JPH0625099B2 - 新規な中間生成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の式 で示される新規化合物及びその酸付加塩及び式Ｉの化合
物の製造方法に関する。

発明の背景 抗抑うつ剤の置換１−ジメチルアミノプロピル−１−フ
エニルフタラン類（または１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−１−フエニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン類）は米国特許第4,１３6,１９３号に記載されてい
る。これらの化合物の中の最も重要なものはシアノ基を
含んでいて、これらの中の一つの１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−１−（４′−フルオロフエニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ルは、副作用のほとんどない貴重な抗抑うつ剤として非
常に有望なことが示されている。

しかし、この化合物の製造のために米国特許第4,１３6,
１９３号に記載されている方法には商業的な生産にまで
規模を大きくすることに若干の問題があるので、この化
合物に至るもつと短い経路を発見して以前に使用された
メタル化工程に伴う危険を避けようとする研究が更に必
要であるということがわかつた。

発明の概要 芳香族ニトリルのシアノ基が幾つかの有機及び無機化合
物の攻撃に非常に敏感であるということは確立した事実
である（例えば“Methoden der Organischen Chemi
e”，Houben−Weyl，第８巻、３４５〜５１，４２９，G
eorg−Thieme出版、シユトツトガルト（１９５２）を参
照）。

例えばニトリルはグリニヤール試薬の攻撃を受けてケチ
ミンになり得る；このケチミンは加水分解を受けてケト
ンになり得る。この方法は、ケトンを製造するための推
薦された標準の方法である（“Methoden der Organisch
en Chemiq”，Houben−Weyl，巻13／2a，353〜366，Geo
rg-Thieme出版、シユトツトガルト）１９７３））。現
実に、この発明の長所は既に（米国特許第4,１３6,１９
３号に記載されているように）本発明の分子と密接な関
係のある分子で得られている。

ニトリルを強酸例えば高パーセンテージの硫酸で処理す
ると通常ニトリル基が加水分解されてカルボン酸アミド
またはカルボン酸が生じるであろうということもよく知
られている。

米国特許第4,１３6,１９３号に記載されている最も有用
な製造方法はグリニヤール反応と強酸での処理を含んで
いるが、ニトリル基は常に、該基の既に知られている反
応性のためにそのような工程の後に導入された。典型的
にシアノ基はDMF中でのハロ置換フタラン（例えば１−
（４′−フルオロフエニル）−５−ブロモフタレン）と
シアン化第一銅との反応によつて導入されてシアノフタ
ラン（例えば１−（４′−フルオロフエニル）−５−フ
タランカルボニトリル）が得られ、これはメタル化さ
れ、に３−ジメチルアミノプロピルクロリドとの反応で
アルキル化されて望みの１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−１−フエニルフラタン、特に１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−１−（４′−フルオロフエニル）
−５−フタランカルボニトリルが得られた。

ところで驚くべきことに、本発明の方法によればシアノ
置換化合物を次の経路で十分な収率で製造することがで
きるということが見いだされた： 式IIの化合物は、よく知られた抗抑うつ剤１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−１−（４′−フルオロフエニ
ル）−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニ
トリルである。

出発物質として使用された５−シアノフタリド（式II
I）は既知の化合物である（Tirouflet,J.;Bull.Soc.Sc
i.Bretagne 26，35，(1951)）。

式IV，Ｖ及びVIの“hal”はハロゲン、特に塩素または
臭素を意味する。

伴われる二種類のグリニヤール試薬とのシアノ基の反応
によつてわずかな量しか副生成物が生じないということ
は実際驚くべきことである。この構想がうまくいくため
に同様に非常に重要なのは、最初のグリニヤール工程で
生じた付加生成物（式IV）の開環の速度が驚くべきほど
おそいことである。現実にこれらの二つのグリニヤール
反応を次々と同一容器で行うことができるということは
実際的観点から非常に便利である。

合わせたグリニヤール工程で生じた新規な（式Ｉの）中
間生成物は、下記のように単離して精製することができ
る。しかし、粗製物質の閉環を次に行うのがもつとずつ
と便利である。

シアノ基は、又閉環の工程での強酸によるかなり強裂な
長引く処理に、驚くべき抵抗力を示す。

伴われる反応条件の注意深い調節のもとでこのプロセス
は、円滑な実施、つくられる（式IIの）最終生成物の安
定な収率及び高い純度によつて証明されるように、工業
的な規模で非常に信頼しうることが既に示された。

以下の例は、例証としてだけ示されており、制限的と解
釈すべきでない。

例１ ４−〔４−（ジメチルアミノ）−１−（４′−フルオロ
フエニル）−１−ヒドロキシブチル〕−３−（ヒドロキ
シメチル）−ベンゾニトリル 乾燥テトラヒドロフラン（１．６）中の１−ブロモ−
４−フルオロベンゼン（５９４ｇ、3.4モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（２５０ml）中マグネシウムの旋削物
（１０１ｇ、4.１５モル）の懸濁液へ還流のもとで加え
ることによつてグリニヤール溶液を調製する。全部を加
え終つてから冷却も加熱もせずに３０分間撹拌し続け、
次に過剰のマグネシウムの旋削物を除くために過す
る。乾燥テトラヒドロフラン（2.9）中５−シアノフ
タリド（４５０ｇ、2.８３モル）の窒素をパージしたス
ラリーへ、グリニヤール溶液を３時間で加える。加える
間温度を０〜３℃に保つた後に、冷却せずに３０分間反
応混合物を撹拌し、次に一夜放置する。

同日にもう一つのグリニヤール溶液を乾燥テトラヒドロ
フラン（1.１５）で３−ジメチルアミノプロピルクロ
リド（３４２ｇ、2.８１モル）及びマグネシウムの旋削
物（８１ｇ、3.３モル）から調製する。翌日に３−ジメ
チルアミノプロピルマグネシウムクロリドの過した溶
液を、最初のグリニヤール反応で得られた反応混合物
へ、６時間で加える。加える間温度を１０〜１２℃に保
つた後に反応混合物を３０分間冷却せずに撹拌し、次に
撹拌せずに室温で一夜放置する。反応混合物を氷で冷や
した水（２kgの氷、３の水）の中にそそいだ後に、溶
液の最終pHが6.5〜7.0になるように酢酸（７００ml、８
０重量％）を加える。次に、６０mmpHで５０℃の最高ボ
ット温度に達するまでテトラヒドロフランを蒸留し、次
いでトルエン（4.5）を混合物に加える。次に、水層
の最終pHが９になるようにアンモニア水（３００ml、２
５重量％）を加え、温度を４５〜５０℃に調節し、混合
物を１５分間撹拌する。トルエン層を分離し、水層を一
度トルエン（６００ml）で抽出する。合わせたトルエン
抽出物を（５０℃の）熱い（６００mlの）水で洗い、次
に希酢酸（2.5の水及び８００mlの酢酸、８０重量
％）で抽出する。酢酸抽出物を分離し、トルエン（3.8
）と合わせ、次に水層の最終pHが９以上になるように
アンモニア水（９００ml、２５重量％）を加える。トル
エン層を分離し、水層を一度トルエン（６００ml）で抽
出し、次に合わせたトルエン抽出物を四回（５０℃の）
熱い（４×１の）水で洗う。このトルエン溶液を通常
じかに次の工程で使用する。

望ましい場合には、表題化合物を次のように単離して精
製することができる： 上記の熱いトルエン溶液を炭（５０ｇ）及びシリカゲル
（１５０ｇ、Merck DarmstadtNo.7734）と一緒に６０℃
で３０分間撹拌し、次に過助剤で前処理したフイルタ
ーで吸引過する。この処理を炭（２５ｇ）及びシリカ
ゲル（９０ｇ）で繰返す。過後、トルエンを６０℃の
最高点まで減圧（２０mmHg）で除く。生じた油（６４０
ｇ）を沸謄ジエチルエーテル（１５００ml）に溶解さ
せ、この溶液を水（１５００ml）と一緒に激しく撹拌し
て２７〜３４℃で１０分間で４７％の水性臭化水素（１
９０ml）を加える。次にジエチルエーテルを減圧で３３
〜３５℃で蒸留する。追加の水（５００ml）を加え、混
合物を１１℃に冷却する。１８時間後に結晶を吸引過
器で集める。湿つたケーキを水（１５００ml）で炭（３
７ｇ）を使用して若結晶し、次に２３時間減圧オーブン
で５０℃及び２２０mmHgで乾燥させる。収量：固形物５
２５ｇ；これを２−プロパノール（９．５）とエタノ
ール（2.７３）との熱い混合物と炭（８２ｇ）とシリ
カゲル（１９１ｇ）とを使用して更に精製し、その後
液をヘキサン（２）と混合し、次に１２℃に冷却す
る。結晶を吸引で単離し、次に減圧（２００mmHg）で室
温で乾燥させる。

４−〔４−（ジメチルアミノ）−１−（４′−フルオロ
フエニル）−１−ヒドロキシブチル〕−３−（ヒドロキ
シメチル）−ベンゾニトリル、ヒドロブロミドの収量：
４２５ｇ。融点２０５〜２０６℃。

元素分析（C₂₀H₂₃FN₂O₂HB_r）： ¹H-NMR(DMSO-d₆，内部参照標準としてMe₄Si）： 1.1〜1.9ppm（ｍ，２Ｈ， ２．１〜２．４５ppm（幅の広いｔ，２Ｈ， ２．６〜２．８ppm（Ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、
２．８５〜３．２（幅の広いｔ，２Ｈ， ３．８５〜４．７５ppm（幅の広いｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２
ＯＨ）、５．０〜５．４ppm（幅の広いＳ，１Ｈ，−Ｏ
Ｈ）、５．８〜６．２ppm（幅の広いＳ，１Ｈ，−Ｏ
Ｈ）、６．９５〜７．５ppm（ｍ，４Ｈ，芳香族の）、
７．７〜８．０ppm（ｍ，３Ｈ，芳香族の）、９．０〜
９．７５（幅の広いＳ，１Ｈ， ＨＰＬＣ−分析（Spherisorb S5W；移動相：ヘプタン−
プロパノール−２−アンモニア水−水、８５：１５：
０．４：０．２、ＵＶ₂₅₄検出器）の結果、表題化合物
の含量は９９．６％であることが明らかになつた。

例２ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４′−フ
ルオロフエニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリルヒドロブロミド 例１に記載した粗製生成物を含有するトルエン溶液を５
０℃に加熱し、（９６％硫酸３２１ｇ及び氷１１９ｇか
ら製造した）７０％硫酸を、撹拌しながら加える。この
混合物を８０℃に加熱し、この温度に３時間保ち、その
後約３０℃に冷却する。次に、冷水（６００ml）及びア
ンモニア水（６００ml、２５重量％）を加え、混合物
（pH１０）を５０〜６０℃で１５分間撹拌する。水相を
捨て、トルエン層を５回温水（５×１）で洗う。有機
相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥させ、過し、１時間
シリカゲル（３７５ｇ）と一緒に撹拌する。シリカゲル
（１８８ｇ）を予め詰めたフイルターで混合物を過す
る。フイルターをトルエン（3.4）ですすぎ、合わせ
た液を減圧（３０mmHg）で５０℃の最高温度に達する
まで蒸発させる。次に残渣をアセトン（２）に溶解さ
せ、炭で過する。液を２０℃に冷却する。次に気体
の臭化水素（１３０〜１４０ｇ）を２時間で２０〜２５
℃でpHが３になるまで導入し、次いで表題化合物のアセ
トン溶液をいくらか加えることによつてpHを７に調節す
る。混合物を一夜晶出した状態にしておき、その後に結
晶を取してヘキサン（７５０ml）でそして次にアセト
ン（７５０ml）で洗う。４５℃で乾燥後６１０〜６５０
ｇの粗製表題化合物の収量が得られる。この物質を水
（１．８）に約５５℃で溶解させ、次に炭を用いて
過し、２０℃に冷却し、種晶を加えた後に晶出のために
一夜放置する。結晶を取し、水（３５０ml）で洗い、
乾燥させる。収量：５６０〜５７０ｇ。

一番目の再結晶からの結晶をメタノール（１．７）と
２−プロパノール（3.4）との混合物に溶解させ、次
に炭を用いて過し、２０℃に冷却し、晶出させるため
に一夜放置する。結晶を取し、メタノール（１５０m
l）と２−プロパノール（３００ml）との混合物で洗
う。乾燥後に５１０〜５２０ｇの精製された物質が得ら
れる。

二番目の再結晶からの物質をメタノール（５１０ml）と
アセトン（２．０４）との混合物に溶解させ、次に炭
を用いて過する。液を２０℃に冷却し、結晶を加え
た後にヘキサン（4.1）を徐々に１時間で加える。一
夜晶出させた後に結晶を取し、先ずアセトン（１５０
ml）とヘキサン（３００ml）との混合物で洗い、次に二
回ヘキサン（２×３００ml）で洗う。乾燥後に４７０〜
４８０ｇの純粋な１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−１−（４′−フルオロフエニル）−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、ヒドロプロミド
が得られる。融点１８５〜１８６℃。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 で示される化合物またはその酸付加塩。
2. 【請求項２】５−シアノフタリドと４−フルオロフェニ
   ルマグネシウムハライドを含有するグリニヤール溶液と
   を反応させ、平衡の次の構造 で示される化合物を含有する生じた混合物と３−ジメチ
   ルアミノプロピルマグネシウムハライドを含有するグリ
   ニヤール溶液とを反応させ、反応混合物を加水分解し、
   生じた４−〔４−（ジメチルアミノ）−１−（４′−フ
   ルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル〕−３−（ヒ
   ドロキシメチル）−ベンゾニトリルを遊離塩基またはそ
   の酸付加塩として単離することを特徴とする、次の式 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法。