合物及び比較薬物（ヒドロコルチゾン）の５×10
^-3M 溶液（基剤；エタノール／プロピレングリコール＝
７／３） 100μｌを右腹側部に塗布した。コントロール
群は基剤のみを右腹側部に塗布した。剪毛した日を０日
とし１日目から塗布を開始し、14日目まで連続塗布し
た。尚、４、５、11、12日目は塗布しなかった。各マウ
スの左右皮膚厚（二重皮膚おりたたみ厚み）を０、３、
７、10、14日目にゲージにて測定した。尚、試験期間中
個々の動物は個別ゲージにて飼育した。結果を表３に示
す。

【００５５】

【表３】

【００５６】表３より本発明化合物は、皮膚等に適用し
たとき副作用が少なく、安全であることがわかる。

【００５７】試験例２ （経口急性毒性試験） 24時間絶食ICR マウス（雄、５週令）に、ゾンデを用い
て500 μｌ／匹となるように化合物番号１又は吉草酸ベ
タメタゾンを投与し、14日間観察した。溶媒としては局
方オリーブ油を使用した。その結果、化合物番号１は1.
7mg/kg、3.3mg/kg、５mg／kgのいずれの投与量において
も全く死亡例は認められなかった。これに対し、吉草酸
ベタメタゾンは５mg／kg投与群において50％の死亡例が
認められた。この結果、本発明の21−置換ステロイド化
合物（１）は毒性が低く、安全性の高いことが確認され
た。

【００５８】

【発明の効果】本発明の21−置換ステロイド化合物
（１）は、強い抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有す
るため、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癬、主婦湿疹、痒疹虫刺
症、薬疹、中毒疹、乾癬、掌蹠膿疱症、偏平苔癬、光沢
苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルばら色粃糠疹、紅班
症、紅皮症、円盤上紅班性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、ジ
ューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋掌性白班、サ
ルコイドーシス、ケロイド、肥厚性瘢痕慢性副腎皮質機
能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍性大腸炎等の予
防、治療、処置に使用することができ、しかも副作用が
極めて少ないものである。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成３年６月２６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】しかし、これらステロイド剤適用患者の多
くは、身体の広範囲にわたり長期投与を必要とする難治
性疾患患者、リウマチ患者や気管支喘息患者である為、
医師によるステロイド剤の投与方法の工夫（包帯密封
法、間欠投与法等）や、患者に対する投与方法の指導を
行っているにもかかわらず、未だに副作用が問題となっ
ている。例えば、皮膚科領域における皮膚萎縮、ステロ
イドさ瘡、ステロイド酒さ、色素脱失等の局所副作用を
始め、内科領域におけるムーンフェイス、クッシング様
症状、小児における発育遅延、骨粗鬆症、感染症等の全
身副作用も起こり得る。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２９】NMR(DMSO-d₆)δ；0.79(d,3H,J=7Hz), 0.86
(s,3H), 0.93-3.03(m,14H),1.49(s,3H),2.05(s,3H), 3.
81(d,1H,J=18Hz), 4.16(s,1H), 4.24(d,1H,J=18Hz),4.5
6-4.72(m,1H), 5.29(s,1H), 5.47(s,1H), 6.10(s,1H),
6.29(d,1H,J=10Hz), 7.27(d,1H,J=10Hz), 8.18(s,1H),
8.83(d,1H,J=8Hz) IRνmax(cm^-1)；3368, 2932, 1668, 1634, 1526, 1456,
1392, 1298, 1068, 900, 708

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/57 ＡＤＡ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 41/00 7180−4Ｃ (72)発明者 広田 修 埼玉県草加市栄町３−４−24−410 (72)発明者 長谷 正 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 土屋 秀一 栃木県宇都宮市泉が丘２−11−10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、R¹ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基又はフェニル基を示し、R² は水酸基又は炭素数
   １〜６のアシルオキシ基を示し、R³ は水素原子又は低
   級アルキル基を示すか、R² と一緒になって低級アルキ
   リデンジオキシ基を形成してもよい。X¹ 及びX² は同一
   又は異なっていてもよい水素原子又はハロゲン原子を示
   し、Y¹ 及びY² は同一又は異なっていてもよいメチレン
   基又は硫黄原子を示し、Ｚは硫黄原子又はイミノ基を示
   し、波線は立体配置がα、βいずれでもよいことを、
   １，２位間の破線は二重結合があってもよいことを示
   す〕で表わされる21−置換ステロイド化合物。