JPH06228117A - ジルチアゼムの製造方法 - Google Patents

ジルチアゼムの製造方法

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JPH06228117A
JPH06228117A JP5285635A JP28563593A JPH06228117A JP H06228117 A JPH06228117 A JP H06228117A JP 5285635 A JP5285635 A JP 5285635A JP 28563593 A JP28563593 A JP 28563593A JP H06228117 A JPH06228117 A JP H06228117A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 相当するベンゾチアゼピンから出発して、す
べての段階を通して単一溶媒中で実施する、下記式
（Ｉ） で表されるジルチアゼムの製造方法。 【効果】 溶媒の回収についての問題を克服し、さらに
それは反応中間体を単離しあるいは溶媒を変えることな
く塩基または塩としてジルチアゼムを得るという利点を
有し、同時にコストの節約、プラントの簡素化および安
全の点から明らかな利点を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【０００１】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【０００２】
【０００４】
【化５】 の（＋）−シス−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
（５Ｈ）−オンの製造方法に関する。
【０００５】
【０００３】上記の化合物は国際通称ジルチアゼム（Ｄ
ｉｌｔｉａｚｅｍ）でも知られており、カルシウム拮抗
質特性を有する重要な活性成分である。
【０００６】
【０００４】現今ではジルチアゼムは、心臓血管治療、
特に、狭心症の治療に使用される。
【０００７】
【０００５】
【０００８】
【従来の技術】ジルチアゼムの製法は、３，５６２，２
５７［タナベ（Ｔａｎａｂｅ），１９７１］から公知で
あって、式（II）：
【０００９】
【０００６】
【００１０】
【化６】 の（＋）−シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−（５Ｈ）−オン（この化合物の製法は同じ特
許に開示されている）から出発して、式（III)：
【００１１】
【０００７】
【００１２】
【化７】 のジメチルアミノエチルクロリドとの反応によっつて式
（IV）：
【００１３】
【０００８】
【００１４】
【化８】 の中間体を得て、次にこれを化合物（Ｉ）に変換する。
チアゼピン窒素のアルキル化はジメチルスルホキシド、
ジオキサン、トルエンまたはキシレンのような溶媒中で
水素化ナトリウム、金属ナトリウムまたはナトリウムア
ミドのような非常に強い塩基を使用すると起こるので、
（II）と(III）との反応は臨界条件下で実施される。
【００１５】
【０００９】タナベ（Ｔａｎａｂｅ）の特許は、好まし
い条件はＮａＨ／（ＣＨ3 ）2 ＳＯ系であることを教示
している。
【００１６】
【００１０】このような系は、その可能性のある爆発性
［Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ，４４（１５）、４８
（１９６６）］および包含される厳しい環境問題の点か
らみて、かなり危険である。
【００１７】
【００１１】その後の特許（欧州特許０，０８１，２３
４に相当する米国特許４，４３８，０３５、１９８４）
において、タナベ（Ｔａｎａｂｅ）は先の方法の欠点を
克服するためにもう一つの方法を提案している。実際に
は（II）および(III）を、好ましくは少量の水を含むア
セトンまたは酢酸低級−アルキルであり得る溶媒中で、
水酸化または炭酸−カリウムの存在において反応させ
る。
【００１８】
【００１２】この方法は、たとえ先の方法のいくつかの
欠点を克服したとしても、まだ経済的ならびに環境的条
件の両方で高いコストを包含している。
【００１９】
【００１３】事実、反応は不均質相で起こり、副生成物
および不純物を除去することが不可能なので、溶媒を回
収することができない。遊離またはアセチル化された３
−ヒドロキシ基を有する生成物を回収して、次に最終生
成物に変換する。審査中のＥＰＯへの通信で、タナベ
（Ｔａｎａｂｅ）は、（II）のＮ−アルキル化は、使用
する塩基（ＫＯＨおよびＮａＮＨ2 ）がどの位強いかに
は無関係に、反応溶媒がトルエンであるときには起こら
ないことを述べている。同じ通信には、さらに炭酸ナト
リウム（アセトン中であっても）では所望の結果は得ら
れないことが述べられている。
【００２０】
【００１４】
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】今、驚くべきことに、
（II）と(III）との反応がアルカリ金属炭酸塩、好まし
くは炭酸ナトリウム、の存在において芳香族溶媒中で起
こることが見出された。この後者によれば、事実上炭酸
カリウムを用いて得られるものよりもより純粋な生成物
が得られることは注目するべきである。
【００２２】
【００１５】
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は次の段階
より成る：（＋）−シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５Ｈ）
−オン（II）を、炭酸−ナトリウムの存在において２−
ジメチルアミノエチルクロリド（III)と反応させて
（＋）−シス−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−４−（５Ｈ）−オン（IV）を得る；化
合物（IV）をアセチル化する；式（Ｉ）の化合物を回収
するか、または場合によってはそれを塩にする。
【００２４】
【００１６】芳香族溶媒の例はトルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンである。トルエンおよ
びクロロベンゼンが好ましい。トルエンが特に好まし
い。
【００２５】
【００１７】本発明の方法は、（II）と(III）との反応
の溶媒を再循環するために完全に回収するので、公知技
術の欠点を克服している。本方法のもう一つの利点は、
化合物（Ｉ）の全製造サイクルが芳香族溶媒中で行なわ
れることである。
【００２６】
【００１８】本発明の好ましい具体化は、炭酸ナトリウ
ムの存在においてトルエン中で（II）を(III）と反応さ
せて（IV）を得て；（IV）のトルエン溶液をアセチル化
剤、好ましくは無水酢酸、で処理して（Ｉ）を得る；こ
とより成る。この時点で、トルエンを蒸留してジルチア
ゼムを遊離塩基として回収することができ、これを続い
て常法に従って精製するか、またはジルチアゼムのトル
エン溶液を酸で処理して相当する塩を得る。
【００２７】
【００１９】塩は、直接トルエンから沈殿し、濾過、遠
心分離、トルエンの蒸留およびこれに類する手段によっ
て通常のようにして回収される。所望ならば、塩を場合
により再結晶させる。
【００２８】
【００２０】次にトルエンを再蒸留し、７０−８０％の
純粋な溶媒を回収してこれを次のサイクルに再循環させ
ることができる。
【００２９】
【００２１】本発明の別の具体化においては、式(III）
の化合物（これは通常遊離塩基として使用される）を、
その塩、一般には塩酸塩、から出発して得る。本発明の
方法に従えば、その塩からの(III）の回収は強塩基水溶
液の存在においてトルエン中で実施される。
【００３０】
【００２２】無機塩を含む水性相のデカンテーションの
後で、溶媒を変えることなく、同じ反応器中でＮ−アル
キル化反応を行なうことができる。
【００３１】
【００２３】
【００３２】
【効果】本発明の方法は、公知技術に包含される溶媒の
回収についての問題を克服し、さらにそれは反応中間体
を単離しあるいは溶媒を変えることなく塩基または塩と
してジルチアゼムを得るという利点を有し、同時にコス
トの節約、プラントの簡素化および安全の点から明らか
な利点を有する。
【００３３】
【００２４】下記の実施例によって本発明をさらに具体
的に説明する。
【００３４】
【００２５】
【００３５】
【実施例】
ａ）ジメチルアミノエチルクロリド（III) 蒸留したトルエン１６００ｌを、かくはん機を取りつけ
た４６００ｌのステンレス鋼反応器中に装入した後、水
４００ｌおよびジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２
５０ｋｇを装入した。混合物を塩水で０−１０℃に冷却
してから、４７％水酸化カリウム２０７ｋｇを装入し
た。反応混合物を５−１０℃で１５分間かくはんし、そ
の後これをかくはんしないで３０分間放置した。
【００３６】
【００２６】水性相をタンク内で完全にデカントした。
検定（Ｗ／Ｖ）をチェックした後、トルエン相は(III）
を１７０ｋｇ含有しており、９１％モル収率であった。
【００３７】
【００２７】ｂ）（＋）−シス−３−ヒドロキシ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４−（５Ｈ）−オン（II） 無水炭酸ナトリウム４１０ｋｇおよび乾燥（＋）−シス
−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５
Ｈ）−オン（II）２７５ｋｇを、かくはん機、温度チェ
ックシステム、マークッソン（Ｍａｒｋｕｓｓｏｎ）水
抽出液を取りつけ、ジメチルアミノエチルクロリド(II
I）トルエン溶液を含有する段階ａ）の反応器内に入れ
た。反応混合物を５時間還流させて、反応の進行を薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でチェックした。反応が
完了したとき、トルエン溶液を遠心分離によって無機塩
から分離した。
【００３８】
【００２８】ｃ）（＋）−シス−３−アセトキシ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４−（５Ｈ）−オン（Ｉ） 段階ｂ）からのトルエン溶液を清浄なステンレス反応器
内に入れ、続いて水１０００ｌを入れた。水酸化ナトリ
ウムを用いて水性相のｐＨを約８に保ちながら、混合物
を１時間６０℃に加熱した。混合物を３０分間放置した
後、水性相を分離した。続いて無水酢酸４００ｋｇをす
ばやく添加した。反応を６０−６５℃で１時間、かくは
んしながら実施した。反応が完了したとき混合物を２０
℃より低い温度に冷却してから、別に製造した水７００
ｌおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液６８０ｌより成
る混合物を、２５℃，ｐＨ約５で２時間かくはんを続け
ながら添加した。添加の終わりに、ｐＨは８−９の値に
達した。次に炭酸ナトリウム１５ｋｇをすばやく添加し
て水性相のｐＨを約１０とした。反応混合物を２０−２
５℃で３０分間かくはんした後、反応器を完全に水で満
たし、混合物を１０分間かくはんし、３０分間放置し
た。水性相のデカンテーションおよび分離の後、段階
ｂ）の遠心分離からの洗液を加えて、水酸化ナトリウム
を用いてｐＨを７．０−７．４に調整した。３０分間放
置した後、水性相をデカントし、水８００ｌおよび酢酸
１ｌを加えた。２０−２５℃で１５−３０分かくはんし
た後、水性相を完全にデカントした。
【００３９】
【００２９】トルエン溶液は、９２％モル収率の標題生
成物を含有していた。
【００４０】
【００３０】ｄ）（＋）−シス−３−アセトキシ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４−（５Ｈ）−オン塩酸塩 段階ｃ）からのトルエン溶液を４０００ｌのほうろうび
き反応器内に入れ、次にイソプロパノール２５０ｌを入
れた。混合物を１０分間かくはんした後、３０分間放置
し、含水率をチェックした（０．５０％未満）。次に、
温度２０−２５℃，ｐＨ６を保持しながら、反応混合物
を気体ＨＣｌで処理した。完全に沈殿した後、混合物を
２回遠心分離し、各回毎に塩をトルエン１５０ｌで洗浄
して母液を集めた。
【００４１】
【００３１】乾燥ジルチアゼム塩酸塩３５０ｋｇ（化合
物IIに関して８５％収率）を得た。
【００４２】
【００３２】結晶母液を蒸留してトルエンを回収した
（約７０％回収率）。
【化９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウディオ ナヴォニ イタリア国 ミラノ ヴィア クゥッキア リ 17

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の段階： ａ）式（II）： 【化１】 の（＋）−シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
    ２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
    ピン−４−（５Ｈ）−オンを、アルカリ金属炭酸塩の存
    在において式（III)： 【化２】 の２−ジメチルアミノエチルクロリドと反応させて、式
    （IV）： 【化３】 の（＋）−シス−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチ
    ルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
    トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
    （５Ｈ）−オンを得る； ｂ）式（IV）の化合物をアセチル化する； ｃ）式（Ｉ）の化合物を回収するかまたは事によっては
    それを塩にする； を含み、これらのすべての段階を芳香族溶媒中で実施す
    ることを特徴とする、式（Ｉ）： 【化４】 の（＋）−シス−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチ
    ルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
    トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
    （５Ｈ）−オンおよびその塩の製造方法。
  2. 【請求項２】 芳香族溶媒が、クロロベンゼン、ジクロ
    ロベンゼン、トルエン、キシレンより成る群から選択さ
    れることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 芳香族溶媒がトルエンであることを特徴
    とする、請求項１ないし２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 使用する炭酸塩が炭酸ナトリウムである
    ことを特徴とする、請求項１ないし３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 段階ｃ）の後で、溶媒を回収して段階
    ａ）に再循環させることを特徴とする、請求項１ないし
    ４に記載の方法。
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EP0594101A1 (en) 1994-04-27
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IT1255545B (it) 1995-11-09
ATE146785T1 (de) 1997-01-15
DE69306908D1 (de) 1997-02-06
CA2108950A1 (en) 1994-04-24
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