JPH0337539B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造
方法に関するものである。 更に詳しくいえば、本発明はアレルギーに起因
する疾患の治療薬として有用な、一般式 （式中のR¹は水素原子又は炭素数が１〜３の
低級アルキル基であり、R³は水素原子又は炭素
数が１〜３の低級アルキル基であり、Ｙは互いに
同じでも異なつていてもよく、それぞれ炭素数が
１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル
基、水酸基及び炭素数が２〜５の低級アシルオキ
シ基の中から選ばれる基であり、ｎは２又は３で
ある） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体の製
造方法に関するものである。 本発明の製造方法によつて得られる一般式(1)で
表わされる化合物、特に式 で表わされる、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナ
モイル）アントラニル酸及びその薬理学的に許容
される塩は、人を含む哺乳動物において顕著な抗
アレルギー作用を示し、アレルギーに起因する
種々の疾患、例えば気管支ぜん息、アトピー性皮
フ炎、アレルギー性鼻炎などの予防及び治療用医
薬品としてきわめて有用である。 本発明は、このように医薬品として有用な一般
式(1)の化合物を効率よく製造する方法に関するも
のである。 本発明の方法によつて得られる一般式(1)の化合
物は公知の化合物であり、その製造方法も既にい
くつか提案されている。従来、この化合物は、一
般式 （式中のR¹，Ｙ及びｎは前記と同じ意味をも
つ） で表わされる核置換ケイ皮酸類の反応性官能的誘
導体と、一般式 （式中のR³は前記と同じ意味をもつ） で表わされるアミノ安息香酸及びそのエステル類
とを反応させる方法（特公昭56−40710号、同56
−40711号、同57−47906号、同57−36905号）に
よつて専ら製造されていた。しかしながら、この
製造方法は操作が面倒な上、反応が加熱条件下で
行われるため出発原料の分解、副反応などによる
副生物が生じやすく、精製にも手間を要するもと
いう欠点があつた。その上、出発原料の核置換ケ
イ皮酸類(2)の反応性官能的誘導体として、例えば
酸ハロゲン化物を製造する時に、ハロゲン化水素
等の有害ガスが発生する等いくつかの難点があつ
た。 本発明者らはこれらの問題点を解決すべく研究
した結果、ウイテイヒ（Wittig）反応を応用する
ことにより、きわめて緩和な反応で、簡単かつ安
全に、効率よく目的物が製造できることを見出し
本発明をなすに至つた。すなわち本発明によれ
ば、一般式 〔式中のR¹は前記と同じ意味をもち、R²は炭
素数が１〜３の低級アルキル基であり、Ｚは式、

【式】又は

【式】 （ただし、各式中のX¹は炭素数が１〜10のア
ルキル基、フエニル基又は置換フエニル基、X²
は炭素数が１〜10のアルコキシル基、Halは塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子）で示される基で
ある〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理し
て、一般式 〔式中のR¹及びR²は前記と同じ意味をもち、
Z′は式 （X¹）₃P−又は

【式】 （ただし、各式中のX¹及びX²は前記と同じ意
味をもち、B⁺は塩基性物質から誘導される陽イ
オンである）で示される基である〕で表わされる
リンイリド誘導体を製造し、これと一般式、 （式中のＹ及びｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを反応
させることによつて、一般式、 （式中のR¹，R²，Ｙ及びｎは前記と同じ意味
をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体を製
造する。次いでこれを常法によりエステル基を加
水分解し、さらに所望に応じ生成物を塩に変える
ことによつて、一般式 （式中のR¹およびｎは前記と同じ意味をもち、
Y′は互いに同じでも異なつていてもよく、それ
ぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級
アルコキシル基又は水酸基である） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体及び
その薬理学的に許容される塩を製造することがで
きる。 本発明の製造方法は反応操作がきわめて簡単で
あり、反応も室温ないしは冷却下という緩和な条
件下で進行するため副生成物が少なく精製も容易
である。更に、例えば酸ハロゲン化物の製造時に
発生するハロゲン化水素ガスのような有害なガス
の発生も皆無である。このように、本製造方法は
従来の製造方法に比べ、きわめて容易に、効率よ
く目的物を製造することができる。 本発明の製造方法において原料として用いられ
る一般式(6)の核置換ベンズアルデヒド類は公知の
化合物であり、市販品として入手しうるか、ある
いは文献記載の方法により容易に製造しうるもの
である。このような化合物の例としては、 ２，３−，２，４−，２，５−又は３，４−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒド、２，３−，２，４
−，２，５−又は３，４−ジアセトキシベンズア
ルデヒド、２，３−，２，４−，２，５−，３，
４−又は３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，３−，２，４−，２，５−又は３，４−ジエ
トキシベンズアルヂヒド、２，３−，２，４−，
２，５−又は３，４−ジプロポキシベンズアルデ
ヒド、２，３−，２，４−，２，５−又は３，４
−ジブトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ
−３−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンズアルデヒド、３−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−
アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２
−アセトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−アセトキシ−５−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−アセトキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒド、４−アセトキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド、２−エトキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド、２−エトキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド、２−エトキシ−５−メトキシベンズアル
デヒド、３−エトキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド、４−エトキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド、２−プロポキシ−３−メトキシベンズア
ルデヒド、２−プロポキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド、２−プロポキシ−５−メトキシベン
ズアルデヒド、３−プロポキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒド、４−プロポキシ−３−メトキシ
ベンズアルデヒド、２−ブトキシ−３−メトキシ
ベンズアルデヒド、２−ブトキシ−４−メトキシ
ベンズアルデヒド、２−ブトキシ−５−メトキシ
ベンズアルデヒド、３−ブトキシ−４−メトキシ
ベンズアルデヒド、４−ブトキシ−３−メトキシ
ベンズアルデヒド、２−イソプロポキシ−３−メ
トキシベンズアルデヒド、２−イソプロポキシ−
４−メトキシベンズアルデヒド、２−イソプロポ
キシ−５−メトキシベンズアルデヒド、３−イソ
プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、４
−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒ
ド、２−第二ブトキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド、２−第二ブトキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド、２−第二ブトキシ−５−メトキシベ
ンズアルデヒド、３−第二ブトキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒド、４−第二ブトキシ−３−メ
トキシベンズアルデヒド、２，３，４−，２，
４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリメ
トキシベンズアルデヒドなどをあげることができ
る。 本発明の製造方法においてもう一方の原料とし
て用いられる一般式(4)のリン化合物は新規な化合
物であるが、常法によりトリアルキルホスフイ
ン、トリフエニルホスフイン、トリ置換フエニル
ホスフイン、トリアルキルホスフアイト、などの
リン化合物とα−ハロアシルアミノ安息香酸アル
キルエステルとの反応により容易に製造すること
ができる。この反応に用いられるホスフイン類及
びホスフアイト類はいずれも公知の化合物であ
り、市販品として入手しうるか、文献記載の方法
により製造することができる。このような化合物
として、トリエチルホスフイン、トリ−ｎ−ブチ
ルホスフイン、トリ−ｎ−オクチルホスフイン、
トリフエニルホスフイン、トリス（４−メトキシ
フエニル）ホスフイン、トリス（４−メチルフエ
ニル）ホスフイン、トリメチルホスフアイト、ト
リエチルホスフアイト、トリイソプロピルホスフ
アイト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイト、トリ−
ｎ−デシルホスフアイトなどをあげることができ
る。 本発明の製造方法はいわゆるウイテイヒ反応の
一種であり、一般式(4)のリン化合物を塩基性物質
で処理して得られるリンイリド誘導体(5)と核置換
ベンズアルデヒド類(6)との反応によりオレフイン
結合を製造し、目的物を得るものである。この場
合、リンイリド誘導体(5)は通常反応系の中で製造
し、単離することなく次の反応に供せられるが、
安定なイリドの場合はいつたん単離、精製した
後、次の反応を行うこともできる。 一般式(4)のリン化合物からリンイリド誘導体(5)
への変換及び一般式(6)の核置換ベンズアルデヒド
類とのオレフイン生成反応は通常のウイテイヒ反
応及び類似反応の方法に従つて行うことができ
る。すなわち、一般式(4)のリン化合物を不活性有
機溶媒に溶解し、これに塩基性物質を加えて一定
時間反応させ、次いで一般式(6)の核置換ベンズア
ルデヒド類を加え、室温ないし冷却下に反応させ
る。この場合塩基性物質としては、ナトリウムア
ミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ポタシウム−ｔ−ブ
トキシド、リチウムアミドなどのような化合物が
用いられる。又、溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン、アセトニトリルなどを用いる
ことができる。 一般式(5)のリンイリド誘導体が安定なイリドの
場合、一般式(4)のリン化合物を水又はアルコール
に溶解又は懸濁し、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどと反
応させてリンイリド誘導体(5)を製造し、単離精製
した後、これと核置換ベンズアルデヒド類(6)とを
不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチ
ルなどに溶解し、室温ないし冷却下に反応させる
ことによつて目的物を製造することができる。 また、一般式(4)のリン化合物がトリアルキルホ
スフアイトから誘導される、〔（２−，３−又は４
−アルコキシルカルボニルフエニル）カルバモイ
ルメチル〕ホスホン酸ジアルキルエステルの場
合、不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、エタノール、ピリジンなどの溶媒中、ピペリ
ジンなどの有機塩基又はそれらの酢酸塩などの塩
を存在下に、核置換ベンズアルデヒド類(6)と反応
し、次いでアルコール中水酸化ナトリウムなどで
加水分解することによつても目的物を製造するこ
とができる。 本発明の製造方法を好適に実施するには、一般
式(4)で表わされるリン化合物を20〜40倍量のメタ
ノールに溶解し、これに必要量ないしやや過剰量
のナトリウムメトキシドを加え、室温ないし冷却
下で暫時かきまぜる。次いでこれに一般式(6)で表
わされる核置換ベンズアルデヒド類を加え、室温
ないし冷却下で２時間〜10数時間かきまぜる。溶
媒を減圧下に留去し、残留物を少量のアルコール
に溶解して氷水に注ぎ、塩酸酸性として析出する
結晶をろ取、水洗し、適当な溶媒で再結晶するこ
とにより一般式（1′）で表わされる化合物を得
る。さらに、得られた生成物を精製後又は粗結晶
のまま水又はアルコールに溶解又は懸濁し、必要
量ないしやや過剰量の水酸化ナトリウムを加え、
室温ないし加温下に十数分〜数時間かきまぜる。
溶媒を減圧下に濃縮した後塩酸酸性とし、析出す
る結晶をろ取、水洗し、適当な溶媒で再結晶する
ことにより一般式（1″）で表わされる化合物を得
る。 本発明方法において核置換基に水酸基をもつよ
うなベンズアルデヒド類(6)を用いる場合は、水酸
基をあらかじめアセチル基などによつて保護した
後、一般式(5)のイリド誘導体と反応させる方が好
ましい。この保護基は常法により除去することが
できる。 本製造方法によつて得られる一般式(1)の化合物
でR³が水素原子であるカルボン酸類（1″）は、
常法によりカルボキシル基を医薬品として許容さ
れる塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのような金属塩とすること
ができる。例えば、一般式（1″）の化合物のアル
コール溶液に、これと当モルの水酸化ナトリウム
の水溶液を加え、適当な時間加温することにより
容易にナトリウム塩とすることができる。あるい
は一般式（1′）の化合物のアルコール溶液に、こ
れと当モルの水酸化ナトリウム水溶液を加え、適
当な時間加温することにより、エステルの加水分
解と同時にナトリウム塩とすることもできる。 本発明の製造方法は従来の製造方法に比べ反応
操作が単純かつ容易であり、また反応条件が緩和
で副反応が起りにくく、精製も簡単である。更に
原料を含ま、全製造過程において有害ガス等の発
生は皆無であるという利点がある。 本発明によつて製造される芳香族カルボン酸ア
ミド誘導体は、気管支ぜん息、アトピー性皮フ
炎、アレルギー性鼻炎などアレルギーに起因する
種々の疾患の予防及び治療に広く使用することが
できる。 以下実施例及び参考例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。なお各参考例及び実施例中にお
ける生成物の融点はいずれも未補正である。 参考例 １ トリフエニルホスフイン20.0ｇとＮ−クロルア
セチルアントラニル酸メチル12.0ｇとをベンゼン
130mlに溶解し、17時間還流した。冷後析出した
結晶をろ取し、ベンゼンで洗浄後乾燥して、〔（２
−メトキシカルボニルフエニル）カルバモイルメ
チル〕トリフエニルホスホニウムクロリド9.0ｇ
を得た。 融点 163〜165℃（分解） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1705，1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：3.70（3H，ｓ），5.49（2H，ｄ，Ｊ＝15
Hz）、 7.0〜8.0（19H，ｍ）、11.62（1H，ｓ） 元素分析値（C₂₈H₂₅ClNO₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.64 5.14 2.86 実測値 68.42 5.11 2.68 参考例 ２ 対応する原料を用い、参考例１と実質的に同様
の操作を行なつて以下の化合物を得た。

【表】 参考例 ３ トリエチルホスフアイト16.0ｇとＮ−クロルア
セチルアントラニル酸メチル9.0ｇとを140〜150
℃で３時間反応させた。反応終了後過剰のトリエ
チルホスフアイトを減圧下に留去して、油状物の
〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバモイ
ルメチル〕ホスホン酸ジエチル13.0ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1685cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：1.33（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.03（2H，
ｄ，Ｊ＝20Hz）、3.89（3H，ｓ）、4.13（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、6.9〜8.8（4H，ｍ），11.22（1H，ｓ） 参考例 ４ 対応する原料を用い、参考例３と実質的に同様
の操作を行なつて以下の化合物を得た。

【表】 実施例 １ 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチル〕トリフエニルホスホニウムクロリ
ド5.16ｇに水150mlとベンゼン100mlを加え、氷冷
下かきまぜながら0.48ｇの水酸化ナトリウムを水
20mlに溶かした液を滴下した。滴下後さらに15分
間かきまぜた後ベンゼン層を分取し、水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残留物をベンゼン−ジエチルエーテルで再
結晶して、〔（２−メトキシカルボニルフエニル）
カルバモイルメチレン〕トリフエニルホスホラン
4.7ｇを得た。 融点 160〜163℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：3.82（3H，ｓ），6.6〜8.8（20H，ｍ）、
10.43（1H，ｓ） 元素分析値（C₂₈H₂₄NO₃Pとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.16 5.33 3.09 実測値 74.19 5.14 3.86 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチレン〕トリフエニルホスホラン500mg
と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド183mgを
メタノール20mlに溶解し、室温で2.5時間かきま
ぜた。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）により精製
し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−
（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニ
ル酸メチル265mgを得た。 融点 141〜143℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1700，1680cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：3.83（3H，ｓ），3.86（6H，ｓ）、6.40
（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、6.7〜8.9（8H，ｍ）、
11.27（1H，ｓ） 元素分析値C₁₉H₁₉NO₅として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.85 5.61 4.10 実測値 67.00 5.58 3.85 実施例 ２ 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチル〕トリフエニルホスホニウムクロリ
ド1.0ｇをメタノール40mlに加え、氷冷下かきま
ぜながらナトリウムメトキシド0.11ｇを加えた。
暫時かきまぜた後３，４−ジメトキシベンズアル
デヒド0.34ｇを加え、室温で17時間かきまぜた。
反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物に塩酸
水溶液を加えて酸性とした後塩化メチレンで抽出
した。抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ベン
ゼン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、ベン
ゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（３，４
−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メチ
ル0.5ｇを得た。このものの物性は実施例１で得
た化合物と同一であることを示した。 実施例 ３ 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチレン〕トリフエニルホスホラン453mg
とバニリン152mgとをメタノール20mlに加え、室
温で２時間かきまぜた。反応終了後溶媒を減圧下
に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）により精製した後、塩化メチレン−ジエ
チルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル）
アントラニル酸メチル263mgを得た。 融点 127〜128℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νOH：3470cm^-1 νCO：1670，1620cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：3.82（3H，ｓ），3.86（3H，ｓ），6.6〜8.6
（9H，ｍ）、9.42（1H，ｓ）10.71（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₈H₁₇NO₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.04 5.24 4.28 実測値 66.16 5.03 4.12 Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモ
イル）アントラニル酸メチル200mgをエタノール
５mlと水５mlの混液に加え、これに水酸化ナトリ
ウム100mgを加えて50℃で１時間かきまぜた。反
応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物に希塩酸
を加えて酸性とし、析出結晶をろ取した後アセト
ンより再結晶してＮ−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシシンナモイル）アントラニル酸150mgを得
た。 融点 231〜235℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νOH：3500cm^-1 νCO：1670，1650cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：3.82（3H，ｓ），6.5〜8.8（9H，ｍ）、9.2
〜9.7（1H，br），11.22（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₇H₁₅NO₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.17 4.82 4.47 実測値 65.28 4.79 4.45 実施例 ４ 〔（３−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチル〕ホスホン酸ジエチル500mgをメタ
ノール20mlに溶解し、氷冷下かきまぜながら50％
水素化ナトリウム146mgを加え、さらに１時間か
きまぜた。これに３，４−ジメトキシベンズアル
デヒド252mgを加え、室温で６時間かきまぜた。
反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物を少量
のエタノールに溶解して氷水に注ぎ希塩酸を加え
酸性とした。析出結晶をろ取、水洗し含水アルコ
ールで再結晶して３−（３，４−ジメトキシシン
ナモイルアミノ）安息香酸メチル360mgを得た。 融点 128〜130℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1705，1650cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：3.78（3H，ｓ），3.85（6H，ｓ），6.3〜8.3
（10H，ｍ） 元素分析値（C₁₉H₁₉NO₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.85 5.61 4.10 実測値 67.09 5.79 3.89 実施例 ５ 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチル〕ホスホン酸ジエチル500mgを乾燥
ジオキサン20mlに溶解し、氷冷下かきまぜながら
リチウムアミド70mgを徐々に加え、室温で１時間
かきまぜた。これに３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒド252mgを加え、室温で18時間かきまぜた。
反応終了後反応液に希塩酸を加えて酸性とし、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ベンゼン：
酢酸エチル＝７：１）で精製した後ベンゼン−ｎ
−ヘキサンより再結晶してＮ−（３，４−ジメト
キシシンナモイル）アントラニル酸メチル350mg
を得た。このものの物性は実施例１で得た化合物
と同一であることを示した。 実施例 ６ 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチル〕ホスホン酸ジイソプロピル500mg
を乾燥アセトニトリル30mlに溶解し、氷冷下かき
まぜながらリチウムアミド64mgを加え、室温で１
時間かきまぜた。これに３，４−ジメトキシベン
ズアルデヒド232mgを加え、室温で17時間反応さ
せた。反応終了後実施例５と同様の操作を行い、
Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アント
ラニル酸メチル320mgを得た。このものの物性は
実施例１で得た化合物と同一であることを示し
た。 実施例 ７ ｛１−〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カ
ルバモイル〕エチル｝ホスホン酸ジエチル500mg
をメタノール20mlに溶解し、氷冷下かきまぜなが
ら50％水素化ナトリウム140mgを加え、さらに室
温で１時間かきまぜた。これに３，４−ジメトキ
シベンズアルデヒド232mgを加え、室温で18時間
反応させた。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、
残留物に希塩酸を加えて酸性とし、塩化メチレン
で抽出した。抽出液を水洗、乾燥し、減圧下に溶
媒を留去した。残留結晶を塩化メチレン−ジエチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−（３，
４−ジメトキシ−α−メチルシンナモイル）アン
トラニル酸メチル344mgを得た。 融点 153〜155℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1690，1665cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：2.17（3H，ｓ），3.77（6H，ｓ），3.86
（3H，ｓ），7.0〜8.7（9H，ｍ），11.20（1H，
ｓ） 元素分析値（C₂₀H₂₁NO₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.59 5.96 3.94 実測値 67.78 6.13 3.86 実施例 ８ 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチル〕ホスホン酸ジエチル1.0ｇと３，
４−ジメトキシベンズアルデヒド570mgとをベン
ゼン30mlに溶解し、これにピペリジン100mgと酢
酸50mgを加え、脱水装置を付して50時間加熱還流
した。冷後溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタ
ノール30mlに溶解し、水酸化カリウム１ｇを加え
て60℃で４時間加温した。反応終了後溶媒を減圧
下に留去し、残留物に氷水と希塩酸を加え析出す
る結晶をろ取、水洗し、乾燥後クロロホルムより
再結晶してＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸634mgを得た。 融点 208〜208.5℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1690，1655cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：3.77（3H，ｓ），3.79（3H，ｓ），6.73
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、6.9〜8.7（8H，ｍ）、
11.33（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₈H₁₇NO₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.04 5.24 4.28 実測値 66.12 5.22 4.26 実施例 ９ Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸メチル1.7ｇに10％水酸化ナトリウム
水溶液40mlを加え１時間加温した。冷後析出した
結晶をろ取してＮ−（３，４−ジメトキシシンナ
モイル）アントラニル酸のナトリウム塩1.4ｇを
得た。 これを適量の水に加温、溶解し、希塩酸を加え
て酸性とした。析出した結晶をろ取、水洗し、乾
燥後クロロホルムより再結晶してＮ−（３，４−
ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸1.0ｇ
を得た。このものの物性は実施例８で得たものと
同一であることを示した。 実施例 10 対応する原料を用い、前記各実施例と実質的に
同様の操作を行うことにより、以下の化合物を得
ることができた。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中のR¹は水素原子又は炭素数が１〜３の
   低級アルキル基であり、R²は炭素数が１〜３の
   低級アルキル基であり、Ｚは式【式】 又は【式】 （ただし、各式中のX¹は炭素数が１〜10のア
   ルキル基、フエニル基又は置換フエニル基、X²
   は炭素数が１〜10のアルコキシル基、Halは塩素
   原子、臭素原子又はヨウ素原子）で示される基で
   ある〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理し
   て、一般式 〔式中のR¹及びR²は前記と同じ意味をもち、
   Z′は式 （X¹）₃P−又は【式】 （ただし、各式中のX¹およびX²は前記と同じ
   意味をもち、B⁺は塩基性物質から誘導される陽
   イオンである）で示される基である〕 で表わされるリンイリド誘導体を製造し、次いで
   これと、一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
   く、それぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ
   状の低級アルコキシル基、水酸基及び炭素数が２
   〜５の低級アシルオキシ基の中から選ばれる基で
   あり、ｎは２又は３である） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを反応
   させることを特徴とする、一般式 （式中のR¹，R²，Ｙ及びｎは前記と同じ意味
   をもつ）で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘
   導体の製造方法。 ２ 一般式 〔式中のR¹は水素原子又は炭素数が１〜３の
   低級アルキル基であり、R²は炭素数が１〜３の
   低級アルキル基であり、Ｚは式【式】 又は【式】 （ただし、各式中のX¹は炭素数が１〜10のア
   ルキル基、フエニル基又は置換フエニル基、X²
   は炭素数が１〜10のアルコキシル基、Halは塩素
   原子、臭素原子又はヨウ素原子である）で示され
   る基である〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理し
   て、一般式 （式中のR¹及びR²は前記と同じ意味をもち、
   Z′は式 （X¹）₃P−又は【式】 （ただし、各式中のX¹及びX²は前記と同じ意
   味をもち、B⁺は塩基性物質から誘導される陽イ
   オンである）で示される基である〕 で表わされるリンイリド誘導体を製造し、これ
   と、一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
   く、それぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ
   状の低級アルコキシル基、水酸基及び炭素数が２
   〜５の低級アシルオキシ基の中から選ばれる基で
   あり、ｎは２又は３である） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを反応
   させ、次いで常法によりエステル基を加水分解
   し、さらに所望によりその生成物を塩に変えるこ
   とを特徴とする、一般式 （式中のR¹及びｎは前記と同じ意味をもち、
   Y′は互いに同じでも異なつていてもよく、それ
   ぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級
   アルコキシル基又は水酸基である） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体及び
   薬理学的に許容される塩の製造方法。