JPH06209982A - 診断画像形成剤及び薬物の粒子の製造方法 - Google Patents

診断画像形成剤及び薬物の粒子の製造方法

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JPH06209982A
JPH06209982A JP5282497A JP28249793A JPH06209982A JP H06209982 A JPH06209982 A JP H06209982A JP 5282497 A JP5282497 A JP 5282497A JP 28249793 A JP28249793 A JP 28249793A JP H06209982 A JPH06209982 A JP H06209982A
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Brian D Doty
ディー．ドーティ ブライアン
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イー．ガストウ エバン
Kathleen J Illig
ジェイ．アイリグ カサリーン
Natarajan Rajagopalan
ラジャゴパラン ナタラジャン
Pramod P Sarpotdar
ピー．サーポトダー プラモド
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 少ない汚染で粒子を製造する方法を提供す
る。 【構成】 薬物及び診断画像形成剤の粒子の製造方法
は、薬物もしくは診断画像形成剤を、ポリマー樹脂から
なる粉砕媒体の存在下において粉砕することを含んでな
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】粒子の溶解速度は表面積の増加、即ち、
粒度の低減に伴って増大するので、種々の粉砕技術、例
えば、エアジェットミル及び湿式ミルを包含する多種多
様な方法により、医薬組成物における薬剤粒子のサイズ
及びサイズ範囲を調節する努力が成されてきた。しかし
ながら、汚染の恐れがあるために、医薬技術分野におい
てミル技術、特に湿式ミルに対する偏見が存在する傾向
がある。例えば、経口及び非経口適用のための医薬品の
製造の際には、全体の汚染、例えば、重金属が約10ppm
より少ないことが望ましい。汚染物質の注射と関係があ
る潜在的に安全な供給物を提供するために、汚染を調節
し且つ最低限にすることが、非経口投与用の製品の粉砕
の際に特に不可欠である。
【０００２】種々の粉砕媒体、例えば、ステンレス鋼、
珪酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム及びガラスなど
が、典型的には球状のビーズの形で、物質を粉砕するた
めの媒体ミルを包含する各種のミルに一般的に使用され
る。しかしながら、ステンレス鋼媒体を使用すると、製
品変色に付随して、粉砕した生成物の鉄、クロム及び／
又はニッケル汚染を引き起こす可能性がある。常用材料
を加工した媒体、例えば、珪酸ジルコニウム及び酸化ジ
ルコニウムは、ジルコニウム、珪素、バリウム、鉛、ハ
フニウム、イットリウム、トリウム及びウランを含むこ
とが多く、これらはすべて、粉砕中に生成物に入りうる
が、潜在的に安全な供給物をもたらす。ガラス媒体は受
け入れられない汚染源である種々のアルカリ酸化物を含
有する可能性がある。更に、ほとんどの市販の微粉砕用
のガラス媒体は、粉砕中に生じる高いアルカリ度によ
り、pH感受性生成物を粉砕する際にはあまり好ましくな
いソーダ石灰型のものである。
【０００３】Liversidge他、米国特許第 5,145,684号明
細書及びEPO 498,492 は、約 400nm未満の有効平均粒子
径を維持するのに十分な量の表面修飾剤を、薬物もしく
はＸ線造影剤の表面上に付着せしめたものからなる分散
可能な粒子を記載する。これらの粒子は、薬物もしくは
造影剤を水性分散媒に分散せしめて、そして硬質粉砕媒
体の存在下で湿式粉砕せしめることにより製造される。
受け入れられない程汚染されていない粒子が、この方法
に従って製造されてきた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】それにもかかわらず、
更に汚染レベルを低減することが望まれる。１）薬物も
しくは画像形成剤を、汚染が特に問題となりやすい高エ
ネルギーミルで粉砕する場合、及び／又は２）薬物もし
くは画像形成剤を、非経口的に使用するつもりである場
合（この場合には、汚染された生成物に伴う危険は特に
過酷なものでありうる）に、これは特に望まれる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ポリマー
樹脂からなる粉砕媒体の存在下で粉砕することにより、
少ない汚染で診断画像形成剤（diagnostic imaging age
nt）及び薬物（drug substance）の微粒子が製造できる
ことを発見した。より詳細には、本発明に従って、ポリ
マー樹脂からなる粉砕媒体の存在下で画像形成剤もしく
は薬物を粉砕することを含んでなる、有機診断画像形成
剤もしくは薬物の粒子の製造方法を提供する。媒体は、
実質的にポリマー樹脂から成る粒子からなる。あるい
は、媒体は、ポリマー樹脂のコーティングを上に付着せ
しめた、好ましくは従来の媒体材料であるコアを含んで
なる粒子で構成されうる。
【０００６】汚染及び／又は変色の少ない診断画像形成
剤及び薬物の微粒子の製造方法を提供することが、本発
明の特に有利な特徴である。より少ない熱を生成し、そ
して潜在的な熱に関連した課題、例えば、化学不安定性
及び汚染を低減する、薬物及び画像形成剤の微粉砕方法
を提供することが、本発明のまた別の有利な特徴であ
る。
【０００７】pH調節を改良された薬物及び画像形成剤の
微粉砕方法を提供することが、本発明の別の有利な特徴
である。以下の好ましい態様の記載に関連して、別の有
利な特徴が明らかとなるであろう。
【０００８】
【具体的な態様】本発明は、画像形成剤及び薬物が、ポ
リマー樹脂からなる粉砕媒体の存在下における粉砕によ
り、少ない汚染で極めて微細な粒子として製造できると
いう思いがけない発見に幾分基づいている。本発明は、
本明細書にその好ましい用途に関連して、即ち、医薬組
成物に使用するための薬物及びＸ線造影組成物に使用す
るための画像形成剤に関して記載される。またそれは、
別の適用、例えば、汚染が懸念される化粧及び写真組成
物用の粒子の粉砕にも有用であると信じられる。
【０００９】本発明方法では、薬物は、薬剤もしくは薬
物をポリマー樹脂からなる粉砕媒体の存在下で粉砕する
ことにより、粒子の形で製造される。粉砕媒体は、実質
的にポリマー樹脂から成る粒子、好ましくは実質的に球
形の粒子、例えば、ビーズから成ることができる。ある
いは、粉砕媒体は、ポリマー樹脂のコーティングを上に
付着せしめたコアを含んでなる粒子から成ることができ
る。
【００１０】一般的には、ここでの使用に適するポリマ
ー樹脂は、化学的及び物理的に不活性であり、実質的に
金属、溶剤及びモノマーを含まず、そして粉砕中にそれ
らが削られること又は押しつぶされることを避けること
が十分可能である硬度及び脆砕性を有する。適するポリ
マー樹脂としては、架橋ポリスチレン類、例えば、ジビ
ニルベンゼンで架橋したポリスチレン、スチレンコポリ
マー類、ポリカーボネート類、ポリアセタール類、例え
ば、Delrin（商標）、塩化ビニルポリマー類及びコポリ
マー類、ポリウレタン類、ポリアミド類、ポリ（テトラ
フルオロエチレン）類、例えば、Teflon（商標）、及び
別のフルオロポリマー類、高密度ポリエチレン類、ポリ
プロピレン類、セルロースエーテル類及びエステル類、
例えば、酢酸セルロース、ポリヒドロキシメチルアクリ
レート、ポリヒドロキシエチルアクリレート並びにシリ
コーン含有ポリマー類、例えば、ポリシロキサン類など
が挙げられる。ポリマーは、生物分解性であることがで
きる。具体的な生物分解性ポリマーとしては、ポリ（ラ
クチド）、ポリ（グリコリド）、ラクチド及びグリコリ
ドのコポリマー類、ポリ無水物類、ポリ（ヒドロキシエ
チルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）
類、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル
類、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エス
テル類、エチレン−酢酸ビニルコポリマー類、ポリ（オ
ルトエステル）類、ポリ（カプロラクトン）類、及びポ
リ（ホスファゼン）類が挙げられる。生物分解性ポリマ
ーの場合には、媒体自身由来の汚染は、体から排除でき
る生物学的に許容される生成物に生体内で都合良く代謝
できる。
【００１１】ポリマー樹脂は 0.8〜3.0 g/cm3 の密度を
有することができる。高密度樹脂は、より効率良く粒度
を低減すると信じられているために好ましい。媒体のサ
イズは、約 0.1〜３mmの範囲でありうる。微粉砕につい
ては、好ましくは粒子のサイズは、 0.2〜２mm、より好
ましくは0.25〜１mmである。
【００１２】好ましくはコア材料は、球もしくは粒子と
して加工された場合、粉砕媒体として有用であることが
既知である材料より選択できる。適するコア材料として
は、酸化ジルコニウム（例えば、マグネシアもしくはイ
ットリウムで安定化された95％酸化ジルコニウム）、珪
酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタニア、ア
ルミナ及びフェライトなどが挙げられる。好ましいコア
材料は、約 2.5g/cm3を越える密度を有する。高密度コ
ア材料の選択は、効率良く粒度を低減することを促進す
ると信じられている。
【００１３】コアの上にコーティングされるポリマーの
有用な厚さは、約１〜約 500ミクロンの範囲であると信
じられているとはいえ、この範囲外の別の厚さが幾つか
の適用で有用である可能性がある。好ましくはコーティ
ングされるポリマーの厚さがコアの直径よりも小さい。
【００１４】当該技術分野で既知の方法により、コアに
ポリマー樹脂をコーティングできる。適する方法として
は、スプレーコーティング、流動ベッドコーティング及
び溶融コーティングが挙げられる。付着促進層もしくは
タイレイヤーは、コア材料と樹脂コーティングの間の付
着を改良するために任意に提供できる。コア材料にコー
ティングするポリマーの付着は、コア材料を、付着促進
処理、例えば、コア表面をざらざらにすること及びコロ
ナ放電処理などで処理することにより増強できる。
【００１５】微粉砕プロセスは、乾式プロセス、例え
ば、乾式ロールミルプロセス又は湿式プロセス、即ち、
湿式粉砕であることができる。好ましい態様では、本発
明は、米国特許第 5,145,684号明細書及びEPO 498,482
に記載の湿式粉砕プロセスに従って実施される。従っ
て、湿式粉砕プロセスは、これらの刊行物に記載される
ように、液状分散媒及び表面修飾剤に関連して実施でき
る。有用な液状分散媒としては、水、水性塩溶液、エタ
ノール、ブタノール、ヘキサン及びグリコールなどが挙
げられる。表面修飾剤は、米国特許第 5,145,684号明細
書に記載されるような既知有機及び無機医薬用賦形剤よ
り選択でき、そして乾燥粒子の総重量に基づいて 0.1〜
90重量％、好ましくは１〜80重量％の量で存在できる。
【００１６】好ましい態様では、薬物もしくは画像形成
剤が、サブミクロンもしくはナノ粒子の粒子径、例え
ば、約 500nm未満に製造されうる。出願者は、約 400nm
未満の平均粒子径を有する粒子を製造できることを具体
的に説明している。或る態様では、 300nm未満の平均粒
子径を有する粒子が本発明に従って製造されている。そ
のような微粒子がこのように低い汚染レベルで製造でき
ることは、特に驚くべきことであり且つ思いがけないこ
とであった。
【００１７】粉砕処理は、いずれかの適当な粉砕ミルで
実施できる。適するミルとしては、エアジェットミル、
ロールミル、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星形
ミル、サンドミル及びビーズミルが挙げられる。粉砕媒
体が実質的にポリマー樹脂からなる場合には、高エネル
ギー媒体ミルが好ましい。ミルは回転軸を備えることが
できる。
【００１８】粉砕容器中に存在する粉砕媒体、薬物及び
／又は画像形成剤、任意の液状分散媒、並びに表面修飾
剤の好ましい割合は、幅広い制限の範囲内で変化でき、
そして例えば、選択される特定の薬物もしくは画像形成
剤、粉砕媒体のサイズ及び密度、並びに選択されるミル
の型などに依存する。プロセスは、連続、バッチもしく
はセミバッチモードで実施できる。高エネルギー媒体ミ
ルでは、粉砕室の容量の70〜90％を粉砕媒体で満たすこ
とを所望できる。一方、ロールミルでは、粉砕容器を半
分まで空気で満たし、存在する場合には、残りの容量は
粉砕媒体及び液状分散媒からなることを所望されること
が多い。これは、ローラー上で容器の範囲内を有効にカ
スケードできるようにして効率良く粉砕できるようにす
る。しかしながら、発泡が湿式粉砕中の課題である場合
には、容器を完全に液状分散媒で満たすことができる。
【００１９】磨砕時間は広範に変化でき、且つ主とし
て、特定の薬物もしくは画像形成剤、選択される機械的
手段及び滞留条件、並びに初期及び所望の最終粒子径な
どに依存する。ロールミルについては、数日から数週間
の処理時間が必要であるかもしれない。一方、高エネル
ギー媒体ミルを用いると、約８時間未満の滞留時間が一
般的に要求される。磨砕が完了した後、従来の分離方法
を用いて、例えば、濾過及びメッシュスクリーンを介す
る篩分けなどにより、粉砕媒体は微粉砕された粒状生成
物から（乾燥あるいは液状分散体の状態で）分離され
る。
【００２０】本発明は、多種多様な薬物及び診断画像形
成剤を用いて実施できる。乾式微粉砕の場合には、薬物
及び画像形成剤が、固形粒子の形に形成されなければな
らない。湿式微粉砕の場合には、薬物及び画像形成剤
が、少なくとも１つの液状媒体への溶解性及び分散性が
乏しくなければならない。「溶解性が乏しい」とは、薬
物もしくは画像形成剤が、約10mg/mL 未満の、好ましく
は約１mg/mL 未満の液状分散媒体、例えば、水への溶解
性を有することを意味する。好ましい液状分散媒は水で
ある。更に、本発明は別の液状分散媒で実施できる。
【００２１】適する薬物及び薬物のクラスは、米国特許
第 5,145,684号明細書に記載されており、それらとして
は、ダナゾール、５α，１７α，−１′−（メチルスル
ホニル）−１′Ｈ−プレグナ−２０−イノ〔３，２−
ｃ〕−ピラゾール−１７−オール、カムプトテシン、ピ
ポスルファム、ピポスルファン及びナプロキセンが挙げ
られる。別の適当な薬物としては、1992年６月10日に出
願された米国特許出願番号第 897,193号明細書に記載さ
れる NSAID類及び1992年７月１日に出願された米国特許
出願番号第 908,125号明細書に記載される抗癌剤類を包
含する。これらの開示は引用することにより本明細書に
組み入れられる。
【００２２】適する診断画像形成剤としては、エチル−
３，５−ビスアセトアミド−２，４，６−トリヨードベ
ンゾエート（WIN 8883) 、エチル（３，５−ビス（アセ
チルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキ
シ）アセテート（WIN 12901)、エチル−２−（ビス（ア
セチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオ
キシ）ブチレート（WIN 16318)、６−エトキシ−６−オ
キソヘキシル−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，
４，６−トリヨードベンゾエート（WIN 67722)が挙げら
れる。別の適する画像形成剤がEPO 498,482 に記載され
ている。
【００２３】
【実施例】以下の例は、本発明を更に具体的に説明する
ものである。実施例１ 粉砕媒体としてポリカーボネートビーズを用
いたWIN 8883粒子の調製 30 w/v％ WIN 8883 ( 150ｇ）、７％ Tetronic （商
標）−908 (35ｇ）（これは、プロピレンオキシド及び
エチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加によ
り誘導される四機能性ブロックコポリマーである）、BA
SF市販、並びに水を混合することにより分散液（ 500m
L）を調製した。ポリカーボネートビーズ（250mL、平均
粒子径 0.3mm）を、Dyno-Mill (Model KDL、Willy A. B
achoffen AG Maschinfabrik 製造）の粉砕室（ 300mL、
グレード 316ステンレス鋼）に添加した。分散液を、容
量形ポンプを用いて流速 150mL／分でミルを介して再循
環させた。粉砕室中の分散液の滞留時間は60分間であっ
た。粉砕室のジャケット中の回転軸を4200 RPM (先端速
度14m/秒）で回転させた。粉砕室のジャケットの温度
を、再循環氷水浴を用いて約30℃より下に調節した。分
散液を再循環せしめるときに粉砕媒体が室内に残るよう
に、動的間隙セパレーターを、隙間の厚さが約 0.1mmと
なるように調整した。得られた粒子（平均粒子径 200n
m）はほとんど変色を認めず、生成物へのステンレス鋼
の磨砕が最低限であることを示した。ガラスビーズ上を
珪酸ジルコニウムで加工した粉砕媒体を用いて同様の操
作を実施した。得られた生成物は著しい変色を示した。
【００２４】実施例２〜４ 粉砕媒体としてポリスチレ
ンビーズを用いたWIN 8883粒子の調製 30 w/v％ WIN 8883 ( 150ｇ）、７％ Tetronic （商
標）−908 (35ｇ）、及び水を混合することにより分散
液（ 500mL）を調製した。ポリスチレンビーズ（250m
L、平均粒子径 0.5mm、範囲 0.3〜0.6 mm）を、Dyno
（商標)-Millの粉砕室（ 300mL）に添加した。ポリスチ
レンは架橋剤としてジビニルベンゼンを含有した。分散
液を、計算した滞留時間70分間、流速 150mL／分でミル
を介して再循環させた。粉砕室中の回転軸を4200 RPMで
回転させ、粉砕室のジャケットの温度を約30℃より下に
調節した。得られた生成物（平均粒子径 180nm）はほと
んど変色を示さず、生成物へのステンレス鋼の汚染の存
在が最低限であることを示した。
【００２５】実施例３では、30 (w/v)％ WIN 8883 ( 1
50ｇ）、７％ Tetronic （商標）−908 (35ｇ）、及び
水を混合することにより分散液（ 500mL）を調製した。
ポリスチレンビーズ（ 250mL、平均粒子径 0.355mm）
を、Dyno（商標)-Millの粉砕室（ 300mL）に添加した。
分散液を、滞留時間70分間、流速 150mL／分でミルを介
して再循環させた。粉砕室の回転軸を3200 RPMで回転さ
せ、粉砕室のジャケットの温度を約30℃より下に調節し
た。得られた生成物（平均粒子径 190nm）はほとんど変
色を示さず、生成物へのステンレス鋼の汚染の存在が最
低限であることを示した。
【００２６】回転軸を2500 RPMで回転させ、そして計算
した粉砕室中の分散液の滞留時間が140分間であったこ
とを除いて、実施例４では、実施例２及び３に記載の操
作を実質的に繰り返した。得られた粒子径は 200nmであ
り、ほとんど変色を示さなかった。
【００２７】実施例５ ICP-MS及びICP-AES による汚染低減の測定 30（w/v)％ WIN 8883 ( 150ｇ）、７％ Tetronic （商
標）−908 (35ｇ）及び水を混合することにより分散液
（ 500mL）を調製した。ポリカーボネートビーズ（ 250
mL、粒子径 0.3mm〜 0.5mm）を、Dyno（商標)-Millの粉
砕室（ 300mL）に添加した。分散液を、滞留時間70分
間、流速 150mL／分でミルを介して再循環させた。粉砕
室の回転軸を3200 RPM (先端速度10.5m/秒）で回転さ
せ、粉砕室のジャケットの温度を約30℃より下に調節し
た。得られた生成物（平均粒子径 225nm）は、高周波誘
導結合プラズマ−質量分光法（ICP-MS) 及び高周波誘導
結合プラズマ−原子発光分析法（ICP-AES)により調べた
場合に、低レベルの汚染を示した（下記表中に示される
ように）。
【００２８】
【表１】
【００２９】比較例Ａでは、同様の分散液を 0.5mmのガ
ラスビーズを用いて 194nmまで微粉砕した。粉砕室の回
転軸を3200 RPM (先端速度10.5m/秒）で回転させた。生
成物は、実質的に高レベルの珪素、鉄、クロム及びニッ
ケルを示した。比較例Ｂでは、同様の分散液を0.75mmの
ZrSiO2ビーズを用いて 195nmまで微粉砕した。粉砕室の
回転軸を3200 RPM (先端速度10.5m/秒）で回転させた。
生成物は、実質的に高レベルのジルコニウム、珪素、
鉄、クロム及びニッケルを示した。
【００３０】実施例６ 遊星形ミルでポリカーボネート
ビーズを用いたナプロキセンナノ粒子の調製 ポリカーボネートビーズ（６mL、平均粒子径 0.3mm）
を、遊星形ミルの12mLのめのうのボール（Gilson Inc.
市販のModel #LC-107 Fritsch P-7 遊星形ミクロミル）
に添加した。そのボールに、ナプロキセン（ 150mg）、
Pluronic（商標）F-68 (90mg) 、BASF市販のエチレンオ
キシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、
並びに最終濃度５（w/v)％ナプロキセン及び３（w/v)％
表面修飾剤となるように注入するための水を添加した。
第２のめのうのボールには、バランスウェイトとして媒
体６mLを含ませた。分散液を 2.5日間、媒体速度（速度
調節のダイアルを 2.5に設定した）で微粉砕した。ナプ
ロキセンの粒子径を、以下のように様々な時間間隔で測
定した。
【００３１】
【表２】
【００３２】得られた乳白色の生成物は、ほとんど変色
又は汚染を示さなかった。本発明を、それらの特定の好
ましい態様を特に引用して詳細に記載してきたが、変更
及び修正が本発明の精神及び範囲内で可能であることは
理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブライアン ディー．ドーティ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ノース ウェストリッ ジ プレイス アール 170 (72)発明者 エバン イー．ガストウ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19003, アードモア，オークフォード ロード 2935 (72)発明者 カサリーン ジェイ．アイリグ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ジョナソン ドライブ 25 (72)発明者 ナタラジャン ラジャゴパラン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ギルフォード サーク ル 20 (72)発明者 プラモド ピー．サーポトダー アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19355, マルバーン，ノールブルック サークル ５

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリマー樹脂からなることを特徴とする
    硬質粉砕媒体の存在下において診断画像形成剤を粉砕す
    ることによる診断画像形成剤の粒子の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記粉砕媒体が、実質的に前記ポリマー
    樹脂からなる粒子からなる請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 前記粉砕媒体が、実質的に、前記ポリマ
    ー樹脂のコーティングを付着せしめたコアからなる粒子
    からなる請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 前記粉砕媒体が、平均サイズ 0.1〜３mm
    である請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 前記ポリマーが、ジビニルベンゼンで架
    橋されたポリスチレンである請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 前記ポリマーが、ポリカーボネートであ
    る請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 前記方法が、湿式粉砕方法である請求項
    １の方法。
  8. 【請求項８】 前記方法が、乾式粉砕方法である請求項
    １の方法。
  9. 【請求項９】 前記粉砕が、エアジェットミル、ロール
    ミル、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星形ミル、
    サンドミル及びビーズミルより選ばれるミルで行われる
    請求項１の方法。
  10. 【請求項１０】 前記画像形成剤が、WIN 8883である請
    求項１の方法。
  11. 【請求項１１】 ポリマー樹脂からなることを特徴とす
    る硬質粉砕媒体の存在下において薬物を粉砕することに
    よる薬物の粒子の製造方法。
  12. 【請求項１２】 前記粉砕媒体が、実質的に前記ポリマ
    ー樹脂からなる粒子からなる請求項１１の方法。
  13. 【請求項１３】 前記粉砕媒体が、実質的に、前記ポリ
    マー樹脂のコーティングを付着せしめたコアからなる粒
    子からなる請求項１１の方法。
  14. 【請求項１４】 前記粉砕媒体が、平均サイズ 0.1〜３
    mmである請求項１１の方法。
  15. 【請求項１５】 前記ポリマーが、ジビニルベンゼンで
    架橋されたポリスチレンである請求項１１の方法。
  16. 【請求項１６】 前記ポリマーが、ポリカーボネートで
    ある請求項１１の方法。
  17. 【請求項１７】 前記方法が、湿式粉砕方法である請求
    項１１の方法。
  18. 【請求項１８】 前記方法が、乾式粉砕方法である請求
    項１１の方法。
  19. 【請求項１９】 前記粉砕が、エアジェットミル、ロー
    ルミル、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星形ミ
    ル、サンドミル及びビーズミルより選ばれるミルで行わ
    れる請求項１１の方法。
  20. 【請求項２０】 前記薬物が、ナプロキセンである請求
    項１１の方法。
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