JPH0623191B2 - ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 - Google Patents
ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途Info
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- JPH0623191B2 JPH0623191B2 JP60080871A JP8087185A JPH0623191B2 JP H0623191 B2 JPH0623191 B2 JP H0623191B2 JP 60080871 A JP60080871 A JP 60080871A JP 8087185 A JP8087185 A JP 8087185A JP H0623191 B2 JPH0623191 B2 JP H0623191B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ，３，
４，２１，２６Prolyl endo peptidase）に対して酵素
阻害活性を示す新規な化合物に関し、さらにその化学合
成法、ならびにそれを有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症
剤としての利用に関するものである。
４，２１，２６Prolyl endo peptidase）に対して酵素
阻害活性を示す新規な化合物に関し、さらにその化学合
成法、ならびにそれを有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症
剤としての利用に関するものである。
＜従来技術＞ プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いるサブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）及
びノイロテンシンや、記憶と関係があると考えられてい
るバソプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
が、ラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防す
ることを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻
害物質の抗健忘症剤への応用の可能性を示唆している。
いるサブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）及
びノイロテンシンや、記憶と関係があると考えられてい
るバソプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
が、ラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防す
ることを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻
害物質の抗健忘症剤への応用の可能性を示唆している。
＜発明が解決しようとする技術課題＞ 本発明者らは、上記の知見に基づき、抗健忘症活性が強
く、かつ毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式(I)で表わされる抗プロリルエン
ドペプチダーゼ化合物を見い出した。その活性は現在ま
で見い出されている抗プロリルエンドペプチダーゼ化合
物〔芳本忠、日本農芸化学会、講演要旨集ｐ７５２〜７
５４（１９８３）及び昭和５９年７月３１日付の特願昭
５９−１６０９９４号〕の中で最も強い阻害活性を示
す。また、本化合物、特にSUAM1117およびSUAM1115は低
濃度で抗健忘作用に優れた成績を示す。本発明はこれら
の知見に基づき完成した。
く、かつ毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式(I)で表わされる抗プロリルエン
ドペプチダーゼ化合物を見い出した。その活性は現在ま
で見い出されている抗プロリルエンドペプチダーゼ化合
物〔芳本忠、日本農芸化学会、講演要旨集ｐ７５２〜７
５４（１９８３）及び昭和５９年７月３１日付の特願昭
５９−１６０９９４号〕の中で最も強い阻害活性を示
す。また、本化合物、特にSUAM1117およびSUAM1115は低
濃度で抗健忘作用に優れた成績を示す。本発明はこれら
の知見に基づき完成した。
本発明のプロリルエンドペプチダーゼインヒビター活性
を有する化合物は、一般式(I)： （式中Ｒは−CH3、 または の基を表わす。） で表わされる。
を有する化合物は、一般式(I)： （式中Ｒは−CH3、 または の基を表わす。） で表わされる。
式(I)の化合物のうち、プロリルエンドペプチダーゼイ
ンヒビター活性の大きい点で好ましい化合物は次のもの
である。なお、以下これらをカツコ内の番号で呼ぶこと
がある。
ンヒビター活性の大きい点で好ましい化合物は次のもの
である。なお、以下これらをカツコ内の番号で呼ぶこと
がある。
本発明化合物の製造は、一般的なペプチド合成法により
行なうことができるが、以下に説明する本発明の合成法
によれば都合よく合成される。
行なうことができるが、以下に説明する本発明の合成法
によれば都合よく合成される。
なお、各略号は次の意味を表わす。
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基 Ala：アラニン残基 Val：バリン残基 Leu：ロイシン残基 OMe：メチルエステル基 WSCI：Ｎ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド TEA：トリエチルアミン Pro-OMe： Pro-ol： Pro-al： 本発明の合成法により、式(I)の化合物を製造するに
は、次の一般式(II)： （式中、Ｒは前記式(I)で示された意味を表わし、Ｒ′
はメチル基、又は低級アルキル基を表わす。） で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、還流下メタノール
を滴下することにより、次の一般式(III)： で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することにより前記一般式(I)で表わされる化
合物を得ることが出来る。また、一般式(II)で表わされ
る出発物質はカルボキシ末端をエステル基等で保護した
相当するペプチドと４−フエニル−ｎ−酪酸を適宜反応
させて得ることが出来る。目的の化合物はいずれもオイ
ル状で取得できる。
ルカルボジイミド TEA：トリエチルアミン Pro-OMe： Pro-ol： Pro-al： 本発明の合成法により、式(I)の化合物を製造するに
は、次の一般式(II)： （式中、Ｒは前記式(I)で示された意味を表わし、Ｒ′
はメチル基、又は低級アルキル基を表わす。） で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、還流下メタノール
を滴下することにより、次の一般式(III)： で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することにより前記一般式(I)で表わされる化
合物を得ることが出来る。また、一般式(II)で表わされ
る出発物質はカルボキシ末端をエステル基等で保護した
相当するペプチドと４−フエニル−ｎ−酪酸を適宜反応
させて得ることが出来る。目的の化合物はいずれもオイ
ル状で取得できる。
本化合物のＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチターゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く非常に強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかつた。
ドのプロリルエンドペプチターゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く非常に強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかつた。
また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。
例で示すように抗健忘症作用を有する。
次に参考例および実施例をもつて本発明を詳細に説明す
る。
る。
参考例 式(II)で表わされる出発物質〔Ｎ−４−フエニル−ｎ−
ブタノイル）−Ala-Pro-OMe(SUAM1098)〕の合成 a)Ｚ−Ala-Pro-OMe Ｚ−Ala-OH（１当量）、Pro-OMe・HCl（１当量）およびT
EA（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にＷ
ＳＣＩ（１当量）を加える。室温で２０時間攪拌したの
ち、反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して目的化合物を得る。
ブタノイル）−Ala-Pro-OMe(SUAM1098)〕の合成 a)Ｚ−Ala-Pro-OMe Ｚ−Ala-OH（１当量）、Pro-OMe・HCl（１当量）およびT
EA（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にＷ
ＳＣＩ（１当量）を加える。室温で２０時間攪拌したの
ち、反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して目的化合物を得る。
b)Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-OM
e（ＳＵＡＭ1098） Ｚ−Ala-Pro-OMe（１当量）をエタノールに溶解し、１
Ｎ塩酸（１当量）と、パラジウムカーボン（少量）を加
えて接触還元によりＺ基を除去する。反応液を過した
のち、溶媒を減圧留去して得られた残渣（１当量）と、
４−フエニル−ｎ−酪酸（１当量）及びＴＥＡ（１当
量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＩ
（１当量）を加える。室温で２０時間攪拌したのち、反
応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物を得る。
e（ＳＵＡＭ1098） Ｚ−Ala-Pro-OMe（１当量）をエタノールに溶解し、１
Ｎ塩酸（１当量）と、パラジウムカーボン（少量）を加
えて接触還元によりＺ基を除去する。反応液を過した
のち、溶媒を減圧留去して得られた残渣（１当量）と、
４−フエニル−ｎ−酪酸（１当量）及びＴＥＡ（１当
量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＩ
（１当量）を加える。室温で２０時間攪拌したのち、反
応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物を得る。
上記a)で、Ｚ−Ala−ＯＨのかわりに、ア)Ｚ−Val−Ｏ
Ｈ、イ)Ｚ−Leu−ＯＨを用いることにより、それぞれ
ア′）Ｚ−Val-Pro-OMe、イ′）Ｚ−Leu-Pro-OMeを得る
ことができる。
Ｈ、イ)Ｚ−Leu−ＯＨを用いることにより、それぞれ
ア′）Ｚ−Val-Pro-OMe、イ′）Ｚ−Leu-Pro-OMeを得る
ことができる。
また、b)において、Ｚ−Ala-Pro-OMeのかわりに、ア)Ｚ
−Val-Pro-OMe、イ)Ｚ−Leu-Pro-OMeを用いることによ
り、それぞれア′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイ
ル）−Val-Pro-OMe（SUAM 1112）、イ′）Ｎ−（４−フ
エニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pro-OMe(SUAM1113)を
得ることができる。
−Val-Pro-OMe、イ)Ｚ−Leu-Pro-OMeを用いることによ
り、それぞれア′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイ
ル）−Val-Pro-OMe（SUAM 1112）、イ′）Ｎ−（４−フ
エニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pro-OMe(SUAM1113)を
得ることができる。
実施例１ Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-al(S
UAM 1110)の合成 a)Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-al
(SUAM 1110)の−CHOの代りに−CH2OHを有する中間体
（ＳＵＡＭ1109） 参考例で得た、Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）
−Ala-Pro-OMe（２００mg）と水素化ホウ素ナトリウム
（６６mg）を第三ブチルアルコール（２ｍ）に溶解
し、加熱攪拌する。次いで還流下、無水メタノール（0.
4８ｍ）を滴下し、滴下終了後、１時間還流攪拌す
る。反応液を室温にもどし、氷冷下に水（１ｍ）を加
える。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去し
た後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
して得られる粗生成物をシリカゲルの中圧カラムクロマ
トグラフイー（溶媒系；クロロホルム−メタノール）で
精製し、目的化合物（１４０mg）を得る。
UAM 1110)の合成 a)Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-al
(SUAM 1110)の−CHOの代りに−CH2OHを有する中間体
（ＳＵＡＭ1109） 参考例で得た、Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）
−Ala-Pro-OMe（２００mg）と水素化ホウ素ナトリウム
（６６mg）を第三ブチルアルコール（２ｍ）に溶解
し、加熱攪拌する。次いで還流下、無水メタノール（0.
4８ｍ）を滴下し、滴下終了後、１時間還流攪拌す
る。反応液を室温にもどし、氷冷下に水（１ｍ）を加
える。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去し
た後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
して得られる粗生成物をシリカゲルの中圧カラムクロマ
トグラフイー（溶媒系；クロロホルム−メタノール）で
精製し、目的化合物（１４０mg）を得る。
更に上記a)において、原料化合物としてＮ−（４−フエ
ニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-OMeの代りにア )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pro-OM
e(SUAM 1112)イ )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pro-OM
e(SUAM 1113) を使用すると、目的化合物として、夫々 ア′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pr
o-ol(SUAM 1116) イ′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pr
o-ol(SUAM 1114) を得ることができる。
ニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-OMeの代りにア )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pro-OM
e(SUAM 1112)イ )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pro-OM
e(SUAM 1113) を使用すると、目的化合物として、夫々 ア′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pr
o-ol(SUAM 1116) イ′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pr
o-ol(SUAM 1114) を得ることができる。
b)SUAM 1110 Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-ol
（１３０mg）と、ＴＥＡ（0.1７ｍ）を無水ジメチル
スルホキシド（１ｍ）に溶解し、攪拌下に三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体（１２９mg）のジメチルスルホキシド
（１ｍ）溶液を加えた。室温で１５分攪拌後、氷水
（１０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエ
ン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、得られる粗生成物を、シリカゲルの中圧カラムクロ
マトグラフイー（溶媒系；四塩化炭素−クロロホルム）
で精製し、目的化合物（１０８mg）を得た。
（１３０mg）と、ＴＥＡ（0.1７ｍ）を無水ジメチル
スルホキシド（１ｍ）に溶解し、攪拌下に三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体（１２９mg）のジメチルスルホキシド
（１ｍ）溶液を加えた。室温で１５分攪拌後、氷水
（１０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエ
ン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、得られる粗生成物を、シリカゲルの中圧カラムクロ
マトグラフイー（溶媒系；四塩化炭素−クロロホルム）
で精製し、目的化合物（１０８mg）を得た。
上記b)において出発中間体化合物としてＮ−（４−フエ
ニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-olの代りに、ア )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pro-ol
(SUAM 1116)イ )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pro-ol
(SUAM 1114) を使用することにより、目的化合物として、夫々 ア′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pr
o-al(SUAM 1117) イ′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pr
o-al(SUAM 1115) を得ることができる。
ニル−ｎ−ブタノイル）−Ala-Pro-olの代りに、ア )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pro-ol
(SUAM 1116)イ )Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pro-ol
(SUAM 1114) を使用することにより、目的化合物として、夫々 ア′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Val-Pr
o-al(SUAM 1117) イ′）Ｎ−（４−フエニル−ｎ−ブタノイル）−Leu-Pr
o-al(SUAM 1115) を得ることができる。
得られた化合物の物性は後記表１に示す。
実施例２ 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（T.
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.４２，２４１
７，１９７８）等の方法で行つた。即ち、0.0０２５Ｍ
Ｚ−グリシル−プロリン−β−ナフチルアミド0.25ｍ
、0.1Ｍリン酸緩衝液（pH7.0）0.9９ｍおよび本発
明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液0.0１
ｍを含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温した
後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（0.2単位／ｍ
）を0.1ｍ加え、３５℃で１０分間反応させた。そ
の後、１Ｍ酢酸緩衝液（pH4.0）中のトリトンＸ−１０
０（Triton Ｘ−１００）溶液2.0ｍを界面活性剤の
最終濃度が１０％となるように加え、室温に１５分間放
置したのち、４１０ｎｍにおける吸光度(a)を測定し
た。
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.４２，２４１
７，１９７８）等の方法で行つた。即ち、0.0０２５Ｍ
Ｚ−グリシル−プロリン−β−ナフチルアミド0.25ｍ
、0.1Ｍリン酸緩衝液（pH7.0）0.9９ｍおよび本発
明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液0.0１
ｍを含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温した
後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（0.2単位／ｍ
）を0.1ｍ加え、３５℃で１０分間反応させた。そ
の後、１Ｍ酢酸緩衝液（pH4.0）中のトリトンＸ−１０
０（Triton Ｘ−１００）溶液2.0ｍを界面活性剤の
最終濃度が１０％となるように加え、室温に１５分間放
置したのち、４１０ｎｍにおける吸光度(a)を測定し
た。
同時に抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定し、プ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ50〕を求め
た。試験結果を表２に示す。
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定し、プ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ50〕を求め
た。試験結果を表２に示す。
実施例３ ラツトを用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物につい
て、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を１mg/Kg、0.2５
mg/Kg、0.1mg/Kg、 0.0２５mg/Kgになるよう調整し、生理食塩水に溶解し、
夫々ウイスター（wister）系雄性ラツト（１００〜１２
０ｇ）の腹腔に１回投与し、投与１時間後に電気シヨツ
ク（1.7ｍＡ）による受動的回避学習を行い、直後にス
コポラミン（３mg/Kg）を腹腔内投与した。
効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物につい
て、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を１mg/Kg、0.2５
mg/Kg、0.1mg/Kg、 0.0２５mg/Kgになるよう調整し、生理食塩水に溶解し、
夫々ウイスター（wister）系雄性ラツト（１００〜１２
０ｇ）の腹腔に１回投与し、投与１時間後に電気シヨツ
ク（1.7ｍＡ）による受動的回避学習を行い、直後にス
コポラミン（３mg/Kg）を腹腔内投与した。
効果の判定は、２４時間後および４８時間後の受動的回
避テストで供試化合物を投与しないで、スコポラミンお
よび生理食塩水を腹腔内投与した対照の動物群と、供試
化合物の投与およびスコポラミンの投与を共に行つた動
物群の各々につき、健忘症ラツトおよび非健忘症ラツト
の数を対比することにより行つた。
避テストで供試化合物を投与しないで、スコポラミンお
よび生理食塩水を腹腔内投与した対照の動物群と、供試
化合物の投与およびスコポラミンの投与を共に行つた動
物群の各々につき、健忘症ラツトおよび非健忘症ラツト
の数を対比することにより行つた。
試験結果を表３に示す。SUAM 1110、SUAM 1115、SUAM 111
7は１mg/Kgでは顕著な効果を示さなかつたが、0.1mg/K
g、0.0２５mg/Kgの化合物投与で大変強い抗健忘症効果
を示した。これらの化合物は一定の低濃度域で大変強い
抗健忘症効果を示すが、投与濃度を１００mg/Kgに上昇
させてもラツトには外見上変化が見られなかつた。
7は１mg/Kgでは顕著な効果を示さなかつたが、0.1mg/K
g、0.0２５mg/Kgの化合物投与で大変強い抗健忘症効果
を示した。これらの化合物は一定の低濃度域で大変強い
抗健忘症効果を示すが、投与濃度を１００mg/Kgに上昇
させてもラツトには外見上変化が見られなかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 昌樹 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社応用微生物研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−188317（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】次の一般式(I)： （式中Ｒは−CH3、 または の基を表わす。） で表わされる化合物。
- 【請求項２】次の一般式(II)： （式中Ｒは下記式Ｉで与えられる意味を表わし、Ｒ′は
メチル基又は低級アルキル基を表わす。） で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、還流下メタノール
を滴下することにより、次の一般式(III)： で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することよりなる一般式(I)： （式中Ｒは−CH3、 または の基を表わす。） で表わされる化合物の製造方法。 - 【請求項３】次の一般式(I)： （式中Ｒは−CH3、 または の基を表わす。） で表わされる化合物を有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤。 - 【請求項４】次の一般式(I)： （式中Ｒは−CH3、 または の基を表わす。） で表わされる化合物を有効成分として含有する抗健忘症
剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60080871A JPH0623191B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 |
| CA000506770A CA1309805C (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| AT86105231T ATE65782T1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
| US06/852,710 US4873342A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| EP86105231A EP0201741B1 (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| DE8686105231T DE3680578D1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60080871A JPH0623191B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238775A JPS61238775A (ja) | 1986-10-24 |
| JPH0623191B2 true JPH0623191B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=13730403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60080871A Expired - Lifetime JPH0623191B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623191B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3786229T2 (de) * | 1986-11-20 | 1993-10-07 | Ono Pharmaceutical Co | Prolinalderivate. |
| JP2008521853A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | プロビオドルグ エージー | 神経疾患治療用の新規化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
-
1985
- 1985-04-16 JP JP60080871A patent/JPH0623191B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61238775A (ja) | 1986-10-24 |
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