JPH0352457B2

JPH0352457B2 -

Info

Publication number: JPH0352457B2
Application number: JP57187760A
Authority: JP
Inventors: Shigeo Amamya; Koichi Kojima
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1982-10-26
Filing date: 1982-10-26
Publication date: 1991-08-12
Also published as: GB8328614D0; JPS5978179A; DE3338832C2; FR2534917A1; CH659472A5; IT8323472A0; US4496745A; GB2129001A; IT1169903B; FR2534917B1; DE3338832A1; GB2129001B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はカルバサイクリン誘導体のＺ−異性体
をＥ−異性体へ変換するために有用であり、かつ
新規なエポキシカルバサイクリン誘導体およびそ
の塩並びにそれらの製造法に関するものである。カルバサイクリン誘導体は化学的に安定な化合
物で、血栓性疾患等の治療薬として現在開発が進
められている。この化合物は通常の合成的手段に
よる方法、例えばウイテツヒ反応を経る方法によ
つては、エキソ二重結合についてのＥ−およびＺ
−異性体の混合物として得られる。Ｅ−，Ｚ−異
性体のうち、Ｅ−異性体が有用であるため、本願
発明者等は有用でないＺ−異性体をＥ−異性体へ
変換する方法について長年に亘り鋭意検討を行な
つた結果、エポキシカルバサイクリン誘導体がＥ
−異性体からＥ−異性体への変換方法における重
要な中間体であることを見出して本発明を完成し
た。本発明に係るエポキシカルバサイクリン誘導体
は一般式〔式中、R₁およびR₂は同一または異なつて、
水素原子または水酸基の保護基を示し、R₃は置
換されてもよい炭素数１乃至12個を有するアルキ
ル基、炭素数２乃至12個を有するアルケニル基、
炭素数２乃至６個を有するアルキニル基または式
−Ａ基（式中、Ａは置換されてもよいシクロアル
キル基を示す。）を示し、R₄は水素原子、炭素数
１乃至４個を有するアルキル基またはアラルキル
基を示し、Ｘはエチレン基、トランス−ビニレン
基または−Ｃ≡Ｃ−基を示す。〕を有する。 R₁およびR₂の水酸基の保護基としては、この
分野で通常用いられる水酸基の保護基であれば特
に限定されないが、例えばメトキシメチル、エト
キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポ
キシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メチルチオメ
チル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチ
ル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメ
チル、ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシメチル、ｐ−ブロモベンジルオキシメチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２
−トリブロモエチル、１−メトキシエチル、１−
エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、
２−メトキシ−２−ブチル基のような置換分とし
て炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃
至４個のアルキルチオ基、若しくはトリハロゲノ
メチル基、アラルキルオキシ基をα位に有する炭
素数１乃至４個のアルキル基；２−メトキシエト
キシメチル基；４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン−４−イル基；式

【式】基（式中、ｎは３乃至５の整数を示す。）；トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピル
シリル、ジメチルｔ−ブチルシリル、ジメチルフ
エニルシリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリルの
ようなトリアルキル（炭素数１乃至４個を有す
る。）、ジアルキル（炭素数１乃至４個を有する。）
フエニル若しくはジフエニルアルキルシリル基；
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベン
ジルのようなアラルキル基；２−フエニル−２−
プロピル基；２−フエニル−２−ブチル基；ジフ
エニルメチル基；トリメチル基またはアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ｐ−メチ
ルベンゾイルのようなアシル基をあげることがで
きるが、好適には置換分として炭素数１乃至４個
のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチ
オ基、トリハロゲノメチル基若しくはアラルキル
オキシ基をα位に有する炭素数１乃至４個のアル
キル基；２−メトキシエトキシメチル基；テトラ
ヒドロフラン−２−イル基；テトラヒドロピラン
−２−イル基；４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン−４−イル基；トリアルキル（炭素数１乃至
４個を有する。）若しくはジアルキル（炭素数１
乃至４個を有する。）フエニルシリル基；アセチ
ル基；プロピオニル基またはベンゾイル基をあげ
ることができ、さらに好適にはメトキシメチル
基、テトラヒドロピラン−２−イル基、ジメチル
ｔ−ブチルシリル基、アセチル基またはベンゾイ
ル基である。 R₃の置換されてもよい炭素数１乃至12個を有
するアルキル基としては例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−メチ
ルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、１，１−ジメチルペンチル、
１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、２−
エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メチルオク
チル、ｎ−ノニル、２−メチルノニル、２−エチ
ルオクチル、ｎ−デシル、２−メチルデシルまた
は２−エチルデシル基をあげることができ、無置
換あるいは後述するようにハロゲン原子またはア
ルコキシ基を置換分として有する場合は好適には
炭素数４乃至10個を有するアルキル基、例えばｎ
−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１，１−ジメ
チルペンチル、１−メチルヘキシル、２−メチル
ヘキシル、２−エチルペンチル、ｎ−オクチル、
２−メチルオクチルまたは２−エチルオクチル基
をあげることができ、さらに好適にはｎ−ペンチ
ル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１
−ジメチルペンチル、１−メチルヘキシル基また
は２−メチルヘキシル基をあげることができ、後
述するように式−Ａ基（式中、Ａは前述したもの
と同意義を示す。）、式−Ｂ基（式中、Ｂは置換さ
れてもよいアリール基を示す。）または式−Ｙ−
Ｂ基（式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子または−
NH基を示し、Ｂは前述したものと同意義を示
す。）を置換分として有する場合は、好適には炭
素数１乃至３個を有するアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基
をあげることができ、さらに好適にはメチル基ま
たはエチル基である。これらのアルキル基の置換基としては、弗素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子；メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシのような炭素数１乃至４個を有するアル
コキシ基；式−Ａ基（式中、Ａは前述したものと
同意義を示す。さらに詳しくはＡの置換されても
よいシクロアルキル基は三員環乃至七員環状のシ
クロアルキル基であり、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチル基であり、好適にはシクロ
ペンチル基またはシクロヘキシル基をあげること
ができる。これらのシクロアルキル基の置換基と
しては、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原
子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチルのような炭素数１乃至４個を有す
るアルキル基またはトリフルオロメチル基をあげ
ることができるが、好適にはメチル基またはエチ
ル基である。）；式−Ｂ基（式中、Ｂは前述したも
のと同意義を示す。さらに詳しくはＢの置換され
てもよいアリール基はフエニルまたはナフチル基
であり、好適にはフエニル基をあげることができ
る。これらのアリール基の置換基は上記のシクロ
アルキル基の置換基と同様なものである。）また
は式−Ｙ−Ｂ基（式中、ＹおよびＢは前述したも
のと同意義を示す。）をあげることができ、好適
には弗素原子、メトキシ基、エトキシ基、シクロ
ペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、３−
エチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、３
−メチルシクロヘキシル基、３−エチルシクロヘ
キシル基、フエニル基、ｍ−クロルフエニル基、
フエノキシ基、フエニルチオ基またはｐ−トリフ
ルオロメチルフエノキシ基である。 R₃の炭素数２乃至12個を有するアルケニル基
としては例えばビニル、アリル、２−ブテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、２−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−
３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、
４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，４−ジメ
チル−３−ペンテニル、５−ヘプテニル、６−メ
チル−５−ヘプテニル、２，６−ジメチル−５−
ヘプテニル、１，１，６−トリメチル−５−ヘプ
テニル、６−メチル−５−オクテニル、２，６−
ジメチル、−５−オクテニル、６−エチル−５−
オクテニル、２−メチル−６−エチル−５−オク
テニルまたは２，６−ジエチル−５−オクテニル
基をあげることができ、好適には炭素数４乃至12
個を有するアルケニル基、例えば２−ブテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、２−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−
３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、
４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，４−ジメ
チル−３−ペンテニル、５−ヘプテニル、６−メ
チル−５−ヘプテニル、２，６−ジメチル−５−
ヘプテニル、１，１，６−トリメチル−５−ヘプ
テニル、６−メチル−５−オクテニル、２，６−
ジメチル−５−オクテニル、６−エチル−５−オ
クテニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテ
ニルまたは２，６−ジエチル−５−オクテニル基
をあげることができ、さらに好適には２−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘ
キセニル、６−メチル−５−ヘプテニルまたは
２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基をあげるこ
とができる。 R₃の炭素数２乃至６個を有するアルキニル基
としては、例えばエチニル、プロパルギル、２−
ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１
−メチル−２−ブチニル、２−ヘキシニル、１−
メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペン
チニル基であり、好適には炭素数４乃至６個を有
するアルキニル基、例えば２−ブチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２−ペ
ンチニル基または１−メチル−３−ペンチニル基
をあげることができ、さらに好適には１−メチル
−３−ペンチニル基である。なお、R₃の−Ａ基のＡは前述の炭素数１乃至
12個を有するアルキル基の置換基におけるＡと同
様であるが、R₃の−Ａ基の好適な基としてシク
ロヘキシル、シクロペンチルまたは１−ｎ−ブチ
ル−１−シクロプロピル基をあげることができ
る。 R₃に含まれる式−Ｙ−Ｂ−基のＹは好適には
酸素原子または硫黄原子である。 R₄の炭素数１乃至４個を有するアルキル基は
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル基であり、好適にはメチル基またはエ
チル基である。 R₄のアラルキル基はベンジル、ｐ−ブロモベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル基であり、好適には
ベンジル基である。Ｘは好適にはエチレン基またはトランス−ビニ
レン基である。また、一般式（）において、R₄が水素原子
である化合物は塩の形にすることができ、それら
の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム
のようなアルカリ金属塩をあげることができる
が、好適にはナトリウム塩またはカリウム塩であ
る。次に好適な化合物（）を以下にあげることが
できる。１） R₁およびR₂が同一または異なつて水素原
子または水酸基の保護基であり、R₃が置換分
として、弗素原子、メトキシ基、エトキシ基を
有してもよい炭素数４乃至10個を有するアルキ
ル基；置換分として、シクロペンチル基、３−
メチルシクロペンチル基、３−エチルシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、３−メチルシク
ロヘキシル基、３−エチルシクロヘキシル基、
フエニル基、ｐ−トリフルオロメチルフエノキ
シ基、フエノキシ基、フエニルチオ基、ｐ−ト
リルオキシ基を有する炭素数１乃至３個を有す
るアルキル基；炭素数４乃至12個を有するアル
ケニル基；炭素数４乃至６個を有するアルキニ
ル基；シクロペンチル基；３−メチルシクロペ
ンチル基；３−エチルシクロペンチル基；シク
ロヘキシル基；３−メチルシクロヘキシル基ま
たは３−エチルシクロヘキシル基であり、R₄
が水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル基ま
たはアラルキル基であり、Ｘがエチレン基、ト
ランス−ビニレン基または−Ｃ≡Ｃ−基である
化合物。２） R₁およびR₂が同一であつて、水素原子、
置換分として炭素数１乃至４個のアルコキシ
基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、アラ
ルキルオキシ基若しくはトリハロゲノメチル基
をα位に有する炭素数１乃至４個のアルキル
基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒ
ドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン
−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イル基、トリアルキル（炭素数１
乃至４個を有する。）若しくはジアルキル（炭
素数１乃至４個を有する。）フエニルシリル基、
アセチル基、プロピオニル基またはベンゾイル
基である１）の化合物。３） R₁およびR₂は同一であつて、水素原子、
メトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−
イル基、ジメチルｔ−ブチルシリル基、アセチ
ル基またはベンゾイル基であり、R₃がｎ−ペ
ンチル基、１−メチルペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、１−メチルヘキシル基、１，１−ジメチ
ルペンチル基、２−メチルヘキシル基、２−メ
チル−１−エトキシ−２−プロピル、５−メト
キシペンチル、１−メチル−５−メトキシペン
チル、１−フルオロペンチル、シクロペンチル
メチル、３−メチルシクロペンチルメチル、２
−シクロペンチルエチル、１−シクロペンチル
−２−プロピル、シクロヘキシルメチル、３−
エチルシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキ
シルエチル、ベンジル、２−フエニルエチル、
ｐ−メチルベンジル、フエノキシメチル、ｍ−
クロロフエノキシメチル、フエニルチオメチ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、４−ヘ
キセニル、５−ヘキセニル、６−メチル−５−
ヘプテニル、２，６−ジメチル−５−ヘプテニ
ル、３−ペンテニル、１−メチル−２−ペンチ
ニル、１−メチル−３−ペンチニル、シクロペ
ンチル、３−エチルシクロペンチル、シクロヘ
キシル、３−メチルシクロヘキシルまたは１−
ｎ−ブチル−１−シクロプロピル基であり、
R₄が水素原子、メチル基またはエチル基であ
り、Ｘがエチレン基またはトランス−ビニレン
基である化合物。４） R₁およびR₂が同一であつて、水素原子、
テトラヒドロピラン−２−イル基、ジメチルｔ
−ブチルシリル基またはアセチル基であり、
R₃がｎ−ペンチル基、１−メチル−ヘキシル
基、１，１−ジメチルペンチル基、５−メトキ
シペンチル基、フエノキシメチル基、２−ペン
テニル基、４−ペンテニル基、４−ヘキセニル
基、５−ヘキセニル基、６−メチル−５−ヘプ
テニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル
基、１−メチル−３−ペンチニル基またはシク
ロペンチル基であり、R₄が水素原子またはメ
チル基であり、Ｘがトランス−ビニレン基であ
る化合物。また、化合物（）において、好適な化合物は
次表に具体的に例示することもできる。

【表】

【表】
＼

【表】

【表】
＼

【表】

【表】上記表におけるすべての化合物について、R₄
が水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、
ナトリウム原子またはカリウム原子である化合物
をさらにあげることができる。本発明に係る化合物（）は以下に示す方法に
従つて、製造することができる。上記式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびＸは前述し
たものと同意義を示す。第１工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（）を有するカルバサイク
リン誘導体のＺ−異性体を不活性溶剤中、塩基の
存在下、沃素とアルカリ金属沃化物と処理するこ
とによつて達成される。本工程の原料化合物（）は公知の方法、例え
ば特開昭54−95552号、特開昭54−130543号、特
開昭55−57559号または特開昭55−28945号等の記
載の方法に従つて容易に製造することができる。使用される不活性溶剤としては、水、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ベンジルアルコール、
ｐ−ニトロベンジルアルコールのようなアルコー
ル類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジグライムのようなエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドのようなアミド類またはジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類あるいはそれらの混
合溶剤をあげることができるが、好適にはアルコ
ール類である。使用される塩基としては、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの
ようなアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドをあげることができるが、好適に
はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸
塩である。使用されるアルカリ金属沃化物としては、沃化
リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウムをあげ
ることができるが、好適には沃化カリウムであ
る。反応温度は通常、室温付近であり、反応に要す
る時間は２時間乃至15時間である。第２工程は一般式（）を有するエポキシカル
バサイクリン誘導体を製造する工程で、化合物
（）を不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式 R₄OH （）（式中、R₄は前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物と反応させることによつて達成さ
れる。使用される塩基としては第１工程のものと
同様であるが、好適にはR₄が水素原子の場合は
アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩
であり、R₄がアルキル基またはアラルキル基の
場合はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属ア
ルコキシドである。使用される不活性溶剤としては、第１工程で用
いられる溶剤と同様のものであるが、好適には、
R₄が水素原子である化合物を製造する場合は水
または水と第一工程で用いられる溶媒との混合物
であり、R₄がアルキル基またはアラルキル基で
ある化合物を製造する場合は過剰の化合物（）
である。反応温度は通常、室温付近であり、反応に要す
る時間は１時間乃至５時間である。さらに、化合物（）において、R₄がアルキ
ル基またはアラルキル基である化合物はR₄が水
素原子である化合物を通常のエステル化方法、例
えばジアゾアルカンと処理する方法または相当す
る酸ハライドに変換させた後に、対応するアルコ
ールと反応させる方法に従つて製造される。以上の各工程の目的化合物は反応終了後、常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を水にあけ、必要ならば還元剤で処理した
後または希酸で酸性にした後、水不混和性有機溶
剤で抽出し、抽出液を乾燥し溶剤を留去すること
によつて得ることができる。さらに必要なら常
法、例えば再結晶法、分取薄層クロマトグラフイ
ー、カラムクロマトグラフイー等によつて精製す
ることもできる。本発明に係る化合物（）は以下に示す工程に
従つて容易に薬理活性の強いカルバサイクリン誘
導体のＥ−異性体に導くことができる。上記式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびＸは前述し
たものと同意義を示す。本工程は不活性ガス気流中、不活性溶剤中、ア
ルカリ金属を一般式（式中、R₅およびR₆は同一または異なつて、
炭素数１乃至６個を有するアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル若しく
はｎ−ヘキシル基、ベンジル基、またはアリール
基、例えばフエニル、ペンタフルオロフエニル、
Ｐ−トリル、Ｐ−メトキシフエニル、Ｐ−クロロ
フエニル若しくはナフチル基を示し、Ｚはハロゲ
ン原子を示す。）を有する化合物と反応させ、反
応液中に、一般式（式中、R₅およびR₆は前述したものと同意義
を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。）を有する化
合物を製造し、次いで得られた化合物（）を化
合物（）と処理した後、さらに一般式 R₇Q （）（式中、R₇は炭素数１乃至４個を有するアル
キル基またはアラルキル基を示し、Ｑはハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシのよう
なアルカンスルホニルオキシ基またはベンゼンス
ルホニルオキシ、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基を示す。）
を有する化合物を反応させることによつて達成さ
れる。使用される化合物（）は好適にはクロロジフ
エニルホスフイン、クロロ−ジパラトリルホスフ
イン、またはブロモジフエニルホスフインであ
る。使用されるアルカリ金属は好適にはリチウムで
ある。使用される化合物（）は好適にはR₇がメチ
ル基、エチル基、ベンジル基であり、Ｑが臭素原
子、沃素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基である化合物である。使用される不活性溶剤としては、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエンのような
炭化水素類またはエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジグラムのようなエーテ
ル類をあげることができるが、好適にはエーテル
類である。反応温度は通常、−20℃乃至100℃であり、好適
には室温付近であり、反応に要する時間は反応温
度、溶剤、反応試薬等によつて異なるが化合物
（）を調製する第１段階は１時間乃至５時間で
あり、化合物（）と化合物（）との反応およ
び化合物（）を製造する第２および第３段階は
10分間乃至３時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物
を水にあけ、酸性とした後、水不混和性有機溶剤
で抽出し、抽出液を乾燥し溶剤を留去することに
よつて得ることができる。さらに必要なら常法、
例えば再結晶法、分取薄層クロマトグラフイー、
カラムクロマトグラフイー等によつて精製するこ
ともできる。また、本発明の化合物（）は以下に示す方法
に従つて、カルバサイクリン誘導体の重要中間体
である一般式（式中、R₁，R₂，R₃およびＸは前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物へ導くことも
できる。上記式中、R₁，R₂，R₃.R₄およびＸは前述した
ものと同意義を示す。第４工程は一般式（）を有するジヒドロキシ
カルバサイクリン誘導体を製造する工程で、化合
物（）を不活性溶剤中、酸または塩基と処理す
ることによつて達成される。使用される酸としては特に限定されないが、塩
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸のような鉱酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、カンフアースル
ホン酸のようなスルホン酸、酢酸、またはトリフ
ルオロ酢酸をあげることができるが、好適には酢
酸またはカンフアースルフオン酸である。また使
用される塩基としては反応に関与しなければ特に
限定されないが第一工程で記載した化合物をあげ
ることができ、好程には水酸化リチウムである。使用される不活性溶剤としては、反応に関与し
なければ特に制限されないが、例えば水または水
と不活性有機溶剤の混合溶剤をあげることがで
き、好適にはアルコール、テトラヒドロフラン、
アセトンまたはこれらと水との混合溶剤である。反応温度は通常、室温乃至100℃であり、反応
に要する時間は30分間乃至10時間である。第５工程は一般式（XI）を有するヒドロキシラ
クトン化合物を製造する工程で、化合物（′）
を不活性溶剤中、酸と処理することによつて達成
される。本工程は前述の第４工程における酸による反応
と同様に実施され、反応条件によつてはR₄が水
素原子である化合物（）も得られる。第６工程は化合物（XI）から化合物（）を製
造する工程で、化合物（XI）を不活性溶剤中、塩
基と処理することによつて達成される。本工程は前述の第２工程と同様に実施される。第７工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（）を酸化することによつ
て達成される。使用される酸化剤としては、１，２−ジオール
化合物の炭素−炭素結合を切断する試薬なら特に
限定されないが、好適には過沃素酸ナトリウムま
たは四酢酸鉛である。使用される不活性溶剤としては、反応に関与し
なければ特に限定されないが、好適には酸化剤が
過沃素酸ナトリウムの場合は水、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類、アルコール類、アセト
ンのようなケトン類、酢酸のような脂肪酸または
これらの混合溶剤であり、酸化剤が四酢酸鉛の場
合はベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類である。反応温度は通常、室温付近であり、反応に要す
る時間は10分間乃至２時間である。反応終了後、以上の各工程の目的化合物は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を水にあけ、必要に応じて還元剤および／
または酸と処理した後、水不混和性有機溶剤で抽
出し、抽出液を乾燥し溶剤を留去することによつ
て得ることができる。さらに必要なら常法、例え
ば再結晶法、分取薄層クロマトグラフイー、カラ
ムクロマトグラフイー等によつて精製することも
できる。また、本発明の第１、第２および第３と同様な
工程に従つて、カルバサイクリン誘導体のＥ−異
性体からＺ−異性体への変換をすることもでき
る。さらに、一般的にδ，ε−不飽和カルボン酸誘
導体のＥ−異性体からＺ−異性体への変換反応ま
たはＺ−異性体からＥ−異性体への変換反応も本
発明の第１〜第３工程と同様の方法に従つて達成
することもできる。次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。実施例１５−ヒドロキシ−６−ヨード−６，9α−メチ
レン−11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−17β−メチル−20−イソプロピ
リデンプロスト−13(E)−エン酸１，５−ラクト
ン６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−17β−メチル−20−
イソプロピリデンプロスト−５（Ｚ），13(E)−ジエ
ン酸4.0ｇを32mlのイソプロパノールに溶解し
0.5N−炭酸水素ナトリウム水溶液29mlを加えて
10分間撹拌する。次いで、ヨード3.54ｇとヨード
カリ6.96ｇを20mlの水に溶解して加え室温に6.5
時間撹拌する。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液で希釈し酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧にて留
去と順次行い油状目的化合物4.91ｇを得た。 IRスペクトル（Liquid）：1730cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.64（2H，ｍ），
5.05（1H，ｔ），5.50（2H，ｍ）実施例２５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−17β−メチル−20−イソプロピリデンプロス
ト−13(E)−エン酸５−ヒドロキシ−６−ヨード−６，9α−メチ
レン−11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−17β−メチル−20−イソプロピリデ
ンプロスト−13(E)−エン酸１，５−ラクトン4.9
ｇを30mlのメタノールに溶解して10％水酸化ナト
リウム水溶液10mlを加え室温に３時間撹拌する。
反応液を氷水に希釈して希塩酸で酸性として酢酸
エチル抽出、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧にて留去と順次行い4.5ｇ
の油状残渣を得た。この残渣を50ｇのシリカゲル
を用いたカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサンに
酢酸エチルを20，30，40，50，60％と200mlづつ
流し、40〜60％より流出した部分より2.6ｇの目
的化合物を得た。 IRスペクトル（Liquid）：975，1710，1735，
3150cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.65（2H，ｍ），5.04
（1H，ｔ），5.5（2H，ｍ）9.0（1H，ｍ）実施例３５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−17β−メチル−20−イソプロピリデンプロス
ト−13(E)−エン酸メチルエステル実施例１で得られた５−ヒドロキシ−６−ヨー
ド−６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−17β−メチル−20
−イソプロピリデンプロスト−13(E)−エン酸１，
５−ラクトン2.30ｇをメタノール23mlに溶解して
無水炭酸カリウム0.50ｇを加えて60℃に30分間撹
拌する。反応液を、氷水に希釈して酢酸エチル抽
出、抽出液を水洗、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒を
減圧にて留去と順次行い2.04ｇの油状残渣を得
た。この残渣を30ｇのシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイーに付しｎ−ヘキサンに酢酸エ
チルを５，10，20，30，40％と200mlづつ流して
10〜20％より流出した部分より1.36ｇの目的化合
物を得た。 IRスペクトル（Liquid）：1020，1030，1740cm
^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.9（3H，ｍ），
3.75（3H，ｓ），4.75（2H，ｍ），4.9−5.9
（3H，ｍ）このメチルエステル体をメタノール−水（８：
２）溶媒中、水酸化リチウムで加水分解し、溶媒
を留去すると対応するカルボン酸のリチウム塩が
得られた。実施例４５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジアセトキシ−17β−メチル−20−イソ
プロピリデンプロスト−13(E)−エン酸メチルエ
ステル６，9α−メチレン−11α，15α−ジアセ
トキシ−17β−メチル−20−イソプロピリデン
プロスト−５（Ｚ），13(E)−ジエン酸1.46ｇを実
施例１および実施例３と同様に処理して、目的
化合物を0.88ｇ得た。 IRスペクトル（Liquid）：1240，1735cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.88（3H，ｄ），
2.03（6H，ｍ），3.65（3H，ｓ）実施例５５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジヒドロキシ−17β−メチル−20−イソ
プロピリデンプロスト−13(E)−エン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジヒドロキシ
−17β−メチル−20−イソプロピリデンプロスト
−５（Ｚ），13(E)−ジエン酸0.40ｇを実施例１と同
様に処理し、ヨードラクトン体を0.45ｇを得た。
次いでヨードラクトン体を実施例２と同様に処理
して目的物を0.35ｇ得た。 IRスペクトル（Liquid）：1740，3400cm^-1 実施例６５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
プロスト−13(E)エン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）プロスト−５（Ｚ），13
(E)ジエン酸2.5ｇを実施例１と同様に処理してヨ
ードラクトン体3.0ｇを得た。このヨードラクト
ン体は不安定の為、直ちに実施例２と同様の処理
を行い目的化合物1.7ｇを得た。 IRスペクトル（Liquid）：975，1710，1735，
3150cm^-1 実施例７５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−20−メトキシプロスト−13(E)−エン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−20−メトキシプロス
ト−５（Ｚ），13(E)ジエン酸0.45ｇを実施例１およ
び２と同様の処理を行い、目的化合物0.21ｇを得
た。 IRスペクトル（Liquid）：970，1710，1735，
3150cm^-1 実施例８５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−16−メチル−18，18，，19，，19−テトラデヒ
ドロプロスト−13(E)−エン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロプロスト−５（Ｚ），13(E)
ジエン酸0.31ｇを実施例１および２と同様の処理
を行い、目的化合物0.17ｇを得た。 IRスペクトル（Liquid）：975，1710，1735，
3150cm^-1 実施例９５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−15−シクロペンチル−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスト−13(E)−エン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト−５
（Ｚ），13(E)−ジエン酸0.54ｇを実施例１および２
と同様の処理を行い、目的化合物0.34ｇを得た。 IRスペクトル（Liquid）：974，1710，1740，
3140cm^-1 実施例 10 ５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラノ
ルプロスト−13(E)−エン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノルプロスト−５（Ｚ），13(E)
−ジエン酸0.71ｇを用い、実施例１および２と同
様に反応処理すると0.38ｇの油状の目的化合物が
得られた。 IRスペクトル（Liquid）：970，1710，1735cm
^-1 実施例 11 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−17β−メチル−20
−イソプロピリデンプロスト−５(E)，13(E)−ジ
エン酸 25mlの無水テトラヒドロフランに金属リチウム
0.5ｇを入れて撹拌し、チツ素ガス気流下に５ｇ
のクロロジフエニルホスフインを加えて室温に２
時間撹拌し、リチウムジフエニルホスフイド溶液
を調製する。５，６−エポキシ−６，9α−メチ
レン−11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−17β−メチル−20−イソプロピリデ
ンプロスト−13(E)−エン酸0.6ｇを上記調製のリ
チウムジフエニルホスフイド溶液６mlに溶解して
チツ素ガス気流下に30分間撹拌する。次いで、１
mlのヨードメチルを加えて室温に30分間撹拌後、
氷水に希釈して希塩酸で酸性として酢酸エチル抽
出、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥、溶
媒を減圧にて留去と順次行い1.4ｇの残渣を得た。
この残渣を、28ｇのシリカゲルを用いたカラムク
ロマトに付し、ｎ−ヘキサンに酢酸エチルを10，
15，20，25，30，35％と200mlづつ流して20〜30
％より流出した部分より0.4ｇの目的化合物を得
た。〔α〕²⁶ _D＋13.6゜（Ｃ＝1.0，CHCl₃） IRスペクトル（Liquid）：975，1710，1740，
3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.9（3H，ｍ），4.7
（2H，ｍ），5.1−5.6（4H，ｍ）同様の反応を対応するメチルエステルで実施し
リチウムジフエニルホスフイド（５モル過剰）を
使用し反応終了後、メタノールで処理すると上記
目的化合物のメチルエステルが得られた。実施例 12 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）プロスト−５(E)，13
(E)−ジエン酸エポオキシ体（実施例６の化合物）1.7ｇを実
施例11と同様に処理して0.95ｇの油状目的化合物
を得た。 IRスペクトル（Liquid）：1020，1130，1710，
1740，3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.70（2H，ｍ），
5.0−5.6（3H，ｍ）実施例 13 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−15−シクロペンチ
ル−16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト
−５(E)，13(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト−５
（Ｚ），13(E)−ジエン酸2.0ｇを実施例１，２およ
び11と同様の処理を行い0.8ｇの油状目的化合物
を得た。 IRスペクトル（Liquid）：970，1710，1740，
3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.71（2H，ｍ），
5.1−5.7（3H，ｍ）実施例 14 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５(E)，
13(E)，17（Ｚ）−トリエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５（Ｚ），
13(E)，17（Ｚ）−トリエン酸1.47ｇを用い実施例
１，２および11と同様に反応、処理を行なうと
0.58ｇの油状の目的化合物を得た。 IRスペクトル（Liquid）：978，1023，1035，
1710，1740，3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.65（2H，ｍ），
5.0−5.7（5H，ｍ）実施例 15 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−20−メチレンプロ
スト−５(E)，13−(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−20−メチレンプロス
ト−５（Ｚ），13(E)−ジエン酸2.01ｇを実施例１，
２および11と同様に処理すると0.79ｇの目的化合
物が油状物として得られた。 IRスペクトル（Liquid）：970，1020，1710，
3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.5−6.1（8H，ｍ）実施例 16 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−20−メトキシプロ
スト−５(E)，13(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−20−メトキシプロス
ト−５（Ｚ），13(E)−ジエン酸2.07ｇを用い実施例
１，２および11と同様に処理すると0.82ｇの油状
の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liquid）：970，1710，1735，
3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.71（2H，ｍ），
3.21（3H，ｓ），5.1−5.6（3H，ｍ）実施例 17 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16，16−ジメチル
プロスト−５(E)，13(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16，16−ジメチル
プロスト−５（Ｚ），13(E)−ジエン酸1.97ｇを用
い実施例１，２および11と同様に反応処理する
と0.81ｇの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liquid）：970，1710，1735，
3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.7−1.1（9H，
ｍ），4.70（2H，ｍ），5.1−6.0（3H，ｍ）実施例 18 ６，9α−メチレン−11α，15β−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）プロスト−５(E)，13
(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15β−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）プロスト−５（Ｚ），13
(E)−ジエン酸2.3ｇを実施例１，２および11と同
様に処理すると0.91ｇの油状の目的化合物が得ら
れた。 IRスペクトル（Liquid）：1710，1740，3100cm
^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.7−1.1（3H，
ｍ），4.70（2H，ｍ），5.0−5.6（3H，ｍ）実施例 19 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−20−イソプロピリ
デンプロスト−５(E)，13(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−20−イソプロピリデ
ンプロスト−５（Ｚ），13(E)−ジエン酸1.0ｇを実
施例１，２および11と同様に反応、処理すると
0.39ｇの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liquid）：975，1020，1710，
1740，3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.70（2H，ｍ），
5.1−5.9（4H，ｍ）実施例 20 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノルプロスト−５(E)，
13(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノルプロスト−５（Ｚ），13(E)
−ジエン酸1.50ｇを実施例１，２および11と同様
に反応処理すると0.60ｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liquid）：970，1030，3100cm
^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：6.80−7.50（5H，
ｍ）実施例 21 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16，20−ジメチル
プロスト−５(E)，13(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16，20−ジメチルプ
ロスト−５（Ｚ），13(E)−ジエン酸2.05ｇを実施例
１，２および11と同様に処理すると0.85ｇの油状
の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liquid）：970，1710，1740，
3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.7−1.1（6H，
ｍ），4.70（2H，ｍ），5.0−5.7（3H，ｍ）実施例 22 ６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16−メチル−18，
18，19，19−テトラヒドロプロスト−５(E)，13
(E)−ジエン酸６，9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−16−メチル−18，18，
19，19−ジデヒドロプロスト−５（Ｚ），13(E)−ジ
エン酸1.96ｇを実施例１，２および11と同様に処
理すると0.8ｇの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liquid）：970，1710，1735，
2960，3100cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.9（3H，ｍ），
1.75（3H，ｔ），4.70（2H，ｍ），5.0−5.7
（3H，ｍ）参考例１５，６，11α，15α−テトラヒドロキシ−６，
9α−メチレン−17β−メチル−20−イソプロピ
リデンプロスト−13(E)−エン酸メチルエステル５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
17β−メチル−20−イソプロピリデンプロスト−
13(E)−エン酸メチルエステル0.70ｇをアセトン30
mlに溶解して水11mlとカンフアースルホン酸0.10
ｇを加えて室温に１時間、40℃に３時間撹拌す
る。反応液を、食塩水に希釈して酢酸エチル抽
出、抽出液を水洗、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒を
減圧下に留去と順次行い0.72ｇの油状残渣を得
た。この残渣を、15ｇのシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトに付しｎ−ヘキサンに酢酸エチル50，
60，70，80，90，100％と200mlづつ流して70〜
100％より流出した部分より0.35ｇの目的化合物
を得た。 IRスペクトル（Liquid）：970，1725，3400cm
^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.9（3H，ｄ），
3.64（3H，ｓ），5.05（1H，ｔ），5.47（2H，
ｍ）この反応を酢酸酸性で実施すると水酸基の保護
基が脱離されることなく反応が進行し５，６−ジ
ヒドロキシ体が得られた。参考例２５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン−
11α，15α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−17β−メチル−20−イソプロピリデンプ
ロスト−13(E)−エン酸−１，５−ラクトン実施例２で得られた５，６−エポキシ−６，
9α−メチレン−11α，15α−ジ（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−17β−メチル−20−イソプ
ロピリデンプロスト−13(E)−エン酸0.8ｇをメタ
ノールと酢酸エチルの混合溶媒に溶かし５％塩酸
水を加え振とう後有機層を分離して水洗、硫酸ナ
トリウム乾燥、溶媒を減圧下に留去と順次行い得
られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製するこ
とにより0.5ｇの目的化合物を得た。 IRスペクトル（Liquid）：1020，1735，3450cm
^-1 参考例３５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン−
11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−17β−メチル−20−イソプロピリデン
プロスト−13(E)−エン酸メチルエステル５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン−
11α，15α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−17β−メチル−20−イソプロピリデンプロスト
−13(E)−エン酸−１，５−ラクトン0.22ｇをメタ
ノール10mlに溶解して無水炭酸カリウム50mgを加
え室温に１時間撹拌する。反応液を、水に希釈し
て酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、硫酸ナトリウ
ム乾燥、減圧下に酢酸エチル留去と順次行い0.20
ｇの油状目的化合物を得た。 IRスペクトル（Liquid）：1020，1740，3460cm
^-1 このエステルはアルカリで加水分解すると対応
するカルボン酸に導けた。参考例４２−（3α−ヒドロキシ−5β，９−ジメチル−
１，８−デカジエニル）−3α−ヒドロキシ−７
−オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタン５，６，11α，15α−テトラヒドロキシ−６，
9α−メチレン−17β−メチル−20−イソプロピリ
デンプロスト−（13E）−エン酸メチルエステル
0.30ｇをアセトン：酢酸：水＝４：２：１の混合
溶媒14mlに溶解し過沃素酸ナトリウム0.17ｇを加
えて室温に１時間撹拌する。反応液を、水に希釈
して塩析後、酢酸エチル抽出、抽出液を水洗，硫
酸ナトリウム乾燥、溶媒を減圧下に留去と順次行
い0.27ｇの油状残渣を得た。この残渣を、7.5ｇ
のシリカゲルを用いたカラムクロマトに付し精製
することにより油状目的化合物0.15ｇを得た。 IRスペクトル（Liquid）：970，1090，1740，
3400cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.9（3H，ｄ），5.1
（1H，ｔ），5.5（2H，ｍ）参考例５２−［3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−5β，９−ジメチル−１，８−デカジエニ
ル）］−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−７−オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタン (1) ５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン
−11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−17β−メチル−20−イソプロピリデ
ンプロスト−13(E)−エン酸メチルエステル0.18
ｇをベンゼン10mlに溶解して四酢酸鉛を加え室
温に20分間撹拌する。反応液に、沃化ナトリウ
ム−アセトン溶液を加えた後、チオ硫酸ナトリ
ウム水にて洗浄、有機層を分離して水洗、硫酸
ナトリウム乾燥、溶媒を減圧下に留去と順次行
い0.17ｇの油状残渣を得た。この残渣を、10ｇ
のシリカゲルを用いたカラムクロマトに付しｎ
−ヘキサンに酢酸エチルを５，10，20，30％と
200mlづつ流して20〜30％より流出した部分よ
り0.117ｇの目的化合物を得た。 IRスペクトル（Liquid）：970，1020，1030，
1130，1742cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.9（3H，ｍ），
4.68（2H，ｍ），5.1（1H，ｔ），5.35−5.65
（2H，ｍ） (2) カルボン酸リチウム塩（参考例８の化合物）
0.54ｇを参考例５(1)と同様に処理して目的化合
物0.37ｇを得た。参考例６２−（3α−アセトキシ−5β，９−ジメチル−
１，８−デカジエニル）−3α−アセトキシ−７
−オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタンエポキシ体（実施例４の化合物）0.88ｇを参考
例１および４と同様に処理して目的化合物0.30ｇ
を得た。 IRスペクトル（Liquid）：1240，1735cm^-1 参考例７２−（3α−ヒドロキシ−5β，９−ジメチル−
１，８−デカジエニル）−3α−ヒドロキシ−７
−オキソビシクロ〔3.3.0〕オクタンエポキシ体（実施例５の化合物）0.60ｇを参考
例１および４と同様に処理して目的化合物0.30ｇ
を得た。 IRスペクトル（Liquid）：1733，3380cm^-1 参考例８５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン−
11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−17β−メチル−20−イソプロピリデン
プロスト−13(E)−エン酸リチウム塩５，６−エポキシ−６，9α−メチレン−11α，
15α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−17β
−メチル−20−イソプロピリデンプロスト−13(E)
−エン酸メチルエステル0.63ｇを10mlのメタノー
ルに溶解し、４mlの水と55mgの水酸化リチウム
（１結晶水）を加え60℃で５時間撹拌する。水と
メタノールを減圧下に留去し残渣をベンゼンに溶
解して水を共沸にて留去後、減圧濃縮し0.63ｇの
ガラス状目的化合物を得た。 IRスペクトル（Nujol）：1020，1580，3380cm
^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.7（2H，ｍ），5.0
−5.7（3H，ｍ）このリチウム塩を稀塩酸水で処理し常法通り処
理するとカルボキシ体が得られた。参考例９５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン−
11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−15−シクロペンチル−16，17，18，19，
20−ペンタノルプロスト−13(E)−エン酸リチウ
ム塩５，６−エポキシ体（実施例９の化合物）0.51
ｇを使用する塩基を倍量とし参考例８と同様に反
応処理すると0.50ｇのガラス状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（nujol）：1020，1580，3380cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.8（2H，ｍ），5.1
−5.7（2H，ｍ）参考例 10 ５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン−
11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−プロスト−13(E)−エン酸リチウム塩５，６−エポキシ体（実施例６の化合物）0.75
ｇを参考例８と同様に反応処理すると0.72ｇのガ
ラス状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（nujol）：1020，1580，3380cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.7（2H，ｍ），5.1
−5.7（2H，ｍ）さらに実施例７または８のエポキシ体を参考例
８と同様に処理すると対応する５，６−ジヒドロ
キシ体（共にIRスペクトル（nujol）：1020，
1580，3380cm^-1）が得られた。参考例 11 ５，６−ジヒドロキシ−６，9α−メチレン−
11α，15α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−16−フエノキシ−17，18，19，20−テ
トラノルプロスト−13(E)−エン酸リチウムエポキシ体（実施例10の化合物）0.38ｇを参考
例８と同様に処理すると0.34ｇのガラス状の目的
化合物が得られた。 IRスペクトル（nujol）：1020，1580，3380cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：4.7（2H，ｍ），5.1
−5.7（2H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、 R₁およびR₂は同一または異なつて、水素原子
または水酸基の保護基を示し、 R₃は炭素数１乃至12個を有するアルキル基、
置換された炭素数１乃至12個を有するアルキル基
〔該置換基はハロゲン原子；炭素数１乃至４個を
有するアルコキシ基；式−Ａ基（式中、Ａは三員
環乃至七員環状のシクロアルキル基またはハロゲ
ン原子、炭素数１乃至４個を有するアルキル基も
しくはトリフルオロメチル基で置換された三員環
乃至七員環状のシクロアルキル基を示す。）；式−
Ｂ基（式中、Ｂはアリール基またはハロゲン原
子、炭素数１乃至４個を有するアルキル基もしく
はトリフルオロメチル基で置換されたアリール基
を示す。）；または式−Ｙ−Ｂ基（式中、Ｂは前述
したものと同意義を示し、Ｙは酸素原子、硫黄原
子またはNH基を示す。）を示す。〕、炭素数２乃
至12個を有するアルケニル基、炭素数２乃至６個
を有するアルキニル基または式−Ａ基（式中、Ａ
は前述したものと同意義を示す。）を示し、 R₄は水素原子、炭素数１乃至４個を有するア
ルキル基またはアラルキル基を示し、Ｘはエチレン基、トランス−ビニレン基または
−Ｃ≡Ｃ−基を示す。〕を有するエポキシカルバサイクリン誘導体および
その塩。２一般式〔式中、R₁およびR₂は同一または異なつて、
水素原子または水酸基の保護基を示し、R₃は炭
素数１乃至12個を有するアルキル基、置換された
炭素数１乃至12個を有するアルキル基〔該置換基
はハロゲン原子；炭素数１乃至４個を有するアル
コキシ基；式−Ａ基（式中、Ａは三員環乃至七員
環状のシクロアルキル基またはハロゲン原子、炭
素数１乃至４個を有するアルキル基もしくはトリ
フルオロメチル基で置換された三員環乃至七員環
状のシクロアルキル基を示す。）；式−Ｂ基（式
中、Ｂはアリール基またはハロゲン原子、炭素数
１乃至４個を有するアルキル基もしくはトリフル
オロメチル基で置換されたアリール基を示す。）；
または式−Ｙ−Ｂ基（式中、Ｂは前述したものと
同意義を示し、Ｙは酸素原子、硫黄原子または
NH基を示す。）を示す。〕、炭素数２乃至12個を
有するアルケニル基、炭素数２乃至６個を有する
アルキニル基または式−Ａ基（式中、Ａは前述し
たものと同意義を示す。）を示し、Ｘはエチレン
基、トランス−ビニレン基または−Ｃ≡Ｃ−基を
示す。〕を有するＺカルバサイクリン誘導体を塩
基の存在下、沃素およびアルカリ金属沃化物と処
理して、一般式（式中、R₁，R₂，R₃およびＸは前述したもの
と同意義を示す。）を有するラクトン化合物を製
造し、次いで得られた化合物を一般式 R₄OH （式中、R₄は水素原子、炭素数１乃至４個を
有するアルキル基またはアラルキル基を示す。）
を有する化合物と反応させることを特徴とする一
般式（式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびＸは前述した
ものと同意義を示す。）を有するエポキシカルバ
サイクリン誘導体およびその塩の製造法。