JPH06157351A - ω−３ポリ不飽和脂肪酸のエステルを含む新しい薬用組成物、及びそれらの疾患の局所的治療における用途 - Google Patents

ω−３ポリ不飽和脂肪酸のエステルを含む新しい薬用組成物、及びそれらの疾患の局所的治療における用途

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JPH06157351A
JPH06157351A JP5219182A JP21918293A JPH06157351A JP H06157351 A JPH06157351 A JP H06157351A JP 5219182 A JP5219182 A JP 5219182A JP 21918293 A JP21918293 A JP 21918293A JP H06157351 A JPH06157351 A JP H06157351A
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モッチ ジィオヴァニ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬剤の全身的投与に伴う望ましくない影響を
回避し、発生が回避されなければ局所用製剤を役に立た
なくする非常に不快で嫌な臭気の発生を回避することの
できるω−３ポリ不飽和脂肪酸のエステルを活性成分と
して含む局所用組成物の提供。 【構成】 ω−３ポリ不飽和脂肪酸のエステルを高濃度
で含む局所的に用いる新しい薬用組成物が得られた。斯
かる製剤には、フェノール系酸化防止剤及び補助剤が添
加されている。本製剤は、疾患の治療、特に乾癬、静脈
炎及び関連する病変の治療に臨床的に有用であることが
分った。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ω−３ポリ不飽和脂肪
酸のエステルを含む新しい薬用組成物、及びそれらの疾
患の局所的治療における用途に関する。
【０００２】
【発明の背景】疾患の治療、特に、乾癬、静脈炎及び関
連する病変の治療は、長いこと、ω−３ポリ不飽和脂肪
酸又はそれらのエステル（通常は、それらのグリセリド
エステル）を含む製剤を経口投与することにより行なわ
れている（ＢｉｔｔｉｎｅｒＳ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．，
Ｌａｎｃｅｔ， ３７８， １， １９８８； Ｚｉ
ｂｏｎ Ｖ．Ａ．， Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ．， １２２， １２７７， １９８６； Ｍａｕｒ
ｉｃｅ Ｐ．Ｄ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ．
Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， １１７， ５９９， １
９８７； Ｗｏｏｄｃｏｃｋ Ｂ．Ｆ． ｅｔ ａ
ｌ．， Ｂｒｉｔ． Ｍｅｄ． Ｊ．， ２８８， ５
９２， １９８４）。
【０００３】しかしながら、全身的な投与経路を用いる
ことには、多くの付随的な望ましくない影響がある。
【０００４】一方、前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸又はそ
れらのエステルを含む局所用組成物は、現在まで、具合
良く製造されたことがない。実際、前記化合物及びそれ
らの配合製剤の効果的な局所的使用を常に妨げてきた主
な障害の一つは、前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸を構成す
る炭素−炭素二重結合の多い前記化合物の長鎖の、空中
酸素及び皮膚酵素（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｎｚｙｍｅ
ｓ）による酸化に由来する非常に不快な臭気である。
【０００５】ポリ不飽和脂肪酸のエステルを含むクリー
ム、ローション又はゲルは、当初は無臭又は快く香り付
けされているが、それらを塗付した何時間か後には斯か
る現象のために、非常に不快で嫌な臭気を帯び、それら
が塗付された皮膚に、そして結局はそれらと接触した衣
服にはっきりと斯かる臭いをつける。
【０００６】香料又は他の如何なる脱臭剤の使用も、た
とえ強く濃厚であっても、役に立たない。実際、クリー
ム又は他の局所用態様の製剤を皮膚に塗付すると、香料
の揮発成分は、より沸点の高いポリ不飽和脂肪酸のエス
テルよりも早く蒸発し、これらのエステルは、非常に短
時間のうちに、上記の非常に不快な臭気を帯びる。
【０００７】近頃、天然の油の脱臭に、アロエ抽出物を
用いることが提案されているが（Ｂｏｃｋｏｗ Ｂ．
Ｉ． ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ９１／１６９１４）、こ
の技術でさえも、全く効果のないことが分った。
【０００８】したがって、本発明の主な目的は、薬剤の
全身的投与に常に伴う付随的な望ましくない影響を回避
し、発生が回避されなければ局所用製剤を役に立たなく
する非常に不快で嫌な臭気の発生を回避するという好ま
しい結果を得ることを可能にするω−３ポリ不飽和脂肪
酸のエステルを活性成分として含む局所用組成物を完成
することである。
【０００９】驚くべきことに、適量のフェノール系酸化
防止剤を、ω−３ポリ不飽和脂肪酸のエステルの局所用
組成物に添加することが、エステルの分解を防止し、エ
ステルの分解に由来する非常に不快で嫌な臭気の発生を
防止することが分った。
【００１０】特に、本発明は、活性成分として、少なく
とも一種類のω−３ポリ不飽和脂肪酸のＣ1〜Ｃ3アルキ
ルエステルを含む疾患の治療に有用な局所用組成物であ
って、前記組成物は、少なくとも一種類のフェノール系
酸化防止剤を含み、前記酸化防止剤の重量％が、前記少
なくとも一種類のエステルに関して、０．３〜５．０の
間、好ましくは１．０〜４．０の間の範囲にあり、前記
少なくとも一種類のエステルは、少なくとも８０％の滴
定量を有することを特徴とする局所用組成物を開示して
いる。
【００１１】更に驚くべきことに、クエン酸トリエチル
を本発明の組成物に添加することが、非常に不快で嫌な
臭気の発生の抑制及び防止における前記フェノール系酸
化防止剤の活性を強めることが分った。
【００１２】したがって、本発明の局所用組成物は、前
記少なくとも一種類のω−３ポリ不飽和脂肪酸のエステ
ルに関して、１％〜２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチ
ルを随意含み、５％〜１５％ ｗ／ｗのクエン酸トリエ
チルを含むことが好ましい。
【００１３】本発明の目的に特に適したω−３ポリ不飽
和脂肪酸のエステルは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルエステルであ
り、シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタ
エン酸（ＥＰＡ）のエステル及びシス−４，７，１０，
１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエ
ステルからなる群から選択されたエチルエステルである
ことが好ましい。
【００１４】本発明の組成物における前記ω−３ポリ不
飽和脂肪酸のエステルの濃度は、１０％〜４０％ ｗ／
ｗの範囲であり、２５％〜４０％ ｗ／ｗの範囲である
ことが好ましい。
【００１５】本発明の目的に適したフェノール系酸化防
止剤は、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｙｌ
ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びビタミンＥのう
ちから選択され、本発明の目的に特に適したのは、ブチ
ル化ヒドロキシアニソールである。
【００１６】更に、本発明のフェノール系酸化防止剤
は、優れた脱臭剤であり安定剤である。
【００１７】本発明の主題事項である薬用組成物は、非
常に不快な臭気を抑制し、防止する物質を、ω−３ポリ
不飽和脂肪酸のエステル（油状の液体の態様である）に
溶解させ、次いで、斯くして得た混合物を、製剤技術の
慣用手段にしたがい、製剤の形態にする容器に入れて球
状にする（ｅｎｇｌｏｂｉｎｇ）ことにより製造する。
【００１８】本発明の特徴の理解を確固たるものとする
ため、限定をしない単なる例として、幾つかの実施態様
を本明細書において以下に示す。
【００１９】
【実施例】実施例１ 多数の不快な臭気を抑制する物質を、以下に示す量、Ｅ
ＰＡのエチルエステルとＤＨＡのエチルエステルとの油
状混合物（全体の滴定量≧８０％）に溶解させた。
【００２０】幾つかの濾紙細片に、これらの溶液を含浸
させ、異なる気好条件に晒し、しかる後、一群の検査官
による嗅覚試験によって評価した。
【００２１】以下の表に、１（非常に不快な臭気）〜３
（無臭又は快い香りを有する）の範囲にある評点で表わ
された結果が報告されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例２ 実施例１で説明したと同様の方法で操作を行ない、多数
の異なる量のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）
及びビタミンＥの評価を行なった。
【００２４】
【表２】
【００２５】実施例３
【００２６】
【表３】
【００２７】沸騰水にｐ−安息香酸塩を溶解させ、サー
モスタットで７５℃に調節し、そこにカルボポールを溶
解させる。同時に、約７５℃で飽和脂肪酸グリセリドと
ポリオキシエチレン化飽和脂肪酸との混合物を溶融さ
せ、攪拌しながら、先に調製した水性相を加える。
【００２８】約６０℃で冷却し、この乳濁液に、前以て
ブチル化ヒドロキシアニソールを溶解させたＥＰＡ及び
ＤＨＡのエチルエステルの混合物を加える。
【００２９】斯くして得た混合物に、トリエタノールア
ミンを加え、約４０℃で冷却し、香料を加え、室温で冷
却する。
【００３０】実施例４
【００３１】
【表４】
【００３２】乳濁液に添加する前に、ＥＰＡ及びＤＨＡ
のエチルエステル混合物にビタミンＥを溶解させる以外
は、本製剤の製造は、実施例３と実質的に同様である。
【００３３】実施例５
【００３４】
【表５】
【００３５】乳濁液に添加する前に、ＥＰＡエチルエス
テルにブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸トリ
エチルを溶解させる以外は、本製剤の製造は、実施例３
とほぼ同様である。
【００３６】実施例６
【００３７】
【表６】
【００３８】製造は、実施例３と同様である。
【００３９】実施例７ 先の実施例で説明した方法を用いて、以下の配合の５種
類の（ｎ．５）クリームを製造した。
【００４０】
【表７】
【００４１】種々のクリームを塗付した幾つかの濾紙細
片を、異なる気好条件で空気に晒し、しかる後、一群の
検査官による嗅覚試験によって評価した。以下の表に、
１（非常に不快な臭気）〜３（無臭又は快い香りを有す
る）の範囲にある評点で表わされた結果が報告されてい
る。
【００４２】
【表８】
【００４３】実施例８ 通常の方法を用いて、以下の配合の５種類のクリームを
製造した。
【００４４】
【表９】
【００４５】実施例７で行なったと同様にして、幾つか
の濾紙細片に、クリームを塗付し、空気に晒した後、評
価を行なった。以下の表に、結果が報告されている。
【００４６】
【表１０】
【００４７】実施例９ 身体のいろいろな箇所に乾癬を患う８人の患者を、実施
例３のものと同じ組成を有するＥＰＡ及びＤＨＡエチル
エステルの混合物（全体の滴定量≧８０％）を３０％含
むクリームで４週間治療した。
【００４８】紅斑及び落屑に関して、治療の開始時及び
終了時に、１〜５の範囲の評点が各患者に割当てられ
た。
【００４９】高い評点は、症状の高い重度に対応する。
【００５０】治療の開始時及び終了時における評点の平
均値及び対応する評点の標準偏差が、以下の表に報告さ
れている。
【００５１】
【表１１】
【００５２】得られた平均値は、スチューデント式 ｔ
−検定により綿密に求めたものであり、治療によるそれ
ぞれの平均値の減少は、落屑又は紅斑の何れかに関する
ことがらに対して非常に有意な（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎ
ｔ）（Ｐ＜０．０１）ことが分り、そのため、用いた薬
剤の有効性が確認された。
【００５３】実施例１０ 静脈炎を患う６人の患者を、実施例３のものと同じ組成
を有するＥＰＡ及びＤＨＡエチルエステルの混合物（全
体の滴定量≧８０％）を３０％含むクリームで３週間治
療した。
【００５４】潰瘍の存在並びに、０〜３の範囲の評点に
より、総体的症状（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）の
他の構成要素である痛み、浮腫及びチアノーゼの重度
が、治療の開始時及び終了時に各患者に対して記録され
た。
【００５５】高い評点は、症状の高い重度に対応する。
【００５６】関連する結果が、以下の表に報告されてい
る。
【００５７】
【表１２】
【００５８】提示された治療により改善が為されたこと
は、明らかである。
フロントページの続き (72)発明者 レモ ラッジェリ イタリア共和国、20090 ミラン、チニセ ロ バルサモ ヴィア ロッシーニ 30 ／Ｂ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、少なくとも一種類のω
    −３ポリ不飽和脂肪酸のＣ1〜Ｃ3アルキルエステルを含
    む疾患の治療に有用な局所用組成物であって、前記組成
    物は、少なくとも一種類のフェノール系酸化防止剤を含
    み、前記酸化防止剤の重量％が、前記少なくとも一種類
    のエステルに関して、０．３〜５．０の間の範囲にあ
    り、前記少なくとも一種類のエステルは、少なくとも８
    ０％の滴定量を有することを特徴とする局所用組成物。
  2. 【請求項２】 前記少なくとも一種類のフェノール系酸
    化防止剤の前記重量％が、１〜４の間の範囲であること
    を特徴とする請求項１記載の局所用組成物。
  3. 【請求項３】 前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸のＣ1〜Ｃ3
    アルキルエステルに関して、１％〜２０％ ｗ／ｗのク
    エン酸トリエチルを含むことを特徴とする請求項１又は
    ２記載の局所用組成物。
  4. 【請求項４】 ５％〜１５％ ｗ／ｗのクエン酸トリエ
    チルを含むことを特徴とする請求項３記載の局所用組成
    物。
  5. 【請求項５】 前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸のＣ1〜Ｃ3
    アルキルエステルが、エチルエステルであることを特徴
    とする請求項１〜４の何れか一つに記載の局所用組成
    物。
  6. 【請求項６】 前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸のＣ1〜Ｃ3
    アルキルエステルが、シス−５，８，１１，１４，１７
    −エイコサペンタエン酸のＣ1〜Ｃ3アルキルエステル及
    びシス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキ
    サエン酸のＣ1〜Ｃ3アルキルエステルからなる群から選
    択され、これらのエステルは、前記組成物において１０
    ％〜４０％ ｗ／ｗの範囲の濃度を有することを特徴と
    する請求項１〜５の何れか一つに記載の局所用組成物。
  7. 【請求項７】 前記エステルが、前記組成物において２
    ５％〜４０％ ｗ／ｗの範囲の濃度を有することを特徴
    とする請求項６記載の局所用組成物。
  8. 【請求項８】 前記少なくとも一種類のフェノール系酸
    化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化
    ヒドロキシトルエン及びビタミンＥからなる群から選択
    されることを特徴とする請求項１〜７の何れか一つに記
    載の局所用組成物。
  9. 【請求項９】 前記フェノール系酸化防止剤が、ブチル
    化ヒドロキシアニソールであることを特徴とする請求項
    ７記載の局所用組成物。
  10. 【請求項１０】 乾癬に対して有効であることを特徴と
    する請求項１〜９の何れか一つに記載の局所用組成物。
  11. 【請求項１１】 静脈炎に対して有効であることを特徴
    とする請求項１〜１０の何れか一つに記載の局所用組成
    物。
  12. 【請求項１２】 アトピー性湿疹に対して有効であるこ
    とを特徴とする請求項１〜１１の何れか一つに記載の局
    所用組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項８記載のフェノール系酸化防止
    剤の脱臭剤としての用途。
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