JPH0631236B2 - 新規キサンチン誘導体 - Google Patents
新規キサンチン誘導体Info
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- JPH0631236B2 JPH0631236B2 JP62214119A JP21411987A JPH0631236B2 JP H0631236 B2 JPH0631236 B2 JP H0631236B2 JP 62214119 A JP62214119 A JP 62214119A JP 21411987 A JP21411987 A JP 21411987A JP H0631236 B2 JPH0631236 B2 JP H0631236B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、医薬用途を有する新規キサンチン誘導体、
その製造方法、それらを含む医薬組成物および医薬とし
てのそれらの用途に関するものである。
その製造方法、それらを含む医薬組成物および医薬とし
てのそれらの用途に関するものである。
（発明の構成） この発明は、式(I) ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニルまたは(Ｃ3-5
シクロアルキル）−メチルであり、 Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、[ヒドロキシ−または(Ｃ1-4ア
ルコキシ)−置換Ｃ1-3アルキル]−メチル、(Ｃ3-5シク
ロアルキル）−メチルまたは式Ａ （ここで、Ｘは−ＣＨ2−または−Ｏ−である）で示さ
れる基であり、 Ｒ4は、各々、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチ
ルまたはN,N−ジメチルカルバモイルオキシメチルであ
る］ で示される化合物またはその生理的に加水分解可能で生
理的に許容されるエステルを提供する。
シクロアルキル）−メチルであり、 Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、[ヒドロキシ−または(Ｃ1-4ア
ルコキシ)−置換Ｃ1-3アルキル]−メチル、(Ｃ3-5シク
ロアルキル）−メチルまたは式Ａ （ここで、Ｘは−ＣＨ2−または−Ｏ−である）で示さ
れる基であり、 Ｒ4は、各々、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチ
ルまたはN,N−ジメチルカルバモイルオキシメチルであ
る］ で示される化合物またはその生理的に加水分解可能で生
理的に許容されるエステルを提供する。
（好ましい態様） Ｒ1のアルキルおよびアルケニル基ならびにＲ2のアルキ
ル基およびアルコキシ基および／または(ヒドロキシ−
およびアルコキシ−アルキル)−メチルのアルキル部分
は、各々分枝鎖状または直鎖状であり得る。Ｒ2の[ヒド
ロキシ−およびアルコキシ−置換アルキル]−メチル基
は、１もしくは２個または多数個の置換基で置換されて
いてもよい。Ｒ2の好ましい[ヒドロキシ−およびアルコ
キシ−置換アルキル]−メチル基は、(Ｃ1-3ヒドロキシ
アルキル)-メチルおよび(Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アル
キル)−メチルである。
ル基およびアルコキシ基および／または(ヒドロキシ−
およびアルコキシ−アルキル)−メチルのアルキル部分
は、各々分枝鎖状または直鎖状であり得る。Ｒ2の[ヒド
ロキシ−およびアルコキシ−置換アルキル]−メチル基
は、１もしくは２個または多数個の置換基で置換されて
いてもよい。Ｒ2の好ましい[ヒドロキシ−およびアルコ
キシ−置換アルキル]−メチル基は、(Ｃ1-3ヒドロキシ
アルキル)-メチルおよび(Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アル
キル)−メチルである。
Ｒ1がアルケニルである場合、その二重結合は、それが
結合している窒素原子から、少なくとも炭素原子２個だ
け離れているのが好ましい。Ｒ1がシクロアルキルメチ
ルである場合、これは、シクロプロピルメチルが好適で
ある。
結合している窒素原子から、少なくとも炭素原子２個だ
け離れているのが好ましい。Ｒ1がシクロアルキルメチ
ルである場合、これは、シクロプロピルメチルが好適で
ある。
Ｒ2が式Ａの基である場合、これは、テトラヒドロフラ
ン−２−イル−メチルまたは1,3−ジオキソラン−２−
イル−メチルである。
ン−２−イル−メチルまたは1,3−ジオキソラン−２−
イル−メチルである。
ハロゲンとは、フッ素、塩素または臭素を意味し、好ま
しくはフッ素または塩素であり、最も好ましくはフッ素
である。
しくはフッ素または塩素であり、最も好ましくはフッ素
である。
式(I)の化合物において、好ましいＲ1は、メチルであ
る。好ましいＲ2およびＲ4は、以下に定義したものであ
り、これらは、個々に総体的にまたは任意の組み合わせ
もしくは部分的な組み合わせにおいても好ましい。
る。好ましいＲ2およびＲ4は、以下に定義したものであ
り、これらは、個々に総体的にまたは任意の組み合わせ
もしくは部分的な組み合わせにおいても好ましい。
１．Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、(Ｃ1-3ヒドロキシアルキ
ル)−メチル、（Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキル）−
メチル、(Ｃ3-5シクロアルキル)−メチルまたは式Ａの
基である。Ｒ2が(Ｃ1-3ヒドロキシアルキル)−メチルで
ある場合、好ましくは2-ヒドロキシエチルである。Ｒ2
が(Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキル)−メチルである場
合、好ましくは２−(Ｃ1-2アルコキシ)−エチル、例え
ば２−メトキシエチルである。
ル)−メチル、（Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキル）−
メチル、(Ｃ3-5シクロアルキル)−メチルまたは式Ａの
基である。Ｒ2が(Ｃ1-3ヒドロキシアルキル)−メチルで
ある場合、好ましくは2-ヒドロキシエチルである。Ｒ2
が(Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-3アルキル)−メチルである場
合、好ましくは２−(Ｃ1-2アルコキシ)−エチル、例え
ば２−メトキシエチルである。
２．Ｒ4は、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチ
ル、またはN,N−ジメチル−カルバモイルオキシメチル
であり、好ましくはヒドロキシメチルまたはメトキシ−
メチルである。
ル、またはN,N−ジメチル−カルバモイルオキシメチル
であり、好ましくはヒドロキシメチルまたはメトキシ−
メチルである。
１つの具体例として、この発明は、 Ｒ1がＣ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニルまたはシクロプ
ロピルメチルであり、 Ｒ2がＣ1-4アルキル、[ヒドロキシ−または(Ｃ1-4アル
コキシ)−置換Ｃ1-3アルキル]−メチルまたは前記式Ａ
の基であり、 −ＣＨＲ4−が−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)-、−ＣＨ
(ＣＨ2ＯＣＨ3)-、−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)2-または−Ｃ(ＣＨ2
ＯＣＨ3)2である、 前記式(I)の化合物またはその生理的に加水分解可能で
生理的に許容されるエステルを提供するものである。
ロピルメチルであり、 Ｒ2がＣ1-4アルキル、[ヒドロキシ−または(Ｃ1-4アル
コキシ)−置換Ｃ1-3アルキル]−メチルまたは前記式Ａ
の基であり、 −ＣＨＲ4−が−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)-、−ＣＨ
(ＣＨ2ＯＣＨ3)-、−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)2-または−Ｃ(ＣＨ2
ＯＣＨ3)2である、 前記式(I)の化合物またはその生理的に加水分解可能で
生理的に許容されるエステルを提供するものである。
“生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエステ
ル”とは、生理的条件下で加水分解可能であり、これに
よって生理的に許容される酸を産生することができるエ
ステル、すなわち、望ましい投薬量で望ましくない副作
用が生じないエステルを意味する。このようなエステル
は、例えば、置換基Ｒ2およびＲ4における遊離ヒドロキ
シ基のアシル化によって誘導される。好適なエステル
は、例えば、炭素原子数２〜４のモノ−およびジ−カル
ボン酸を両方とも有するエステルを含み、例えば、以下
の実施例１２、１３および１６の化合物のように、Ｒ2
がアセトキシエチルおよび／またはＲ4がアセトキシメ
チルである式(I)の化合物のエステルである。
ル”とは、生理的条件下で加水分解可能であり、これに
よって生理的に許容される酸を産生することができるエ
ステル、すなわち、望ましい投薬量で望ましくない副作
用が生じないエステルを意味する。このようなエステル
は、例えば、置換基Ｒ2およびＲ4における遊離ヒドロキ
シ基のアシル化によって誘導される。好適なエステル
は、例えば、炭素原子数２〜４のモノ−およびジ−カル
ボン酸を両方とも有するエステルを含み、例えば、以下
の実施例１２、１３および１６の化合物のように、Ｒ2
がアセトキシエチルおよび／またはＲ4がアセトキシメ
チルである式(I)の化合物のエステルである。
Ｒ4が水素以外の式(I)の化合物およびそのエステルは、
Ｓ−およびＲ−異性体が存在する。同様に、Ｒ1および
／またはＲ2が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含
む式(I)の化合物およびそのエステルは、光学異性体を
有する。この発明は、他に特記しない限り、両異性体の
個々および混合物、例えばラセミおよびジアステレオマ
混合物を包含するものである。
Ｓ−およびＲ−異性体が存在する。同様に、Ｒ1および
／またはＲ2が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含
む式(I)の化合物およびそのエステルは、光学異性体を
有する。この発明は、他に特記しない限り、両異性体の
個々および混合物、例えばラセミおよびジアステレオマ
混合物を包含するものである。
この発明の化合物は、上記異性体が存在する場合、個々
の異性体は、例えば、下記実施例２２〜２５に記載され
るような光学活性出発物質を用いた常法によって、また
はラセミ混合物のような初期に得られた混合物を分離す
ることによって、得られる。この発明による有用性が存
在する限りは、−ＣＨＲ4−が−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)−、−
ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ3）−または−ＣＨ[ＣＨ2Ｏ−ＣＯ−
Ｎ(（ＣＨ3)2]−である式(I)の化合物およびそのエステ
ルの場合、特に、−ＣＨＲ4−がＲ−配置を有する式(I)
の化合物およびそのエステルの場合、純粋なまたは実質
的に純粋なＲ−異性体またはＲ−異性体を含む混合物、
例えばラセミ混合物が好ましい。
の異性体は、例えば、下記実施例２２〜２５に記載され
るような光学活性出発物質を用いた常法によって、また
はラセミ混合物のような初期に得られた混合物を分離す
ることによって、得られる。この発明による有用性が存
在する限りは、−ＣＨＲ4−が−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)−、−
ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ3）−または−ＣＨ[ＣＨ2Ｏ−ＣＯ−
Ｎ(（ＣＨ3)2]−である式(I)の化合物およびそのエステ
ルの場合、特に、−ＣＨＲ4−がＲ−配置を有する式(I)
の化合物およびそのエステルの場合、純粋なまたは実質
的に純粋なＲ−異性体またはＲ−異性体を含む混合物、
例えばラセミ混合物が好ましい。
好ましい態様としては、この発明は、Ｒ1およびＲ2が前
記定義を意味し、−ＣＨＲ4−が(R)−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)
−、(R)−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ3)−または(R)−ＣＨ[ＣＨ2
Ｏ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)2]−である、前記式(I)の化合物ま
たはその生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエ
ステルを提供するものである。
記定義を意味し、−ＣＨＲ4−が(R)−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)
−、(R)−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ3)−または(R)−ＣＨ[ＣＨ2
Ｏ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)2]−である、前記式(I)の化合物ま
たはその生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエ
ステルを提供するものである。
更に、本発明は、 a)式(I)の化合物のヒドロキシが保護された誘導体を脱
保護する、遊離ヒドロキシ基を有する式(I)の化合物の
製造、 b)式(II) （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記定義を意味し、Ｚは、脱
離基である） で示される化合物を式(III) （式中、Ｒ4は前記定義を意味する） で示される化合物と反応させ（ここで、式(II)または(I
II)の化合物にある任意のヒドロキシ基が遊離形または
保護形であってよい）、そして所望により製造工程a)を
実施する、式(I)の化合物の製造、 c)遊離ヒドロキシ基を有する式(I)の化合物をエステル
化し、その際所望により、好適な酸またはその誘導体を
用いてエステル化しないヒドロキシ基を保護形にしてお
き、そして所望により製造工程a)を実施する、式(I)の
化合物の生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエ
ステルの製造、そして、所望により、 d)工程a)、b)またはc)によって得られた異性体の混合物
からの光学活性異性体の分離 を含む、上記定義の式(I)の化合物およびそのエステル
の製造方法を提供するものである。
保護する、遊離ヒドロキシ基を有する式(I)の化合物の
製造、 b)式(II) （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記定義を意味し、Ｚは、脱
離基である） で示される化合物を式(III) （式中、Ｒ4は前記定義を意味する） で示される化合物と反応させ（ここで、式(II)または(I
II)の化合物にある任意のヒドロキシ基が遊離形または
保護形であってよい）、そして所望により製造工程a)を
実施する、式(I)の化合物の製造、 c)遊離ヒドロキシ基を有する式(I)の化合物をエステル
化し、その際所望により、好適な酸またはその誘導体を
用いてエステル化しないヒドロキシ基を保護形にしてお
き、そして所望により製造工程a)を実施する、式(I)の
化合物の生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエ
ステルの製造、そして、所望により、 d)工程a)、b)またはc)によって得られた異性体の混合物
からの光学活性異性体の分離 を含む、上記定義の式(I)の化合物およびそのエステル
の製造方法を提供するものである。
製造工程a)は、ヒドロキシ保護基の除去、例えば、ベン
ジル保護ヒドロキシ基の脱保護に関する公知技術、例え
ば、パラジウム炭素触媒の存在下水素添加によるエーテ
ル開裂によって行なわれる。
ジル保護ヒドロキシ基の脱保護に関する公知技術、例え
ば、パラジウム炭素触媒の存在下水素添加によるエーテ
ル開裂によって行なわれる。
工程b)は、公知技術、例えば、不活性溶媒または希釈剤
の存在下、好適にはトリエチルアミンのような酸結合剤
の存在下、約２０〜１８０℃で、式(II)の化合物と式(I
II) の化合物とを反応させることによって行なわれ
る。好適な脱離基Ｚは、たとえばハロゲン、特に好まし
くは、塩素または臭素を含む。
の存在下、好適にはトリエチルアミンのような酸結合剤
の存在下、約２０〜１８０℃で、式(II)の化合物と式(I
II) の化合物とを反応させることによって行なわれ
る。好適な脱離基Ｚは、たとえばハロゲン、特に好まし
くは、塩素または臭素を含む。
工程c)は、従来技術であり、例えば、好適にはピリジン
のような酸結合剤の存在下、例えば２０〜１００℃で、
好適な酸ハロゲン化物または酸無水物を用いたエステル
化によって行なわれる。
のような酸結合剤の存在下、例えば２０〜１００℃で、
好適な酸ハロゲン化物または酸無水物を用いたエステル
化によって行なわれる。
式(I)、(II)または(III)の出発物質に（保護しなけれ
ば）望ましくない副反応を受けやすいヒドロキシ基が存
在する場合、これらのヒドロキシ基は、保護形にするこ
とができる。好適なヒドロキシ保護基は、公知で当技術
において一般に用いられるものをすべて含み、例えばベ
ンジルを含む。このような保護基は、工程a)による主反
応の結果、除去される。
ば）望ましくない副反応を受けやすいヒドロキシ基が存
在する場合、これらのヒドロキシ基は、保護形にするこ
とができる。好適なヒドロキシ保護基は、公知で当技術
において一般に用いられるものをすべて含み、例えばベ
ンジルを含む。このような保護基は、工程a)による主反
応の結果、除去される。
工程a)〜c)に関し、光学活性出発物質を使用すると、直
接、光学活性な式(I)の化合物またはそのエステルが導
かれる。一方、個々の光学活性異性体は、工程d)によっ
て初期に得られたその光学活性異性体混合物、例えば、
ラセミまたはジアステレオマ混合物から、任意の公知技
術を用いて回収される。
接、光学活性な式(I)の化合物またはそのエステルが導
かれる。一方、個々の光学活性異性体は、工程d)によっ
て初期に得られたその光学活性異性体混合物、例えば、
ラセミまたはジアステレオマ混合物から、任意の公知技
術を用いて回収される。
式(II)および(III)の出発物質は、公知のものである
か、公知技術と同様に製造される。式(II)の場合、例え
ば、テオフィリンまたは４−位の置換基がメチル以外の
ものである類似体の７位のＮ−アルキル化によって所望
の基Ｒ2を導入する。
か、公知技術と同様に製造される。式(II)の場合、例え
ば、テオフィリンまたは４−位の置換基がメチル以外の
ものである類似体の７位のＮ−アルキル化によって所望
の基Ｒ2を導入する。
（実施例） この発明の方法を以下の実施例に示す。
実施例１ ８−[α−ヒドロキシメチル−（３，４−ジメトキシ−
ベンジルアミノ)]−カフェイン[式(I):R1＝Ｒ2＝Ｃ
Ｈ3；Ｒ4＝ＨＯＣＨ2−;R5＝ＣＨ3Ｏ−;R6＝H;R7＝(3)
ＣＨ3Ｏ−］ ８−クロロカフェイン5gおよびα−ヒドロキシメチル−
3,4−ジメトキシ−ベンジルアミン5.6gをトリエチルア
ミン８ｍと一緒にエタノール２００ｍに溶解した。
反応混合物を攪拌しつつ、油浴中で１７０℃にオートク
レーブ中で７６時間加熱し、濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化した。次いで、水洗し、標記化合物の純品を
得た。m.p.＝２１７〜２１８℃。
ベンジルアミノ)]−カフェイン[式(I):R1＝Ｒ2＝Ｃ
Ｈ3；Ｒ4＝ＨＯＣＨ2−;R5＝ＣＨ3Ｏ−;R6＝H;R7＝(3)
ＣＨ3Ｏ−］ ８−クロロカフェイン5gおよびα−ヒドロキシメチル−
3,4−ジメトキシ−ベンジルアミン5.6gをトリエチルア
ミン８ｍと一緒にエタノール２００ｍに溶解した。
反応混合物を攪拌しつつ、油浴中で１７０℃にオートク
レーブ中で７６時間加熱し、濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化した。次いで、水洗し、標記化合物の純品を
得た。m.p.＝２１７〜２１８℃。
同様に、下記式(Ia)の化合物（第１表）を得た。
上記実施例１２、１３および１６の化合物は、無水酢酸
を用いて、各々実施例７、１８および９の化合物をアセ
チル化することによって生成した。この反応は、約２０
℃で、溶媒としてピリジンおよびＣＨ2Ｃｌ2の存在下、
常法により行なった。
を用いて、各々実施例７、１８および９の化合物をアセ
チル化することによって生成した。この反応は、約２０
℃で、溶媒としてピリジンおよびＣＨ2Ｃｌ2の存在下、
常法により行なった。
実施例１９の化合物は、Ｒ2がＯ−ベンジル保護形であ
る対応する化合物の脱ベンジル化によって生成した。こ
れは、８−クロロカフェインの存在下、７−ベンジルオ
キシ−エチル−ブロモテオフィリンを用いて実施例１と
同様にして生成した。脱ベンジル化は、１０％Pd／Ｃ触
媒を用いて、エタノール中、２０℃、１atmで水素添加
することによって行なった。
る対応する化合物の脱ベンジル化によって生成した。こ
れは、８−クロロカフェインの存在下、７−ベンジルオ
キシ−エチル−ブロモテオフィリンを用いて実施例１と
同様にして生成した。脱ベンジル化は、１０％Pd／Ｃ触
媒を用いて、エタノール中、２０℃、１atmで水素添加
することによって行なった。
Ｒ−異性体のm.p.＝１６５〜１６６℃、 ▲[α]20 D▼＝＋３０°（ＣＨ3ＯＨ中で、c＝1.1）。
Ｒ−異性体のm.p.＝５４〜５６℃、 ▲[α]20 D▼＝＋２３°（ＣＨ2Ｃｌ2中で、c＝1.1）。
実施例２０のＲ−異性体生成物は、下記実施例２２の出
発物質、Ｒ−(α−ヒドロキシメチル−3,4−ジメトキシ
ベンジル)アミンを用いて得た。
発物質、Ｒ−(α−ヒドロキシメチル−3,4−ジメトキシ
ベンジル)アミンを用いて得た。
実施例２１のＲ−異性体生成物は、約２０℃で、水素化
ナトリウムの存在下、ジオキサンを溶媒として、実施例
２２の生成物を塩化ジメチルカルバモイルと反応させる
ことによって得た。
ナトリウムの存在下、ジオキサンを溶媒として、実施例
２２の生成物を塩化ジメチルカルバモイルと反応させる
ことによって得た。
実施例２２および２３の化合物の場合、第２表の下に示
した光学活性出発物質を用い、実施例２４および２５の
化合物の場合、実施例２２および２３の生成物の相間移
動アルキル化によって、実施例１と同様に、下記式(Ib)
の化合物（第２表）を生成した。
した光学活性出発物質を用い、実施例２４および２５の
化合物の場合、実施例２２および２３の生成物の相間移
動アルキル化によって、実施例１と同様に、下記式(Ib)
の化合物（第２表）を生成した。
実施例２２および２３の出発物質 ８−ブロモ−(２−メトキシエチル)−テオフィリンおよ
び 実施例２２：Ｒ−(α−ヒドロキシメチル−3,4−ジメト
キシベンジル)アミン、 実施例２３：Ｓ−(α−ヒドロキシメチル−3,4−ジメト
キシベンジル)アミン。
び 実施例２２：Ｒ−(α−ヒドロキシメチル−3,4−ジメト
キシベンジル)アミン、 実施例２３：Ｓ−(α−ヒドロキシメチル−3,4−ジメト
キシベンジル)アミン。
実施例２４および２５の生成物の製造 水１０ｍにＮａＯＨ5gを溶解し、更に室温でベンジル
トリメチルアンモニウム水酸化物0.7ｍを添加した。
実施例２２または２３から得た生成化合物1.1gをジクロ
ロメタン１５ｍに溶解し、第２の相を生成した。強く
攪拌して２つの相を混合し、硫酸ジメチル１ｍを８時
間かけて滴下した。更に２０時間攪拌し続け、得られた
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分離し、希酒石
酸で有機層を抽出し、水洗し、ＮａＳＯ4で乾燥した。
次いで、得られた生成物を、シリカゲルを用い、溶離剤
として酢酸エチル／１％メタノールを用いて、カラムク
ロマトグラフィで精製した。
トリメチルアンモニウム水酸化物0.7ｍを添加した。
実施例２２または２３から得た生成化合物1.1gをジクロ
ロメタン１５ｍに溶解し、第２の相を生成した。強く
攪拌して２つの相を混合し、硫酸ジメチル１ｍを８時
間かけて滴下した。更に２０時間攪拌し続け、得られた
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分離し、希酒石
酸で有機層を抽出し、水洗し、ＮａＳＯ4で乾燥した。
次いで、得られた生成物を、シリカゲルを用い、溶離剤
として酢酸エチル／１％メタノールを用いて、カラムク
ロマトグラフィで精製した。
この発明に関し、以下に、動物モデルにおいて実証する
ように、実施例２２および２４の異性体は、各々実施例
２３および２５の異性体よりも活性度が高いという点で
好ましい。
ように、実施例２２および２４の異性体は、各々実施例
２３および２５の異性体よりも活性度が高いという点で
好ましい。
前記式(I)の化合物およびそのエステルは、例えば以下
の標準試験モデルに示されるように気管支拡張および抗
ぜん息活性を有する。
の標準試験モデルに示されるように気管支拡張および抗
ぜん息活性を有する。
実施例Ａ：気管支拡張活性 １．試験管内での鎮気管支痙攣活性 1.1.モルモットの摘出気管 直前に殺したモルモットから気管を取り出し、横断面で
切開し、約２mmの組織リングを得た。各リングをステン
レス鋼支持台に垂直に設置し、その１つを器官浴の底に
固定し、他の支持台を張力変換器に接続した。各リング
を３７℃で修正されたタイロード溶液に浴し、Ｏ2／Ｃ
Ｏ2(95:5、v/v)を用いてガスを供給した。この方法で準
備された予備負荷１ｇの各リングは、自然の緊張を生
じ、平衡終了後、鎮痙薬の添加で弛緩した。カルバコー
ル１０-6Ｍまたはヒスタミン１０-4Ｍの添加によって緊
張が増大した。試験物質を生理食塩水に溶解し、５分間
隔で量を増しながら器官浴に添加し、濃度−効果曲線を
得た。
切開し、約２mmの組織リングを得た。各リングをステン
レス鋼支持台に垂直に設置し、その１つを器官浴の底に
固定し、他の支持台を張力変換器に接続した。各リング
を３７℃で修正されたタイロード溶液に浴し、Ｏ2／Ｃ
Ｏ2(95:5、v/v)を用いてガスを供給した。この方法で準
備された予備負荷１ｇの各リングは、自然の緊張を生
じ、平衡終了後、鎮痙薬の添加で弛緩した。カルバコー
ル１０-6Ｍまたはヒスタミン１０-4Ｍの添加によって緊
張が増大した。試験物質を生理食塩水に溶解し、５分間
隔で量を増しながら器官浴に添加し、濃度−効果曲線を
得た。
上記試験モデルにおいて、この発明の化合物およびエス
テルは、基本緊張に対して濃度約５×１０-7〜約１０-5
Ｍ、カルバコール存在下では濃度約1.5×１０-5〜約１
０-4Ｍおよびヒスタミンの存在下では濃度約１０-7〜約
１０-5Ｍで、収縮作用の存在にもかかわらず、モルモッ
トの気管支リング調製品の濃度−相関弛緩を生じた。
テルは、基本緊張に対して濃度約５×１０-7〜約１０-5
Ｍ、カルバコール存在下では濃度約1.5×１０-5〜約１
０-4Ｍおよびヒスタミンの存在下では濃度約１０-7〜約
１０-5Ｍで、収縮作用の存在にもかかわらず、モルモッ
トの気管支リング調製品の濃度−相関弛緩を生じた。
1.2.ヒトの摘出気管支 肺癌をもつが大部分には疾病のない患者から切除したヒ
トの肺の試料から厚さ約２mmの気管支リングを切取し
た。実施例Ａ．1.1.の方法を用いて、活性度を測定し
た。
トの肺の試料から厚さ約２mmの気管支リングを切取し
た。実施例Ａ．1.1.の方法を用いて、活性度を測定し
た。
上記試験モデルにおいて、この発明の化合物およびエス
テルは、投与量約１０-6〜約１０-4Ｍで収縮作用の存在
にかかわらず、ヒトの気管支のリング調製品の収縮−相
関弛緩を生じた。
テルは、投与量約１０-6〜約１０-4Ｍで収縮作用の存在
にかかわらず、ヒトの気管支のリング調製品の収縮−相
関弛緩を生じた。
２．生体内における気管支拡張活性 2.1.気管支痙攣の抑制 ペントバルビタール３０mg／kgおよびフェノバルビター
ル１００mg／kgを腹腔内投与し、モルモットに麻酔をか
け、気管カニューレによって、１０ｍ／kg、１Hzで換
気した。空気流量を測定する変換器（コンツェット−ロ
スラー法）または吸気回路に順応するフライシュ流量変
換器のいずれかによって、換気を監視した。流量を測定
する場合、胸郭での一致した圧力変化を胸腔内トロカー
ルを介して直接監視し、気管に対する差動圧の表示を可
能とした。この情報から吸気毎に耐性およびコンプライ
アンスを算出した。
ル１００mg／kgを腹腔内投与し、モルモットに麻酔をか
け、気管カニューレによって、１０ｍ／kg、１Hzで換
気した。空気流量を測定する変換器（コンツェット−ロ
スラー法）または吸気回路に順応するフライシュ流量変
換器のいずれかによって、換気を監視した。流量を測定
する場合、胸郭での一致した圧力変化を胸腔内トロカー
ルを介して直接監視し、気管に対する差動圧の表示を可
能とした。この情報から吸気毎に耐性およびコンプライ
アンスを算出した。
ボラス剤ボンベシン約５００μｇ／kgを静脈注射する
と、気道抵抗が増大し、この状態が数分間維持された。
ボンベシン誘発された気管支痙攣の真最中に静脈投与し
た場合、試験物質が反応を打消す能力は、確立した気管
支痙攣を打消す効果の尺度の役をする。
と、気道抵抗が増大し、この状態が数分間維持された。
ボンベシン誘発された気管支痙攣の真最中に静脈投与し
た場合、試験物質が反応を打消す能力は、確立した気管
支痙攣を打消す効果の尺度の役をする。
上記試験モデルにおいて、この発明の化合物およびエス
テルは、静脈投与量約0.01〜1.0mg／kgで気管支痙攣を
撤回することがわかった。
テルは、静脈投与量約0.01〜1.0mg／kgで気管支痙攣を
撤回することがわかった。
2.2.肺動脈投与による気管支収縮の抑制 霧状0.3％アセチルコリンにさらす前に、意識のあるモ
ルモットに試験物質またはプラシーボ（賦形剤）を１０
分間吸入した。エアロゾル製剤によって発生する霧状と
して試験物質１mg／ｍ〜0.001mg／ｍを投与した。
プラシーボ群と比較した処置された群の虚脱するまでの
時間の延長は、気管支拡張効力の尺度とされる。
ルモットに試験物質またはプラシーボ（賦形剤）を１０
分間吸入した。エアロゾル製剤によって発生する霧状と
して試験物質１mg／ｍ〜0.001mg／ｍを投与した。
プラシーボ群と比較した処置された群の虚脱するまでの
時間の延長は、気管支拡張効力の尺度とされる。
上記試験モデルにおいて、この発明の化合物およびエス
テルを、１ｍ当たりの上記指示濃度で、露出箱へ導入
したとき、気管支痙攣に対する検出可能な防護が明らか
に認められる。
テルを、１ｍ当たりの上記指示濃度で、露出箱へ導入
したとき、気管支痙攣に対する検出可能な防護が明らか
に認められる。
実施例Ｂ：気道過剰反応性の抑制 １．感作動物 前記実施例Ａ．2.1.に記載されたように、モルモットに
麻酔をかけ、気道抵抗およびコンプライアンスを記録し
た。ヒスタミン１〜1.8μg／kgを静脈注射し、気道の感
受性を明確化した。前もって形成された免疫複合体（ウ
シγ−グロブリン／抗ウシγ−グロブリン）を最初の注
射で気管支痙攣をほとんど誘発しない程度の投与量用い
て、静脈注射すると、アレルギー性反応が始まった。免
疫複合体のこの投与を一定（１０分）間隔で繰り返し
た。
麻酔をかけ、気道抵抗およびコンプライアンスを記録し
た。ヒスタミン１〜1.8μg／kgを静脈注射し、気道の感
受性を明確化した。前もって形成された免疫複合体（ウ
シγ−グロブリン／抗ウシγ−グロブリン）を最初の注
射で気管支痙攣をほとんど誘発しない程度の投与量用い
て、静脈注射すると、アレルギー性反応が始まった。免
疫複合体のこの投与を一定（１０分）間隔で繰り返し
た。
免疫複合体の最後の投与に次いで、ヒスタミンに対する
容量・効果関係を再確認した。このように処置された動
物において、気道過剰反応の誘導が一致して見られた。
容量・効果関係を再確認した。このように処置された動
物において、気道過剰反応の誘導が一致して見られた。
予め、この発明の化合物およびエステルを投与量約0.03
〜約3.0mg／kgで静脈内投与すると、誘導される気道抵
抗の抑制が未処置対照に比較して認められた。
〜約3.0mg／kgで静脈内投与すると、誘導される気道抵
抗の抑制が未処置対照に比較して認められた。
２．ＰＡＦ処置された動物 前記実施例Ａ．2.1.に記載されたように、モルモットに
麻酔をかけ、肺機能を記録する準備をした。ヒスタミン
の静脈注射によってスパスモーゲンに対する気道感受性
を確立した。１時間かけてＰＡＦ（血小板活性因子）合
計投与量＝６００ng／kgを点滴した後、ヒスタミンを繰
り返し注射すると、ＰＡＦばく露前と後の反応の大きさ
の差として好便に表現される気道過剰反応出現が見られ
た。ＰＡＦにさらしている間のこの発明の化合物および
エステル約0.1〜約２０mg／kgの点滴による静脈内投与
により、気道過剰反応誘発の抑制が認められた。
麻酔をかけ、肺機能を記録する準備をした。ヒスタミン
の静脈注射によってスパスモーゲンに対する気道感受性
を確立した。１時間かけてＰＡＦ（血小板活性因子）合
計投与量＝６００ng／kgを点滴した後、ヒスタミンを繰
り返し注射すると、ＰＡＦばく露前と後の反応の大きさ
の差として好便に表現される気道過剰反応出現が見られ
た。ＰＡＦにさらしている間のこの発明の化合物および
エステル約0.1〜約２０mg／kgの点滴による静脈内投与
により、気道過剰反応誘発の抑制が認められた。
実施例Ｃ：好酸球蓄積の影響 生体内でのモルモットの腹腔内のＰＡＦ誘発された好酸
球蓄積の影響を測定することによって、試験物質の効果
を都合よく測定した。モルモットの腹腔内の好酸球は、
相当量(4０％まで）の残存群があり、ＰＡＦ約１０μｇ
／kgを注射により腹腔内投与した後、約２４〜４８時間
後、対照動物に比較した腹腔内の好酸球蓄積は、試験物
質の好酸球への作用を立証する。
球蓄積の影響を測定することによって、試験物質の効果
を都合よく測定した。モルモットの腹腔内の好酸球は、
相当量(4０％まで）の残存群があり、ＰＡＦ約１０μｇ
／kgを注射により腹腔内投与した後、約２４〜４８時間
後、対照動物に比較した腹腔内の好酸球蓄積は、試験物
質の好酸球への作用を立証する。
好酸球蓄積を立証するために、殺す前、２日間、試験動
物にＰＡＦ１０μｇ／kgを腹腔内投与した。腹腔から採
取したスミアを９５％メタノールで固定した後、リーシ
ュマン染色法を用いて、調製した。各評価に対し、少な
くとも５００個の白い細胞が区別された。殺す前、４日
間、小型ポンプを介して、試験物質を動脈内投与した。
物にＰＡＦ１０μｇ／kgを腹腔内投与した。腹腔から採
取したスミアを９５％メタノールで固定した後、リーシ
ュマン染色法を用いて、調製した。各評価に対し、少な
くとも５００個の白い細胞が区別された。殺す前、４日
間、小型ポンプを介して、試験物質を動脈内投与した。
上記試験モデルにおいて、ＰＡＦ処置されていない動物
を用いて、殺す前に幾日間か、この発明の化合物および
エステルを１日当たりの投与量約0.1〜10.0mg／kgで動
脈内投与すると、残存好酸球群の減少が見られた。
を用いて、殺す前に幾日間か、この発明の化合物および
エステルを１日当たりの投与量約0.1〜10.0mg／kgで動
脈内投与すると、残存好酸球群の減少が見られた。
前記実施例Ａに記載された試験方法において実証したよ
うに、これらの鎮気管支痙攣活性を考慮すると、この発
明の化合物およびエステルは、気管支拡張剤としての用
途、たとえば、ぜん息、じん肺症または気管支炎のよう
な閉塞性または炎症性気道疾患の対症処置の如き処置が
適応となる。上記実施例Ｂに記載した試験方法において
実証したように、a)アレルゲンまたは他のチャレンジが
過敏性反応を誘発した後（例えば、ＰＡＦチャレンジを
介して過反応性の導入および気道閉塞後）、過敏性状態
の被験体の急性応答の阻止、b)a)に基づくチャレンジの
結果として起こる気道過反応性の展開の抑制、およびc)
基本的なまたは進行している気道過反応性の減少におけ
るこれらの活性を考慮すると、この発明の化合物および
エステルは、閉塞性または炎症性気道疾患の予防処置、
例えば、じん肺症およびぜん息、特にぜん息の予防処置
における用途が適応となる。
うに、これらの鎮気管支痙攣活性を考慮すると、この発
明の化合物およびエステルは、気管支拡張剤としての用
途、たとえば、ぜん息、じん肺症または気管支炎のよう
な閉塞性または炎症性気道疾患の対症処置の如き処置が
適応となる。上記実施例Ｂに記載した試験方法において
実証したように、a)アレルゲンまたは他のチャレンジが
過敏性反応を誘発した後（例えば、ＰＡＦチャレンジを
介して過反応性の導入および気道閉塞後）、過敏性状態
の被験体の急性応答の阻止、b)a)に基づくチャレンジの
結果として起こる気道過反応性の展開の抑制、およびc)
基本的なまたは進行している気道過反応性の減少におけ
るこれらの活性を考慮すると、この発明の化合物および
エステルは、閉塞性または炎症性気道疾患の予防処置、
例えば、じん肺症およびぜん息、特にぜん息の予防処置
における用途が適応となる。
［上記a)、(b)およびc)の関連性、および炎症性気道疾患
の処置における予防用途との関連性についての検討に関
しては、例えば以下の文献を参照：クリニカル・アレル
ギー（Clin.Allergy）（サプリメント）、第１０巻、第
４８１〜４８９頁、１９８０年、アルトゥーンヤン著；
ランセットii(Lancet ii)、第１１４２〜１１４４頁、
１９８４年、モーリィ等著；ジャーナル・オブ・フィジ
オロジー（J.Physiol.）、第３６５巻、第１０７頁、１
９８５年、マッツォニ等著；レスピレイシヨン（Respir
ation）、第４６巻、第６２〜６３頁、１９８４年、ト
ライエティ等著；アメリカン・リビュー・オブ・レスピ
ラトリィ・ディジーズ（Am.Rev.Respiratory Diseas
e）、第１３４巻、第９８３〜９８５頁、１９８６年、
タイタード等著；スラムボウシス・アンド・ヘマトシス
（Thrombosis and Hematosis）、第５６巻、第２８３〜
２８７頁、１９８６年、ツェツェクリック等著；クリニ
カル・アレルギー（Clin.Allergy）、第１４巻、第７５
〜７９頁、１９８４年、バスラン等著；ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー
（Brit.J.Clin.Pharmacol.）、第２７巻、第３７１〜３
７４頁、１９８５年、カールソン等著；ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit.J.Pharm
acol.）、第８６巻、第５７１頁、１９８５年、マッツ
ォニ等著。］ 気管支拡張剤として、この発明の化合物およびエステル
を用いると、閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん
息の結果として起こる気管支収縮性発作を未然にくいと
めるかまたは制限することができる（対症処置）。予防
薬として、この発明の化合物およびエステルを用いて連
続投与すると、閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜ
ん息の結果として起こる気管支収縮性発作の再発予防、
または、このような疾患の基本的な状態の制御、制限ま
たは逆転、例えばぜん息およびぜん息発作の基本的原因
の抑制、制限または消失をもたらすことができる。本明
細書中に用いられる“処置（treatment）”および“処
置すること（treating）”という言葉は、別に特記しな
い限り、予防方法および対症方法を含むものと解すべき
である。
の処置における予防用途との関連性についての検討に関
しては、例えば以下の文献を参照：クリニカル・アレル
ギー（Clin.Allergy）（サプリメント）、第１０巻、第
４８１〜４８９頁、１９８０年、アルトゥーンヤン著；
ランセットii(Lancet ii)、第１１４２〜１１４４頁、
１９８４年、モーリィ等著；ジャーナル・オブ・フィジ
オロジー（J.Physiol.）、第３６５巻、第１０７頁、１
９８５年、マッツォニ等著；レスピレイシヨン（Respir
ation）、第４６巻、第６２〜６３頁、１９８４年、ト
ライエティ等著；アメリカン・リビュー・オブ・レスピ
ラトリィ・ディジーズ（Am.Rev.Respiratory Diseas
e）、第１３４巻、第９８３〜９８５頁、１９８６年、
タイタード等著；スラムボウシス・アンド・ヘマトシス
（Thrombosis and Hematosis）、第５６巻、第２８３〜
２８７頁、１９８６年、ツェツェクリック等著；クリニ
カル・アレルギー（Clin.Allergy）、第１４巻、第７５
〜７９頁、１９８４年、バスラン等著；ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー
（Brit.J.Clin.Pharmacol.）、第２７巻、第３７１〜３
７４頁、１９８５年、カールソン等著；ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit.J.Pharm
acol.）、第８６巻、第５７１頁、１９８５年、マッツ
ォニ等著。］ 気管支拡張剤として、この発明の化合物およびエステル
を用いると、閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん
息の結果として起こる気管支収縮性発作を未然にくいと
めるかまたは制限することができる（対症処置）。予防
薬として、この発明の化合物およびエステルを用いて連
続投与すると、閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜ
ん息の結果として起こる気管支収縮性発作の再発予防、
または、このような疾患の基本的な状態の制御、制限ま
たは逆転、例えばぜん息およびぜん息発作の基本的原因
の抑制、制限または消失をもたらすことができる。本明
細書中に用いられる“処置（treatment）”および“処
置すること（treating）”という言葉は、別に特記しな
い限り、予防方法および対症方法を含むものと解すべき
である。
以上のことから、この発明は、以下のことを提供する。
Ｉ．有効量の前記式(I)の化合物またはその生理的に加
水分解可能で生理的に許容されるエステルを、処置を必
要とする対象（患者）に投与することを含む、処置を必
要とする対象（患者）の閉塞性または炎症性気道疾患の
処置方法、例えば、 Ｉａ．気管支拡張に有効な量の前記式(I)の化合物また
はその生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエス
テルを、処置を必要とする対象に投与することを含む、
処置を必要とする対象（例えば、閉塞性または炎症性気
道疾患または、例えば前記のような疾患、障害または状
況の総体的症状において起こるような慢性もしくは急性
閉塞を含む気道閉塞を呈する患者）の気管支拡張作用方
法または Ｉｂ．予防に有効な量の前記式(I)の化合物またはその
生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエステル
を、処置を必要とする対象に投与することを含む、処置
を必要とする対象の閉塞性または炎症性、より好ましく
は炎症性気道疾患の予防処置（例えば、前記のような疾
患、障害または状況の総体的症状において起こるよう
な、急性気道閉塞、例えば気管支痙攣に体する予備保
護）に関する方法。
水分解可能で生理的に許容されるエステルを、処置を必
要とする対象（患者）に投与することを含む、処置を必
要とする対象（患者）の閉塞性または炎症性気道疾患の
処置方法、例えば、 Ｉａ．気管支拡張に有効な量の前記式(I)の化合物また
はその生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエス
テルを、処置を必要とする対象に投与することを含む、
処置を必要とする対象（例えば、閉塞性または炎症性気
道疾患または、例えば前記のような疾患、障害または状
況の総体的症状において起こるような慢性もしくは急性
閉塞を含む気道閉塞を呈する患者）の気管支拡張作用方
法または Ｉｂ．予防に有効な量の前記式(I)の化合物またはその
生理的に加水分解可能で生理的に許容されるエステル
を、処置を必要とする対象に投与することを含む、処置
を必要とする対象の閉塞性または炎症性、より好ましく
は炎症性気道疾患の予防処置（例えば、前記のような疾
患、障害または状況の総体的症状において起こるよう
な、急性気道閉塞、例えば気管支痙攣に体する予備保
護）に関する方法。
一方、この発明は、以下のことも提供する。
II．医薬品、例えば、上記Ｉ、IaまたはIbに記載の方法
に用いるような閉塞性または炎症性気道疾患の処置用と
して用いる前記式(I)の化合物またはその生理的に加水
分解可能で生理的に許容されるエステル。
に用いるような閉塞性または炎症性気道疾患の処置用と
して用いる前記式(I)の化合物またはその生理的に加水
分解可能で生理的に許容されるエステル。
上記Ｉ〜Ibに記載のこの発明の方法は、特に、いかなる
タイプまたは発生源のぜん息の処置に適用可能である。
内因性および外因性の両ぜん息、特に外因性ぜん息に適
用することができる。特に、アトピー性（例えば、IgE
−介在された）または非アトピー性にかかわらず、アレ
ルギー性ぜん息、例えば気管支炎性ぜん息、胸腺性ぜん
息、運動で誘発されたぜん息、職業性ぜん息、細菌性感
染の結果誘発されるぜん息、および他の非アレルギー性
ぜん息の処置に適用することができる。ぜん息の処置
は、例えば、特に夜間にぜん鳴症状を呈する、４または
５才以下の患者、および“ウィージ（Wheezy）−乳児”
として診断されたまたは診断される可能性のある主要な
医療関係の範ちゅうの立証された患者、さらに正確に初
期または早期段階のぜん息として認められた患者の処置
が含まれるものと解すべきである。（定義の都合上、以
下、この特別なぜん息状態を“ウィージ−乳児症候群”
と記す。） 特定の実施態様として、この発明は、前記式(I)の化合
物またはその生理的に加水分解可能で生理的に許容され
るエステルの使用または投与を含む、ぜん息の対症処置
（例えば、ぜん息増悪または発作の気管支拡張処置）お
よびぜん息の予防処置（例えば、ぜん息憎悪または発作
の予防処置）を含む、ぜん息、特にアレルギー性ぜん息
（例えば、アレルギー性アトピー性ぜん息）、運動によ
り誘発されるぜん息およびウィージ−乳児症候群の処置
を提供する。
タイプまたは発生源のぜん息の処置に適用可能である。
内因性および外因性の両ぜん息、特に外因性ぜん息に適
用することができる。特に、アトピー性（例えば、IgE
−介在された）または非アトピー性にかかわらず、アレ
ルギー性ぜん息、例えば気管支炎性ぜん息、胸腺性ぜん
息、運動で誘発されたぜん息、職業性ぜん息、細菌性感
染の結果誘発されるぜん息、および他の非アレルギー性
ぜん息の処置に適用することができる。ぜん息の処置
は、例えば、特に夜間にぜん鳴症状を呈する、４または
５才以下の患者、および“ウィージ（Wheezy）−乳児”
として診断されたまたは診断される可能性のある主要な
医療関係の範ちゅうの立証された患者、さらに正確に初
期または早期段階のぜん息として認められた患者の処置
が含まれるものと解すべきである。（定義の都合上、以
下、この特別なぜん息状態を“ウィージ−乳児症候群”
と記す。） 特定の実施態様として、この発明は、前記式(I)の化合
物またはその生理的に加水分解可能で生理的に許容され
るエステルの使用または投与を含む、ぜん息の対症処置
（例えば、ぜん息増悪または発作の気管支拡張処置）お
よびぜん息の予防処置（例えば、ぜん息憎悪または発作
の予防処置）を含む、ぜん息、特にアレルギー性ぜん息
（例えば、アレルギー性アトピー性ぜん息）、運動によ
り誘発されるぜん息およびウィージ−乳児症候群の処置
を提供する。
前記Ｉ〜Ibに記載のこの発明の方法は、例えば、アルミ
ニウム沈着症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、まつげ脱
落症、鉄症、珪肺症、タバコ症（tabacosis）および綿
肺症、特に綿肺症を含む、任意のタイプまたは発生源の
じん肺症（慢性、急性にかかわらず、気道閉塞によって
結果的に併発され、塵の吸入を繰り返すことによって起
こる炎症性の、通常職業性の肺疾患）の処置にも適用可
能である。
ニウム沈着症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、まつげ脱
落症、鉄症、珪肺症、タバコ症（tabacosis）および綿
肺症、特に綿肺症を含む、任意のタイプまたは発生源の
じん肺症（慢性、急性にかかわらず、気道閉塞によって
結果的に併発され、塵の吸入を繰り返すことによって起
こる炎症性の、通常職業性の肺疾患）の処置にも適用可
能である。
更に他の一連の具体例として、この発明は、前記式(I)
の化合物またはその生理学的に加水分解可能で生理学的
に許容されるエステルの使用または投与を含み、じん肺
症を原因とする気道閉塞の対症処置（例えば、呼吸困難
または気管支痙攣のような急性または慢性の気道閉塞の
気管支拡張処置）およびじん肺症を原因とする気道閉塞
の予防処置（例えば、例えば、気管支痙攣のような急性
気道閉塞の予備保護）を含む、じん肺症、特に綿肺症の
処置を提供する。
の化合物またはその生理学的に加水分解可能で生理学的
に許容されるエステルの使用または投与を含み、じん肺
症を原因とする気道閉塞の対症処置（例えば、呼吸困難
または気管支痙攣のような急性または慢性の気道閉塞の
気管支拡張処置）およびじん肺症を原因とする気道閉塞
の予防処置（例えば、例えば、気管支痙攣のような急性
気道閉塞の予備保護）を含む、じん肺症、特に綿肺症の
処置を提供する。
前記ＩまたはIa、特にIaに基づくこの発明の方法は、気
管支炎の処置、または気管支炎から併発する慢性または
急性の気道閉塞、例えば呼吸困難の処置に適用すること
ができる。この態様として、この発明は、例えば、急性
気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、慢
性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎等々
の任意のタイプまたは発生源の気管支炎の処置に適用で
きる。
管支炎の処置、または気管支炎から併発する慢性または
急性の気道閉塞、例えば呼吸困難の処置に適用すること
ができる。この態様として、この発明は、例えば、急性
気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、慢
性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎等々
の任意のタイプまたは発生源の気管支炎の処置に適用で
きる。
更に他の一連の具体例として、この発明は、前記式(I)
の化合物またはその生理学的に加水分解可能で生理学的
に許容されるエステルの使用または投与を含む、気管支
炎の処置またはさらに好ましくは気管支炎を原因とする
気道閉塞の対症処置（例えば、急性または慢性の気道閉
塞、例えば呼吸困難の気管支拡張処置）を提供する。
の化合物またはその生理学的に加水分解可能で生理学的
に許容されるエステルの使用または投与を含む、気管支
炎の処置またはさらに好ましくは気管支炎を原因とする
気道閉塞の対症処置（例えば、急性または慢性の気道閉
塞、例えば呼吸困難の気管支拡張処置）を提供する。
前記実施例Ｃに記載されたような試験モデルに示された
この発明の化合物またはエステルの好酸球蓄積を抑制す
る活性度に関し、この発明は、以下のことも提供する。
この発明の化合物またはエステルの好酸球蓄積を抑制す
る活性度に関し、この発明は、以下のことも提供する。
III．処置を必要とする対象に、有効量の前記式(I)の化
合物またはその生理的に加水分解可能で生理的に許容さ
れるエステルを投与することを含む、処置を必要とする
対象の好酸球の蓄積および／または活性化の抑制方法、
例えば、病的な好酸球の蓄積および／または活性化を含
む病因に特徴付けられるかまたは該病因を有する疾患の
処置方法、 または、他方 IV．上記IIIに記載された方法に用いられる、前記式(I)
の化合物またはその生理的に加水分解可能で生理的に許
容されるエステル。
合物またはその生理的に加水分解可能で生理的に許容さ
れるエステルを投与することを含む、処置を必要とする
対象の好酸球の蓄積および／または活性化の抑制方法、
例えば、病的な好酸球の蓄積および／または活性化を含
む病因に特徴付けられるかまたは該病因を有する疾患の
処置方法、 または、他方 IV．上記IIIに記載された方法に用いられる、前記式(I)
の化合物またはその生理的に加水分解可能で生理的に許
容されるエステル。
上記IIIに記載の疾患は、特に、過好酸球増加症および
障害に関する好酸球を含む。
障害に関する好酸球を含む。
過好酸球増加症は、独特の状態または、一般に、体組織
に存在する慢性の病的な好酸球によって特徴付けられる
種々の病因状態である。好酸球関連障害は、独特なそし
て好範囲に立証される指示群を含み、他の主たる疾患ま
たは状態に付随して生じる。［更に詳細には、例えば以
下の文献を参照：メディカル・クリニクス・オブ・ノー
ス・アメリカ（Medical Clinics of North America）、
第６５巻、第５号、第１０５５〜１０７１頁、１９８１
年、シャッツ等著および“アレルギー，プリンシプル・
アンド・プラクティス（Allergy,Principle and Practi
ce）”、監修者イー・ミドルトン、シー・リードおよび
エス・エリス、第５８４〜６３２頁、１９８７年、オッ
テセン等著］この群は、気道の好酸球関連障害（肺組織
の病的な好酸球性湿潤を含む）および皮膚、目、鼻の通
路、胃腸管および尿路を含む他の器官および組織の好酸
球関連障害を含む。
に存在する慢性の病的な好酸球によって特徴付けられる
種々の病因状態である。好酸球関連障害は、独特なそし
て好範囲に立証される指示群を含み、他の主たる疾患ま
たは状態に付随して生じる。［更に詳細には、例えば以
下の文献を参照：メディカル・クリニクス・オブ・ノー
ス・アメリカ（Medical Clinics of North America）、
第６５巻、第５号、第１０５５〜１０７１頁、１９８１
年、シャッツ等著および“アレルギー，プリンシプル・
アンド・プラクティス（Allergy,Principle and Practi
ce）”、監修者イー・ミドルトン、シー・リードおよび
エス・エリス、第５８４〜６３２頁、１９８７年、オッ
テセン等著］この群は、気道の好酸球関連障害（肺組織
の病的な好酸球性湿潤を含む）および皮膚、目、鼻の通
路、胃腸管および尿路を含む他の器官および組織の好酸
球関連障害を含む。
この発明が適用される好酸球関連障害は、一般に、アト
ピーまたはアトピー性反応（例えば、以下に記載する鼻
炎、結膜炎等々のようなアトピー性状態）に付随するも
のおよび非アトピー性好酸球関連障害を含む。
ピーまたはアトピー性反応（例えば、以下に記載する鼻
炎、結膜炎等々のようなアトピー性状態）に付随するも
のおよび非アトピー性好酸球関連障害を含む。
この発明が適用される気道の障害は、過好酸増加症およ
び、例えばレフラー症候群の結果生じるかまたはそれに
付随する気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫
性（特に、後生動物亜界）インフェステーション（熱帯
性好酸球を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性
多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）お
よび薬物反応によって生じる気道を冒す好酸球関連障害
を含む。
び、例えばレフラー症候群の結果生じるかまたはそれに
付随する気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫
性（特に、後生動物亜界）インフェステーション（熱帯
性好酸球を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性
多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）お
よび薬物反応によって生じる気道を冒す好酸球関連障害
を含む。
この発明が適用される他の好酸球関連障害は、好酸球性
胃腸炎、ヘイネル症候群、アトピー性皮膚炎、じんま疹
または皮膚脈管炎（アレルギー性、再発性または長期
性）、魚鱗癬、剥脱性皮膚炎または紅色ひこう疹、色素
性または肥満細胞性じんま疹、中毒性表皮壊死（薬物関
連）、疱疹状皮膚炎、アレルギー性鼻炎、増殖性副鼻
炎、間質性腎炎（薬物関連）、間質性膀胱炎、胆汁うっ
滞性肝臓毒症（薬物関連）、アレルギー性結膜炎、春季
結膜炎、好酸球性筋膜炎、過敏症脈管炎、漿液性心筋炎
または心内膜心筋線維症、ヴィスコット−オールドリッ
チ症候群、アトピーを有する選択性IgA欠乏症、好酸球
性白血病および好酸球性肉芽腫の結果生じるかまたはそ
れに付随する好酸球増加症を含む。
胃腸炎、ヘイネル症候群、アトピー性皮膚炎、じんま疹
または皮膚脈管炎（アレルギー性、再発性または長期
性）、魚鱗癬、剥脱性皮膚炎または紅色ひこう疹、色素
性または肥満細胞性じんま疹、中毒性表皮壊死（薬物関
連）、疱疹状皮膚炎、アレルギー性鼻炎、増殖性副鼻
炎、間質性腎炎（薬物関連）、間質性膀胱炎、胆汁うっ
滞性肝臓毒症（薬物関連）、アレルギー性結膜炎、春季
結膜炎、好酸球性筋膜炎、過敏症脈管炎、漿液性心筋炎
または心内膜心筋線維症、ヴィスコット−オールドリッ
チ症候群、アトピーを有する選択性IgA欠乏症、好酸球
性白血病および好酸球性肉芽腫の結果生じるかまたはそ
れに付随する好酸球増加症を含む。
上記から明らかなように、この発明は、主として、過好
酸球増加症または好酸球関連障害の処置が適応となる。
しかしながら、好酸球関連障害がアトピー、例えば、ア
トピー性またはアレルギー性皮膚炎、じんま疹、皮膚脈
管炎、鼻炎、結膜炎および胃腸アレルギーのような特別
に上述されたアトピー性疾患または状態に付随する場
合、この発明は、その全体的なまたは基本的な成分とし
て、一様に好酸球関連障害の処置に適用できる。この発
明は、前記各アトピー性疾患または状態を含む、アトピ
ーの処置（例えば、対症または予防処置）に関する手段
をも提供する。他方、非アトピー性疾患または状態に付
随する好酸球関連障害を処置する場合、この発明の化合
物およびエステルは、好酸球増加症を併発する疾患また
は状態の処置に関する他の薬物と一緒に投与される。寄
生虫性感染の結果生じる好酸球増加症の処置の場合、通
常、用途は、他のものと結合した駆虫剤療法である。
酸球増加症または好酸球関連障害の処置が適応となる。
しかしながら、好酸球関連障害がアトピー、例えば、ア
トピー性またはアレルギー性皮膚炎、じんま疹、皮膚脈
管炎、鼻炎、結膜炎および胃腸アレルギーのような特別
に上述されたアトピー性疾患または状態に付随する場
合、この発明は、その全体的なまたは基本的な成分とし
て、一様に好酸球関連障害の処置に適用できる。この発
明は、前記各アトピー性疾患または状態を含む、アトピ
ーの処置（例えば、対症または予防処置）に関する手段
をも提供する。他方、非アトピー性疾患または状態に付
随する好酸球関連障害を処置する場合、この発明の化合
物およびエステルは、好酸球増加症を併発する疾患また
は状態の処置に関する他の薬物と一緒に投与される。寄
生虫性感染の結果生じる好酸球増加症の処置の場合、通
常、用途は、他のものと結合した駆虫剤療法である。
この発明の化合物およびエステルが、この発明の気道の
好酸球関連障害の処置、例えば、肺を冒すような過好酸
球増加症の処置または好酸球性肺炎と併発する肺動脈好
酸球増加症の処置に関する方法にしたがって用いられ、
この障害が気道閉塞症状によって生じる場合、この化合
物およびエステルは、対症または予防療法、例えば軽減
するかまたは未然にくいとめること、のいずれにも用い
ることができるか、または障害の再発に対する予備保護
を提供することができる。しかし、より一般的に、この
発明の化合物およびエステルは、例えば、過好酸球増加
症または好酸球関連障害の処置に関する手段として、す
なわち上記IIIに記載された方法にしたがって、対症処
置に用いられる。
好酸球関連障害の処置、例えば、肺を冒すような過好酸
球増加症の処置または好酸球性肺炎と併発する肺動脈好
酸球増加症の処置に関する方法にしたがって用いられ、
この障害が気道閉塞症状によって生じる場合、この化合
物およびエステルは、対症または予防療法、例えば軽減
するかまたは未然にくいとめること、のいずれにも用い
ることができるか、または障害の再発に対する予備保護
を提供することができる。しかし、より一般的に、この
発明の化合物およびエステルは、例えば、過好酸球増加
症または好酸球関連障害の処置に関する手段として、す
なわち上記IIIに記載された方法にしたがって、対症処
置に用いられる。
他の一連の好ましい具体例として、この発明は、 ｉ）前記式(I)の化合物またはその生理学的に加水分解
可能で生理学的に許容されるエステルの使用または投与
を含み、上記IIIの方法にしたがった処置を含み、気道
閉塞と併発した気道の好酸球関連障害の場合、気道閉塞
の対症処置（例えば、呼吸困難または気管支痙攣のよう
な急性または慢性気道閉塞の気管支拡張処置）およびそ
れを原因とする気道閉塞の予防処置（例えば、気管支痙
攣のような急性気道閉塞の予備保護処置）を含む、過好
酸球増加症または好酸球関連障害の処置、および ii）前記式(I)の化合物またはその生理的学に加水分解
可能で生理学的に許容されるエステルの使用または投与
を含み、例えば、前記好酸球関連障害を原因とするかま
たはそれに併発する任意のアトピー性疾患または状態の
処置のようなアトピーの処置 を提供する。
可能で生理学的に許容されるエステルの使用または投与
を含み、上記IIIの方法にしたがった処置を含み、気道
閉塞と併発した気道の好酸球関連障害の場合、気道閉塞
の対症処置（例えば、呼吸困難または気管支痙攣のよう
な急性または慢性気道閉塞の気管支拡張処置）およびそ
れを原因とする気道閉塞の予防処置（例えば、気管支痙
攣のような急性気道閉塞の予備保護処置）を含む、過好
酸球増加症または好酸球関連障害の処置、および ii）前記式(I)の化合物またはその生理的学に加水分解
可能で生理学的に許容されるエステルの使用または投与
を含み、例えば、前記好酸球関連障害を原因とするかま
たはそれに併発する任意のアトピー性疾患または状態の
処置のようなアトピーの処置 を提供する。
上記用途において、特に、例えば、ぜん息のような閉塞
性または炎症性気道疾患の対症および／または予防処置
に関する経口投与の指示された毎日の投与量は、１日当
たり約５０〜約５００mg、好ましくは１日当たり約１０
０〜３００mgの範囲であり、好ましくは、１日２〜４回
に分けた投薬または持続放出型を投与する。好ましい経
口投与の単位用量は、この発明の化合物またはエステル
約１２〜約５００mg、特に好ましくは約２５〜約１５０
または３００mgおよび医薬的に許容される希釈剤または
担体を含む。
性または炎症性気道疾患の対症および／または予防処置
に関する経口投与の指示された毎日の投与量は、１日当
たり約５０〜約５００mg、好ましくは１日当たり約１０
０〜３００mgの範囲であり、好ましくは、１日２〜４回
に分けた投薬または持続放出型を投与する。好ましい経
口投与の単位用量は、この発明の化合物またはエステル
約１２〜約５００mg、特に好ましくは約２５〜約１５０
または３００mgおよび医薬的に許容される希釈剤または
担体を含む。
この発明の化合物またはエステルは、前記指示の用途に
関する公知の標準物質、例えばテオフィリンと同様に、
例えば経口単一投薬形、例えば錠剤またはカプセルの形
状として投与される。これらの化合物およびエステル
は、臨床学的に用いられる他のキサンチン気管支拡張薬
物、例えばテオフィリンまたはアミノフィリンと比較す
ると、精神刺激薬と同程度に副作用の程度が低い。
関する公知の標準物質、例えばテオフィリンと同様に、
例えば経口単一投薬形、例えば錠剤またはカプセルの形
状として投与される。これらの化合物およびエステル
は、臨床学的に用いられる他のキサンチン気管支拡張薬
物、例えばテオフィリンまたはアミノフィリンと比較す
ると、精神刺激薬と同程度に副作用の程度が低い。
以上に示すように、この発明は、前記式(I)の化合物ま
たはその生理学的に加水分解可能で生理学的に許容され
るエステルおよび医薬的に許容される希釈剤または担体
を含む医薬組成物を提供する。
たはその生理学的に加水分解可能で生理学的に許容され
るエステルおよび医薬的に許容される希釈剤または担体
を含む医薬組成物を提供する。
前記のように、この発明の種々の方法を行う際に用いる
この発明の化合物またはエステルの投与量は、特に、選
ばれた特定の化合物またはエステルおよびその相対活性
度力によって異なる。これについては、この発明の好ま
しい化合物[ラセミ形(実施例７の化合物)およびＲ−異
性体(実施例２２の化合物)]のＥＣ50およびＥＤ50値を
実施例A.1.1.、A.1.2.およびA.2.1.にしたがって、一連
の試験において実証した。結果を以下に示す。
この発明の化合物またはエステルの投与量は、特に、選
ばれた特定の化合物またはエステルおよびその相対活性
度力によって異なる。これについては、この発明の好ま
しい化合物[ラセミ形(実施例７の化合物)およびＲ−異
性体(実施例２２の化合物)]のＥＣ50およびＥＤ50値を
実施例A.1.1.、A.1.2.およびA.2.1.にしたがって、一連
の試験において実証した。結果を以下に示す。
実施例B.2の方法において丸薬としてまたは１時間かけ
て点滴することによって投与された、静脈内投与量約0.
5〜1.0mg／kgの実施例８の化合物を用いると、ＰＡＦ点
滴後のヒスタミンの一定量投与に応じた反応増加の減少
を％として評価して、過反応性の５０％抑制が認められ
た。
て点滴することによって投与された、静脈内投与量約0.
5〜1.0mg／kgの実施例８の化合物を用いると、ＰＡＦ点
滴後のヒスタミンの一定量投与に応じた反応増加の減少
を％として評価して、過反応性の５０％抑制が認められ
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/08 473/12
Claims (11)
- 【請求項１】式(I) ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニルまたは(Ｃ3-5
シクロアルキル)−メチルであり、 Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、[ヒドロキシ−または(Ｃ1-4ア
ルコキシ)−置換Ｃ1-3アルキル]−メチル、(Ｃ3-5シク
ロアルキル)−メチルまたは式Ａ （ここで、Ｘは−ＣＨ2−または−Ｏ−である） で示される基であり、 Ｒ4は、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまた
はN,N−ジメチルカルバモイルオキシメチルである］ で示される化合物またはその生理的に加水分解可能で生
理的に許容されるエステル。 - 【請求項２】ａ）Ｒ1がＣＨ3−で、Ｒ4が水素で、そし
てＲ2がＣＨ3−、ＣＨ3Ｏ−(CＨ2)2−、ＨＯ−(CＨ2)2
−、 もしくはＣH3−ＣＯ−Ｏ−(CＨ2)2−であるか、または ｂ）Ｒ1がＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−で、Ｒ4が水素で、そし
てＲ2がＣＨ3Ｏ−(CＨ2)2−、ＨＯ−(CＨ2)2−もしくは であるか、または ｃ）Ｒ1が で、Ｒ4が水素で、そしてＲ2がＣＨ3Ｏ−(CＨ2)2−もし
くは であるか、または ｄ）Ｒ1がＣＨ3−で、Ｒ4がＨＯＣＨ2−で、そしてＲ2
がＣＨ3−、ＨＯ−(CＨ2)2−もしくは であるか、または ｅ）Ｒ1がＣＨ3−で、Ｒ4がＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−で、そし
てＲ2がＨＯ−(CＨ2)2−であるか、または ｆ）Ｒ1がＣＨ3−、Ｒ2がＣＨ3Ｏ−(CＨ2)2−で、そし
てＲ4がＣＨ3−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−もしくは(CＨ3)2Ｎ−
ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−であるか、または ｇ）Ｒ1がＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−で、Ｒ2が で、Ｒ4がＣＨ3−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−もしくはＨＯ−Ｃ
Ｈ2−である特許請求の範囲第１項記載の化合物または
エステル。 - 【請求項３】Ｒ1がＣＨ3−で、Ｒ2がＣＨ3Ｏ−(CＨ2)2
−で、Ｒ4がＨＯ−ＣＨ2−である、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1がＣＨ3−で、Ｒ2がＣＨ3Ｏ−(CＨ2)2
−で、Ｒ4がＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項５】−ＣＨＲ4−が(R)−ＣＨ(CＨ2ＯＨ）−、
(R)−ＣＨ(CＨ２ＯＣＨ3）−または(R)−ＣＨ[CＨ2−Ｏ
−ＣＯ−Ｎ(CＨ3)2]−である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物またはその生理的に加水分解可能で生理的に
許容できるエステル。 - 【請求項６】−ＣＨＲ4−が(R)−ＣＨ(CＨ2ＯＨ）−で
ある、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - 【請求項７】−ＣＨＲ4−が(R)−ＣＨ(CＨ2ＯＣＨ3）−
である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 - 【請求項８】式(I) ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニルまたは(Ｃ3-5
シクロアルキル）−メチルであり、 Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、[ヒドロキシ−または(Ｃ1-4ア
ルコキシ)−置換Ｃ1-3アルキル]−メチル、(Ｃ3-5シク
ロアルキル）−メチルまたは式Ａ （ここで、Ｘは−ＣＨ2−または−Ｏ−である） で示される基であり、 Ｒ4は、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまた
はN,N−ジメチルカルバモイルオキシメチルである］ で示される化合物またはその生理的に加水分解可能で生
理的に許容されるエステルを含む、閉塞性または炎症性
気道疾患の処置剤。 - 【請求項９】ぜん息の処置のためのものである特許請求
の範囲第８項記載の剤。 - 【請求項１０】式(I) ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニルまたは(Ｃ3-5
シクロアルキル）−メチルであり、 Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、[ヒドロキシ−または(Ｃ1-4ア
ルコキシ)−置換Ｃ1-3アルキル]−メチル、(Ｃ3-5シク
ロアルキル）−メチルまたは式Ａ （ここで、Ｘは−ＣＨ2−または−Ｏ−である） で示される基であり、 Ｒ4は、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまた
はN,N−ジメチルカルバモイルオキシメチルである］ で示される化合物またはその生理的に加水分解可能で生
理的に許容されるエステルを含む、アトピーの処置剤。 - 【請求項１１】ぜん息の処置のためのものである特許請
求の範囲第１０項記載の剤。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868620825A GB8620825D0 (en) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | Organic compounds |
| GB8620825 | 1986-08-28 | ||
| GB878702129A GB8702129D0 (en) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Organic compounds |
| GB8702129 | 1987-01-30 | ||
| GB878703435A GB8703435D0 (en) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Organic compounds |
| GB8703435 | 1987-02-13 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS6363679A JPS6363679A (ja) | 1988-03-22 |
| JPH0631236B2 true JPH0631236B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=27263135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62214119A Expired - Lifetime JPH0631236B2 (ja) | 1986-08-28 | 1987-08-27 | 新規キサンチン誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0631236B2 (ja) |
| KR (1) | KR880002870A (ja) |
| AU (1) | AU600021B2 (ja) |
| CA (1) | CA1289954C (ja) |
| DE (1) | DE3779374D1 (ja) |
| DK (1) | DK169337B1 (ja) |
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| FI (1) | FI87356C (ja) |
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| HU (1) | HU199840B (ja) |
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| IL (1) | IL83659A (ja) |
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| NZ (1) | NZ221571A (ja) |
| PH (1) | PH24761A (ja) |
| PT (1) | PT85594B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
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