JPH0623188B2 - ベータラクタム抗生物質中間体 - Google Patents
ベータラクタム抗生物質中間体Info
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- JPH0623188B2 JPH0623188B2 JP1304538A JP30453889A JPH0623188B2 JP H0623188 B2 JPH0623188 B2 JP H0623188B2 JP 1304538 A JP1304538 A JP 1304538A JP 30453889 A JP30453889 A JP 30453889A JP H0623188 B2 JPH0623188 B2 JP H0623188B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本考案はベータラクタム抗生物質中間体、更に詳しくは
抗菌活性を有する新規３−（置換または非置換）アミノ
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体製造用
中間体に関する。
抗菌活性を有する新規３−（置換または非置換）アミノ
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体製造用
中間体に関する。
本発明は、グラム陰性およびグラム陽性の双方の領域の
微生物に対して活性を有し、抗微生物剤として有用な１
位にスルホン酸塩（分子内塩を包含する）置換基および
３位にアシルアミノ基を有するβ−ラクタム類、好まし
くは次式で示される新規β−ラクタム抗生物質を製造す
るための中間体として有用な化合物を提供するものであ
る。
微生物に対して活性を有し、抗微生物剤として有用な１
位にスルホン酸塩（分子内塩を包含する）置換基および
３位にアシルアミノ基を有するβ−ラクタム類、好まし
くは次式で示される新規β−ラクタム抗生物質を製造す
るための中間体として有用な化合物を提供するものであ
る。
本発明は、１位にスルホン酸塩置換基および３位にアシ
ルアミノ置換基を有する上記β−ラクタム〔Ｉ〕に加う
るに、１位にスルホン酸塩（分子内塩を包含する。）置
換基および３位にアミノ基を有するβ−ラクタム類を包
含する。このようなβ−ラクタム類の好ましい化合物は
次式で示すことができる。
ルアミノ置換基を有する上記β−ラクタム〔Ｉ〕に加う
るに、１位にスルホン酸塩（分子内塩を包含する。）置
換基および３位にアミノ基を有するβ−ラクタム類を包
含する。このようなβ−ラクタム類の好ましい化合物は
次式で示すことができる。
この化合物〔Ia〕は対応する３−アシルアミノ化合物
〔１〕製造のたに有用な中間体である。
〔１〕製造のたに有用な中間体である。
本発明化合物〔Ｉ〕および〔Ia〕から理解されるよう
に、その３位に関するアミノ置換基なる語はアミノ基お
よびアシル基で置換された（または保護基で置換され
た）アミノ基を包含する。
に、その３位に関するアミノ置換基なる語はアミノ基お
よびアシル基で置換された（または保護基で置換され
た）アミノ基を包含する。
式〔Ｉ〕および〔Ia〕中の各記号は本明細書を通じて次
の意義を有する。
の意義を有する。
Ｒ１はアシル；Ｒ２は水素または炭素数１〜４のアルコ
キシ；Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なつてそれぞれ
水素、アルキル、シクロアルキル、フエニルまたは置換
フエニルを表わすか、あるいはＲ３とＲ４はその一方が
水素、他方がアルコキシカルボニル、アルケン−１−イ
ル、アルキン−１−イル、２−フエニルエテニルまたは
２−フエニルエチニルであることができる。Ｍ は水素
またはカチオンを表わすことができる。
キシ；Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なつてそれぞれ
水素、アルキル、シクロアルキル、フエニルまたは置換
フエニルを表わすか、あるいはＲ３とＲ４はその一方が
水素、他方がアルコキシカルボニル、アルケン−１−イ
ル、アルキン−１−イル、２−フエニルエテニルまたは
２−フエニルエチニルであることができる。Ｍ は水素
またはカチオンを表わすことができる。
アルキルおよびアルコキシは直鎖もしくは分枝状の双方
の基を包含する。炭素数１〜１０のアルキルまたはアル
コキシが好ましい。
の基を包含する。炭素数１〜１０のアルキルまたはアル
コキシが好ましい。
シクロアルキルおよびシクロアルケニルはそれぞれ炭素
数３、４、５、６または７のシクロアルキルおよびシク
ロアルケニルを包含する。
数３、４、５、６または７のシクロアルキルおよびシク
ロアルケニルを包含する。
アルケニルは直鎖もしくは分枝状の双方の基を包含し、
炭素数１〜１０の基が好ましい。
炭素数１〜１０の基が好ましい。
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包
含する。
含する。
置換フエニルは１〜３のアミノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アル
コキシで置換されたフエニルを包含する。
シ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アル
コキシで置換されたフエニルを包含する。
保護されたカルボキシルは通常のエステル保護基でエス
テル化されたカルボキシル基を包含する。かかる基はこ
の技術分野でよく知られた基である（たとえば米国特許
第4,144,333号（特許日：１９７９年３月１３日）参
照）。カルボキシル保護基はベンジル、ベンズヒドリル
およびｔ−ブチルエステル基が好ましい。
テル化されたカルボキシル基を包含する。かかる基はこ
の技術分野でよく知られた基である（たとえば米国特許
第4,144,333号（特許日：１９７９年３月１３日）参
照）。カルボキシル保護基はベンジル、ベンズヒドリル
およびｔ−ブチルエステル基が好ましい。
アシルは有機酸（すなわちカルボン酸）からヒドロキシ
ル基を除くことにより誘導されるすべての有機基を包含
する。本発明の範囲を限定するようなアシル基の例をあ
げて説明すべきでないことはもちろんであるが、ある種
のアシル基が好ましい。このアシル基は６−アミノペニ
シラン酸およびその誘導体ならびに７−アミノセフアロ
スポラン酸およびその誘導体を含むβ−ラクタム型抗生
物質をアシル化するのに従来使用したようなアシル基が
好ましい〔かかるアシル基は次の文献に例示されてい
る：たとえばフリン（Flynn）編：セフアロスポリンズ
・アンド・ペニシリンズ （Cephalasporins and penicillins）（アカデミク・フ
レス（１９７２年）刊）、西ドイツ国特許公開第2,7１
6,6７７号（公開日：１９７８年１０月１０日）、ベル
ギー国特許第８６7,9９４号（公告日：１９７８年１２
月１１日）、米国特許第4,1５2,4３２号（特許日：１９
７９年５月１日）、同第3,9７1,7７８号（特許日：１９
７６年７月２７日）、同第4,1７2,1９９号（特許日：１
９７９年１０月２３日）、英国特許第1,3４8,8９４号
（公告日：１９７４年３月２７日）参照〕。上記文献に
記載されている種々のアシル基の一部は本発明のアシル
基にも引用されている。
ル基を除くことにより誘導されるすべての有機基を包含
する。本発明の範囲を限定するようなアシル基の例をあ
げて説明すべきでないことはもちろんであるが、ある種
のアシル基が好ましい。このアシル基は６−アミノペニ
シラン酸およびその誘導体ならびに７−アミノセフアロ
スポラン酸およびその誘導体を含むβ−ラクタム型抗生
物質をアシル化するのに従来使用したようなアシル基が
好ましい〔かかるアシル基は次の文献に例示されてい
る：たとえばフリン（Flynn）編：セフアロスポリンズ
・アンド・ペニシリンズ （Cephalasporins and penicillins）（アカデミク・フ
レス（１９７２年）刊）、西ドイツ国特許公開第2,7１
6,6７７号（公開日：１９７８年１０月１０日）、ベル
ギー国特許第８６7,9９４号（公告日：１９７８年１２
月１１日）、米国特許第4,1５2,4３２号（特許日：１９
７９年５月１日）、同第3,9７1,7７８号（特許日：１９
７６年７月２７日）、同第4,1７2,1９９号（特許日：１
９７９年１０月２３日）、英国特許第1,3４8,8９４号
（公告日：１９７４年３月２７日）参照〕。上記文献に
記載されている種々のアシル基の一部は本発明のアシル
基にも引用されている。
本明細書に用いるカチオンなる語は正電荷の原子または
そのような原子団を意味する。本発明のβ−ラクタム類
の窒素原子上の−ＳＯ３ Ｍ 置換基はすべてのスルホ
ン酸塩を包含する。もちろん塩は薬理学的に許容される
塩が好ましいが、他の塩も本発明の生成物を精製するた
め、または薬理学的に許容される塩製造のための中間体
として有用である。本発明のスルホン酸塩のカチオン部
分は有機塩基または無機塩基のいずれかから得ることが
できる。かかるカチオン部分は次のイオンを包含する
が、例示のイオンに限定されるものではない：アンモニ
ウムイオン；アルキルアンモニウム（たとえばテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム（後記テトラブチルアンモニウ
ムと呼称されている。））のような置換アンモニウムイ
オン；リチウム、ナトリウムおよびカリウムのようなア
ルカリ金属イオン；カルシウムおよびマグネシウムのよ
うなアルカリ土類金属イオン；ピリジニウムイオン；ジ
シクロヘキシルアンモニウムイオン；ヒドラバミニウム
イオン；ベンザチニウムイオン；Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミニウムイオンなど。
そのような原子団を意味する。本発明のβ−ラクタム類
の窒素原子上の−ＳＯ３ Ｍ 置換基はすべてのスルホ
ン酸塩を包含する。もちろん塩は薬理学的に許容される
塩が好ましいが、他の塩も本発明の生成物を精製するた
め、または薬理学的に許容される塩製造のための中間体
として有用である。本発明のスルホン酸塩のカチオン部
分は有機塩基または無機塩基のいずれかから得ることが
できる。かかるカチオン部分は次のイオンを包含する
が、例示のイオンに限定されるものではない：アンモニ
ウムイオン；アルキルアンモニウム（たとえばテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム（後記テトラブチルアンモニウ
ムと呼称されている。））のような置換アンモニウムイ
オン；リチウム、ナトリウムおよびカリウムのようなア
ルカリ金属イオン；カルシウムおよびマグネシウムのよ
うなアルカリ土類金属イオン；ピリジニウムイオン；ジ
シクロヘキシルアンモニウムイオン；ヒドラバミニウム
イオン；ベンザチニウムイオン；Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミニウムイオンなど。
式〔１〕およびその中の記号の意味について説明したよ
うに、Ｍ は水素であることができる。
うに、Ｍ は水素であることができる。
本発明のβ−ラクタム類はこれを後記のように種々の合
成法により製造することができる。非アルコキシ化４−
非置換β−ラクタム類〔Ｉ〕（すなわちＲ２、Ｒ３およ
び水素である化合物〔Ｉ〕）は出発物質として６−アミ
ノペニシラン酸または６−アシルアミノペニシラン酸を
用いて製造することができる。Ｒ２がアルコキシである
β−ラクタム類〔Ｉ〕は対応する非アルコキシ化β−ラ
クタム類から製造することができる。本発明化合物のあ
るものは水を含む溶媒から結晶化または再結晶すること
ができる。この場合に水和水を構成することができる。
本発明は化学量論的水和物および種々の量の水を含有す
る化合物（凍結乾燥のような方法で得ることができ
る。）に指向されることができる。
成法により製造することができる。非アルコキシ化４−
非置換β−ラクタム類〔Ｉ〕（すなわちＲ２、Ｒ３およ
び水素である化合物〔Ｉ〕）は出発物質として６−アミ
ノペニシラン酸または６−アシルアミノペニシラン酸を
用いて製造することができる。Ｒ２がアルコキシである
β−ラクタム類〔Ｉ〕は対応する非アルコキシ化β−ラ
クタム類から製造することができる。本発明化合物のあ
るものは水を含む溶媒から結晶化または再結晶すること
ができる。この場合に水和水を構成することができる。
本発明は化学量論的水和物および種々の量の水を含有す
る化合物（凍結乾燥のような方法で得ることができ
る。）に指向されることができる。
微生物クロモバクテリウム・ビオラセウム（Chromsbact
erium violaceum）ＳＣ１1,3７８菌株を培養することに
より（Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸塩を得ることが
できる。また種々の酢酸細菌、たとえばグルコノバクタ
ー（Gluconobacter）sp・ＳＣ１1,4３５を培養すること
により（Ｒ）−３−〔〔Ｎ−（Ｄ−γ−グルタミル）−
Ｄ−アラニル〕アミノ〕−３−メトキシ−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸塩を得ることができる。
erium violaceum）ＳＣ１1,3７８菌株を培養することに
より（Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸塩を得ることが
できる。また種々の酢酸細菌、たとえばグルコノバクタ
ー（Gluconobacter）sp・ＳＣ１1,4３５を培養すること
により（Ｒ）−３−〔〔Ｎ−（Ｄ−γ−グルタミル）−
Ｄ−アラニル〕アミノ〕−３−メトキシ−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸塩を得ることができる。
１位にスルホン酸塩置換基および３位にアミノ基または
アシルアミノ基を有するβ−ラクタム類は少なくとも１
個の結合（chiral）中心、すなわちアミノ基またはアシ
ルアミノ基が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３位
の炭素原子）を含む。本発明は上記のようなβ−ラクタ
ム類に指向されるものであつて、このβ−ラクタム核の
３位における結合中心の立体化学は天然に産生されるペ
ニシリン類（たとえばペニシリンＧ）の６位の炭素原子
の配置および天然に産生されるセフアマイシン類（たと
えばセフアマイシンＣ）の７位の炭素原子の配置と同様
である。
アシルアミノ基を有するβ−ラクタム類は少なくとも１
個の結合（chiral）中心、すなわちアミノ基またはアシ
ルアミノ基が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３位
の炭素原子）を含む。本発明は上記のようなβ−ラクタ
ム類に指向されるものであつて、このβ−ラクタム核の
３位における結合中心の立体化学は天然に産生されるペ
ニシリン類（たとえばペニシリンＧ）の６位の炭素原子
の配置および天然に産生されるセフアマイシン類（たと
えばセフアマイシンＣ）の７位の炭素原子の配置と同様
である。
好ましいβ−ラクタム類〔Ｉ〕および〔Ia〕に関し、こ
れらの式は構造的に３位において結合中心の立体化学を
示すように記載した。通常の表示方法のために、Ｒ２が
水素である化合物〔Ｉ〕および〔Ia〕はＳ配置を有し、
Ｒ２がアルコキシである化合物〔Ｉ〕および〔Ia〕はＲ
配置を有す。
れらの式は構造的に３位において結合中心の立体化学を
示すように記載した。通常の表示方法のために、Ｒ２が
水素である化合物〔Ｉ〕および〔Ia〕はＳ配置を有し、
Ｒ２がアルコキシである化合物〔Ｉ〕および〔Ia〕はＲ
配置を有す。
上記のようなβ−ラクタム類を含むラセミ混合物も本発
明の範囲内に包含される。
明の範囲内に包含される。
β−ラクタム核の１位にスルホン酸塩置換基を有し、３
位にアミノ基またはアシルアミノ基を有するβ−ラクタ
ム類はグラム陰性およびグラム陽性の範囲の微生物に対
して活性を有する。スルホン酸塩置換基は本発明化合物
の活性のために必須の基である。Ｒ３および／またはＲ
４が水素もしくはアルキル（特にメチル）である本発明
化合物は特に有用な活性を現わす。
位にアミノ基またはアシルアミノ基を有するβ−ラクタ
ム類はグラム陰性およびグラム陽性の範囲の微生物に対
して活性を有する。スルホン酸塩置換基は本発明化合物
の活性のために必須の基である。Ｒ３および／またはＲ
４が水素もしくはアルキル（特にメチル）である本発明
化合物は特に有用な活性を現わす。
本発明化合物はたとえば家畜（たとえばイヌ、ネコ、
牛、馬など）のような哺乳類およびヒトの細菌感染症
（尿道および呼吸器感染症）を処置するための薬剤とし
て使用することができる。
牛、馬など）のような哺乳類およびヒトの細菌感染症
（尿道および呼吸器感染症）を処置するための薬剤とし
て使用することができる。
哺乳類（ヒトを含む。）の菌感染症を治療するため、そ
れを必要とする哺乳類に本発明化合物を約1.4〜３５０m
g／Kg／日（好ましくは約１４〜１００mg／Kg／日）の
量で投与することができる。感染部位にペニシリン類お
よびセフアロスポリン類を供給するために従来使用され
ている投与法はすべて本発明の新規β−ラクタム類の投
与法に用いることができる。このような投与法は経口、
静脈内、筋肉内投与法および坐薬としての投与法を包含
する。
れを必要とする哺乳類に本発明化合物を約1.4〜３５０m
g／Kg／日（好ましくは約１４〜１００mg／Kg／日）の
量で投与することができる。感染部位にペニシリン類お
よびセフアロスポリン類を供給するために従来使用され
ている投与法はすべて本発明の新規β−ラクタム類の投
与法に用いることができる。このような投与法は経口、
静脈内、筋肉内投与法および坐薬としての投与法を包含
する。
本発明のβ−ラクタム生成物はβ−ラクタム核の１位の
窒素原子上にスルホン酸基（スルホ基：−SO3−）を導
入することにより製造することができる。このスルホン
化反応はβ−ラクタムを三酸化硫黄複合体または等価の
スルホン化剤（たとえばクロロスルホネート）で処理す
ることにより容易に進行させることができる。
窒素原子上にスルホン酸基（スルホ基：−SO3−）を導
入することにより製造することができる。このスルホン
化反応はβ−ラクタムを三酸化硫黄複合体または等価の
スルホン化剤（たとえばクロロスルホネート）で処理す
ることにより容易に進行させることができる。
最も普通に使用される三酸化硫黄複合体はピリジン−三
酸化硫黄；ルチジン−三酸化硫黄；ジメチルホルムアミ
ド−三酸化硫黄およびピコリン−三酸化硫黄などであ
る。あらかじめ生成せしめた複合体を使用する代りに試
剤としてクロロスルホニル−トリメチルシリルエステル
とピリジンを用い、反応系において複合体を形成させて
もよい。またスルホン化反応はたとえばβ−ラクタム核
の窒素原子をシリル化し、このシリル化合物をトリメチ
ルシリルクロロスルホネートまたは類似試薬とのシリル
交換反応に付して得られた中間体を経てスルホン化反応
を達成することができる。シリル化剤として、モノシリ
ルトリフルオロアセトアミド、トリメチルシリルクロリ
ド／トリエチルアミンおよびビス−トリメチルシリルト
リフルオロアセトアミドが例示される。
酸化硫黄；ルチジン−三酸化硫黄；ジメチルホルムアミ
ド−三酸化硫黄およびピコリン−三酸化硫黄などであ
る。あらかじめ生成せしめた複合体を使用する代りに試
剤としてクロロスルホニル−トリメチルシリルエステル
とピリジンを用い、反応系において複合体を形成させて
もよい。またスルホン化反応はたとえばβ−ラクタム核
の窒素原子をシリル化し、このシリル化合物をトリメチ
ルシリルクロロスルホネートまたは類似試薬とのシリル
交換反応に付して得られた中間体を経てスルホン化反応
を達成することができる。シリル化剤として、モノシリ
ルトリフルオロアセトアミド、トリメチルシリルクロリ
ド／トリエチルアミンおよびビス−トリメチルシリルト
リフルオロアセトアミドが例示される。
一般にスルホン化反応はピリジンまたは有機溶媒混合
物、好ましくはジメチルホルムアミドのような極性溶媒
とジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の混合物
の存在下に行なうことができる。
物、好ましくはジメチルホルムアミドのような極性溶媒
とジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の混合物
の存在下に行なうことができる。
最初スルホン化反応により得られる生成物はスルホン化
β−ラクタム塩である。スルホン化複合体がピリジン−
三酸化硫黄である場合、得られた生成物は式： 〔式中、Ｍ は前記と同意義。〕 で示されるスルホン化β−ラクタムのβ−ラクタム−ス
ルホン化ピリジニウム塩（Ｍ がピリジニウムイオンで
ある塩）である。かかる複合化合物を常法（たとえばイ
オン交換樹脂を用いる方法、結晶化またはイオン対抽出
法）により他のスルホン酸塩に変換することができる。
この変換方法は目的化合物を精製するのにも有用であ
る。ピリジン塩をリン酸カリウムまたはエチルヘキサン
酸カリウムでカリウム塩に変換する方法、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウムでテトラブチルアンモニウム塩に
変換する方法、ギ酸で双性イオン化合物（Ｍ は水素）
に変換する方法は特に有用である。
β−ラクタム塩である。スルホン化複合体がピリジン−
三酸化硫黄である場合、得られた生成物は式： 〔式中、Ｍ は前記と同意義。〕 で示されるスルホン化β−ラクタムのβ−ラクタム−ス
ルホン化ピリジニウム塩（Ｍ がピリジニウムイオンで
ある塩）である。かかる複合化合物を常法（たとえばイ
オン交換樹脂を用いる方法、結晶化またはイオン対抽出
法）により他のスルホン酸塩に変換することができる。
この変換方法は目的化合物を精製するのにも有用であ
る。ピリジン塩をリン酸カリウムまたはエチルヘキサン
酸カリウムでカリウム塩に変換する方法、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウムでテトラブチルアンモニウム塩に
変換する方法、ギ酸で双性イオン化合物（Ｍ は水素）
に変換する方法は特に有用である。
スルホ基をβ−ラクタム核の窒素原子上に導入するホル
ホン化反応はβ−ラクタム核の形成に先立つて導入する
方法（この方法について後記する。）を包含する種々の
合成段階において行なうことができる。スルホン化反応
は前記溶媒の存在下、通常、室温で進行させることがで
きる。アミノ基が存在する場合、スルホン化反応は好ま
しくはそのアミノ基を保護して行なう。
ホン化反応はβ−ラクタム核の形成に先立つて導入する
方法（この方法について後記する。）を包含する種々の
合成段階において行なうことができる。スルホン化反応
は前記溶媒の存在下、通常、室温で進行させることがで
きる。アミノ基が存在する場合、スルホン化反応は好ま
しくはそのアミノ基を保護して行なう。
たとえばベンジルオキシカルボニル保護基を用いるスル
ホン化反応を式示すれば次のとおりである。
ホン化反応を式示すれば次のとおりである。
〔式中、R1R2、R3、R4およびＭ は前記と同意義。〕 アミノ基を保護するため、たとえばｔ−ブチルオキシ
カルボニル基、アセチル、ベンゾイル、フエニルアセチ
ルのようなアシル基、トリフエニルメチル基のような他
の保護基を用いるか、もしくはアジド基型アミノ基を保
持せしめることができる。次いで通常のアシル化反応に
より所望のアシルを結合させることができる。
カルボニル基、アセチル、ベンゾイル、フエニルアセチ
ルのようなアシル基、トリフエニルメチル基のような他
の保護基を用いるか、もしくはアジド基型アミノ基を保
持せしめることができる。次いで通常のアシル化反応に
より所望のアシルを結合させることができる。
化合物〔III〕を生成物〔Ｉ〕に変換するためのアシル
化に包含される方法としてカルボン酸（R1-OH）、対応
するカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と反応
させる方法を例示することができる。Ｒ２がアルコキシ
である場合、アシル化剤として酸クロリドまたは酸ブロ
ミドを用いることにより最も効果的にアシル化を行なう
ことができる。カルボン酸との反応はジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミドまたは反応系中
で活性エステル体を形成させることができる物質（たと
えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に最
も容易に進行させることができる。この例においてアシ
ル基：Ｒ１が反応性官能基（たとえばアミノ基またはカ
ルボキシル基）を含む場合、かかる反応性官能基を保護
し、次いでアシル化操作を行なつた後、得られた化合物
の脱保護基処理を行なうことが必要なこともある。また
下式に示すように適切にアシル化を行ない、アシル基を
有する化合物〔IV〕をスルホン化することにより所望の
化合物〔Ｖ〕を得ることもできる： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびＭ は前記と同意義。〕 またはＲ２が低級アルコキシである生成物を得る場合
に、Ｒ２が水素である化合物をスルホン化した後または
スルホン化する前に常套の方法で３位のアシル化窒素原
子をハロゲン化（たとえばクロロ化）し、次いでこれを
次式で示すように低級アルコキシドと反応させることに
よりＲ２基（低級アルコキシ）を導入することができ
る： 〔式中、R3、R4およびＭ は前記と同意義。〕 アシル化反応に用いるアシル化剤は、保護基として機能
し、かつ反応後脱離させた脱アシル化生成物（３位が−
NH2である化合物）を得ることができる容易に脱離させ
る基を包含する。
化に包含される方法としてカルボン酸（R1-OH）、対応
するカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と反応
させる方法を例示することができる。Ｒ２がアルコキシ
である場合、アシル化剤として酸クロリドまたは酸ブロ
ミドを用いることにより最も効果的にアシル化を行なう
ことができる。カルボン酸との反応はジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミドまたは反応系中
で活性エステル体を形成させることができる物質（たと
えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に最
も容易に進行させることができる。この例においてアシ
ル基：Ｒ１が反応性官能基（たとえばアミノ基またはカ
ルボキシル基）を含む場合、かかる反応性官能基を保護
し、次いでアシル化操作を行なつた後、得られた化合物
の脱保護基処理を行なうことが必要なこともある。また
下式に示すように適切にアシル化を行ない、アシル基を
有する化合物〔IV〕をスルホン化することにより所望の
化合物〔Ｖ〕を得ることもできる： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびＭ は前記と同意義。〕 またはＲ２が低級アルコキシである生成物を得る場合
に、Ｒ２が水素である化合物をスルホン化した後または
スルホン化する前に常套の方法で３位のアシル化窒素原
子をハロゲン化（たとえばクロロ化）し、次いでこれを
次式で示すように低級アルコキシドと反応させることに
よりＲ２基（低級アルコキシ）を導入することができ
る： 〔式中、R3、R4およびＭ は前記と同意義。〕 アシル化反応に用いるアシル化剤は、保護基として機能
し、かつ反応後脱離させた脱アシル化生成物（３位が−
NH2である化合物）を得ることができる容易に脱離させ
る基を包含する。
また下式に示すように閉環反応によりβ−ラクタム環を
形成させることができる。スルホン化反応は該閉環処理
を行なう前または後に行なうことができる： 〔式中、Ｖは脱離させ得る基を表わす。R3、Ｒ４および
Ｍ は前記と同意義。〕。
形成させることができる。スルホン化反応は該閉環処理
を行なう前または後に行なうことができる： 〔式中、Ｖは脱離させ得る基を表わす。R3、Ｒ４および
Ｍ は前記と同意義。〕。
この反応におけるアシル基は保護基として機能し、これ
を脱離させてNH2−生成物を得ることができる容易に脱
離させ得る基であることができる。
を脱離させてNH2−生成物を得ることができる容易に脱
離させ得る基であることができる。
Ｒ２が水素、Ｒ３とＲ４のうち少なくとも一方が水素で
あるアゼチジノン出発物質は、式： で示されるアミノ酸（ここにＲ３とＲ４はその少なくと
も一方が水素である。）から以下に述べる方法により製
造することができる。たとえば出発物質〔XII〕のアミ
ノ基を保護基（たとえば古典的ｔ−ブトキシカルボニル
（以下、Bocと略称する。））で保護し、この保護アミ
ノ酸のカルボキシル基と式： Ｙ−Ｏ−ＮＨ３ Ｃｌ 〔XIII〕 〔式中、Ｙはアルキルまたはベンジルを表わす。〕 で示されるアミン塩をカルボジイミド化合物の存在下に
反応させて式： 〔式中、Ｙは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４はその少なくとも
一方が水素である。）を得る。この化合物〔XIV〕と古
典試薬、たとえばメタンスルホニルクロリド（以下、メ
タンスルホニル基をＭｓと略称する。）を反応させて化
合物〔XIV〕のヒドロキシを脱離させ得る基：Ｖに変換
し、式： 〔式中、ＶおよびＹは前記と同意義。〕 で示される保護された化合物（ここにＲ３およびＲ４は
その少なくとも一方が水素である。）を得る。
あるアゼチジノン出発物質は、式： で示されるアミノ酸（ここにＲ３とＲ４はその少なくと
も一方が水素である。）から以下に述べる方法により製
造することができる。たとえば出発物質〔XII〕のアミ
ノ基を保護基（たとえば古典的ｔ−ブトキシカルボニル
（以下、Bocと略称する。））で保護し、この保護アミ
ノ酸のカルボキシル基と式： Ｙ−Ｏ−ＮＨ３ Ｃｌ 〔XIII〕 〔式中、Ｙはアルキルまたはベンジルを表わす。〕 で示されるアミン塩をカルボジイミド化合物の存在下に
反応させて式： 〔式中、Ｙは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４はその少なくとも
一方が水素である。）を得る。この化合物〔XIV〕と古
典試薬、たとえばメタンスルホニルクロリド（以下、メ
タンスルホニル基をＭｓと略称する。）を反応させて化
合物〔XIV〕のヒドロキシを脱離させ得る基：Ｖに変換
し、式： 〔式中、ＶおよびＹは前記と同意義。〕 で示される保護された化合物（ここにＲ３およびＲ４は
その少なくとも一方が水素である。）を得る。
使用することができる他の脱離させ得る基：Ｖとしてベ
ンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、クロロ、ブロ
モおよびヨードなどがあげられる。
ンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、クロロ、ブロ
モおよびヨードなどがあげられる。
完全に保護された上記化合物〔XV〕を塩基（たとえば炭
酸カルシウム）で処理することにより閉環して式： 〔式中、Ｙは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４はその少なくとも
一方が水素である。）を得る。この反応操作はアセトン
のような有機溶媒中、還流条件下に行なうのが好まし
い。
酸カルシウム）で処理することにより閉環して式： 〔式中、Ｙは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４はその少なくとも
一方が水素である。）を得る。この反応操作はアセトン
のような有機溶媒中、還流条件下に行なうのが好まし
い。
前記化合物〔XIV〕のヒドロキシ基を脱離させ得る基に
変換することなく、直接閉環して化合物〔XVI〕を得る
こともできる。この閉環は化合物〔XIV〕をトリフエニ
ルホスフインおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理し
て化合物〔XVI〕（ここにR3とＲ４はその少なくとも一
方が水素である。）を得ることにより達成される。
変換することなく、直接閉環して化合物〔XVI〕を得る
こともできる。この閉環は化合物〔XIV〕をトリフエニ
ルホスフインおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理し
て化合物〔XVI〕（ここにR3とＲ４はその少なくとも一
方が水素である。）を得ることにより達成される。
得られたアゼチジノン〔XVI〕のＹがアルキルである場
合、ナトリウム還元によりその１位の保護基を脱離させ
て式： で示される中間体（Ｒ３とＲ４は少なくともその一方が
水素である。）を得る。Ｙがベンジルである場合、アゼ
チジノン〔XVI〕をたとえば接触的（たとえばパラジウ
ム／炭素）水素化して対応するＮ−ヒドロキシ化合物を
得、これを三塩化チタンで処理することにより上記中間
体（XVII〕（Ｒ３とＲ４は少なくともその一方が水素で
ある。）を得ることができる。
合、ナトリウム還元によりその１位の保護基を脱離させ
て式： で示される中間体（Ｒ３とＲ４は少なくともその一方が
水素である。）を得る。Ｙがベンジルである場合、アゼ
チジノン〔XVI〕をたとえば接触的（たとえばパラジウ
ム／炭素）水素化して対応するＮ−ヒドロキシ化合物を
得、これを三塩化チタンで処理することにより上記中間
体（XVII〕（Ｒ３とＲ４は少なくともその一方が水素で
ある。）を得ることができる。
上記のような閉環反応を含む合成法によりＲ３基とＲ４
基の立体配置の転換がおこる。
基の立体配置の転換がおこる。
得られたアゼチジノン中間体〔XVII〕を前記と同様にス
ルホン化することにより、式： 〔式中、Ｍ は前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得ることができる。
ルホン化することにより、式： 〔式中、Ｍ は前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得ることができる。
Ｒ２が水素、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素で
ある本発明化合物〔Ｉ〕は下記アミノ酸アミド〔XIX〕
を出発物質とし、以下に説明する別法により製造するこ
とができる。すなわち式： で示されるアミノ酸アミド体（ここにＲ３とＲ４は少な
くともその一方が水素である。）のアミノ基を保護基、
たとえば古典的ベンジルオキシカルボニル（以下、Ｚと
略称する。）またはBocで保護した後、ヒドロキシをＭ
ｓ基のような脱離させ得る基：Ｖに変換して式： 〔式中、Ａは保護基を表わす。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を製し、この化合物〔XX〕をスル
ホン化して式： 〔式中、Ｍ およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得る。
ある本発明化合物〔Ｉ〕は下記アミノ酸アミド〔XIX〕
を出発物質とし、以下に説明する別法により製造するこ
とができる。すなわち式： で示されるアミノ酸アミド体（ここにＲ３とＲ４は少な
くともその一方が水素である。）のアミノ基を保護基、
たとえば古典的ベンジルオキシカルボニル（以下、Ｚと
略称する。）またはBocで保護した後、ヒドロキシをＭ
ｓ基のような脱離させ得る基：Ｖに変換して式： 〔式中、Ａは保護基を表わす。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を製し、この化合物〔XX〕をスル
ホン化して式： 〔式中、Ｍ およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得る。
この化合物〔XXI〕を塩基（たとえば炭酸カリウム）で
閉環することにより下記化合物〔XXII〕を得る。この反
応操作は水と有機溶媒（たとえば１，２−ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素）の混合物中、還流条件
下に行なうのが好ましい。この操作により式： 〔式中、Ｍ およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得ることができる。
閉環することにより下記化合物〔XXII〕を得る。この反
応操作は水と有機溶媒（たとえば１，２−ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素）の混合物中、還流条件
下に行なうのが好ましい。この操作により式： 〔式中、Ｍ およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得ることができる。
このスルホン化アゼチジノン〔XXII〕（保護基：Ａを有
する化合物）および前記相対的化合物（たとえばＲ２が
アルコキシである化合物〔Ｖ′〕または化合物〔VIII〕
など）を、たとえば接触的水素化でその保護基を脱離さ
せることにより、式： 〔式中、Ｒ２は水素またはアルコキシを表わす。Ｍ は
前記と同意語。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得ることができる。
する化合物）および前記相対的化合物（たとえばＲ２が
アルコキシである化合物〔Ｖ′〕または化合物〔VIII〕
など）を、たとえば接触的水素化でその保護基を脱離さ
せることにより、式： 〔式中、Ｒ２は水素またはアルコキシを表わす。Ｍ は
前記と同意語。〕 で示される化合物（ここにＲ３とＲ４は少なくともその
一方が水素である。）を得ることができる。
またこの化合物〔XXIII〕をギ酸のような酸で処理する
ことにより、式： 〔式中、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示される対応する双性イオン化合物（ここにR3とＲ４
は少なくともその一方が水素である。）を得ることがで
きる。
ことにより、式： 〔式中、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示される対応する双性イオン化合物（ここにR3とＲ４
は少なくともその一方が水素である。）を得ることがで
きる。
Ａが保護基：Bocであるスルホン化アゼチジノン〔XXI
I〕を酸性条件（たとえばキ酸を用い）で脱保護基処理
することにより対応する双性イオン化合物〔XXIV〕を得
ることができる。
I〕を酸性条件（たとえばキ酸を用い）で脱保護基処理
することにより対応する双性イオン化合物〔XXIV〕を得
ることができる。
本発明におけるβ−ラクタム出発物質のすぐれた供給源
として、次式で示される６−アミノペニシラン酸または
７−アミノセフアロスポラン酸および要すればそれぞれ
６−アルコキシ置換または７−アルコキシ置換基を有す
るペニシリン類またはセフアロスポリン類があげられ
る： または 〔式中、Ｒ′１は水素またはアシル、Ｒ２は水素または
アルコキシを表わす。〕。
として、次式で示される６−アミノペニシラン酸または
７−アミノセフアロスポラン酸および要すればそれぞれ
６−アルコキシ置換または７−アルコキシ置換基を有す
るペニシリン類またはセフアロスポリン類があげられ
る： または 〔式中、Ｒ′１は水素またはアシル、Ｒ２は水素または
アルコキシを表わす。〕。
３−アミノ−２−アゼチジノン出発物質は種々の文献に
記載の方法を適用して製造することができる〔たとえば
ケミカル・ソサエテイ・スペシヤル・パブリケイシヨン
（Chem.soc.special Publication）第２８号２８８頁
（１９７７年）、ザ・ケミストリー・オブ・ペニシリン
ズ（The Chemisitry of Penicillins）２５７頁（プリ
ンストン・ユニバーシテー・プレス）およびシンセシイ
ス（Synthesis）４９４頁（１９７７年）参照〕。
記載の方法を適用して製造することができる〔たとえば
ケミカル・ソサエテイ・スペシヤル・パブリケイシヨン
（Chem.soc.special Publication）第２８号２８８頁
（１９７７年）、ザ・ケミストリー・オブ・ペニシリン
ズ（The Chemisitry of Penicillins）２５７頁（プリ
ンストン・ユニバーシテー・プレス）およびシンセシイ
ス（Synthesis）４９４頁（１９７７年）参照〕。
６−アミノペニシラン酸類または７−アミノセフアロス
ポラン酸類を用いる場合、これを先ずラネーニツケルで
還元して脱硫黄処理して下記化合物〔XXVI〕を得る。こ
の反応は水中、還流条件の下に進行させることができ
る。
ポラン酸類を用いる場合、これを先ずラネーニツケルで
還元して脱硫黄処理して下記化合物〔XXVI〕を得る。こ
の反応は水中、還流条件の下に進行させることができ
る。
〔式中、Ｒ′１およびＲ２は前記と同意義。〕。
この化合物〔XXVI〕のカルボキシル基をアセテート基で
置換し、次いでこれを加水分解することにより、Ｒ１が
水素またはアシル、Ｒ２が水素または低級アルコキシ、
Ｒ３およびＲ４が水素である化合物〔IV〕（３−アミノ
−３−アルコキシ−２−アゼチジノン）を得ることがで
きる。すなわち化合物〔XXVI〕と酢酸第二銅およびテト
ラ酢酸鉛を有機溶媒（たとえばアセトニトリル）中で処
理し、そのカルボキシル基をアセテート基で置換する。
得られた化合物の加水分解は炭酸カリウムを用い、水素
化ホウ素ナトリウムの存在下に達成することができる。
置換し、次いでこれを加水分解することにより、Ｒ１が
水素またはアシル、Ｒ２が水素または低級アルコキシ、
Ｒ３およびＲ４が水素である化合物〔IV〕（３−アミノ
−３−アルコキシ−２−アゼチジノン）を得ることがで
きる。すなわち化合物〔XXVI〕と酢酸第二銅およびテト
ラ酢酸鉛を有機溶媒（たとえばアセトニトリル）中で処
理し、そのカルボキシル基をアセテート基で置換する。
得られた化合物の加水分解は炭酸カリウムを用い、水素
化ホウ素ナトリウムの存在下に達成することができる。
上記３−アミノ−３−アルコキシ−２−アゼチジノン化
合物の１位におけるスルホ基の導入はこの中間体とジメ
チルホルムアミドと三酸化硫黄の混合物を反応させるこ
とにより達成することができる。
合物の１位におけるスルホ基の導入はこの中間体とジメ
チルホルムアミドと三酸化硫黄の混合物を反応させるこ
とにより達成することができる。
３−アジド−２−アゼチジノン出発物質は次の方法によ
り製造することができる。すなわち式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるオレフインと式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−SO2-halogen〔XXVII〕 で示されるイソシアン酸ハロスルホニル（好ましくはイ
ソシアン酸クロロスルホニル）を反応させて式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるアゼチジノンを製する。
り製造することができる。すなわち式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるオレフインと式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−SO2-halogen〔XXVII〕 で示されるイソシアン酸ハロスルホニル（好ましくはイ
ソシアン酸クロロスルホニル）を反応させて式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるアゼチジノンを製する。
得られたアゼチジノン〔XXIX〕を還元的加水分解して
式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるＮ−非置換β−ラクタムを得る。上記一連の
反応例は種々の文献に記載されている〔たとえばChem.S
oc.Rev.第５巻１８１頁（１９７６年）、ザ・ジヤーナ
ル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（Ｊ．Org.Che
m.）第３５巻２０４３頁（１９７０年）参照〕。
式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるＮ−非置換β−ラクタムを得る。上記一連の
反応例は種々の文献に記載されている〔たとえばChem.S
oc.Rev.第５巻１８１頁（１９７６年）、ザ・ジヤーナ
ル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（Ｊ．Org.Che
m.）第３５巻２０４３頁（１９７０年）参照〕。
得られたアゼチジノン〔XXX〕（または対応するスルホ
ン化化合物）をアリールスルホニルアジド（たとえばト
ルエンスルホニルアジド）と反応させることにより、
式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるアジド出発物質（スルホン化化合物を含
む。）を得ることができる。この反応はアゼチジノン
〔XXX〕の窒素をシリル基（たとえばｔ−ブチルジメチ
ルシリルまたはｔ−ブチルジフエニルシリル）で保護
し、低温の下に有機強塩基（たとえばリチウムジイソプ
ロピルアミン）で処理してラクタム核の３位にアニオン
を形成せしめた後、このアニオンをトルエンスルホニル
アジドで処理する。得られた中間体をトリメチルシリル
クロリドで処理し、次いでＮ−保護基を酸加水分解また
はフツ素加溶媒分解することにより、化合物〔XXXI〕を
得ることができる。
ン化化合物）をアリールスルホニルアジド（たとえばト
ルエンスルホニルアジド）と反応させることにより、
式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるアジド出発物質（スルホン化化合物を含
む。）を得ることができる。この反応はアゼチジノン
〔XXX〕の窒素をシリル基（たとえばｔ−ブチルジメチ
ルシリルまたはｔ−ブチルジフエニルシリル）で保護
し、低温の下に有機強塩基（たとえばリチウムジイソプ
ロピルアミン）で処理してラクタム核の３位にアニオン
を形成せしめた後、このアニオンをトルエンスルホニル
アジドで処理する。得られた中間体をトリメチルシリル
クロリドで処理し、次いでＮ−保護基を酸加水分解また
はフツ素加溶媒分解することにより、化合物〔XXXI〕を
得ることができる。
アジド出発物質〔XXXI〕は次に説明する別法により製造
することができる。すなわち、式： または で示される第一アミンと式：R3CH＝Ｏで示されるアルデ
ヒドと反応させて対応するシツフ塩を得る。このシツフ
塩と活性型アジド酢酸を〔２＋２〕環付加反応に付し、
式： 〔式中、Ｑは または を表わす。Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示される３−アジド−２−アゼチジノンを得る。この
化合物の置換基：Ｑを酸化的に脱離させることにより、
アジド出発物質〔XXXI〕を得ることができる。
することができる。すなわち、式： または で示される第一アミンと式：R3CH＝Ｏで示されるアルデ
ヒドと反応させて対応するシツフ塩を得る。このシツフ
塩と活性型アジド酢酸を〔２＋２〕環付加反応に付し、
式： 〔式中、Ｑは または を表わす。Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示される３−アジド−２−アゼチジノンを得る。この
化合物の置換基：Ｑを酸化的に脱離させることにより、
アジド出発物質〔XXXI〕を得ることができる。
３−アシルアミノ−２−アゼチジノン出発物質は、３−
アジド−２−アゼチジノン〔XXXI〕を還元して対応する
３−アミノ−２−アゼチジノンを製し、これをアシル化
することにより得ることができる。
アジド−２−アゼチジノン〔XXXI〕を還元して対応する
３−アミノ−２−アゼチジノンを製し、これをアシル化
することにより得ることができる。
前記と同様にＲ２が低級アルコキシである生成物はＲ２
が水素である対応する化合物から製造することができ
る。すなわち、非アルコキシ化合物のアミド基の窒素原
子をクロロ化して式： 〔式中、R1、R3、R4およびＭ は前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。アミド基のＮ−クロロ化のた
めの試剤および方法はこの技術分野においてよく知られ
ている。試剤として次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸
ナトリウム、塩素などが例示される。反応操作は有機溶
媒（たとえばメタノールのような低級アルカノール）
中、または２相溶媒系（たとえば水／塩化メチレン）
中、ホウ酸ナトリウム・１０水和物のような塩基の存在
下に行なうことができる。反応は冷温度で進行させるの
が好ましい。
が水素である対応する化合物から製造することができ
る。すなわち、非アルコキシ化合物のアミド基の窒素原
子をクロロ化して式： 〔式中、R1、R3、R4およびＭ は前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。アミド基のＮ−クロロ化のた
めの試剤および方法はこの技術分野においてよく知られ
ている。試剤として次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸
ナトリウム、塩素などが例示される。反応操作は有機溶
媒（たとえばメタノールのような低級アルカノール）
中、または２相溶媒系（たとえば水／塩化メチレン）
中、ホウ酸ナトリウム・１０水和物のような塩基の存在
下に行なうことができる。反応は冷温度で進行させるの
が好ましい。
得られた中間体〔XXXII〕とアルコキシ化剤（たとえば
アルカリ金属アルコキシド）を反応させることによりＲ
２がアルコキシである生成物〔Ｉ〕（エナンチオマー混
合物）を得ることができる。この反応は有機溶媒（たと
えばジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒）中、
冷温度で進行させることができる。
アルカリ金属アルコキシド）を反応させることによりＲ
２がアルコキシである生成物〔Ｉ〕（エナンチオマー混
合物）を得ることができる。この反応は有機溶媒（たと
えばジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒）中、
冷温度で進行させることができる。
Ｒ２がアルコキシである本発明化合物〔Ｉ〕はＲ１−Ｎ
Ｈ−がカルバメート（たとえばＲ１がベンジオキシカル
ボニル）、Ｒ２が水素である中間体〔IV〕をアルコキシ
化し、得られた化合物の１位にスルホ基を導入すること
から成る別法により製造することができる。化合物〔V
I〕を前記（非アルコキシ化合物〔Ｉ〕をクロロ化して
化合物〔XXXII〕を得る方法）の方法でハロゲン化（た
とえばクロロ化）して式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。これを前記（化合物〔XXXI
I〕を目的化合物〔Ｉ〕に変換する操作）と同様の方法
でアルコキシ化、次いで亜リン酸トリメチルのような還
元剤を加えて式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示される中間体（エナンチオマー混合物）を得る。次
いでこれを前記のようにスルホン化することにより生成
物〔Ｉ〕を得ることができる。
Ｈ−がカルバメート（たとえばＲ１がベンジオキシカル
ボニル）、Ｒ２が水素である中間体〔IV〕をアルコキシ
化し、得られた化合物の１位にスルホ基を導入すること
から成る別法により製造することができる。化合物〔V
I〕を前記（非アルコキシ化合物〔Ｉ〕をクロロ化して
化合物〔XXXII〕を得る方法）の方法でハロゲン化（た
とえばクロロ化）して式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。これを前記（化合物〔XXXI
I〕を目的化合物〔Ｉ〕に変換する操作）と同様の方法
でアルコキシ化、次いで亜リン酸トリメチルのような還
元剤を加えて式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕 で示される中間体（エナンチオマー混合物）を得る。次
いでこれを前記のようにスルホン化することにより生成
物〔Ｉ〕を得ることができる。
上記方法により得られるＲ２がアルコキシである生成物
〔Ｉ〕はラセミ混合物として得られる。必要に応じて光
学活性を有する有機アミンによる適当な塩の分別結晶ま
たは光学活性を有するカチオンを使用するイオン対クロ
マトグラフイーのような常套の方法によりラセミ混合物
から、Ｒ配置を有するエナンチオマーを単離することが
できる。
〔Ｉ〕はラセミ混合物として得られる。必要に応じて光
学活性を有する有機アミンによる適当な塩の分別結晶ま
たは光学活性を有するカチオンを使用するイオン対クロ
マトグラフイーのような常套の方法によりラセミ混合物
から、Ｒ配置を有するエナンチオマーを単離することが
できる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
実施例１ （±）−３−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸の製造：− Ａ．（±）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−アゼ
チジン−ｔ−ブチルジフエニルシランの製造：− ｔ−ブチルクロロジフエニルシラン４0.5ｍのジメチ
ルホルムアミド１１２ｍ溶液を０℃に冷やし、これに
トリエチルアミン２２ｍを加える。この冷トリエチル
アミン溶液に４，４−ジメチル−２−アゼチジノン１2.
8７ｇのジメチルホルムアミド２５ｍ溶液を１０分間
に渡つて滴加する。生成した濁りのある溶液をアルゴン
雰囲気下、５℃で１８時間攪拌する。この混合物を氷水
４００ｍに注ぎ、エーテル：酢酸エチル（２：１）で
(150ｍ×３回）抽出する。抽出物を合し、0.5Ｍ一塩
基リン酸カリウム緩衝液（１００ｍ×４回）、炭酸水
素ナトリウム溶液（１５０ｍ×１回）、水（１５０ｍ
×２回）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍ×１
回）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮し、固体として標記化合物３3.0３ｇを得る。
１−アゼチジンスルホン酸の製造：− Ａ．（±）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−アゼ
チジン−ｔ−ブチルジフエニルシランの製造：− ｔ−ブチルクロロジフエニルシラン４0.5ｍのジメチ
ルホルムアミド１１２ｍ溶液を０℃に冷やし、これに
トリエチルアミン２２ｍを加える。この冷トリエチル
アミン溶液に４，４−ジメチル−２−アゼチジノン１2.
8７ｇのジメチルホルムアミド２５ｍ溶液を１０分間
に渡つて滴加する。生成した濁りのある溶液をアルゴン
雰囲気下、５℃で１８時間攪拌する。この混合物を氷水
４００ｍに注ぎ、エーテル：酢酸エチル（２：１）で
(150ｍ×３回）抽出する。抽出物を合し、0.5Ｍ一塩
基リン酸カリウム緩衝液（１００ｍ×４回）、炭酸水
素ナトリウム溶液（１５０ｍ×１回）、水（１５０ｍ
×２回）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍ×１
回）で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮し、固体として標記化合物３3.0３ｇを得る。
Ｂ．（±）−３−アジド−４，４−ジメチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジン−ｔ−ブチルジフエニルシランの構
造：− １００ｍ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に−５０
℃で1.6Ｍ（ヘキサン中）ｎ−ブチルリチウム4.2５ｍ
と乾燥テトラヒドロフラン１１ｍの溶液を製する。ト
リフエニルメタン0.0８３ｇのテトラヒドロフラン１ｍ
溶液を加え、得られた溶液を−６０℃冷やし、ジイソ
プロピルアミン1.0ｍを注射器で滴加し、この液を１
５分間攪拌した後、−７８℃に冷やす。（±）−４，４
−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジン−ｔ−ブチル
ジフエニルシラン2.3ｇのテトラヒドロフラン８ｍ溶
液を注射器でゆつくり加える。この溶液を−７８℃で２
０分間攪拌し、この間に重い沈殿が生じ、均一な攪拌が
困難となる。Ｐ−トルエンスルホニルアジド1.3３ｇの
テトラヒドロフラン５ｍ溶液を滴加し、この混合物を
−７８℃で２０分間攪拌し、トリメチルシリルクロリド
２ｍを滴加する。混合物を雰囲気温度に加温し、１時
間攪拌する。次いで混合物を０℃に冷やし、酢酸エチル
（０℃）１５０ｍに注ぎ、混合物中の水層と有機層の
双方が透明にするのに充分量の0.5Ｍ一塩基リン酸カリ
ウム緩衝液を加える。２層を分離し、有機層を0.5Ｍ一
塩基リン酸カリウム溶液（１５０ｍ×３回）、塩化ナ
トリウム溶液（１５０ｍ×１回）および飽和塩化ナト
リウム溶液（１５０ｍ×１回）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮して得られた油状
物2.8３ｇをヘキサンで処理し、固体として標記化合物
1.6７ｇを得る。
ソ−１−アゼチジン−ｔ−ブチルジフエニルシランの構
造：− １００ｍ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に−５０
℃で1.6Ｍ（ヘキサン中）ｎ−ブチルリチウム4.2５ｍ
と乾燥テトラヒドロフラン１１ｍの溶液を製する。ト
リフエニルメタン0.0８３ｇのテトラヒドロフラン１ｍ
溶液を加え、得られた溶液を−６０℃冷やし、ジイソ
プロピルアミン1.0ｍを注射器で滴加し、この液を１
５分間攪拌した後、−７８℃に冷やす。（±）−４，４
−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジン−ｔ−ブチル
ジフエニルシラン2.3ｇのテトラヒドロフラン８ｍ溶
液を注射器でゆつくり加える。この溶液を−７８℃で２
０分間攪拌し、この間に重い沈殿が生じ、均一な攪拌が
困難となる。Ｐ−トルエンスルホニルアジド1.3３ｇの
テトラヒドロフラン５ｍ溶液を滴加し、この混合物を
−７８℃で２０分間攪拌し、トリメチルシリルクロリド
２ｍを滴加する。混合物を雰囲気温度に加温し、１時
間攪拌する。次いで混合物を０℃に冷やし、酢酸エチル
（０℃）１５０ｍに注ぎ、混合物中の水層と有機層の
双方が透明にするのに充分量の0.5Ｍ一塩基リン酸カリ
ウム緩衝液を加える。２層を分離し、有機層を0.5Ｍ一
塩基リン酸カリウム溶液（１５０ｍ×３回）、塩化ナ
トリウム溶液（１５０ｍ×１回）および飽和塩化ナト
リウム溶液（１５０ｍ×１回）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮して得られた油状
物2.8３ｇをヘキサンで処理し、固体として標記化合物
1.6７ｇを得る。
ｃ．（±）−３−アジド−４，４−ジメチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジンの製造：− ５０ｍ三頸フラスコ中、（±）−３−アジド−４，４
−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジン−ｔ−ブチル
ジフエニルシラン1.5２ｇをアセトニトリル２５ｍに
溶解する。この溶液を攪拌しながらこれに４８％フツ化
水素酸0.2５ｍを加える。これを雰囲気温度で攪拌
し、４８％フツ化水素酸を６０分ごとに0.5ｍの量で
6.5時間に渡つて添加する（これにより４８％フツ化水
素酸合計3.2５ｍを加える。）。混合物を０℃に冷や
して飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル１２
０ｍで抽出する。有機層を水１００ｍおよび飽和塩
化ナトリウム溶液１００ｍで洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、乾燥溶液を減圧下に濃縮して油状物1.3４ｇを
得る。この粗油状物をシリカゲル２７ｇ上、ヘキサン、
次いでヘキサン中３３％酢酸によるクロマトグラフイー
に付し、固体として標記化合物0.3５８ｇを得る。
ソ−１−アゼチジンの製造：− ５０ｍ三頸フラスコ中、（±）−３−アジド−４，４
−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジン−ｔ−ブチル
ジフエニルシラン1.5２ｇをアセトニトリル２５ｍに
溶解する。この溶液を攪拌しながらこれに４８％フツ化
水素酸0.2５ｍを加える。これを雰囲気温度で攪拌
し、４８％フツ化水素酸を６０分ごとに0.5ｍの量で
6.5時間に渡つて添加する（これにより４８％フツ化水
素酸合計3.2５ｍを加える。）。混合物を０℃に冷や
して飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル１２
０ｍで抽出する。有機層を水１００ｍおよび飽和塩
化ナトリウム溶液１００ｍで洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、乾燥溶液を減圧下に濃縮して油状物1.3４ｇを
得る。この粗油状物をシリカゲル２７ｇ上、ヘキサン、
次いでヘキサン中３３％酢酸によるクロマトグラフイー
に付し、固体として標記化合物0.3５８ｇを得る。
Ｄ．（±）−３−アジド−４，４−ジメチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウ
ム塩の製造：− アルゴン雰囲気下、（±）−３−アジド−４，４−ジメ
チル−２−オキソ−１−アゼチジン0.100ｇ（０℃）
に、0.5Ｍジメチルホルムアミド−三酸化硫黄複合体2.8
ｍを加える。混合物を雰囲気温度に加温して４５分間
攪拌し、この溶液を0.5Ｍ一塩基リン酸カリウム緩衝液
（pH5.5）２０ｍに注ぐ。これを塩化メチレンで（２
０ｍ×３回）洗い（洗液は捨てる。）、この水性溶液
に硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.2３７ｇを加え
る。これを塩化メチレンで（２０ｍ×４回）抽出し、
有機抽出物を合して８％塩化ナトリウム溶液２０ｍで
洗う。この塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮し、ジメチルホルムアミド５０％と標
記化合物５０％（ＮＭＲで決定）の油状物0.3１ｇを得
る。
ソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウ
ム塩の製造：− アルゴン雰囲気下、（±）−３−アジド−４，４−ジメ
チル−２−オキソ−１−アゼチジン0.100ｇ（０℃）
に、0.5Ｍジメチルホルムアミド−三酸化硫黄複合体2.8
ｍを加える。混合物を雰囲気温度に加温して４５分間
攪拌し、この溶液を0.5Ｍ一塩基リン酸カリウム緩衝液
（pH5.5）２０ｍに注ぐ。これを塩化メチレンで（２
０ｍ×３回）洗い（洗液は捨てる。）、この水性溶液
に硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.2３７ｇを加え
る。これを塩化メチレンで（２０ｍ×４回）抽出し、
有機抽出物を合して８％塩化ナトリウム溶液２０ｍで
洗う。この塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮し、ジメチルホルムアミド５０％と標
記化合物５０％（ＮＭＲで決定）の油状物0.3１ｇを得
る。
Ｅ．（±）−３−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造：− （±）−３−アジド−４，４−ジメチル−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム0.
1５５ｇのメタノール0.6ｍ溶液を、１０％パラジウム
／炭素上、１気圧で２０分間水素化する。触媒を別し
てこれを塩化メチレンで洗い、洗液とメタノール溶液
（液）を合する。透明な溶液に９７％ギ酸0.1２３ｍ
を添加する。酸添加により溶液はすみやかに濁りを生
ずる。５℃で１時間放置した後、固体を取して標記化
合物0.0６６４ｇを得た。融点２００〜２０２℃（分
解）。
ソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造：− （±）−３−アジド−４，４−ジメチル−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム0.
1５５ｇのメタノール0.6ｍ溶液を、１０％パラジウム
／炭素上、１気圧で２０分間水素化する。触媒を別し
てこれを塩化メチレンで洗い、洗液とメタノール溶液
（液）を合する。透明な溶液に９７％ギ酸0.1２３ｍ
を添加する。酸添加により溶液はすみやかに濁りを生
ずる。５℃で１時間放置した後、固体を取して標記化
合物0.0６６４ｇを得た。融点２００〜２０２℃（分
解）。
ＮＭＲ（D20）：1.6４（３Ｈ，ｓ）、1.6８（３Ｈ，
ｓ）、4.4２（１Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５c
m-1。
ｓ）、4.4２（１Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５c
m-1。
実施例２ （±）−（trans）−３−アミノ−２−オキソ−４−フ
エニル−１−アゼチジンスルホン酸の製造：− A)(±)−（trans）−２−オキソ−４−フエニル−１−
アゼチジン−ターシヤリーブチルジフエニルシランの製
造：− ジメチルホルムアミド（４５ｍ）中のターシヤリーブ
チルクロロジフエニルシラン（20.56ｇ）の溶液をアル
ゴン下で０℃に冷却し、これをトリエチルアミン（１0.
4ｍ）で処理し、次いで（±）−２−オキソ−４−フ
エニル−１−アゼチンで処理する。０℃で数時間後、生
成する混合物を追加のトリエチルアミン（１ｍ）およ
びターシヤリーブチルクロロジフエニルシラン（2.1１
ｇ）で処理し、５℃で６５時間攪拌せしめる。反応混合
物を氷水（３００ｍ）に注ぎ、エーテル−酢酸エチル
（３：１）で抽出（１２５ｍ部、３回）する。有機抽
出物をpH4.5のリン酸塩緩衝液（５０ｍ部、３回）、
重炭酸ナトリウム飽和溶液（50ｍ）、水（５０ｍ
部、２回）、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥
（Na2SO4上）する。。過および減圧濃縮により固体が
生成し、これをヘキサンで洗い、乾燥（高減圧下）して
固体の表記化合物１５ｇを得る。
エニル−１−アゼチジンスルホン酸の製造：− A)(±)−（trans）−２−オキソ−４−フエニル−１−
アゼチジン−ターシヤリーブチルジフエニルシランの製
造：− ジメチルホルムアミド（４５ｍ）中のターシヤリーブ
チルクロロジフエニルシラン（20.56ｇ）の溶液をアル
ゴン下で０℃に冷却し、これをトリエチルアミン（１0.
4ｍ）で処理し、次いで（±）−２−オキソ−４−フ
エニル−１−アゼチンで処理する。０℃で数時間後、生
成する混合物を追加のトリエチルアミン（１ｍ）およ
びターシヤリーブチルクロロジフエニルシラン（2.1１
ｇ）で処理し、５℃で６５時間攪拌せしめる。反応混合
物を氷水（３００ｍ）に注ぎ、エーテル−酢酸エチル
（３：１）で抽出（１２５ｍ部、３回）する。有機抽
出物をpH4.5のリン酸塩緩衝液（５０ｍ部、３回）、
重炭酸ナトリウム飽和溶液（50ｍ）、水（５０ｍ
部、２回）、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥
（Na2SO4上）する。。過および減圧濃縮により固体が
生成し、これをヘキサンで洗い、乾燥（高減圧下）して
固体の表記化合物１５ｇを得る。
B)(±)−（trans）−３−アジド−２−オキソ−４−フ
エニル−１−アゼチジン−ターシヤリ−ブチルジフエニ
ルシランの製造：− 攪拌棒、ガス口および隔壁を備えた５０ｍ用フラスコ
をアルゴン下で火炎乾燥し、これに−４０℃に冷却し且
つテトラヒドロフラン（２ｍ）に溶解した、ｎ−ブチ
ルリチウム（1.6５モルヘキサン溶液の0.6５ｍ）を充
填する。ジイソプロピルアミン（0.1６ｍ）を滴下
し、得られる混合物を30分間攪拌し、−７８℃に冷却す
る。テトラヒドロフラン（1.5ｍ）中の（±）−（tra
ns）−２−オキソ−４−フエニル−１−アゼチジン−タ
ーシヤリ−ブチルジフエニルシラン（４００mg）の溶液
を、約５分間にわたつて滴下する。更に２０分攪拌後、
溶液をテトラヒドロフラン（0.5ｍ）中のＰ−トルエ
ンスルホニルアジド（２０４mg）で処理する。得られる
混合物を−７８℃で１０分攪拌し、クロロトリメチルシ
ラン（0.4ｍ）で滴下処理する。更に１０分の攪拌
後、冷却浴を取除き、反応混合物を周囲温度で2.5時間
攪拌する。次に、０℃で冷却しながら、酢酸エチル（２
０ｍ）を加え、引続きpH4.5のリン酸塩緩衝液（８ｍ
）を加える。有機層を追加緩衝液（８ｍ部、２
回）、重炭酸ナトリウム５％溶液（１０ｍ部、３
回）、塩化ナトリウム５０％溶液（１０ｍ）、塩化ナ
トリウム飽和溶液（１０ｍ）で洗い、乾燥（Na2SO
4上）する。過および減圧濃縮によつて、500mgの油状
物が生成し、これを５％酢酸エチル−ヘキサンでフラツ
シユクロマトグラフイーして、表記化合物（２５３mg）
を得る。
エニル−１−アゼチジン−ターシヤリ−ブチルジフエニ
ルシランの製造：− 攪拌棒、ガス口および隔壁を備えた５０ｍ用フラスコ
をアルゴン下で火炎乾燥し、これに−４０℃に冷却し且
つテトラヒドロフラン（２ｍ）に溶解した、ｎ−ブチ
ルリチウム（1.6５モルヘキサン溶液の0.6５ｍ）を充
填する。ジイソプロピルアミン（0.1６ｍ）を滴下
し、得られる混合物を30分間攪拌し、−７８℃に冷却す
る。テトラヒドロフラン（1.5ｍ）中の（±）−（tra
ns）−２−オキソ−４−フエニル−１−アゼチジン−タ
ーシヤリ−ブチルジフエニルシラン（４００mg）の溶液
を、約５分間にわたつて滴下する。更に２０分攪拌後、
溶液をテトラヒドロフラン（0.5ｍ）中のＰ−トルエ
ンスルホニルアジド（２０４mg）で処理する。得られる
混合物を−７８℃で１０分攪拌し、クロロトリメチルシ
ラン（0.4ｍ）で滴下処理する。更に１０分の攪拌
後、冷却浴を取除き、反応混合物を周囲温度で2.5時間
攪拌する。次に、０℃で冷却しながら、酢酸エチル（２
０ｍ）を加え、引続きpH4.5のリン酸塩緩衝液（８ｍ
）を加える。有機層を追加緩衝液（８ｍ部、２
回）、重炭酸ナトリウム５％溶液（１０ｍ部、３
回）、塩化ナトリウム５０％溶液（１０ｍ）、塩化ナ
トリウム飽和溶液（１０ｍ）で洗い、乾燥（Na2SO
4上）する。過および減圧濃縮によつて、500mgの油状
物が生成し、これを５％酢酸エチル−ヘキサンでフラツ
シユクロマトグラフイーして、表記化合物（２５３mg）
を得る。
C)(±)−（trans）−３−アジド−２−オキソ−４−フ
エニル−１−アゼチジンの製造：− １７ｇの粗（±）−（trans）−３−アジド−２−オキ
ソ−４−フエニル−１−アゼチジン−ターシヤリ−ブチ
ルジフエニルシランの溶液を、メタノール（２４０ｍ
）に溶解し、濃HCl（３５ｍ）で０℃にて滴下処理
する。冷却浴を取除き、反応物を周囲温度で１時間攪拌
し、０℃に再冷却し、これに重炭酸ナトリウム飽和溶液
を加えて中和する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出
（３００ｍ部×１回および１００ｍ部×４回）し、
有機抽出物を５％重炭酸ナトリウムおよび５０％塩化ナ
トリウム溶液（１：１）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、乾燥（Na2SO4上）する。過および減圧濃縮によ
り、１５ｇの重い油状物が生成し、これを１００ｇのシ
リカゲル上で２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロ
マトグラフイーし、４６０mgの表記化合物を得る。
エニル−１−アゼチジンの製造：− １７ｇの粗（±）−（trans）−３−アジド−２−オキ
ソ−４−フエニル−１−アゼチジン−ターシヤリ−ブチ
ルジフエニルシランの溶液を、メタノール（２４０ｍ
）に溶解し、濃HCl（３５ｍ）で０℃にて滴下処理
する。冷却浴を取除き、反応物を周囲温度で１時間攪拌
し、０℃に再冷却し、これに重炭酸ナトリウム飽和溶液
を加えて中和する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出
（３００ｍ部×１回および１００ｍ部×４回）し、
有機抽出物を５％重炭酸ナトリウムおよび５０％塩化ナ
トリウム溶液（１：１）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、乾燥（Na2SO4上）する。過および減圧濃縮によ
り、１５ｇの重い油状物が生成し、これを１００ｇのシ
リカゲル上で２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロ
マトグラフイーし、４６０mgの表記化合物を得る。
D)（±）（trans）−３−アジド−４−フエニル−１−
アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の製
造：− ジメチルホルムアミド（３ｍ）中の（±）−（tran
s）−３−アジド−２−オキソ−４−フエニル−１−ア
ゼチジン（３００mg）の溶液を、アルゴン下０℃に冷却
し、ジメチルホルムアミドと三酸化イオウの錯体（0.5
Ｍジメチルホルムアミド溶液の4.7８ｍ）で滴下処理
する。冷却浴を取除き、反応混合物を周囲温度で２時間
攪拌し、これを８０ｍの0.5Ｍ一塩基リン酸カリウム
（pH5.5）に注ぐ。溶液をジクロロメタン（廃棄され
る）で抽出し、５４１mgの重硫酸テトラブチルアンモニ
ウムを加える。得られる混合物をジクロロメタンで抽出
し、有機抽出物を塩化ナトリウム10％溶液で洗い、乾燥
（Na2SO4上）する。過および減圧濃縮により、８００
mgの油状物が付与され、これは約４０％が所望生成物で
残りがジメチルホルムアミドである。この混合物を精製
せずに次工程に使用する。
アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩の製
造：− ジメチルホルムアミド（３ｍ）中の（±）−（tran
s）−３−アジド−２−オキソ−４−フエニル−１−ア
ゼチジン（３００mg）の溶液を、アルゴン下０℃に冷却
し、ジメチルホルムアミドと三酸化イオウの錯体（0.5
Ｍジメチルホルムアミド溶液の4.7８ｍ）で滴下処理
する。冷却浴を取除き、反応混合物を周囲温度で２時間
攪拌し、これを８０ｍの0.5Ｍ一塩基リン酸カリウム
（pH5.5）に注ぐ。溶液をジクロロメタン（廃棄され
る）で抽出し、５４１mgの重硫酸テトラブチルアンモニ
ウムを加える。得られる混合物をジクロロメタンで抽出
し、有機抽出物を塩化ナトリウム10％溶液で洗い、乾燥
（Na2SO4上）する。過および減圧濃縮により、８００
mgの油状物が付与され、これは約４０％が所望生成物で
残りがジメチルホルムアミドである。この混合物を精製
せずに次工程に使用する。
E)（±）−（trans）−３−アミノ−４−フエニル−１
−アゼチジンスルホン酸の製造：− ４ｍのメタノール中の（±）−（trans）−３−アミ
ノ−４−フエニル−１−アゼチジンスルホン酸テトラブ
チルアンモニウム塩の溶液を、３０mgの酸化プラチナ上
で１気圧および室温にて水素化する。１５分後、システ
ムを排気し、新鮮な水素を導入する。更に４５分後に反
応は完了し、システムを窒素でフラツシユ（flash）す
る。室温で数日後、ジクロロメタン−メタノール（４：
１、２００ｍ）中で触媒凝集が完了し、過を行な
う。液を１８ｍに減圧濃縮し、0.2ｍの９７％ギ
酸を加える。５℃で数時間冷却後、生成する固体を過
し、ジクロロメタンで洗い、乾燥後１５０mgの表記化合
物を固体で付与する。
−アゼチジンスルホン酸の製造：− ４ｍのメタノール中の（±）−（trans）−３−アミ
ノ−４−フエニル−１−アゼチジンスルホン酸テトラブ
チルアンモニウム塩の溶液を、３０mgの酸化プラチナ上
で１気圧および室温にて水素化する。１５分後、システ
ムを排気し、新鮮な水素を導入する。更に４５分後に反
応は完了し、システムを窒素でフラツシユ（flash）す
る。室温で数日後、ジクロロメタン−メタノール（４：
１、２００ｍ）中で触媒凝集が完了し、過を行な
う。液を１８ｍに減圧濃縮し、0.2ｍの９７％ギ
酸を加える。５℃で数時間冷却後、生成する固体を過
し、ジクロロメタンで洗い、乾燥後１５０mgの表記化合
物を固体で付与する。
分析 C9H19N2O4Sの計算値：Ｃ44.62、Ｈ4.17、Ｎ11.57、Ｓ1
3.23。
3.23。
実測値：Ｃ43.36、Ｈ4.31、Ｎ11.09、Ｓ13.02。
実施例３ （cis）−２−オキソ−４−フエニル−３−〔（フエニ
ルアセチル）アミノ〕−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩の製造：− A)Ｎ−ベンジリデン−２，４−ジメトキシベンジルアミ
ンの製造：− １2.0ｇの２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩を
１００ｍのＩＮ水酸化ナトリウム溶液に加え、混合物
を１２５ｍの酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して１0.2ｇの
２，４−ジメトキシベンジルアミンを油状物で得る。こ
のアミンを１５０ｍのベンゼンに溶解し、6.4７ｇの
ベンズアルデヒドおよび0.6ｇのＰ−トルエンスルホン
酸・１水和物を加える。混合物をDean-Starkセパレータ
で脱水しながら還流加熱し、２時間で計算量の水（1.1
ｍ）が分離する。混合物を室温に冷却する。更に冷却
すると、ベンゼン溶液は少量の沈殿物を析出する。ベン
ゼンを減圧下で除去し、残渣に６０ｍの石油エーテル
を加える。油状層が更に沈殿して分離する。ベンゼン
（１０ｍ）を加えて層を均一とし、残留沈殿物を過
する。液から溶剤を除去して、１4.2ｇの表記化合物
を油状物で得る。
ルアセチル）アミノ〕−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩の製造：− A)Ｎ−ベンジリデン−２，４−ジメトキシベンジルアミ
ンの製造：− １2.0ｇの２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩を
１００ｍのＩＮ水酸化ナトリウム溶液に加え、混合物
を１２５ｍの酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して１0.2ｇの
２，４−ジメトキシベンジルアミンを油状物で得る。こ
のアミンを１５０ｍのベンゼンに溶解し、6.4７ｇの
ベンズアルデヒドおよび0.6ｇのＰ−トルエンスルホン
酸・１水和物を加える。混合物をDean-Starkセパレータ
で脱水しながら還流加熱し、２時間で計算量の水（1.1
ｍ）が分離する。混合物を室温に冷却する。更に冷却
すると、ベンゼン溶液は少量の沈殿物を析出する。ベン
ゼンを減圧下で除去し、残渣に６０ｍの石油エーテル
を加える。油状層が更に沈殿して分離する。ベンゼン
（１０ｍ）を加えて層を均一とし、残留沈殿物を過
する。液から溶剤を除去して、１4.2ｇの表記化合物
を油状物で得る。
B)（±）−（cis）−４−フエニル−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−２−オキソ−３−アジドアゼチジ
ンの製造：− α−アジド酢酸（1.6２ｇ）を２５ｍの塩化メチレン
に窒素下で溶解する。この溶液に、１０ｍの塩化メチ
レンに溶解した3.2４ｇのトリエチルアミンおよび1.0２
ｇ（4.0ｍモル）のイミンのＮ−ベンジリデン−２，４
−ジメトキシベンジルアミンを加える。混合物を氷浴で
冷却し、3.36ｇの無水トリフルオロ酢酸をゆつくりと加
えると、溶液は暗色を呈するようになる。氷浴で１時間
攪拌後、混合物を室温に温ため、更に１５分攪拌する。
次に、溶液を水（６０ｍ）、５％NaHCO3溶液（５０ｍ
部、２回）およびINHCl溶液（60ｍ）で洗う。有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して1.
7２ｇの粗生成物を暗色ガム状で得る。かかるガムを活
性炭で数回処理し、得られる褐色混合物を石油エーテ
ル：酢酸エチル（１：１）で溶出して４０ｇシリカゲル
上でクロマトグラフイーする。集めた画分を乾燥氷−ア
セトン浴で急凍結させると、結晶が生成する。これを種
結晶として用い、生成物を石油エーテル−酢酸エチルか
ら再結晶して８１７mgの表記化合物を針状結晶で得、こ
れは室温に温めると溶融した。
メトキシベンジル）−２−オキソ−３−アジドアゼチジ
ンの製造：− α−アジド酢酸（1.6２ｇ）を２５ｍの塩化メチレン
に窒素下で溶解する。この溶液に、１０ｍの塩化メチ
レンに溶解した3.2４ｇのトリエチルアミンおよび1.0２
ｇ（4.0ｍモル）のイミンのＮ−ベンジリデン−２，４
−ジメトキシベンジルアミンを加える。混合物を氷浴で
冷却し、3.36ｇの無水トリフルオロ酢酸をゆつくりと加
えると、溶液は暗色を呈するようになる。氷浴で１時間
攪拌後、混合物を室温に温ため、更に１５分攪拌する。
次に、溶液を水（６０ｍ）、５％NaHCO3溶液（５０ｍ
部、２回）およびINHCl溶液（60ｍ）で洗う。有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して1.
7２ｇの粗生成物を暗色ガム状で得る。かかるガムを活
性炭で数回処理し、得られる褐色混合物を石油エーテ
ル：酢酸エチル（１：１）で溶出して４０ｇシリカゲル
上でクロマトグラフイーする。集めた画分を乾燥氷−ア
セトン浴で急凍結させると、結晶が生成する。これを種
結晶として用い、生成物を石油エーテル−酢酸エチルか
ら再結晶して８１７mgの表記化合物を針状結晶で得、こ
れは室温に温めると溶融した。
C)（±）−（cis）−４−フエニル−２−オキソ−３−
アジドアゼチジンの製造：− （±）−（cis）−４−フエニル−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）２−オキソ−３−アジドアゼチジン
（７３７mg）を２５ｍのアセトニトリルに溶解し、窒
素下で８０〜８３℃に加熱する。得られる溶液に、２５
ｍの水に溶解した９４３mgの過硫酸カリウムおよび５
７０mgの一水素リン酸カリウムを１時間にわたつて添加
する。添加後、混合物を更に８０〜８３℃で７時間加熱
する。混合物を冷却し、固体一水素リン酸カリウムを加
えてpHを６〜７に調整する。減圧下でアセトニトリルの
ほとんどを除去し、得られる混合物を60ｍのクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水（６０ｍ）で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して油
状の粗生成物を得る。粗生成物を石油エーテル：酢酸エ
チル（１：１）で溶出して４０ｇのシリカゲル上でクロ
マトグラフイーする。集めた画分は結晶体を生成し、生
成物を石油エーテル−酢酸エチルから再結晶して、２６
７mgの表記化合物を得る。
アジドアゼチジンの製造：− （±）−（cis）−４−フエニル−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）２−オキソ−３−アジドアゼチジン
（７３７mg）を２５ｍのアセトニトリルに溶解し、窒
素下で８０〜８３℃に加熱する。得られる溶液に、２５
ｍの水に溶解した９４３mgの過硫酸カリウムおよび５
７０mgの一水素リン酸カリウムを１時間にわたつて添加
する。添加後、混合物を更に８０〜８３℃で７時間加熱
する。混合物を冷却し、固体一水素リン酸カリウムを加
えてpHを６〜７に調整する。減圧下でアセトニトリルの
ほとんどを除去し、得られる混合物を60ｍのクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水（６０ｍ）で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して油
状の粗生成物を得る。粗生成物を石油エーテル：酢酸エ
チル（１：１）で溶出して４０ｇのシリカゲル上でクロ
マトグラフイーする。集めた画分は結晶体を生成し、生
成物を石油エーテル−酢酸エチルから再結晶して、２６
７mgの表記化合物を得る。
D)（±）−（cis）−４−フエニル−２−オキソ−３−
アジド−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモ
ニウム塩の製造：− （±）−（cis）−４−フエニル−２−オキソ−３−ア
ジドアゼチジン（（１６２mg）を窒素下で０℃に冷却
し、これにジメチルホルムアミド中の約0.5Ｍジメチル
ホルムアミド−三酸化イオウ錯体溶液3.5ｍをシリン
ジを介して滴下する。得られる透明溶液を０℃で１５分
間攪拌する。次に、混合物を５０ｍの0.5Ｍ一塩基リ
ン酸カリウム溶液に注ぎ、塩化メチレンで洗う（５０ｍ
部、３回）。水溶液に、重硫酸テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（２９２mg）を加え、混合物を塩化メチレン
で抽出する（５０ｍ、６回）集めた塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して２７２
mgの表記化合物をガム状で得る。
アジド−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモ
ニウム塩の製造：− （±）−（cis）−４−フエニル−２−オキソ−３−ア
ジドアゼチジン（（１６２mg）を窒素下で０℃に冷却
し、これにジメチルホルムアミド中の約0.5Ｍジメチル
ホルムアミド−三酸化イオウ錯体溶液3.5ｍをシリン
ジを介して滴下する。得られる透明溶液を０℃で１５分
間攪拌する。次に、混合物を５０ｍの0.5Ｍ一塩基リ
ン酸カリウム溶液に注ぎ、塩化メチレンで洗う（５０ｍ
部、３回）。水溶液に、重硫酸テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（２９２mg）を加え、混合物を塩化メチレン
で抽出する（５０ｍ、６回）集めた塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して２７２
mgの表記化合物をガム状で得る。
E)（±）−（cis）−２−オキソ−４−フエニル−３−
〔（フエニルアセチル）アミノ〕−１−アゼチジンスル
ホン酸カリウム塩の製造：− （±）−（cis）−４−フエニル−２−オキソ−３−ア
ジド−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニ
ウム塩（２９３mg）を４ｍのエタノールに溶解し、８
０mgの酸化プラチナ触媒で１気圧にて水素化する。１時
間攪拌後、セライト（Celite）を持つ微細孔（Millipor
e）フイルターに触媒を通して過し、これによつて幾
つかの触媒粒子がフイルターを通過して、黒色液を得
る。エタノールを減圧下で除去し、残渣を４ｍのジメ
チルホルムアミドに溶解する。Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール・１水和物（８１mg）、78mgのフエニル酢酸
および１１７mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを加
え、混合物を窒素下約16時間攪拌する。スラリーを減圧
下で蒸発せしめ、１０ｍのアセトンで処理する。得ら
れるスラリーをセライト・トツプ（Celite top）を持つ
微細孔フイルターに通して過し、褐色液を１９３mg
のペルフルオロブタンスルホン酸カリウムで処理する。
２０ｍのエーテルを加えると、ガムが分離する。液体
を除去し、ガムをエーテルで洗う。ガムを１０ｍのメ
タノールに溶解する。エーテルを加えると、少量の沈殿
物が形成する。混合物を過し、着色液を更にエーテ
ルで処理する。形成沈殿物を取し、エーテル−メタノ
ールで２回再結晶させて、２６mgの表記化合物を得る。
〔（フエニルアセチル）アミノ〕−１−アゼチジンスル
ホン酸カリウム塩の製造：− （±）−（cis）−４−フエニル−２−オキソ−３−ア
ジド−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニ
ウム塩（２９３mg）を４ｍのエタノールに溶解し、８
０mgの酸化プラチナ触媒で１気圧にて水素化する。１時
間攪拌後、セライト（Celite）を持つ微細孔（Millipor
e）フイルターに触媒を通して過し、これによつて幾
つかの触媒粒子がフイルターを通過して、黒色液を得
る。エタノールを減圧下で除去し、残渣を４ｍのジメ
チルホルムアミドに溶解する。Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール・１水和物（８１mg）、78mgのフエニル酢酸
および１１７mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを加
え、混合物を窒素下約16時間攪拌する。スラリーを減圧
下で蒸発せしめ、１０ｍのアセトンで処理する。得ら
れるスラリーをセライト・トツプ（Celite top）を持つ
微細孔フイルターに通して過し、褐色液を１９３mg
のペルフルオロブタンスルホン酸カリウムで処理する。
２０ｍのエーテルを加えると、ガムが分離する。液体
を除去し、ガムをエーテルで洗う。ガムを１０ｍのメ
タノールに溶解する。エーテルを加えると、少量の沈殿
物が形成する。混合物を過し、着色液を更にエーテ
ルで処理する。形成沈殿物を取し、エーテル−メタノ
ールで２回再結晶させて、２６mgの表記化合物を得る。
分析 C17H15O5N2SK・２H2Oの計算値：Ｃ46.99、Ｈ4.41、Ｎ6.
45。
45。
理測値：47.24、Ｈ4.19、Ｎ6.34。
実施例４ （cis）−３−アミノ−２−オキソ−４−（２−フエニ
ルエテニル）−１−アゼチジンスルホンの製造：− A)Ｎ−ＴＴ３−フエニル−２−プロペニリデン）−４−
メトキシアニリンの製造：− Ｐ−アニシジン（１2.3２ｇ）を１６０ｍの塩化メチ
レンに溶解し、２０ｇの無水硫酸マグネシウムを加え
る。混合物を氷浴で冷却し、１3.22ｇのtrans−シンナ
ムアルデヒドを加える。混合物を窒素下で２時間攪拌
し、次いで過する。液を蒸発させて固体を得る。粗
生成物を塩化メチレン−石油エーテルから再結晶させ
て、２0.9６ｇの表記化合物を固体で得る。
ルエテニル）−１−アゼチジンスルホンの製造：− A)Ｎ−ＴＴ３−フエニル−２−プロペニリデン）−４−
メトキシアニリンの製造：− Ｐ−アニシジン（１2.3２ｇ）を１６０ｍの塩化メチ
レンに溶解し、２０ｇの無水硫酸マグネシウムを加え
る。混合物を氷浴で冷却し、１3.22ｇのtrans−シンナ
ムアルデヒドを加える。混合物を窒素下で２時間攪拌
し、次いで過する。液を蒸発させて固体を得る。粗
生成物を塩化メチレン−石油エーテルから再結晶させ
て、２0.9６ｇの表記化合物を固体で得る。
B)（±）−（cis）−３−アジド−１−（４−メトキシ
フエニル）−２−オキソ−４−（２−フエニルエテニ
ル）アゼチジンの製造：− ２−アジド酢酸（２4.2６ｇ）を１００ｍの塩化メチ
レンに溶解し、氷浴で冷却する。この溶液に、２５０ｍ
の塩化メチレンに溶解した４8.57ｇのトリエチルアミ
ンおよび１4.2４ｇのＮ−（３−フエニル−２−プロペ
ニリデン）−４−メトキシアニリンを加える。得られる
溶液に、50.41ｇの無水トリフルオロ酢酸を１時間にわ
たつて滴下する。氷浴で１時間攪拌後、混合物を室温に
温ため、約１６時間攪拌する。次に、混合物を２５０ｍ
の塩化メチレンで希釈し、水（７５０ｍ）、５％重
炭酸ナトリウム溶液（７５０ｍ部、２回）およびIN-H
Cl溶液（７５０ｍ）で洗う。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶剤を除去して固体を得る。粗生成物
を酢酸エチルから再結晶させて、１1.3９ｇの表記化合
物を固体で得る。
フエニル）−２−オキソ−４−（２−フエニルエテニ
ル）アゼチジンの製造：− ２−アジド酢酸（２4.2６ｇ）を１００ｍの塩化メチ
レンに溶解し、氷浴で冷却する。この溶液に、２５０ｍ
の塩化メチレンに溶解した４8.57ｇのトリエチルアミ
ンおよび１4.2４ｇのＮ−（３−フエニル−２−プロペ
ニリデン）−４−メトキシアニリンを加える。得られる
溶液に、50.41ｇの無水トリフルオロ酢酸を１時間にわ
たつて滴下する。氷浴で１時間攪拌後、混合物を室温に
温ため、約１６時間攪拌する。次に、混合物を２５０ｍ
の塩化メチレンで希釈し、水（７５０ｍ）、５％重
炭酸ナトリウム溶液（７５０ｍ部、２回）およびIN-H
Cl溶液（７５０ｍ）で洗う。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶剤を除去して固体を得る。粗生成物
を酢酸エチルから再結晶させて、１1.3９ｇの表記化合
物を固体で得る。
C)（±）−（cis）−３−アジド−２−オキソ−４−
（２−フエニルエテニル）アゼチジンの製造：− １３ｍの水中の１0.2２ｇの硝酸第二セリウムアンモ
ニウムの溶液に、０℃で1.9９ｇの(±)−（cis）−３−
アジド−１−（４−メトキシフエニル）−２−オキソ−
４−（２−フエニルエテニル）アゼチジンを加え、これ
を６５ｍのアセトニトリルに１５分間で溶解する（リ
ンスのため追加のアセトニトリル１０ｍを用いる）。
混合物を０℃で更に１５分間攪拌し、７５０ｍの酢酸
エチルで希釈し、水洗（６００ｍ部、６回）し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して油状物を得
る。粗生成物を９０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
イーし、先ず２５０ｍの３０％酢酸エチル／石油エー
テルで、次に５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出す
る。画分（各５０ｍ）１１〜１６を集め、蒸発させて
８０２mgの表記化合物を油状物で得る。
（２−フエニルエテニル）アゼチジンの製造：− １３ｍの水中の１0.2２ｇの硝酸第二セリウムアンモ
ニウムの溶液に、０℃で1.9９ｇの(±)−（cis）−３−
アジド−１−（４−メトキシフエニル）−２−オキソ−
４−（２−フエニルエテニル）アゼチジンを加え、これ
を６５ｍのアセトニトリルに１５分間で溶解する（リ
ンスのため追加のアセトニトリル１０ｍを用いる）。
混合物を０℃で更に１５分間攪拌し、７５０ｍの酢酸
エチルで希釈し、水洗（６００ｍ部、６回）し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して油状物を得
る。粗生成物を９０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
イーし、先ず２５０ｍの３０％酢酸エチル／石油エー
テルで、次に５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出す
る。画分（各５０ｍ）１１〜１６を集め、蒸発させて
８０２mgの表記化合物を油状物で得る。
D)（±）−（cis）−３−アジド−２−オキソ−４−
（２−フエニルエテニル）−１−アゼチジンスルホン酸
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩の製造：− （±）−（cis）−３−アジド−２−オキソ−４−（２
−フエニルエテニル）アゼチジン（３３４mg）を３ｍ
のジメチルホルムアミドに溶解し、８６８mgのピリジン
−三酸化イオウを加える。混合物を窒素下室温で４０時
間攪拌し、次いで200ｍの0.5Ｍ一塩基リン酸カリウム
溶液に注ぎ、30ｍの塩化メチレンで洗う。水溶液に、
重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５３０mg）を
加え、混合物を塩化メチレンで抽出する（５０ｍ部、
４回）。集めた有機層を水でバツク洗浄し（１００ｍ
部、２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を
除去して８２４mgの表記化合物をガム状で得る。
（２−フエニルエテニル）−１−アゼチジンスルホン酸
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩の製造：− （±）−（cis）−３−アジド−２−オキソ−４−（２
−フエニルエテニル）アゼチジン（３３４mg）を３ｍ
のジメチルホルムアミドに溶解し、８６８mgのピリジン
−三酸化イオウを加える。混合物を窒素下室温で４０時
間攪拌し、次いで200ｍの0.5Ｍ一塩基リン酸カリウム
溶液に注ぎ、30ｍの塩化メチレンで洗う。水溶液に、
重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５３０mg）を
加え、混合物を塩化メチレンで抽出する（５０ｍ部、
４回）。集めた有機層を水でバツク洗浄し（１００ｍ
部、２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を
除去して８２４mgの表記化合物をガム状で得る。
E)(±)−（cis）−３−アジド−２−オキソ−４−（２
−フエニルエテニル）−１−アゼチジンスルホン酸の製
造：− （±）−（cis）−３−アジド−２−オキソ−４−（２
−フエニルエテニル）−１−アゼチジンスルホン酸テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（300mg）を４ｍのテ
トラヒドロフランに溶解し、急速に攪拌する。混合物
に、６００mgの亜鉛微粉を、続いて0.8ｍのＩＮ−塩
基リン酸カリウム溶液を添加する。混合物を４５℃に加
熱し、この温度で３時間攪拌する。次に、混合物を過
し、液を４０ｍの塩化メチレンおよび１０ｍの水
に採取する。水性層を更に塩化メチレンで抽出し（４０
ｍ部、３回）、集めた塩化メチレン層から溶剤を除去
して、２５６mgのフオームを得る。この粗生成物を少量
の約３０％アセトン／水に溶解し、7.5ｍのDowex
（K+）樹脂（0.7meq／ｍ）に適用して、４０ｍの水
で溶出する。溶離剤を蒸発させて、１５１mgのフオーム
を得、これを２ｍの水に溶解し、IN-HCl溶液でpH２に
酸性化する。沈殿物を溶解するため少量のアセトニトリ
ルを加え、得られる溶液を１５ｍのＨＰ−２０樹脂に
適用して、１５０ｍの水、次いで１０％アセトン／水
で溶出する。画分（各１５ｍ）２〜１３を集め、蒸発
させて１０１mgの表記化合物ヲフオームで得る。
−フエニルエテニル）−１−アゼチジンスルホン酸の製
造：− （±）−（cis）−３−アジド−２−オキソ−４−（２
−フエニルエテニル）−１−アゼチジンスルホン酸テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（300mg）を４ｍのテ
トラヒドロフランに溶解し、急速に攪拌する。混合物
に、６００mgの亜鉛微粉を、続いて0.8ｍのＩＮ−塩
基リン酸カリウム溶液を添加する。混合物を４５℃に加
熱し、この温度で３時間攪拌する。次に、混合物を過
し、液を４０ｍの塩化メチレンおよび１０ｍの水
に採取する。水性層を更に塩化メチレンで抽出し（４０
ｍ部、３回）、集めた塩化メチレン層から溶剤を除去
して、２５６mgのフオームを得る。この粗生成物を少量
の約３０％アセトン／水に溶解し、7.5ｍのDowex
（K+）樹脂（0.7meq／ｍ）に適用して、４０ｍの水
で溶出する。溶離剤を蒸発させて、１５１mgのフオーム
を得、これを２ｍの水に溶解し、IN-HCl溶液でpH２に
酸性化する。沈殿物を溶解するため少量のアセトニトリ
ルを加え、得られる溶液を１５ｍのＨＰ−２０樹脂に
適用して、１５０ｍの水、次いで１０％アセトン／水
で溶出する。画分（各１５ｍ）２〜１３を集め、蒸発
させて１０１mgの表記化合物ヲフオームで得る。
分析 C17H16O6N2S2K・H2Oの計算値：Ｃ40.23、Ｈ3.57、Ｎ13.8
0、Ｓ12.63、Ｋ7.70。
0、Ｓ12.63、Ｋ7.70。
実測値：Ｃ40.03、Ｈ3.05、Ｎ13.61、Ｓ12.31、Ｋ７．
５６。
５６。
フロントページの続き (72)発明者 クリストファ・エム・シマラスティ アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニン グトン、ウォーゴ・ロード278番 (72)発明者 ウィリアム・エイッチ・コスター アメリカ合衆国ニュージャージー、リンゲ ス、ウエリセウィッツ・ロード（番地の表 示なし) (72)発明者 ウィリアム・エイ・スルサーチク アメリカ合衆国ニュージャージー、ベル・ ミード、サンセット・ロード（番地の表示 なし) (72)発明者 アラン・ダヴリュー・フリッツ アメリカ合衆国ニュージャージー、ケンダ ル・パーク、ベック・コート９番 (72)発明者 デビッド・エム・フロイド アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニン グトン、アール・アール・ナンバー１、 ボックス404エム（番地の表示なし)
Claims (2)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｒ2は水素；Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異な
ってそれぞれ水素、アルキル、フェニルまたはフェニル
エテニル； Ｍ+は水素またはカチオンである］ で示されるβ−ラクタム類。 - 【請求項２】Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なってそれ
ぞれ水素原子またはメチル基である前記第１項記載のβ
−ラクタム類。
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| US18889380A | 1980-09-29 | 1980-09-29 | |
| US188,893 | 1980-09-29 |
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| JP1737981A Pending JPS56125362A (en) | 1980-02-07 | 1981-02-06 | Beta lactam antibiotic and manufacture |
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