JPH06256381A - ヌクレオシド誘導体 - Google Patents
ヌクレオシド誘導体Info
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- JPH06256381A JPH06256381A JP5075130A JP7513093A JPH06256381A JP H06256381 A JPH06256381 A JP H06256381A JP 5075130 A JP5075130 A JP 5075130A JP 7513093 A JP7513093 A JP 7513093A JP H06256381 A JPH06256381 A JP H06256381A
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は修飾ＤＮＡの合成に際して重要とな
るヌクレオシド誘導体を提供するものである。 【構成】 ２'-または３'-水酸基にチオールリンカーを
導入したヌクレオシド誘導体である。 【効果】 本発明で提供される２'-または３'-水酸基
にチオールリンカーあるいは非放射性標識を有するヌク
レオシド誘導体によりリンカー、または、非放射性標識
をオリゴマー中の任意の位置に任意の数だけ導入するこ
とができ、また、核酸本来の機能を損なう可能性も低い
という効果を奏することができる。
るヌクレオシド誘導体を提供するものである。 【構成】 ２'-または３'-水酸基にチオールリンカーを
導入したヌクレオシド誘導体である。 【効果】 本発明で提供される２'-または３'-水酸基
にチオールリンカーあるいは非放射性標識を有するヌク
レオシド誘導体によりリンカー、または、非放射性標識
をオリゴマー中の任意の位置に任意の数だけ導入するこ
とができ、また、核酸本来の機能を損なう可能性も低い
という効果を奏することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、たとえばＤＮＡ診断薬
の開発に利用するために必要な、オリゴマー中の任意の
位置に任意の数のチオールリンカーを導入した、修飾Ｄ
ＮＡの合成に際して重要となるヌクレオシド誘導体を提
供するものであり、医薬業界で広く利用されるものであ
る。
の開発に利用するために必要な、オリゴマー中の任意の
位置に任意の数のチオールリンカーを導入した、修飾Ｄ
ＮＡの合成に際して重要となるヌクレオシド誘導体を提
供するものであり、医薬業界で広く利用されるものであ
る。
【０００２】
【従来技術】近年、分子生物学の発展にともなって、い
わゆるＤＮＡプローブ法を用いた診断薬などの研究が活
発に行われている。これらの分野では、有機化学的合
成、生化学的合成を問わず、天然型ＤＮＡだけでなく特
定の修飾を施した、すなわち、チオールまたはアミノリ
ンカー、あるいは非同位体標識を導入したＤＮＡが研究
材料として盛んに用いられており、その需要は急速に高
まっている。この需要に対応するため、有機合成化学の
分野で、修飾ＤＮＡの合成原料として用いることができ
る各種のヌクレオシド誘導体の合成研究が盛んに行われ
てきた。すなわち、核酸塩基部にリンカーあるいは非同
位体標識を導入したヌクレオシドの合成研究であり、下
記の文献等にその代表的成果を見ることができる。 J-P. Roduit, et al. Nucleosides, Nucleotides, 6, 3
49(1987) J. Haralambidis, et al. Nucleic Acids Res., 15, 48
57(1987) Institut Pasteur, WO-88/00593 A. F. Cook, et al., Nucleic Acids Res., 16, 4077(1
988) A. Roget, et al., Nucleic Acids Res., 17, 7643(198
9)コハ゜ニー・オリ・インタ゛ストリー・ソシエテ・アノニム , 公表特許公報 平3-5052
09 これらの業績は、分子生物学の分野に対して新規な修飾
ＤＮＡを提供することで、多大な貢献をしてきているも
のである。しかしながら、上記の文献等に記載されたヌ
クレオシド誘導体は、その合成経路において、高価なハ
ロゲン化あるいはチオ化されたヌクレオシドまたは核酸
塩基を必要としているため、合成される修飾ＤＮＡも高
価なものとなり、また、核酸塩基部にリンカーあるいは
非放射性標識を導入した場合、核酸塩基が持つ水素結合
性等の機能に変化を生ずさせる恐れがあるものである。
わゆるＤＮＡプローブ法を用いた診断薬などの研究が活
発に行われている。これらの分野では、有機化学的合
成、生化学的合成を問わず、天然型ＤＮＡだけでなく特
定の修飾を施した、すなわち、チオールまたはアミノリ
ンカー、あるいは非同位体標識を導入したＤＮＡが研究
材料として盛んに用いられており、その需要は急速に高
まっている。この需要に対応するため、有機合成化学の
分野で、修飾ＤＮＡの合成原料として用いることができ
る各種のヌクレオシド誘導体の合成研究が盛んに行われ
てきた。すなわち、核酸塩基部にリンカーあるいは非同
位体標識を導入したヌクレオシドの合成研究であり、下
記の文献等にその代表的成果を見ることができる。 J-P. Roduit, et al. Nucleosides, Nucleotides, 6, 3
49(1987) J. Haralambidis, et al. Nucleic Acids Res., 15, 48
57(1987) Institut Pasteur, WO-88/00593 A. F. Cook, et al., Nucleic Acids Res., 16, 4077(1
988) A. Roget, et al., Nucleic Acids Res., 17, 7643(198
9)コハ゜ニー・オリ・インタ゛ストリー・ソシエテ・アノニム , 公表特許公報 平3-5052
09 これらの業績は、分子生物学の分野に対して新規な修飾
ＤＮＡを提供することで、多大な貢献をしてきているも
のである。しかしながら、上記の文献等に記載されたヌ
クレオシド誘導体は、その合成経路において、高価なハ
ロゲン化あるいはチオ化されたヌクレオシドまたは核酸
塩基を必要としているため、合成される修飾ＤＮＡも高
価なものとなり、また、核酸塩基部にリンカーあるいは
非放射性標識を導入した場合、核酸塩基が持つ水素結合
性等の機能に変化を生ずさせる恐れがあるものである。
【０００３】他の研究者らは、核酸塩基部ではなく、ヌ
クレオシドを構成するフラノース環の特定部分に非放射
性標識等を導入する方法を開発しており、次の公報にそ
の内容が開示されている。カルホルニア・インステイテュート・オフ゛・テクノロシ゛ー , 特許公報 平4-60600ヘキスト・アクチエンケ゛セ゛ルシヤフト , 公開特許公報 平4-290896 しかしこれらの誘導体は、フラノース環の水酸基をアミ
ノ基またはチオール基に変換したことにその構造的特徴
があり、リンカー（スペーサー）部分が含まれていな
い。したがって、これらの誘導体は、J Haralambidisら
が主張する(Nucleic AcidsRes.,15,4857(1987))、長鎖
のリンカーを有している修飾ＤＮＡほど二本鎖形成能が
高いという問題に対する満足な解答を与えるものではな
い。
クレオシドを構成するフラノース環の特定部分に非放射
性標識等を導入する方法を開発しており、次の公報にそ
の内容が開示されている。カルホルニア・インステイテュート・オフ゛・テクノロシ゛ー , 特許公報 平4-60600ヘキスト・アクチエンケ゛セ゛ルシヤフト , 公開特許公報 平4-290896 しかしこれらの誘導体は、フラノース環の水酸基をアミ
ノ基またはチオール基に変換したことにその構造的特徴
があり、リンカー（スペーサー）部分が含まれていな
い。したがって、これらの誘導体は、J Haralambidisら
が主張する(Nucleic AcidsRes.,15,4857(1987))、長鎖
のリンカーを有している修飾ＤＮＡほど二本鎖形成能が
高いという問題に対する満足な解答を与えるものではな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】分子生物学の分野で需
要が急速に高まっている修飾ＤＮＡを提供するに際して
必要となるヌクレオシドを、チオールリンカーが核酸塩
基部ではなく、ヌクレオシドを構成するフラノース環の
特定部分に結合したヌクレオシド誘導体を提供すること
及びそれを入手容易な天然型ヌクレオシドを出発物質と
して合成する方法を提供することは重要な課題である。
要が急速に高まっている修飾ＤＮＡを提供するに際して
必要となるヌクレオシドを、チオールリンカーが核酸塩
基部ではなく、ヌクレオシドを構成するフラノース環の
特定部分に結合したヌクレオシド誘導体を提供すること
及びそれを入手容易な天然型ヌクレオシドを出発物質と
して合成する方法を提供することは重要な課題である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、核酸塩基部では
なく、ヌクレオシドを構成するフラノース環の特定部分
にチオールリンカーまたはリンカーを介して非放射性標
識が結合したヌクレオシド誘導体を開発することに成功
し、本発明を完成したのである。すなわち、本発明は次
の式[Ｉ]で示されるヌクレオシド誘導体に関するもので
ある。
を解決するため鋭意研究を行った結果、核酸塩基部では
なく、ヌクレオシドを構成するフラノース環の特定部分
にチオールリンカーまたはリンカーを介して非放射性標
識が結合したヌクレオシド誘導体を開発することに成功
し、本発明を完成したのである。すなわち、本発明は次
の式[Ｉ]で示されるヌクレオシド誘導体に関するもので
ある。
【０００６】
【化２】
【０００７】但し、式中のＢは、プリンまたはピリミジ
ン塩基、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ2、Ｒ
3は、いずれか一方が水素原子、他方が(ＣＨ2)nＲ4であ
り、ｎは３以上の任意の整数を示し、Ｒ4は、保護基も
しくは非放射性標識を有することもあるチオール基を示
す。
ン塩基、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ2、Ｒ
3は、いずれか一方が水素原子、他方が(ＣＨ2)nＲ4であ
り、ｎは３以上の任意の整数を示し、Ｒ4は、保護基も
しくは非放射性標識を有することもあるチオール基を示
す。
【０００８】 ○式[Ｉ]で示されるヌクレオシド誘導体の合成方法 式[Ｉ]で示されるヌクレオシド誘導体は、例えば、以下
の様にして、合成することができる。市販のリボヌクレ
オシドを公知の方法（たとえば、H.G.Khorana, et.al.
J.A.Chem.Soc., 84, 430(1962) および86, 4188(196
4)，K.K.Ogilvie, et.al. Can.J.Chem., 56, 2768(197
8)および57, 2230(1979)）により調製した下記式[II]で
示される5'-水酸基を保護したヌクレオシド誘導体に、
適当な有機溶媒中で、塩基を作用させてアルコキシドを
形成させる。
の様にして、合成することができる。市販のリボヌクレ
オシドを公知の方法（たとえば、H.G.Khorana, et.al.
J.A.Chem.Soc., 84, 430(1962) および86, 4188(196
4)，K.K.Ogilvie, et.al. Can.J.Chem., 56, 2768(197
8)および57, 2230(1979)）により調製した下記式[II]で
示される5'-水酸基を保護したヌクレオシド誘導体に、
適当な有機溶媒中で、塩基を作用させてアルコキシドを
形成させる。
【０００９】
【化３】
【００１０】式中、Ｒ5は水酸基の保護基であり、Ｂは
プリンまたはピリミジン残基を示し、好ましくはアデニ
ン残基、グアニン残基、シトシン残基およびウラシル残
基である。
プリンまたはピリミジン残基を示し、好ましくはアデニ
ン残基、グアニン残基、シトシン残基およびウラシル残
基である。
【００１１】アルコキシドが形成されたヌクレオシド誘
導体に、Ｘ(ＣＨ2)nＸ（Ｘはハロゲン原子、好ましくは
臭素原子であり、ｎは３以上の整数である）およびN,N-
ジメチルホルムアミドを加えて数時間から数日間加熱還
流すると、上記式で示されたヌクレオシド誘導体の水酸
基に(ＣＨ2)nＸ基が導入された下記式[III]又は[IＶ]で
示される２種の誘導体が混合物として生成する。この混
合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
されそれぞれの化合物に単離できる。
導体に、Ｘ(ＣＨ2)nＸ（Ｘはハロゲン原子、好ましくは
臭素原子であり、ｎは３以上の整数である）およびN,N-
ジメチルホルムアミドを加えて数時間から数日間加熱還
流すると、上記式で示されたヌクレオシド誘導体の水酸
基に(ＣＨ2)nＸ基が導入された下記式[III]又は[IＶ]で
示される２種の誘導体が混合物として生成する。この混
合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
されそれぞれの化合物に単離できる。
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】この反応で用いる有機溶媒としては、本反
応の進行を妨害するものでなければ良いが、なかでも、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ピリジン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテルおよびこれらの混合物
が好ましい。塩基としては、水素化金属、アルキル金
属、グリニャール試薬などを用いることができ、好まし
くは、塩化tert-ブチルマグネシウム、塩化sec-ブチル
マグネシウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチ
ウムである。また、触媒として、臭化テトラn-ブチルア
ンモニウム、トリス[2-(２-メトキシエトキシ)エチル]
アミンなどを加えることもできる。水酸基の保護基とし
ては、トリチル型保護基、ベンジルおよびアリル型保護
基、アシル型保護基、シリル型保護基などが例示され、
本発明にとり好ましいものは、4,4'- ジメトキシトリチ
ル基、4-メトキシトリチル基、および、tert-ブチルジ
メチルシリル基である。前記式[III]又は[IＶ]を用い
て、常法によりチオールあるいはチオカルボン酸などと
の反応を行い、精製物を単離すると、前記式[Ｉ]で示さ
れる２'-にアルキレン基を介してチオール基、保護基を
有するチオール基または、非放射性標識を有するチオー
ル基が付加した各種のヌクレオシド誘導体を得ることが
できる。チオール基の保護基は、通常の有機合成手法で
用いられるものであり、トリチル型保護基、ベンジルお
よびアリル型保護基、アシル型保護基、マロネート型保
護基、炭酸エステル型保護基などが例示され、本発明に
とり好ましいものは、アセチル基、ベンゾイル基または
トリチル基である。非放射性標識としては、プローブの
検出などに用いることができるものであり、ビオチン誘
導体、ジニトロフェニル誘導体、ダンシル誘導体、フル
オロセイン誘導体、ローダミン誘導体、アミノフルオレ
ン誘導体などが例示され、本発明にとり好ましいもの
は、ビオチニル、ダンシル、フルオロセインイソチオシ
アニル、スルホローダミニル(テキサスレッド)、また
は、2,4-ジニトロフェニル基である。なお、これらの反
応においては、必要に応じてプリンまたはピリミジン残
基に公知の方法により保護基を導入することができる。
アルキル基の鎖長を示すｎは３以上の任意の整数を示す
ものであるが、原料入手の困難性を考慮すると２０以下
の整数が本発明にとり好ましい。
応の進行を妨害するものでなければ良いが、なかでも、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ピリジン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテルおよびこれらの混合物
が好ましい。塩基としては、水素化金属、アルキル金
属、グリニャール試薬などを用いることができ、好まし
くは、塩化tert-ブチルマグネシウム、塩化sec-ブチル
マグネシウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチ
ウムである。また、触媒として、臭化テトラn-ブチルア
ンモニウム、トリス[2-(２-メトキシエトキシ)エチル]
アミンなどを加えることもできる。水酸基の保護基とし
ては、トリチル型保護基、ベンジルおよびアリル型保護
基、アシル型保護基、シリル型保護基などが例示され、
本発明にとり好ましいものは、4,4'- ジメトキシトリチ
ル基、4-メトキシトリチル基、および、tert-ブチルジ
メチルシリル基である。前記式[III]又は[IＶ]を用い
て、常法によりチオールあるいはチオカルボン酸などと
の反応を行い、精製物を単離すると、前記式[Ｉ]で示さ
れる２'-にアルキレン基を介してチオール基、保護基を
有するチオール基または、非放射性標識を有するチオー
ル基が付加した各種のヌクレオシド誘導体を得ることが
できる。チオール基の保護基は、通常の有機合成手法で
用いられるものであり、トリチル型保護基、ベンジルお
よびアリル型保護基、アシル型保護基、マロネート型保
護基、炭酸エステル型保護基などが例示され、本発明に
とり好ましいものは、アセチル基、ベンゾイル基または
トリチル基である。非放射性標識としては、プローブの
検出などに用いることができるものであり、ビオチン誘
導体、ジニトロフェニル誘導体、ダンシル誘導体、フル
オロセイン誘導体、ローダミン誘導体、アミノフルオレ
ン誘導体などが例示され、本発明にとり好ましいもの
は、ビオチニル、ダンシル、フルオロセインイソチオシ
アニル、スルホローダミニル(テキサスレッド)、また
は、2,4-ジニトロフェニル基である。なお、これらの反
応においては、必要に応じてプリンまたはピリミジン残
基に公知の方法により保護基を導入することができる。
アルキル基の鎖長を示すｎは３以上の任意の整数を示す
ものであるが、原料入手の困難性を考慮すると２０以下
の整数が本発明にとり好ましい。
【００１５】○利用方法 本発明の式[Ｉ]で示される2'-、または、3'-水酸基にチ
オールリンカーあるいは該リンカーを介して非放射性標
識を有するヌクレオシド誘導体は、ＤＮＡ、ＲＮＡなど
のオリゴマー中の任意の位置に任意の数のチオールリン
カーあるいは非放射性標識を導入し、他の物質との共有
結合体の調製、あるいは、プローブの検出などに利用さ
れるものであるが、ＤＮＡ、ＲＮＡなどのオリゴマーに
導入するには公知の方法を用いることができ、リン酸ト
リエステル法、ホスホロアミダイト法、Ｈ−ホスホネー
ト法あるいはチオホスファイト法などの有機化学的手法
および5'-三リン酸誘導体に変換した後、酵素の作用を
利用する生化学的手法を例示することができる。
オールリンカーあるいは該リンカーを介して非放射性標
識を有するヌクレオシド誘導体は、ＤＮＡ、ＲＮＡなど
のオリゴマー中の任意の位置に任意の数のチオールリン
カーあるいは非放射性標識を導入し、他の物質との共有
結合体の調製、あるいは、プローブの検出などに利用さ
れるものであるが、ＤＮＡ、ＲＮＡなどのオリゴマーに
導入するには公知の方法を用いることができ、リン酸ト
リエステル法、ホスホロアミダイト法、Ｈ−ホスホネー
ト法あるいはチオホスファイト法などの有機化学的手法
および5'-三リン酸誘導体に変換した後、酵素の作用を
利用する生化学的手法を例示することができる。
【００１６】
【作用】本発明の2'-、または、3'-水酸基にリンカーあ
るいは非放射性標識を有するヌクレオシド誘導体におい
ては、リンカー、または、非放射性標識をオリゴマー中
の任意の位置に任意の数だけ導入することができるこ
と、および、従来の核酸塩基部に導入する方法あるい
は、ヌクレオシドを構成するフラノース環の特定部分に
非放射性標識を直接導入する方法に比較して、核酸本来
の機能を損なう可能性が低いという作用を示す。
るいは非放射性標識を有するヌクレオシド誘導体におい
ては、リンカー、または、非放射性標識をオリゴマー中
の任意の位置に任意の数だけ導入することができるこ
と、および、従来の核酸塩基部に導入する方法あるい
は、ヌクレオシドを構成するフラノース環の特定部分に
非放射性標識を直接導入する方法に比較して、核酸本来
の機能を損なう可能性が低いという作用を示す。
【００１７】
【実施例】以下、実施例により本発明で提供される2'
-、または、3'-水酸基にリンカーを有するヌクレオシド
誘導体の合成例について説明するが、本発明は、これら
の実施例に限定されるものではない。なお、以下の構造
式においては、次の略号を使用する。すなわち、Ａd＝
アデニン残基、ＤＭＴr＝4,4'-ジメトキシトリチル基で
ある。
-、または、3'-水酸基にリンカーを有するヌクレオシド
誘導体の合成例について説明するが、本発明は、これら
の実施例に限定されるものではない。なお、以下の構造
式においては、次の略号を使用する。すなわち、Ａd＝
アデニン残基、ＤＭＴr＝4,4'-ジメトキシトリチル基で
ある。
【００１８】［実施例５］まず、下記式で示される化合
物１を合成する。
物１を合成する。
【００１９】
【化６】
【００２０】5'-Ｏ-4,4'-ジメトキシトリチル-アデノシ
ン２.37 ｇ(４.16mmol)のテトラヒドロフラン３０ml溶
液に氷冷下で、２.0Ｍの塩化sec-ブチルマグネシウム／
ジエチルエーテル溶液２.10mlを滴下し１５分間攪拌し
たのち、1,10-ジブロモデカン６.24ｇ(２０.8mmol)、お
よび臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム１.34ｇ(４.16mm
ol)のN,N-ジメチルホルムアミド１５ml溶液を加え、５
０時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
を行い、淡褐色粉末状の化合物0.２５ｇ（収率８％）を
得た。1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲ分析によ
り上記化合物１であることを確認した。1Ｈ−ＮＭＲお
よび13Ｃ−ＮＭＲシグナルのケミカルシフト、ＩＲシグ
ナルの波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの
移動度を以下に示し、1Ｈ−ＮＭＲチャートを図１、13
Ｃ−ＮＭＲチャートを図２、ＩＲチャートを図３に示
す。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.83 −２.00 （１６
Ｈ，ｍ） ３.00 −３.80 （１３Ｈ，ｍ） ４.00 −４.57 （３Ｈ，ｍ） ５.83 −６.34 （３Ｈ，ｍ） ６.50 −６.80 （４Ｈ，ｍ） ６.93 −７.80 （９Ｈ，ｍ） ７.88 （１Ｈ，ｓ），８.11 （１Ｈ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２５.90 ，２８.15 ，
２８.71 ，２９.28 ，２９.33 ，２９.37 ，２９.57 ，
３２.81 ，３４.02 ，５５.23 ，６３.08 ，６９.90 ，
７１.45 ，８１.64 ，８３.96 ，８６.61 ，８６.96 ，
１１３.20 ，１２０.13 ，１２６.94 ，１２７.89 ，
１２８.22 ，１３０.14 ，１３５.77 ，１３９.14 ，１
４４.57 ，１４９.63 ，１５３.09 ，１５５.36 ，１５
８.58 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３４０，２９３０，１６１
０，１５１０，１２５０ シリカゲル薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ：0.４２（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１） 得られた化合物１を用い本発明の下記式で示される化合
物２を合成する。
ン２.37 ｇ(４.16mmol)のテトラヒドロフラン３０ml溶
液に氷冷下で、２.0Ｍの塩化sec-ブチルマグネシウム／
ジエチルエーテル溶液２.10mlを滴下し１５分間攪拌し
たのち、1,10-ジブロモデカン６.24ｇ(２０.8mmol)、お
よび臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム１.34ｇ(４.16mm
ol)のN,N-ジメチルホルムアミド１５ml溶液を加え、５
０時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
を行い、淡褐色粉末状の化合物0.２５ｇ（収率８％）を
得た。1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲ分析によ
り上記化合物１であることを確認した。1Ｈ−ＮＭＲお
よび13Ｃ−ＮＭＲシグナルのケミカルシフト、ＩＲシグ
ナルの波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの
移動度を以下に示し、1Ｈ−ＮＭＲチャートを図１、13
Ｃ−ＮＭＲチャートを図２、ＩＲチャートを図３に示
す。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.83 −２.00 （１６
Ｈ，ｍ） ３.00 −３.80 （１３Ｈ，ｍ） ４.00 −４.57 （３Ｈ，ｍ） ５.83 −６.34 （３Ｈ，ｍ） ６.50 −６.80 （４Ｈ，ｍ） ６.93 −７.80 （９Ｈ，ｍ） ７.88 （１Ｈ，ｓ），８.11 （１Ｈ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２５.90 ，２８.15 ，
２８.71 ，２９.28 ，２９.33 ，２９.37 ，２９.57 ，
３２.81 ，３４.02 ，５５.23 ，６３.08 ，６９.90 ，
７１.45 ，８１.64 ，８３.96 ，８６.61 ，８６.96 ，
１１３.20 ，１２０.13 ，１２６.94 ，１２７.89 ，
１２８.22 ，１３０.14 ，１３５.77 ，１３９.14 ，１
４４.57 ，１４９.63 ，１５３.09 ，１５５.36 ，１５
８.58 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３４０，２９３０，１６１
０，１５１０，１２５０ シリカゲル薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ：0.４２（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１） 得られた化合物１を用い本発明の下記式で示される化合
物２を合成する。
【００２１】
【化７】
【００２２】トリチルチオール１００mg(0.３６２mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド２ml溶液に室温下で、６０
％油性水素化ナトリウム１５.0mg(0.３７５mmol)を加
え、１５分間攪拌後、前記化合物１の１４０mg(0.１７
７mmol)を加え、室温下で１６時間攪拌した後、クロロ
ホルムルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色粉末状の
化合物0.１２ｇを得た（収率６９％）。1Ｈ−ＮＭＲお
よびＩＲ分析により上記化合物２であることを確認し
た。1Ｈ−ＮＭＲシグナルのケミカルシフト、ＩＲシグ
ナルの波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの
移動度を以下に示し、ＩＲチャートを図４に示す。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：０.87 −１.83 （１６
Ｈ，ｍ） １.97 −２.33 （２Ｈ，ｍ） ２.77 −４.40 （１４Ｈ，ｍ） ５.73 −６.20 （３Ｈ，ｍ） ６.53 −６.93 （４Ｈ，ｍ） ７.03 −７.60 （２８Ｈ，ｍ） ８.00 （１Ｈ，ｓ），８.23 （１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３４０，２９３０，１６１
０，１５１０，１２５０ シリカゲル薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ：0.５０（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）
のN,N-ジメチルホルムアミド２ml溶液に室温下で、６０
％油性水素化ナトリウム１５.0mg(0.３７５mmol)を加
え、１５分間攪拌後、前記化合物１の１４０mg(0.１７
７mmol)を加え、室温下で１６時間攪拌した後、クロロ
ホルムルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色粉末状の
化合物0.１２ｇを得た（収率６９％）。1Ｈ−ＮＭＲお
よびＩＲ分析により上記化合物２であることを確認し
た。1Ｈ−ＮＭＲシグナルのケミカルシフト、ＩＲシグ
ナルの波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの
移動度を以下に示し、ＩＲチャートを図４に示す。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：０.87 −１.83 （１６
Ｈ，ｍ） １.97 −２.33 （２Ｈ，ｍ） ２.77 −４.40 （１４Ｈ，ｍ） ５.73 −６.20 （３Ｈ，ｍ） ６.53 −６.93 （４Ｈ，ｍ） ７.03 −７.60 （２８Ｈ，ｍ） ８.00 （１Ｈ，ｓ），８.23 （１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３４０，２９３０，１６１
０，１５１０，１２５０ シリカゲル薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ：0.５０（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）
【００２３】
【発明の効果】本発明で提供される2'-、または、3'-水
酸基にリンカーあるいは非放射性標識を有するヌクレオ
シド誘導体においては、リンカー、または、非放射性標
識をオリゴマー中の任意の位置に任意の数だけ導入する
ことができること、および、従来の核酸塩基部に導入す
る方法あるいは、ヌクレオシドを構成するフラノース環
の特定部分に非放射性標識を直接導入する方法に比較し
て、核酸本来の機能を損なう可能性が低いという特徴を
有しているため、その利用価値は高い。
酸基にリンカーあるいは非放射性標識を有するヌクレオ
シド誘導体においては、リンカー、または、非放射性標
識をオリゴマー中の任意の位置に任意の数だけ導入する
ことができること、および、従来の核酸塩基部に導入す
る方法あるいは、ヌクレオシドを構成するフラノース環
の特定部分に非放射性標識を直接導入する方法に比較し
て、核酸本来の機能を損なう可能性が低いという特徴を
有しているため、その利用価値は高い。
【図１】図１は実施例１で得られた化合物１の 1Ｈ−Ｎ
ＭＲチャート。
ＭＲチャート。
【図２】図２は実施例１で得られた化合物１の13Ｃ−Ｎ
ＭＲチャート。
ＭＲチャート。
【図３】図３は実施例１で得られた化合物１のＩＲチャ
ート。
ート。
【図４】図４は実施例１で得られた化合物２のＩＲチャ
ート。
ート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ 7823−4Ｂ
Claims (1)
- 【請求項１】 次の式[Ｉ]で示されるヌクレオシド誘導
体。 【化１】 但し、式中のＢは、プリンまたはピリミジン塩基、Ｒ1
は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ2、Ｒ3は、いずれ
か一方が水素原子で他方が（ＣＨ2)nＲ4であり、ｎは３
以上の任意の整数を示し、Ｒ4は、保護基もしくは非放
射性標識を有することもあるチオール基を示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5075130A JPH06256381A (ja) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | ヌクレオシド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5075130A JPH06256381A (ja) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | ヌクレオシド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256381A true JPH06256381A (ja) | 1994-09-13 |
Family
ID=13567312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5075130A Pending JPH06256381A (ja) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | ヌクレオシド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06256381A (ja) |
-
1993
- 1993-03-09 JP JP5075130A patent/JPH06256381A/ja active Pending
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