JPH06211788A - インドール−７−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

インドール−７−カルボキサミド誘導体

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JPH06211788A
JPH06211788A JP5293296A JP29329693A JPH06211788A JP H06211788 A JPH06211788 A JP H06211788A JP 5293296 A JP5293296 A JP 5293296A JP 29329693 A JP29329693 A JP 29329693A JP H06211788 A JPH06211788 A JP H06211788A
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 〔式中Ｒ1〜Ｒ6は独立してＨ、低級アルキルおよびアリ
ール低級アルキルであり；そしてさらにＲ3およびＲ5は
一緒に結合して式 【化２】 （ここでＲ7はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
低級アルキル、ピリミジルである）で表されるピペラジ
ン環を形成することができ；そしてＲ4およびＲ5は一緒
に結合して式 【化３】 （ここでＲ8はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
低級アルキルである）で表されるピロリジン環を形成す
ることができ；ＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ
2、ＮＨ2、ＣＦ3およびＯＲ9（ここでＲ9は低級アルキ
ル、アリール低級アルキルである）でありそしてｎは１
〜３の整数である〕で表される化合物、その医薬的に許
容しうる酸付加塩および存在するならばその光学異性
体。 【効果】 この化合物は鎮痛剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】本発明者等の知る限り、本発明化合物は
これまでに開示または示唆それていないものである。米
国特許出願ＧＢ２１９３６３３号にはストレス関連の精
神医学における疾患、覚醒増進、鼻炎またはセロトニン
で誘起される疾患の治療のために有用な化合物が記載さ
れている。これらの化合物は一般式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄを有
する。ここで“Ａ”基は９個の置換基から選択され、例
えば置換基
【化１０】 ｛ここでＲ1およびＲ2は少なくとも１０個のさらに別の
置換基の群から選択され、Ｚは４個の置換基の群から選
択され、例えばＮＲ3（ここでＲ3は少なくとも６個の置
換基のさらに別の群から選択される）である｝であり；
“Ｂ”基は２個の置換基から選択され、例えば−ＣＯ−
であり；“Ｃ”基は２個の置換基から選択され、例えば
−ＮＨ−であり；そして“Ｄ”基は少なくとも１４個の
置換基から選択され、例えば下記の基
【０００２】
【化１１】 （ここでＲ8〜Ｒ12は独立して少なくとも２個の置換基
から選択され、ｍは０、１または２でありそしてｎ、
ｏ、ｐは独立して０または１である）および基−(Ｃ
Ｈ2)q−ＮＲ13Ｒ14（ここでｑは２または３でありそし
てＲ13およびＲ14は独立して（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであ
る）である。さらに下記の化合物
【化１２】 （ここでＱはＨまたはＣＨ3である）も明らかにされて
いる。
【０００３】
【発明の構成】本発明の化合物は一般式
【化１３】 〔式中Ｒ1〜Ｒ6は独立してＨ、低級アルキルおよびアリ
ール低級アルキルであり；そしてさらにＲ3およびＲ5は
一緒に結合して式
【化１４】 （ここでＲ7はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
低級アルキル、ピリミジルである）で表されるピペラジ
ン環を形成することができ；そしてＲ4およびＲ5は一緒
に結合して式
【化１５】 （ここでＲ8はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
低級アルキルである）で表されるピロリジン環を形成す
ることができ；ＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ
2、ＮＨ2、ＣＦ3およびＯＲ9（ここでＲ9は低級アルキ
ル、アリール低級アルキルである）でありそしてｎは１
〜３の整数である〕を有する。本発明にはこの化合物の
医薬的に許容しうる酸付加塩も包含される。
【０００４】本明細書中において記載の化学式または化
学名は、もし存在するならばその立体異性体全てを包含
する。前記定義において「低級」の用語はその基が１〜
６個の炭素原子を有することを意味する。「アルキル」
の用語は不飽和を含有しない直鎖または分枝鎖状炭化水
素例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−ブチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味し；「アリール」
の用語は式
【化１６】 （ここでＺおよびｐは後記の定義を有する）のフェニル
基を意味し；「アリール低級アルキル」の用語は低級ア
ルキレン基の炭素から自由原子価結合を有している低級
アルキレン基を介して結合されたアリール基例えばフェ
ニル、ｏ−トルエン、ｍ−メトキシフェニル等からな
る、下記の式
【０００５】
【化１７】 （ここでＺは水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アシル、ＣＦ3、ＮＨ2でありそし
てｐは１〜３の整数である）を有する一価置換基を意味
し；「アルキレン」の用語はその２個の末端炭素からの
原子価結合を有していて、アルキレンに誘導される低級
の分枝または非分枝鎖状アルキルの２価の基例えばエチ
レン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2−)、
【化１８】 等を意味し；「アルコキシ」の用語はエーテル酸素を介
して結合されておりそしてこのエーテル酸素からの自由
原子価結合を有するアルキル基からなる一価置換基例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシ等を意味し；「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、
臭素およびヨウ素からなる族の中の一つであり；「ピリ
ミジル」の用語は式
【化１９】 （ここでＺは前記の定義を有する）を有するピリミジル
基からなる一価置換基を意味し；「低級アシル」の用語
は式、低級アルキルＣＯ−を有する置換基例えばアセチ
ル（ＣＨ3ＣＯ−）を意味する。
【０００６】〔製造方法〕本発明の化合物は下記の方法
で製造される。置換基Ｒ1〜Ｒ6および整数ｎは前記の定
義を有する。下記式
【化２０】 を有するインドール−７−カルボン酸を選択する。この
ようなインドール（II）（ここでＲ1はＨである）はよ
く知られており、それは一般的には、参照により本明細
書中に組込まれるClark, R.D., Repke, D.B., Heterocy
cles, 22, 195 (1984）に記載の方法で化合物IIのエス
テルを生成し、次いでその得られたエステルを加水分解
することによって製造することができる。Ｒ1がＨでは
ない化合物IIは、前述の得られたエステルを式Ｒ1−ハ
ロゲン（ここでＲ1はＨではない）のアルキルハライド
と反応させることによって製造される。典型的には、こ
のような反応は極性非プロトン性溶媒例えばテトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中で塩基例えば水素化ナトリウム、カルウム
ｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジドの存
在下において０°〜５０℃で１〜５時間実施される。次
に得られたエステルを加水分解して酸（II）（ここでＲ
1はＨではない）にする。
【０００７】次いでインドールカルボン酸IIを直接、慣
用のアミド形成手法および条件の下で式Ｈ−ＨＲ3−(Ｃ
Ｈ2)nＣＲ4ＨＮＲ5Ｒ6（III）のアミン含有化合物（こ
れはよく知られており、Voigtlaender, W., Chemtech 1
1, 324 (1959); Hromatka, O., Kraupp, O., Skopalik,
C., Monatsh. Chem. 84, 349 (1953); Baltzly, R.,Bu
ck, J.S., Ide, W.S., J. Am. Chem. Soc. 64, 2232 (1
942); Hromatka, O.,Skopalik, C., Monatsh. Chem. 8
3, 38 (1952); and Damiens, R., Ann. Chim.(Paris)
6, 835 (1951) に記載の方法で製造されうる）と反応さ
せて本発明の化合物Ｉを得る。
【０００８】好ましくは、化合物IIを最初に式
【化２１】 のＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させて式
【化２２】 のアシルイミダゾールを得、次にそれを典型的には、そ
の場所において化合物IIIと反応させて本発明の化合物
Ｉを得る。典型的には、この反応は適当な極性、非プロ
トン性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチル低級アミド、Ｎ−メ
チルピロリジノン中で０°〜５０℃において１〜５時間
実施して化合物Ｖが得られ、次いで０°〜５０℃におい
て１〜５時間実施して本発明の化合物Ｉが得られる。Ｒ
3はＨではなくそしてＲ1もＨではない化合物Ｉは化合物
Ｉ（ここでＲ3はＨではなく、Ｒ1はＨである）を式Ｒ1
−ハロゲン（ここでＲ1はＨではない）のアルキルハラ
イドと反応させることによって製造される。典型的に
は、このような反応は極性非プロトン性溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中で塩基例えば水素化ナトリウム、カ
リウム、ｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジドの存在下において０°〜５０℃で１〜５時間実施さ
れる。
【０００９】２,３−結合が単結合である化合物Ｉは、
化合物Ｉ（ここで２,３−結合は二重結合である）を還
元剤例えばナトリウムシアノボロヒドリドと反応させる
ことによって製造される。典型的には、このような反応
は酸性溶媒例えば酢酸、プロピオン酸、メタノール性塩
酸中で０°〜５０℃において１〜５時間実施される。
【００１０】〔有用性〕本発明の化合物は哺乳動物の疼
痛を軽減することができるので鎮痛剤として有用であ
る。該化合物の活性は無痛覚症の標準検定である、マウ
スにおける１−フェニル−１,４−ベンゾキノン惹起に
よる苦悶試験で測定される〔Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med., 95, 729 (1957）参照〕。苦悶の抑制％で表され
る該化合物のいくつかの鎮痛活性は下記表１に示すとお
りである。
【００１１】
【表１】
【００１２】鎮痛治療を必要とする患者に本発明化合物
を１日につき体重１kg当たり０.１〜１００mgの経口、
非経口または静脈内有効投与量で投与すると疼痛の鎮痛
軽減が得られる。この範囲内における好ましい有効投与
量は１日につき体重１kg当たり約１〜５０mgである。特
に好ましい有効量は１日につき体重１kg当たり約３０mg
である。しかしながら、いずれもの個々の患者にとって
の具体的な投与量範囲は個人の必要によって調整される
べきであることは理解されよう。さらに、本明細書中に
記載の投与量は単に例示であって、決して本発明の実施
範囲を制限するものではないことも理解されよう。
【００１３】本発明化合物のいくつかの例は下記のとお
りである。Ｎ−（２−ジメチルアミノブチル）−１Ｈ−
インドール−７−カルボキサミド；Ｎ−（２−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−７
−カルボキサミド；Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
−Ｎ−エチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−７−
カルボキサミド；１−〔（１Ｈ−インドール−７−イ
ル）カルボニル〕−４−(フェニルメチル)−ピペラジ
ン；１−〔（１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニ
ル〕−４−（５−メチル−２−ピリミジル）ピペラジ
ン；１−〔（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イ
ル）カルボニル〕−４−エチルピペラジン；１−〔（５
−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル〕
−４−プロピルピペラジン；１−〔（５−メトキシ−１
Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル〕−４−（２−
フェニルエチル）ピペラジン；１−〔（１Ｈ−インドー
ル−７−イル）カルボニル〕−４−（２,４−ジクロロ
フェニル）ピペラジン；および１−〔（１Ｈ−インドー
ル−７−イル）カルボニル〕−４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン。
【００１４】本発明化合物の有効量は種々の方法の１種
で、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶
液または懸濁液の形態で非経口的に、そしてある場合に
は滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができる。
本発明化合物はそれ自体で有効であるけれども、安定
性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医
薬的に許容し得る酸付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。医薬的に許容しうる酸付加塩の好ましいものと
しては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、過塩素酸等並びに有機酸例えば酒石酸、クエン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸等から誘導される
塩を挙げることができる。
【００１５】本発明化合物は、例えば不活性希釈剤また
は食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与の場合には該化合物を賦形剤とともに
混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸
濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム剤等の形
態で使用することができる。これらの製剤は少なくとも
４％の本発明のインドール−７−カルボキサミド誘導体
を含有すべきであるが、しかし個々の形態によって変更
されることができそして好都合には単位重量の４％〜約
７０％であるのがよい。このような組成物中における活
性化合物の量は適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与量単位が５０〜３００mgの本発明のインドール−７−
カルボキサミド誘導体を含有するように調製される。
【００１６】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の補助剤をも含有することができる。結合剤例えば
微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチ
ン；賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤
例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンス
ターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもし
くはステロテックス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイ
ド性二酸化ケイ素および甘味剤例えばスクロースもしく
はサッキリン、または香味剤例えばペパーミント、サリ
チル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えることができ
る。投与量単位がカプセルである場合には前記型の物質
の外に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。
その他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調
整するその他種々の物質を例えばコーティング剤として
含有しうる。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シエラッ
クまたはその他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。
シロップ剤は本発明化合物の外に甘味剤としてのスクロ
ース並びにある種の保存剤、染料、着色剤および香料を
含有することができる。これら種々の組成物を調製する
際に用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純
粋かつ無毒でなければならない。
【００１７】非経口投与の場合には、本発明の活性化合
物を溶液または懸濁液中に混入させることができる。こ
れらの製剤は少なくとも０.１％の本発明のインドール
−７−カルボキサミド誘導体を含有すべきであるが、し
かしその重量の０.１〜約５０％で変更されてもよい。
このような組成物中における本発明化合物の量は、適当
な投与量が得られるような量である。本発明による好ま
しい組成物および製剤は、非経口投与量単位が５.０〜
１００mgの本発明のインドール−７−カルボキサミド誘
導体を含有するように調製される。
【００１８】前記溶液または懸濁液はさらに次の補助剤
を含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生
理学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、
グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成
溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸
水素ナトリウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸またはリン酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
アンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル中
に封入されることができる。
【００１９】
【実施例】以下に、本発明を実施例により説明するが、
それらはここに開示した本発明を限定するものではな
い。全ての温度は摂氏で示されている。 実施例 Ｉ． Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−
インドール−７−カルボキサミド インドール−７−カルボン酸（３.２０ｇ、０.０２０モ
ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ml中に溶解
し、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール３.３ｇ（０.
０２０モル）を加えた。室温で２時間撹拌した後にＮ,
Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２.０ｇ（０.０２３モ
ル）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。その後、溶媒
を０.１mmHg（５０℃）の圧力下で除去し、残留物を最
少量のＨ2Ｏで摩砕し、粗生成物を濾去し、乾燥し次い
で濃縮して固形物を得た。エーテル−ペンタンから再結
晶してＮ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−
インドール−７−カルボキサミド２.２０ｇ（４８％）
を得た。m.p. １００〜１０２℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏとして） 計算値：Ｃ ６７.５０％ Ｈ ７.４１％ Ｎ １８.
１７％ 実測値：Ｃ ６７.１７％ Ｈ ７.３５％ Ｎ １８.
３０％
【００２０】II． Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサ
ミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート インドール−７−カルボン酸（３.２０ｇ、０.０２０モ
ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ml中に溶解
し、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール３.３ｇ（０.
０２０モル）を加えた。室温で２時間撹拌した後にＮ,
Ｎ,Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン２.３０ｇ（０.
０２２５モル）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。そ
の後、溶媒を０.１mmHg（５０℃）の圧力下で除去し、
残留物を最少量のＨ2Ｏで摩砕し、粗生成物を濾去し次
いでフマル酸のエーテル性溶液で処理してＮ−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−７−カルボキサミド（Ｅ）−２−ブテンジオエ
ートを得た。ｉ−プロパノールから再結晶して生成物
２.３１ｇ（３２％）を得た。m.p. １５４〜１５６℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 計算値：Ｃ ５９.８２％ Ｈ ６.４１％ Ｎ １１.
６３％ 実測値：Ｃ ５９.７０％ Ｈ ６.４５％ Ｎ １１.
８２％
【００２１】III． Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１） インドール−７−カルボン酸（３.２０ｇ、０.０２０モ
ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ml中に溶解
し、氷−Ｈ2Ｏ浴で冷却した。次いでＮ,Ｎ′−カルボニ
ルジイミダゾール３.３ｇ（０.０２０モル）を加え、そ
の反応混合物を冷中で１時間撹拌させた。その後、３−
ジメチルアミノプロピルアミン（２.５ｇ、０.０２４モ
ル）を加え、冷浴を除去した。さらに１時間経過後に減
圧下でＤＭＦを反応混合物から除去した。残留物を最少
量の水で摩砕し、粗生成物を濾去し、乾燥し次いでエー
テル中のフマル酸で処理した。イソプロパノールから再
結晶してＮ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１
Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（２.１３ｇ、３５％）を得た。m.p. １６
０〜１６２℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 計算値：Ｃ ６３.３５％ Ｈ ６.９８％ Ｎ １３.
８５％ 実測値：Ｃ ６３.３５％ Ｈ ６.９８％ Ｎ １３.
８３％
【００２２】IV. １−（１Ｈ−インドール−７−イル
カルボニル）−４−メチルピペラジン インドール−７−カルボン酸（３.２０ｇ、０.０２０モ
ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ml中に溶解
し、氷−水浴で冷却した。Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール３.３ｇ（０.０２０モル）を加え、その反応混
合物を冷中で１時間撹拌した。その後Ｎ−メチルピペラ
ジン（２.５ｇ、０.０２５モル）を加え、その反応混合
物を一夜（約１６時間）放置して室温にした。ＤＭＦを
減圧下で除去し、残留物を塩基性アルミナ（５０％メタ
ノール−エーテル）のカラムに通して残留イミダゾール
を除去する。生成物をＣＨ2Ｃｌ2−ペンタンから再結晶
して１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）−
４−メチルピペラジン２.３５ｇ（４８％）を得た。m.
p. １７６〜１７８℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏとして） 計算値：Ｃ ６９.１１％ Ｈ ７.０４％ Ｎ １７.
２７％ 実測値：Ｃ ６９.０４％ Ｈ ７.１７％ Ｎ １７.
３１％
【００２３】Ｖ． Ｎ−〔１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１） インドール−７−カルボン酸（３.２０ｇ、０.０２０モ
ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、氷
−水浴で冷却した。次いでＮ,Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール３.３ｇ（０.０２モル）を加え、その反応混合
物を冷中で１時間撹拌した。次いで２−（アミノメチ
ル）−１−エチルピロリジン（３.２ｇ、０.０２５モ
ル）を加え、その反応混合物を一夜放置して室温にし
た。その後、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を塩基
性アルミナ（２０％メタノール−エーテル）のカラムに
通した。生成物を含有するフラクションを濃縮して生成
物を固形物として得、それを実施例IIと同じ方法でエー
テル中においてフマル酸塩に変換した。メタノールから
２回再結晶してＮ−〔１−エチル−２−ピロリジニル）
メチル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）〔２.６２
ｇ、４０％〕を得た。m.p. ２０８〜２１０℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 計算値：Ｃ ６５.６３％ Ｈ ７.０４％ Ｎ １２.
７６％ 実測値：Ｃ ６５.５７％ Ｈ ７.０９％ Ｎ １２.
８６％
【００２４】VI． １−（１Ｈ−インドール−７−イル
カルボニル）−４−フェニルピペラジン インドール−７−カルボン酸（３.２０ｇ、０.０２モ
ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ml中に溶解
し、氷−水浴で冷却した。Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール３.３０ｇ（０.０２モル）を加え、その反応混
合物を１時間撹拌させた。その後Ｎ−フェニルピペラジ
ン（４.０ｇ、０.０２５モル）を加え、冷却浴を除去
し、その反応混合物を３時間放置して室温にした。生成
物を濾去し、トルエンから再結晶して１−（１Ｈ−イン
ドール−７−イルカルボニル）−４−フェニルピペラジ
ン３.３０ｇ（５４％）を得た。m.p. ２１７〜２１９
℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏとして） 計算値：Ｃ ７４.７３％ Ｈ ６.２７％ Ｎ １３.
７６％ 実測値：Ｃ ７４.９３％ Ｈ ６.２８％ Ｎ １３.
５９％
【００２５】VII． ４−（４−フルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ピペラ
ジン インドール−７−カルボン酸（３.２０ｇ、０.０２モ
ル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ml中に溶解
し、氷−水浴で冷却し、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール３.３ｇ（０.０２モル）を加えた。冷中で１時間
撹拌後に、１−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（４.５０ｇ、０.０２５モル）を少しずつ加えた。沈
殿が得られ、それを濾去し次いでエーテルで十分に洗浄
した。トルエンから再結晶して４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニ
ル）ピペラジン３.７２ｇ（５８％）を得た。m.p. ２２
２〜２２４℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ18ＦＮ3Ｏとして） 計算値：Ｃ ７０.５７％ Ｈ ５.６１％ Ｎ １３.
００％ 実測値：Ｃ ７０.７５％ Ｈ ５.７７％ Ｎ １２.
８５％
【００２６】VIII． ４−（４−（アセチルフェニル）
−１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ピペ
ラジン ジメチルホルムアミド３０ml中におけるインドール−７
−カルボン酸（３.２２ｇ、２０ミリモル）の冷却した
溶液に１,１′−カルボニルジイミダゾール（３.２４
ｇ、２０ミリモル）を加えた。これを氷浴温度で５０分
撹拌し、その反応混合物に４−（４−アセチルフェニ
ル）ピペラジンを加えた。これを周囲温度で２時間撹拌
した。次いで溶媒を濃縮除去し、得られた油状物を水で
摩砕し、濾過して固形物を得た。この固形物をメタノー
ル−水から再結晶して４−（４−（アセチルフェニル）
−１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ピペ
ラジン５.３１ｇ（７６％）を得た。m.p. １８９〜１９
１℃。 元素分析値（Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ ７２.６０％ Ｈ ６.０９％ Ｎ １２.
０１％ 実測値：Ｃ ７２.３９％ Ｈ ６.３５％ Ｎ １２.
１１％
【００２７】IX． １−（１Ｈ−インドール−７−イル
カルボニル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン ジメチルホルムアミド３０ml中におけるインドール−７
−カルボン酸（３.２２ｇ、０.０２モル）の冷却した溶
液に１,１′−カルボニルジイミダゾール（３.２４ｇ、
０.０２モル）を加えた。これを氷浴温度で４０分撹拌
し、その後１−（２−ピリミジル）ピペラジン（４.１
ｇ、０.０２５モル）を加えた。これを周囲温度で３時
間撹拌し、溶媒を真空中で濃縮した。得られた油状物を
水で摩砕して固形物５.７ｇ（９３％）を得た。m.p. １
９４〜１９７℃。この固形物をメタノール／水から再結
晶して１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）
−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン４.７ｇ（７６
％）を得た。m.p. ２００〜２０２℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏとして） 計算値：Ｃ ６６.４３％ Ｈ ５.５８％ Ｎ ２２.
７９％ 実測値：Ｃ ６６.０５％ Ｈ ５.８４％ Ｎ ２２.
９３％
【００２８】Ｘ． １−〔（１−メチル−１Ｈ−インド
ール−７−イル）カルボニル〕−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン ジメチルホルムアミド４０ml中における実施例IXの１−
〔（１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル〕−４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン（２.５０ｇ、８.１３
ミリモル）の溶液を、ＤＭＦ中に懸濁した水素化ナトリ
ウム（４７０mg、９.７６ミリモル）の懸濁液に加え
た。次いでこれにヨウ化メチル（０.５１ml、８.１３ミ
リモル）を加えた。反応混合物を水中に入れて冷却し、
酢酸エチルで３回抽出した。有機物を水洗し、乾燥した
（ＭｇＳＯ4）。反応混合物を濃縮して固形物２.３７ｇ
（９１％）を得た。m.p. １５７〜１６０℃。次いで得
られた化合物をメタノール／水から再結晶して１−
〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボ
ニル〕−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン２.１５
ｇ（８１％）を得た。m.p. １５９〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏとして） 計算値：Ｃ ６７.２７％ Ｈ ５.９６％ Ｎ ２１.
７９％ 実測値：Ｃ ６６.８５％ Ｈ ６.０４％ Ｎ ２１.
６１％
【００２９】XI． １−（１Ｈ−インドール−７−イル
カルボニル）−４−〔３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕ピペラジン ジメチルホルムアミド３０ml中におけるインドール−７
−カルボン酸（３.２２ｇ、０.０２モル）の冷却した溶
液にＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（３.２４ｇ、
０.０２モル）を加えた。４５分後に、ＤＭＦ １０ml中
に溶解した４−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ピペラジン（５.７６ｇ、０.０２５モル）の溶液を
加えた。これを周囲温度で１８時間撹拌した。次いで溶
媒を濃縮除去し、得られた油状物を酢酸エチルと水との
間に分配した。水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機
物を水洗しそして乾燥した（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳ
Ｏ4）。所望のアミンをフラッシュクロマトグラフィー
（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して
固形物５.６ｇ（７７％）を得た。m.p. １４７〜１５１
℃。この固形物をメタノールから再結晶して１−（１Ｈ
−インドール−７−イルカルボニル）−４−〔３−（ト
リフルオロメチル）フェニル〕ピペラジン３.１４ｇ
（４３％）を得た。m.p. １４９〜１５１℃。 元素分析値（Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 計算値：Ｃ ６４.３３％ Ｈ ４.８６％ Ｎ １１.
２５％ 実測値：Ｃ ６４.２１％ Ｈ ４.７８％ Ｎ １１.
０５％
【００３０】XII． １−〔（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−７−イル）カルボニル〕−４−〔３−（ト
リフルオロメチル）フェニル〕ピペラジン 氷酢酸６０ml中の実施例XIの１−（１Ｈ−インドール−
７−イルカルボニル）−４−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ピペラジン（８.７５％、２３.４ミリモ
ル）の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（４.７
ｇ、７８.４ミリモル）を加えた。これを２時間撹拌
し、次いで冷却水に加え、酢酸エチルで３回抽出し、合
一した有機物を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣｌ、Ｍｇ
ＳＯ4）。所望の化合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（エーテル／ヘキサン、３：１）により精製して結晶
４.０５ｇ（４６％）を得た。m.p. １１３〜１１７℃。
これをメタノール／水から再結晶して１−〔（２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル〕
−４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラ
ジン３.５３ｇ（４０％）を得た。m.p. １１５〜１１８
℃。 元素分析値（Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 計算値：Ｃ ６３.９９％ Ｈ ５.３７％ Ｎ １１.
１９％ 実測値：Ｃ ６３.９８％ Ｈ ５.４２％ Ｎ １１.
２９％

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒ1〜Ｒ6は独立してＨ、低級アルキルおよびアリ
    ール低級アルキルであり；そしてさらにＲ3およびＲ5は
    一緒に結合して式 【化２】 （ここでＲ7はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
    低級アルキル、ピリミジルである）で表されるピペラジ
    ン環を形成することができ；そしてＲ4およびＲ5は一緒
    に結合して式 【化３】 （ここでＲ8はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
    低級アルキルである）で表されるピロリジン環を形成す
    ることができ；ＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ
    2、ＮＨ2、ＣＦ3およびＯＲ9（ここでＲ9は低級アルキ
    ル、アリール低級アルキルである）でありそしてｎは１
    〜３の整数である〕で表される化合物、その医薬的に許
    容しうる酸付加塩および存在するならばその光学異性
    体。
  2. 【請求項２】 Ｒ3〜Ｒ6が独立してアリール、アリール
    低級アルキルから選択され、そしてさらにＲ3およびＲ4
    が一緒に結合して前記ピペラジン環を形成することがで
    き；そしてＲ4およびＲ5が一緒に結合して前記ピロリジ
    ン環を形成することができる請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立してＨ、ア
    リール、アリール低級アルキルである請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4およびＲ6が結合して前記ピロリジン
    環を形成する請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3およびＲ5が結合して前記ピペラジン
    環を形成する請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 疼痛軽減に有効な量の式 【化４】 〔式中Ｒ1〜Ｒ6は独立してＨ、低級アルキルおよびアリ
    ール低級アルキルであり；そしてさらにＲ3およびＲ5は
    一緒に結合して式 【化５】 （ここでＲ7はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
    低級アルキル、ピリミジルである）で表されるピペラジ
    ン環を形成することができ；そしてＲ4およびＲ5は一緒
    に結合して式 【化６】 （ここでＲ8はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
    低級アルキルである）で表されるピロリジン環を形成す
    ることができ；ＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ
    2、ＮＨ2、ＣＦ3およびＯＲ9（ここでＲ9は低級アルキ
    ル、アリール低級アルキルである）でありそしてｎは１
    〜３の整数である〕で表される化合物、その医薬的に許
    容しうる酸付加塩および存在するならばその光学異性体
    並びにそのために適当な担体を含有する鎮痛剤組成物。
  7. 【請求項７】 哺乳動物に疼痛軽減に有効な量の式 【化７】 〔式中Ｒ1〜Ｒ6は独立してＨ、低級アルキルおよびアリ
    ール低級アルキルであり；そしてさらにＲ3およびＲ5は
    一緒に結合して式 【化８】 （ここでＲ7はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
    低級アルキル、ピリミジルである）で表されるピペラジ
    ン環を形成することができ；そしてＲ4およびＲ5は一緒
    に結合して式 【化９】 （ここでＲ8はＨ、低級アルキル、アリール、アリール
    低級アルキルである）で表されるピロリジン環を形成す
    ることができ；ＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ
    2、ＮＨ2、ＣＦ3およびＯＲ9（ここでＲ9は低級アルキ
    ル、アリール低級アルキルである）でありそしてｎは１
    〜３の整数である〕で表される化合物、その医薬的に許
    容しうる酸付加塩および存在するならばその光学異性体
    を投与することからなる哺乳動物における疼痛の軽減方
    法。
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