JPH06287176A

JPH06287176A - ２−アミノ−３−ニトロピリジン類の製造方法

Info

Publication number: JPH06287176A
Application number: JP7669593A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Igarashi; 喜雄五十嵐; Makoto Shimoyamada; 誠下山田; Fumihiro Asano; 文浩浅野; 奎介 ▲矢▼上; Keisuke Yagami
Original assignee: ICHIKAWA GOSEI KAGAKU KK
Current assignee: ICHIKAWA GOSEI KAGAKU KK
Priority date: 1993-04-02
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 1994-10-11
Anticipated expiration: 2017-06-17
Also published as: JP3292933B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】（ただし、式中、Ｒは水素原子もしくは４位および６位
の少なくとも一方に結合した低級アルキル基である）で
表される２−アミノ−３−ニトロピリジン類の製造方法
において、収率を改善するとともに工程を簡略化する。【構成】（ただし、式中、Ｒは一般式（II）と同様に定義され
る）で表される２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノピ
リジン類を加水分解および脱炭酸することにより式（I
I）の化合物を製造する方法、および式（Ｉ）の化合物
それ自体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、工業的に有用な２−ア
ミノ−３−ニトロピリジン類の製造方法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】２−アミノ−３−ニトロピリジン類は医
農薬用原料として重要であり、例えば欧州特許EP400974
号、欧州特許EP399731号および欧州特許EP420237号等に
開示されているようなアンギオテンシンII受容体拮抗作
用を有するイミダゾピリジン系降圧薬や英国特許120858
0 号に開示されているような除草剤製造に有用に用いら
れる。

【０００３】しかしながら、２−アミノ−３−ニトロピ
リジン類を得ようとして２−アミノピリジン類のニトロ
化を行った場合、所望の３−ニトロ体の収率が低く、大
量に副生する５−ニトロ体との混合物が得られるため分
離精製が困難であるという問題があった。例えば、Ｔ．
バトコウスキ(Batkowski) 等(Rocz. Chem., 43,481(196
9)) は２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンをニトロ
化して得た混合物を水蒸気蒸留によって分離して２−ア
ミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジンを得てい
るが収率は25％と低い。また、日本化学会誌、63巻、80
6 頁には２−アミノピリジンをニトロ化して得た混合物
を水蒸気蒸留で分離して２−アミノ−３−ニトロピリジ
ンを得ているが、その収率は５％ときわめて低い。さら
に、Ｌ．Ｎ．ピノ(Pino)等(J. Am. Chem. Soc., 77,315
4(1955))は２−アミノ−４−メチルピリジンあるいは２
−アミノ−６−メチルピリジンのニトロ化後の混合物を
昇華によって分離してそれぞれ対応する３−ニトロ体を
得ているが、収率はそれぞれ22％と24％であり、満足で
きるものではない。

【０００４】一方、２−アミノ−３−ニトロピリジン類
の選択的合成方法として２−メトキシ−３−ニトロピリ
ジン類の酢酸アンモニウムによるアミノ化が欧州特許EP
149537号に開示されているが、この反応単独の収率が35
％と低く、さらに原料の２−メトキシ−３−ニトロピリ
ジン類の合成には多段階を有するという欠点があった。

【０００５】以上のように、２−アミノ−３−ニトロピ
リジン類の満足できる製造方法は知られておらず、工業
的に安価に製造することは困難であった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、２−アミノ
−３−ニトロピリジン類の効率的な製造方法を提供する
ことを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、２−アミ
ノピリジン類のニトロ化においては３−ニトロ体のみな
らず５−ニトロ体の副生が避けられないことを考慮し、
２−アミノピリジンの５位をニトロ化の前に何らかの官
能基でブロックすることで、３位のみへのニトロ基の導
入が可能であると考えた。さらに５位の官能基として工
業的な方法で除去可能であるものを鋭意検討した結果、
加水分解、脱炭酸により容易に除去し得るシアノ基が好
適であることを見いだし本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

【０００９】

【化６】

【００１０】（ただし、式中、Ｒは水素原子もしくは４
位および６位の少なくとも一方に結合した低級アルキル
基である）で表される２−アミノ−３−ニトロ−５−シ
アノピリジン類を加水分解および脱炭酸することを特徴
とする一般式（II）

【００１１】

【化７】

【００１２】（ただし、式中、Ｒは前記一般式（Ｉ）と
同様に定義される）で表される２−アミノ−３−ニトロ
ピリジン類の製造方法を提供するものである。一般式
（Ｉ）で表される２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノ
ピリジン類としては、２−アミノ−３−ニトロ−５−シ
アノピリジン（Ｉａ）、２−アミノ−３−ニトロ−４−
メチル−５−シアノピリジン（Ｉｂ）、２−アミノ−３
−ニトロ−５−シアノ−６−メチルピリジン（Ｉｃ）、
２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノ−４，６−ジメチ
ルピリジン（Ｉｄ）等があげられ、これらを加水分解お
よび脱炭酸することによってそれぞれ所望の、２−アミ
ノ−３−ニトロピリジン（IIａ）、２−アミノ−３−ニ
トロ−４−メチルピリジン（IIｂ）、２−アミノ−３−
ニトロ−６−メチルピリジン（IIｃ）、２−アミノ−３
−ニトロ−４，６−ジメチルピリジン（IIｄ）等が得ら
れる。これまで、一般式（Ｉ）の２−アミノ−３−ニト
ロ−５−シアノピリジン類の合成ならびにこれらの加水
分解および脱炭酸は知られていない。

【００１３】本発明者等は鋭意検討の結果、一般式
（Ｉ）で表される２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノ
ピリジン類が一般式(III)

【００１４】

【化８】

【００１５】（ただし、式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同様
に定義され、Ｒ′は水素原子もしくはＣＯＲ″であり、
Ｒ″は低級アルキル基である）で表される２−アミノ−
５−シアノピリジン類もしくは２−アシルアミノ−５−
シアノピリジン類のニトロ化によって容易に得られるこ
とを見いだし、さらに一般式（Ｉ）で表される２−アミ
ノ−３−ニトロ−５−シアノピリジン類を加水分解およ
び脱炭酸することにより所望の一般式（II）で表される
２−アミノ−３−ニトロピリジン類が得られることを発
見した。出発物質である２−アミノ−５−シアノピリジ
ン類(III) は公知の方法で合成できる。例えば、２−ア
ミノ−５−シアノピリジン（III ａ）は２−アミノ−５
−ブロモピリジンのシアノ化（Ｗ．Ｔ．コールドウェル
(Caldwell)等、J. Am. Chem. Soc., 66, 1479(1944)
）、２−アミノ−５−ヨードピリジンのシアノ化
（Ｐ．Ｚ．グレゴリー(Gregory) 等、J. Chem. Soc.,19
47, 87）、２，５−ジアミノピリジンのジアゾ化経由の
シアノ化（フォン(von) Ｃ．ラース(Rath)等、Ann., 46
7 ,1(1928)）等によって合成可能であり、２−アミノ−
４，６−ジメチル−５−シアノピリジン（III ｄ）はβ
−アミノクロトノニトリルの酸触媒環化（Ｋ．サトウ(S
ato)等、Bull. Chem. Soc. Jpn., 42, 2319(1969) ）に
よって合成できる。しかしながら、２−アミノ−４−メ
チル−５−シアノピリジン（III ｂ）および２−アミノ
−５−シアノ−６−メチルピリジン（III ｃ）の合成は
これまで開示されていない。以下に本発明をより詳細に
説明する。

【００１６】本発明者等は、一般式(III) で表される２
−アミノ−５−シアノピリジン類のニトロ化について検
討を行ったところ、穏和な条件で反応が進行し、良好な
収率で所望の２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノピリ
ジン類（Ｉ）が得られることを見いだした。この際、懸
念されるシアノ基の加水分解は生じず、よって２−アミ
ノピリジン−５−カルボン酸類、２−アミノピリジン−
５−カルボキシミド類は副生しない。反応温度は、20℃
から50℃程度が好ましい。これより低温の場合は、反応
中間体である２−ニトラミノ−５−シアノピリジン類の
ピリジン核への転位が不十分となり、収率が低下する。
これより高温の場合、原料の２−アミノ−５−シアノピ
リジン類の酸性加水分解が進行するため、２−アミノピ
リジン−５−カルボン酸類や２−アミノピリジン−５−
カルボキシミド類が中間体として生成し、結果として目
的とする２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノピリジン
類の選択率が低下する。ニトロ化に用いる硝酸は、基質
である２−アミノ−５−シアノピリジン類に対して0.8
〜1.1 等量モルが好ましく、さらに好ましくは1.0等量
モルである。硝酸の使用量が少ないと、原料が残存して
収率が低下し、多いといったん生成した所望の２−アミ
ノ−３−ニトロ−５−シアノピリジン類のアミノ基がさ
らにニトロ化を受け、２−ニトラミノ−３−ニトロ−５
−シアノピリジン類や３−ニトロ−５−シアノ−２−ピ
リドン類を副生し、結果として収率が低下する。本反応
は、通常のニトロ化反応と同様に硫酸等の媒体中で進行
する。反応終了後は、反応液を冷水中に分散した後に水
酸化ナトリウム水溶液、アンモニア水等を添加すること
により目的物を晶析させ、スラリーを固液分離すればよ
い。得られた２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノピリ
ジン類は、通常精製することなくそのままで次の加水分
解・脱炭酸に使用できる。

【００１７】次に本発明者等は２−アミノ−３−ニトロ
−５−シアノピリジン類の加水分解および脱炭酸につい
て検討した。これらの化合物を希硫酸中で加熱攪拌する
ことにより、まず加水分解が進行して、一般式（IV）

【００１８】

【化９】

【００１９】（ただし、式中、Ｒは前記一般式（Ｉ）と
同様に定義される）で表される２−アミノ−３−ニトロ
ピリジン−５−カルボキシミド類が生成する。この加水
分解反応は、100 ℃〜140 ℃の温度範囲で速やかに進行
する。しかしながら、カルボキシミドからカルボン酸へ
の第２段目の加水分解と脱炭酸はこの温度範囲では進行
が遅く、140 ℃〜200 ℃の反応温度が好ましい。反応終
了後は反応液を水に分散して希釈し、希アルカリ水溶液
で中和して析出結晶を濾別すればよい。あるいは溶媒抽
出後に溶媒を濃縮してもよい。得られた結晶の純度がや
や低い場合は、適当な溶媒で再結晶することにより精製
できる。さらに加水分解と同時に水蒸気蒸留を行なって
もよい。

【００２０】本発明によって製造される２−アミノ−３
−ニトロピリジン類は、医薬、農薬等の出発物質として
きわめて有効に利用される。以下に実施例により本発明
をさらに詳細に説明する。

【００２１】

【実施例】実施例１２−アミノ−５−シアノ−４，６−ジメチル
ピリジン（III ｄ）のニトロ化による２−アミノ−３−
ニトロ−５−シアノ−４，６−ジメチルピリジン（Ｉ
ｄ）の合成 100ml の三ツ口フラスコに98％硫酸32ｇを仕込み、空冷
下に２−アミノ−５−シアノ−４，６−ジメチルピリジ
ン（III ｄ）（2.94ｇ、0.02mol ）を加えた。内温は20
℃から30℃に上昇し、内容物は褐色溶液となった。

【００２２】空冷下22℃で67.5％硝酸（1.87ｇ、0.02mo
l ）を７分を要して滴下した。内温は31℃まで上昇し
た。20〜25℃で攪拌を１時間続けた後、内容物を冷水15
0ml 中に分散した。水冷下に25％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてpHを６に調整した。析出した結晶を減圧濾過
し、水洗後に乾燥して、目的とする２−アミノ−３−ニ
トロ−５−シアノ−４，６−ジメチルピリジン（Ｉｄ）
の黄色結晶を2.78ｇ（収率72.4％）得た。ガスクロマト
グラフィーによる純度は98.0％であった。

【００２３】融点：220.5 〜223.5 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ、cm^-1）：3397（ＮＨ）、3297（ＮＨ）、
2216（ＣＮ）、1634（ＣＨ）、1586（ＣＨ）、1545（Ｎ
Ｏ₂）、1335（ＮＯ₂）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，ppm ）：δ＝2.42（３
Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、2.49（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、7.90
（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）実施例２２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノ−４，
６−ジメチルピリジン（Ｉｄ）の酸性加水分解による２
−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリジン−５
−カルボキシミドの合成 100ml 三ツ口フラスコに75％硫酸20ｇを仕込み、35℃で
２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノ−４，６−ジメチ
ルピリジン（Ｉｄ、実施例１で合成）（1.92ｇ、0.01mo
l ）を５分間で加えた。粉末は溶解して淡褐色透明溶液
となった。溶液を120 〜130 ℃で30分加熱した。室温ま
で冷却し、反応液を冷水150 ｍｌ中に注下し、25％水酸
化ナトリウム水溶液でpHを４〜５に調整した。結晶の析
出はなかった。分散液に食塩を加えて飽和させた後、そ
れぞれ50mlの酢酸エチルで９回抽出した。抽出層から溶
媒を減圧下で留去して目的とする２−アミノ−３−ニト
ロ−４，６−ジメチルピリジン−５−カルボキシミドの
黄色結晶を0.98ｇ（収率46.7％）得た。ガスクロマトグ
ラフィーによる純度は98.4％であった。

【００２４】ＩＲ（ＫＢｒ、cm^-1）：3459（ＮＨ）、34
09（ＮＨ）、3289（ＮＨ）、1682（Ｃ＝Ｏ）、1630（Ｃ
Ｈ）、1584（ＣＨ）、1557（ＮＯ₂）、1321（ＮＯ₂）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，ppm ）：δ＝2.29（３
Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、2.36（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、7.13
（２Ｈ、ｓ、ＣＯＮＨ₂）、7.73（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、
7.95（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）実施例３２−アミノ−３−ニトロ−４、６−ジメチル
ピリジン−５−カルボキシミドの加水分解および脱炭酸
による２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリ
ジン（Ｉｄ）の合成 100ml 三ツ口フラスコに75％硫酸20ｇを仕込み、２−ア
ミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリジン−５−カ
ルボキシミド（実施例２で合成）（2.10ｇ、0.01mol ）
を室温で加えた。淡黄色透明溶液を150 〜160 ℃で３時
間加熱攪拌した。反応液を冷水150 ｍｌ中に注下し、25
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを４に調整した。
ジクロロメタン50mlを加えてかき混ぜた後、不溶結晶を
濾別し、濾液を分液した。水層をさらにジクロロメタン
各30mlで２回抽出し、抽出層を合わせて溶媒を留去して
目的とする黄色結晶の２−アミノ−３−ニトロ−４，６
−ジメチルピリジン（Ｉｄ）を1.10ｇ（収率72.05 ％）
得た。ガスクロマトグラフィーによる純度は95.2％であ
った。融点：162 〜164 ℃（文献値：164 ℃）。

【００２５】実施例４２−アミノ−３−ニトロ−５−
シアノ−４，６−ジメチルピリジン（Ｉｄ）の酸性加水
分解および脱炭酸による２−アミノ−３−ニトロ−４，
６−ジメチルピリジン（IIｄ）の合成 100 ｍｌ三ツ口フラスコに75％硫酸20ｇを仕込み、２−
アミノ−３−ニトロ−５−シアノ−４，６−ジメチルピ
リジン（IIｄ、実施例１で合成）（2.00ｇ、0.01mol ）
を室温で添加した。結晶は溶解し、淡褐色溶液となっ
た。攪拌下に150〜155 ℃で３時間加熱した。室温まで
冷却し、反応液を冷水150 ｍｌ中に注下後、25％水酸化
ナトリウム水溶液でpHを４に調整した。析出結晶を濾別
し、結晶をジクロロメタン50mlで洗浄した。さらに濾液
をジクロロメタン30mlで３回抽出した。ジクロロメタン
層を合わせて減圧下に溶媒を留去し、得られた粗結晶を
イソプロピルアルコールから再結晶して目的物である２
−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリジン（II
ｄ）の黄色結晶を0.81ｇ（収率53.0％）得た。ガスクロ
マトグラフィーによる純度は98.8％であった。融点：16
4 ℃。

【００２６】

【発明の効果】実施例より明らかなように、本発明の製
造方法によれば、２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノ
ピリジン類を加水分解および脱炭酸することにより、容
易かつ効率的に高純度の２−アミノ−３−ニトロピリジ
ン類を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ▲矢▼上奎介福島県いわき市泉町下川字大剣１−133 市川合成化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（ただし、式中、Ｒは水素原子もしくは４位および６位
の少なくとも一方に結合した低級アルキル基である）で
表される２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノピリジン
類を加水分解および脱炭酸することからなる一般式（I
I）【化２】（ただし、式中、Ｒは前記一般式（Ｉ）と同様に定義さ
れる）で表される２−アミノ−３−ニトロピリジン類の
製造方法。
【請求項２】一般式(III) 【化３】（ただし、式中、Ｒは水素原子もしくは４位および６位
の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
Ｒ′は水素原子もしくはＣＯＲ″であり、Ｒ″は低級ア
ルキル基である）で表される２−アミノ−５−シアノピ
リジン類もしくは２−アシルアミノ−５−シアノピリジ
ン類をニトロ化することからなる一般式（Ｉ）【化４】（ただし、式中Ｒは前記一般式(III) と同様に定義され
る）で表される２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノピ
リジン類の製造方法。
【請求項３】一般式（Ｉ）【化５】（ただし、式中、Ｒは水素原子もしくは４位および６位
の少なくとも一方に結合したメチル基である）で表され
る２−アミノ−３−ニトロ−５−シアノピリジン類。