JPH0359900B2

JPH0359900B2 -

Info

Publication number: JPH0359900B2
Application number: JP57218050A
Authority: JP
Inventors: Koichi Kojima
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1982-12-13
Filing date: 1982-12-13
Publication date: 1991-09-12
Also published as: JPS59108762A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はカルバサイクリン誘導体の合成中間体
として有用である。一般式〔式中、R¹は水素原子または水酸基の保護基
を示し、R²はホルミル基または式

【式】基（式中、R³は置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基または置換されていてもよいシクロアルキル基
を示す。）を示し、Arはアリール基を示し、Ｙは
硫黄原子またはセレン原子を示し、Ｚは酸素原子
またはカルボニル基の保護基を示す。〕を有する新規なビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導
体及びその製法に関するものである。カルバサイクリン誘導体は血栓性疾患等の治療
薬として研究開発が進められている化合物であ
り、従来その合成法において、15−ケト化合物を
還元して得られる15αおよびβ配位のヒドロキシ
異性体混合物を得て、その分離精製によつて生理
活性の優れている15α−ヒドロキシ化合物を製造
しているが、本発明者は15α配位のヒドロキシ化
合物の立体選択的合成法の確立を目的として鋭意
研究を進めた結果、前記一般式（）を有する化
合物がその重要な合成中間体であることを見出し
て本発明を完成するに至つた。前記一般式（）において、R¹の水酸基の保
護基としては、この分野で通常用いられる水酸基
の保護基であれば特に限定されないが、例えばメ
トキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメ
チル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ
−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ｎ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｐ−ブロ
モベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロ
ロエチル、２，２，２−トリブロモエチル、１−
メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メト
キシ−２−プロピル、２−メトキシ−２−ブチル
基のような置換分として炭素数１乃至４個のアル
コキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
若しくはトリハロゲノメチル基、アラルキルオキ
シ基をα位に有する炭素数１乃至４個のアルキル
基；２−メトキシエトキシメチル基；４−メトキ
シテトラヒドロチオピラン−４−イル基；式

【式】基（式中、ｎは３乃至５の整数を示す。）；トリメチルシリル、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、
ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルフエニル
シリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリルのような
トリアルキル（炭素数１乃至４個を有する。）、ジ
アルキル（炭素数１乃至４個を有する。）フエニ
ル若しくはジフエニルアルキルシリル基；ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジルの
ようなアラルキル基；２−フエニル−２−プロピ
ル基；２−フエニル−２−ブチル基；ジフエニル
メチル基；トリチル基またはアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾ
イルのようなアシル基をあげることができるが、
好適には置換分として炭素数１乃至４個のアルコ
キシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ト
リハロゲノメチル基若しくはアラルキルオキシ基
をα位に有する炭素数１乃至４個のアルキル基；
２−メトキシエトキシメチル基；テトラヒドロフ
ラン−２−イル基；テトラヒドロピラン−２−イ
ル基；４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４
−イル基；トリアルキル（炭素数１乃至４個を有
する。）若しくはジアルキル（炭素数１乃至４個
を有する。）フエニルシリル基；アセチル基；プ
ロピオニル基またはベンゾイル基をあげるこがで
き、さらに好適にはメトキシメチル基、テトラヒ
ドロピラン−２−イル基、ジメチル−ｔ−ブチル
シリル基、アセチル基またはベンゾイル基であ
る。 R³の置換されていてもよいアルキル基として
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、１−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、
１，１−ジメチルペンチル、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、２−エチルペンチル、
ｎ−オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニ
ル、２−メチルノニル、２−エチルオクチル、ｎ
−デシル、２−メチルデシルまたは２−エチルデ
シル基のような炭素数１乃至12個を有するアルキ
ル基をあげることができ、無置換あるいは後述す
るようにハロゲン原子またはアルコキシ基を置換
分として有する場合は好適には炭素数４乃至10個
を有するアルキル基、例えばｎ−ブチル、イソブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−メチル
ペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、１，１−ジメチルペンチル、１−
メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、２−エチ
ルペンチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチル
または２−エチルオクチル基をあげることがで
き、さらに好適にはｎ−ペンチル、１−メチルペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルペンチ
ル、１−メチルヘキシル基または２−メチルヘキ
シル基をあげることができ、また後述するように
置換されていてもよいシクロアルキル基、アリー
ル基または式−Ｗ−Ar基（式中、Ｗは酸素原子、
硫黄原子または−NH基を示し、Arはアリール
基を示す。）を置換分として有する場合は、好適
には炭素数１乃至３個を有するアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロ
ピル基をあげることができ、さらに好適にはメチ
ル基またはエチル基である。それらのアルキル基の置換基としては、弗素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子；メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシのような炭素数１乃至４個を有するアル
コキシ基；置換されていてもよい三員環乃至七員
環状のシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチル基、（好適にはシクロ
ペンチル基またはシクロヘキシル基をあげること
ができ、これらのシクロアルキル基の置換基とし
ては、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチルのような炭素数１乃至４個を有するア
ルキル基またはトリフルオロメチル基をあげるこ
とができるが、好適にはメチル基またはエチル基
である。）；アリール基、例えばフエニルまたはナ
フチル基、（好適にはフエニル基をあげることが
でき、これらのアリール基の置換基は上記のシク
ロアルキル基の置換基と同様なものである。）ま
たは式ーＷーAr基（式中、ＷおよびArは前述し
たものと同意義を示し、好適にはＷは酸素原子ま
たは硫黄原子である。）をあげることができる。
以上のアルキル基の置換基としてさらに好適には
弗素原子、メトキシ基、エトキシ基、シクロペン
チル基、３−メチルシクロペンチル基、３−エチ
ルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、３−メ
チルシクロヘキシル基、３−エチルシクロヘキシ
ル基、フエニル基、ｍ−クロルフエニル基、フエ
ノキシ基、フエニルチオ基またはｐ−トリフルオ
ロメチルフエノキシ基である。 R³のアルケニル基としては例えばビニル、ア
リル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、４−ペンテニル、２−メチル−３−ペン
テニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキ
セニル、１，４−ジメチル−３−ペンテニル、５
−ヘプテニル、６−メチル−５−ヘプテニル、
２，６−ジメチル−５−ヘプテニル、１，１，６
−トリメチル−５−ヘプテニル、６−メチル−５
−オクテニル、２，６−ジメチル−５−オクテニ
ル、６−エチル−５−オクテニル、２−メチル−
６−エチル−５−オクテニルまたは２，６−ジエ
チル−５−オクテニル基のような炭素数２乃至12
個を有するアルケニル基をあげることができ、好
適には炭素数４乃至12個を有するアルケニル基、
例えば２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、４−ペンテニル、２−メチル−３−ペン
テニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキ
セニル、１，４−ジメチル−３−ペンテニル、５
−ヘプテニル、６−メチル−５−ヘプテニル、
２，６−ジメチル−５−ヘプテニル、１，１，６
−トリメチル−５−ヘプテニル、６−メチル−５
−オクテニル、２，６−ジメチル−５−オクテニ
ル、６−エチル−５−オクテニル、２−メチル−
６−エチル−５−オクテニルまたは２，６−ジエ
チル−５−オクテニル基をあげることができ、さ
らに好適には２−ペンテニル、４−ペンテニル、
４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，４−ジメ
チル−３−ペンテニル、６−メチル−５−ヘプテ
ニルまたは２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基
をあげることができる。 R³のアルキニル基としては、例えばエチニル、
プロパルギル、２−ブチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、２
−ヘキチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１
−メチル−３−ペンチニル基のような炭素数２乃
至６個を有するアルキニル基であり、好適には炭
素数４乃至６個を有するアルキニル基、例えば２
−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、
１−メチル−２−ペンチニル基または１−メチル
−３−ペンチニル基をあげることができ、さらに
好適には１−メチル−３−ペンチニル基である。なお、R³の置換されていてもよいシクロアル
キル基は前述の炭素数１乃至12個を有するアルキ
ル基の置換基における基と同様であるが、R³の
シクロアルキル基の好適な基としてはシクロヘキ
シル、シクロペンチルまたは１−ｎ−ブチル−１
−シクロプロピル基をあげることができる。Ｚのカルボニル基の保護基としては後にその保
護基を除去する際に除去反応により化合物の他の
部分に影響を与えないものであれば特に限定はな
く、好適には例えばジメトキシ、ジエトキシのよ
うなジアルコキシ基；メチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシのようなアルキレンジオキシ基；エチ
レンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキ
レンジチオ基などがあげることができるが、さら
に好適にはジメトキシ基またはエチレンジオキシ
基をあげることができる。更に前記一般式（）において、特に好適な化
合物としてはR¹が水素原子、テトラヒドロピラ
ン−２−イル基、ジメチル−tert−ブチルシリル
基、アセチル基またはベンゾイル基であり、R²
がホルミル基または式

【式】基（式中、R³はｎ−ペンチル基、１−メチルヘキシル
基、１，１−ジメチルペンチル基、５−メトキシ
ペンチル基、フエノキシメチル基、２−ペンテニ
ル基、４−ペンテニル基、１，４−ジメチル−３
−ペンテニル基、１，１，４−トリメチル−３−
ペンテニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニ
ル基、６−メチル−５−ヘプテニル基、２，６−
ジメチル−５−ヘプテニル基、１−メチル−３−
ペンチニル基またはシクロペンチル基を示す。）
であり、Arはフエニル基であり、Ｙは硫黄原子
であり、Ｚは酸素原子、ジメトキシ基またはエチ
レンジオキシ基である化合物をあげることができ
る。また、前記一般式（）を有する化合物におけ
る具体的化合物として以下に例示するものをあげ
ることができる。

【表】

【表】本発明に係る化合物（ａ）及び（ｂ）は、
以下に示す方法によつて製造することができる。上記式中、R¹，R²，R³，Ar，ＹおよびＺは前
述したものと同意義を示し、R⁴はフエニル、ｐ
−トリルのようなアリール基を示し、R⁵はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチルのような低級アルキル基を示
し、Ｘは塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子
を示す。第１工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（）を有するアルデヒド化
合物を不活性溶剤中、一般式（R⁴）₃₊ Ｐ CH₂OR⁵〕X^- （ａ）（式中、R⁴，R⁵およびＸは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物を塩基で処理して生成する一般式（R⁴）₃₊ Ｐ −_- Ｃ HOR⁵ （）（式中、R⁴およびR⁵は前述したものと同意義
を示す。）を有するイリド化合物と反応させることによつて
達成される。本工程の原料化合物（）は公知の方法、例え
ば特開昭54−95552号公報明細書記載の方法に従
つて製造することができるもので、特に置換基
R¹がテトラヒドロピラン−２−イル基のような
水酸基の保護基を示し、置換基Ｚがエチレンジオ
キシ基のようなカルボニル基の保護基を示すもの
が好適であり、その光学活性体を使用することも
できる。またホスホニウムハライド化合物（ａ）と
しては、トリフエニルメトキシメチルホスホニ
ウムクロリドのようなトリフエニルメトキシ
メチルホスホニウムハライドが特に好適であ
る。本反応は通常のウイテイツヒ（Wittig）反応の
条件下で実施されるが、使用される不活性溶剤と
しては、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジグライムのようなエーテル
類、ヘキサン、ベンセン、トルエンのような炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
またはヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）
などあるいはそれらの混合溶剤をあげることがで
きる。使用される塩基としてはｎ−ブチルリチウ
ム、フエニルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミドのような有機リチウム化合物、ナトリウム
エトキシド、カリウムtert−ブトキシドのような
アルカリ金属アルコキシドまたは水素化ナトリム
−ジメチルスルホキシド（ジムシルアニオン）な
どをあげることができる。反応温度は通常、−78℃乃至50℃、好適には−
70℃乃至室温付近であり、反応に要する時間は反
応温度などによつて異なるが、通常、30分間乃至
５時間である。第２工程は本発明の目的化合物である一般式
（ａ）を有する化合物を製造する工程で、一般
式（）を有する化合物を不活性溶剤中、塩基の
存在下で一般式 Ar−Ｙ−Ｘ（）（式中、Ar，ＹおよびＸは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物と反応させることによつて達成さ
れる。本工程の原料化合物（）としては、ベンゼン
スルフエニルクロリド、ベンゼンスルフエニルプ
ロミド、ｐ−トルエンスルフエニルクロリドなど
をあげることができ、ベンゼンスルフエニルクロ
リドが特に好適である。使用される不活性溶剤としては、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ヘキサン、ベンセン、トルエンのよう
な炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類などをあげること
ができる。使用される塩基としては炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩をあげるこ
とができる。また、本反応において、副反応を抑
制するために必要に応じて窒素、ヘリウムまたは
アルゴンなどの不活性ガス気流下で実施すること
ができる。反応温度は通常、−78℃乃至０℃の低
温、好適には−70℃付近であり、反応に要する時
間は反応温度などによつて異なるが、通常30分間
乃至10時間である。第３工程は本発明の目的化合物である一般式
（ｂ）を有する化合物を製造する工程で、一般
式（ａ）を有するアルデヒド化合物を不活性溶
剤中、一般式〔（R⁴）₃₊ Ｐ CH₂R³〕X^- （ａ）（式中、R³，R⁴およびＸは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物を塩基で処理して生成する一般式（R⁴）₃₊ Ｐ _- Ｃ HR³ （）（式中、R³およびR⁴は前述したものと同意義
を示す。）を有するイリド化合物と反応させることによつて
達成される。本反応は第１工程の反応と同様のウイテイツヒ
反応であり、使用される溶剤および塩基は第１工
程と略々同様であるが、使用される不活性溶剤と
してはテトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシ
ドまたはテトラヒドロフラン−ヘキサメチルホス
ホルアミドのような混合有機溶剤が特に好適であ
る。反応温度は通常、−78℃乃至30℃であるが、
特に好適には−70℃付近で化合物（）の溶液中
に化合物（ａ）を加えて後、反応温度を徐々に
室温付近まで上昇させる方法によつて実施するこ
とができる。反応に要する時間は反応温度などに
よつて異なるが、通常１乃至７時間である。さらに、本工程によつて得れる化合物（ｂ）
において、置換基R¹が水酸基の保護基であり、
Ｚがカルボニルの保護基である化合物は常法に従
つてそれぞれの保護基を除去して一般式（式中、R³，ArおよびＹは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物に導くことができる。本反応は例
えば化合物（ｂ）において、R¹がテトラヒド
ロピラン−２−イル基であり、Ｚがエチレンジオ
キシ基である化合物を溶剤の存在下で塩酸、硫酸
のような鉱酸または酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸と処理することに実施されるが、好適には含水
テトラヒドロフランの存在下、酢酸と処理するこ
とによつて行なわれる。以上の各工程の目的化合物は反応終了後、常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を水にあけて必要に応じてPHを調節した
後、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を洗
浄、乾燥し溶剤を留去することによつて得ること
ができる。得られる目的化合物は必要ならば常
法、例えば再結晶法、分取薄層クロマトグラフイ
ー、カラムクロマトグラフイー等によつて更に精
製することができる。本発明に係る前記一般式（ｂ）を有する化合
物は以下に示す反応によつて医薬として有用なカ
ルバサイクリン誘導体（）に導くことができ
る。すなわち、一般式を有する化合物をを酸化剤及び亜リン酸トリアル
キルエステルと反応させて、一般式を有する化合物となし、これを文献記載の方法
（例えば特開昭54−95552号公報明細書）に従つ
て、一般式を有する15α−ヒドロキシ基を表わすカルバサイ
クリン誘導体に導くことができる。上記式中、R¹，R³，Ar，ＹおよびＺは前述し
たものと同意義を示す。一般式（）を有する化合物を製造する反応
は、溶剤の存在下で行なわれるが、使用される溶
剤としてはメタノール、エタノールのようなアル
コール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリルなどの有機溶剤あるいはそ
れらの有機溶剤と水との混合溶剤をあげることが
できる。使用される酸化剤としては化合物（
ｂ）の他の部分に影響を与えずにチオ基またはセ
レノ基をスルフイニル基またはセレノオキシ基に
変換する試薬であれば特に限定はないが、過安息
香酸、ｍ−クロル過安息香酸のような有機過酸、
過酸化水素、過ヨード酸ナトリウム、過塩素酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属過ハロゲン水素酸
塩をあげることができる。使用される亜リン酸ト
リアルキルエステルとしてはトリメチルホスフア
イト、トリエチルホスフアイトなどがあげること
ができる。本反応は化合物（ｂ）に酸化剤を加
えて反応させた後、亜リン酸トリアルキルエステ
ルで処理して実施することができるが、反応温度
は−70℃乃至60℃、好適には−30℃乃至０℃であ
り、反応に要する時間は酸化剤の種類および反応
温度などによつて異なるが、通常30分間乃至14時
間である。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て採取される。例えば反応混合物に水不混和性有
機溶剤を加えて有機溶剤層を洗浄、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。得られ
る目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶
法、分取薄層クロマトグラフイー、カラムクロマ
トグラフイー等によつて更に精製することができ
る。なお、本反応において、化合物（ｂ）の代り
にその立体異性体である一般式（式中、R¹，R³，Ar，ＹおよびＺは前述した
ものと同意義を示す。）を有する化合物を原料として使用することによつ
て前記目的化合物（）を得ることもできる。次に実施例および参考例をあげて本発明を更に
具体的に説明する。実施例１ 2β−（2′−メトキシビニル）−3α−（2′−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジ
オキシビシクロ〔３，３，０〕オクタン 1.308gの55％油性ナトリウム水素及びジメチル
スルホキシド100mlから常法通り調製したジムシ
ルアニオン（ソジオメチルスルフイニルカルバ
ニド）の溶液にトリフエニル−メトキシメチルホ
スホニウム、クロリド7.5gを室温で加える。得ら
れたイリド溶液に2β−ホルミル−2α−（2′−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジ
オキシビシクロ〔３，３，０〕オクタン3.0gのジ
メチルスルホキシド溶液20mlを室温で加え１時間
撹拌する。反応終了後氷水を加え酢酸エチルエス
テルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）後溶媒を留去する。得られた残渣を
シリカゲル100gを用いたカラムクロマトで精製
する。９〜10％酢酸エチルエステル含有ヘキサン
流出部より、1.771gの油状の目的化合物が得られ
た。 IRスペクトル（Liq），ν_naxcm^-1：1665 NMRスペクトルδ_ppn（CDCl₃）：3.50，3.55（3H，
ｓ×２）3.80（4H，ｓ）4.7（1H，br，ｓ）実施例２ 2β−（1′−ホルミル−1′−フエニルチオメチル）
−3α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−
７，７−エチレンジオキシビシクロ〔３，３，
０〕オクタン 1.606gの2β−（2′−メトキシビニル）−3α−
（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エ
チレンジオキシビシクロ〔３，３，０〕オクタン
のトルエン溶液100mlに粉末状炭酸カリウム3.3g
を加える。得られた懸濁液を−70℃に冷却し窒素
雰囲気下はげしく撹しながらベンゼンスルフエニ
ルクロリド4.0mlを滴下する。１時間反応後10％
炭酸水素ナトリウム水100mlを加え分液ロートで
はげしくふる。その後、反応後を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗したのち無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルクロマトで精製する。10〜20％酢酸エチル
含有ヘキサン流出部より、1.882gの目的物が油状
で得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：1710，2720 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：3.91（4H，ｓ）
4.71（1H，br.s）7.32（5H，brs）9.27（1H，ｄ
−ｄ）次いで20％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より
2β−（1′−ホルミル−1′−フエニルチオメチル）−
3α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−７−オ
キソビシクロ〔３，３，０〕オクタン（IRスペ
クトル（Liq）cm^-1：1740，1720）が得られた。実施例３ 2β−（1′−フエニルチオ−2′（Ｚ），5′（Ｚ）−オ
ク
タジエニル）−3α−（2′−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７，７−エチレンジオキシビシクロ
〔３，３，０〕 55％油性ナトリウム水素650mg及びジメチルス
ルホキシド25mlから調製したジムシルアニオンの
ジメチルスルホキシド溶液に室温でトリフエニル
−（3Z−ヘキセニル）ホスホニウムヨージド7.52g
を加える。得られたイリド溶液をテトラヒドロフ
ラン200mlに室温で加え−70℃に冷却する。次い
で1.711gの2β−（1′−ホルミル−1′−フエニルチオ
メチル）−3α−（2′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−７，７−エチレンジオキシビシクロ〔３，
３，０〕オクタンのテトラヒドロフラン溶液10ml
を撹拌下加え冷却浴を取り去り０℃迄徐々に上昇
させ同温度で１時間放置した。反応終了後酢酸及
び飽和食塩水を加えた後酢酸エチルで抽出する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナト
リウムと共に乾燥する。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲル90gを用いたカラムクロマトで精
製すると、1.460gの油状の目的化合物が得られ
た。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：1025，1585 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.90（3H，ｔ）
3.88（4H，ｓ）〜5.3（4H，ｍ）〜7.3（5H，ｍ）実施例４ 2β−（1′−フエニルチオ−２（Ｚ），５（Ｚ）−オ
クタジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オキソ
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン 2β−（1′−フエニルチオ−2′（Ｚ），5′（Ｚ）−
オク
タジエニル）−3α−（2′−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−７，７−エチレンジオキシビシクロ〔３，
３，０〕オクタン1.27g、酢酸10ml、水20ml及び
テトラヒドロフラン10mlの混合物を45℃で６時間
撹拌する。反応終了後飽和食塩水を加えエーテル
で抽出した。抽出液を10％炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム
と共に乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトで精製すると、782mgの
油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：1740，3430 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.92（3H，ｔ）
〜4.1（2H，ｍ）〜5.3（4H，ｍ）〜7.4（5H，ｍ）この化合物はジヒドロピラン−パラトルエンス
ルホン酸により対応する油状のテトラヒドロピラ
ニル体に変換された。IRスペクトル（Liq）cm
^-1：1740，1020 実施例５ 2β−（1′−フエニルチオ−２（Ｚ）−オクテニル）
−3α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−
７，７−エチレンジオキシビシクロ〔３，３，
０〕オクタン 55％油性ナトリウム水素660mg、ジメチルスル
ホキシド25ml、次いで8gのトリフエニル−ヘキ
シルホスホニウムプロミドを用いて実施例３と同
様に調製したイリド溶液に815mgの2β−（1′−ホル
ミル−1′−フエニルチオメチル）−3α−（2′−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジ
オキシビシクロ〔３，３，０〕オクタンのテトラ
ヒドロフラン溶液５mlを加え実施例３と同様に処
理すると、油状の目的化合物480mgが得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：1020，1130 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.83（3H，ｔ）
3.86（4H，ｓ）〜5.3（2H，ｍ）〜7.2（5H，ｍ）実施例６１（Ｓ），２（Ｓ），３（Ｒ），５（Ｒ）−２−
（1′（Ｒ）−フエニルチオ−５（Ｒ），９−ジメチ
ル−２（Ｚ），８−デカジエニル）−３−（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチレ
ンジオキシビシクロ〔３，３，０〕オクタン１（Ｓ），２（Ｒ），３（Ｒ），５（Ｒ）−２−（1
′−
ホルミル−１（R′）−フエニルチオメチル）−３−
（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エ
チレンジオキシビシクロ〔３，３，０〕オクタン
850mg及びトリフエニル−〔３（Ｓ），７−ジメチル
−オクト−６−エニル〕ホスホニウムヨージド
3.85gを用い実施例３と同様に処理すると、725mg
の油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：1024，1585 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：1.60（3H，ｓ）
1.78（3H，ｓ）3.89（4H，ｓ）7.3（5H，ｍ）参考例１ 2β−（3′α−ヒドロキシ−1′（Ｅ），5′（Ｚ）−オ
ク
タジエニル）−3α−（2′−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７，７−エチレンジオキシビシクロ
〔３，３，０〕オクタン実施例３で得られた168mgの2β−（1′−フエニル
チオ−２（Ｅ），５（Ｚ）−オクタジエニル）−3α−
（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エ
チレンジオキシビシクロ〔３，３，０〕オクタン
をメタノール16mlに溶解し−25℃〜−30℃で77mg
のメタクロル過安息香酸（粉末）を加える。45分
同温度で反応後２mlのトリメチルホスフアイトを
加え０℃に温度を上昇させ13時間30分放置する。
反応終了後反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩
水、10％炭酸水素ナトリウム水、次いで飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムと共に乾燥し
たのち溶液を留去する。得られた残渣をシリカゲ
ル5gを用いたカラムクロマトで精製する。10〜
15％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より、132mg
の油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：3450，1030 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.95（3H，ｔ）
3.86（4H，Ｓ）4.64（1H，brs）〜5.5（4H，ｍ）参考例２ 2β−（3′α−ヒドロキシ−１（Ｅ），５（Ｚ）−オク
タジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オキソビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン実施例４で得られた353mgの2β−（1′−フエニル
チオ−２（Ｚ），５（Ｚ）−オクタジエニル−3α−
ヒドロキシ−７−オキソビシクロ〔３，３，０〕
オクタンをメタノール30mlに溶解し参考例１と同
様に反応処理し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトで精製すると、253mgの油状の目的化合
物が得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：3400，1740，970 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.96（3H，ｔ）
〜5.3（4H，ｍ）参考例３ 2β−（3′α−ヒドロキシ−１（Ｅ）−オクテニル）
−3α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−
７，７−エチレンジオキシビシクロ〔３，３，
０〕オクタン実施例５で得られた447mgの2β−（1′−フエニル
チオ−２（Ｚ）−オクタニル）−3α−（2′−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオキ
シビシクロ〔３，３，０〕オクタンをメタノール
40mlに溶解し参考例１と同様に処理すると、331
mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：3450 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.90（3H，ｔ）
3.90（4H，ｓ）4.67（Ｈ，ｍ）5.58（2H，ｍ）参考例４１（Ｓ），２（Ｓ）３（Ｒ）５（Ｒ）−２−（3′（Ｓ
）
−ヒドロキシ−５（Ｒ），９−ジメチル−１
（Ｅ），８−デカジエニル）−３−（2′−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−７，７−エチレンジオキ
シビシクロ〔３，３，０〕オクタン実施例６で得られた１（Ｓ），２（Ｓ），３（Ｒ），
５（Ｒ）−２−（1′（Ｒ）−フエニルチオ−５（Ｒ）
，
９−ジメチル−２（Ｚ），８−デカジエニル）−３
−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
エチレンジオキシビシクロ〔３，３，０〕オクタ
ン680mgを用い参考例１と同様に処理すると、573
mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）cm^-1：3480 NMRスペクトル（CDCl₃）δ_ppn：0.90（3H，ｄ）
1.60（3H，ｓ）1.67（3H，ｓ）3.88（4H，ｓ）
4.65（1H，ｍ）5.08（1H，ｍ）5.52（2H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素原子または水酸基の保護基
を示し、R²はホルミル基または式
【式】基〔式中、R³は置換されていてもよいアルキル基（該置換基は、ハロゲン原
子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基また
はハロゲン、炭素数１乃至４個を有するアルキル
もしくはトリフルオロメチルで置換されていても
よい三員環乃至七員環状のシクロアルキル基を示
す）、アルケニル基、アルキニル基または置換さ
れていてもよいシクロアルキル基（該置換基は、
ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルキ
ル基またはトリフルオロメチル基を示す。）を示
す。〕を示し、Arはアリール基を示し、Ｙは硫黄
原子またはセレン原子を示し、Ｚは酸素原子また
はカルボニル基の保護基を示す。〕を有するビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体。２一般式（式中、R¹は水素原子または水酸基の保護基
を示し、Ｚは酸素原子またはカルボニル基の保護
基を示す。）を有する化合物を一般式（R⁴）₃₊ Ｐ −_- Ｃ HOR⁵ （式中、R⁴はアリール基を示し、R⁵は低級ア
ルキル基を示す。）を有するイリド化合物と反応させて一般式（式中、R¹，R⁵およびＺは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物を製造し、得られる化合物を塩基
の存在下で一般式 Ar−Ｙ−Ｘ（式中、Arはアリール基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示し、Ｙは硫黄原子またはセレン原子を
示す。）を有する化合物と反応させることを特徴とする。一般式（式中、R¹，Ar，ＹおよびＺは前述したもの
と同意義を示す。）を有するビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体の製
法。３一般式（式中、R¹は水素原子または水酸基の保護基
を示し、Arはアリール基を示し、Ｙは硫黄原子
またはセレン原子を示し、Ｚは酸素原子またはカ
ルボニル基の保護基を示す。）を有する化合物を一般式（R⁴）₃₊ Ｐ −_- Ｃ HR³ 〔式中、R³は置換されていてもよいアルキル
基（該置換基は、ハロゲン原子、炭素数１乃至４
個を有するアルコキシ基またはハロゲン、炭素数
１乃至４個を有するアルキルもしくはトリフルオ
ロメチルで置換されていてもよい三員環乃至七員
環状のシクロアルキル基を示す。）、アルケニル
基、アルキニル基または置換されていてもよいシ
クロアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、炭
素数１乃至４個を有するアルキル基またはトリフ
ルオロメチル基を示す。）を示し、R⁴は、アリー
ル基を示す。〕を有するイリド化合物と反応させることを特徴と
する一般式（式中、R¹，R³，Ar，ＹおよびＺは前述した
ものと同意義を示す。）を有するビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体の製
法。