JPH0631243B2 - 抗生物質ａ２３１８７類縁体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は抗生物質Ａ２３１８７類縁体に関する。

〔従来の技術〕

抗生物質Ａ２３１８７（カルシマイシン）は２価陽イオ
ンMn²⁺、Ca²⁺などに特異的な親和性を示す下記の式で表
されるイオノフオア抗生物質であり、巾広い薬理作用を
有することが知られている。

たとえば、インシユリンやヒスタミンの放出、心臓収縮
の増大、精子固有運動の停止、遅反応性物質の放出など
の薬理作用を有する。

この化合物の毒性が軽減され、その巾広い薬理作用があ
る程度制限されれば、このような薬理作用のいくつかは
種々の疾患の治療に有効なものとなりうるはずである。
このような観点から抗生物質Ａ２３１８７の種々の類縁
体を合成し、その生理作用の変化を明らかにするための
研究がなされてきている。

プフアイフアー(Pfeiffer)らは、Ｓ２３１８７の前記式
で表される４−、２２−、２３−および／または２４−
ハロ置換体を合成し、４−ブロモ体がCa²⁺やMg²⁺イオン
に対してＡ２３１８７の４倍の親和性を示すことを報告
している〔バイオケミストリー(Biochemistry)２０、６
８６５（１９８１）〕。

アボツト(Abbott)らは、各種土壌微生物を用いてＡ２３
１８７のメチルエステルの構造変換を試み、１６−ヒド
ロキシ体、Ｎ−デメチル体および１６−ヒドロキシ−Ｎ
−デメチル体をそれぞれ得たと報告している〔アンチミ
クロバイアル・エージエント・アンド・ケモセラピイ(A
ntimicrobial Agent and Chemotherapy)１６、８０８
（１９７９）〕。

ジエミネツト(jeminet)らはＡ２３１８７を化学的に分
解して得たカルボン酸を用いてベンゾキサゾール環を再
構築し、類縁体を合成している〔エクスペリエンチア(E
xperientia)３９２５６（１９８３）〕。さらにジユミ
ネツトらは同様の経路で３−デアミノ−４−メチル体お
よび３−デアミノ−５−メチル体を合成し、イオノフオ
ア活性がＡ２３１８７に比べやや弱いことを報告してい
る〔ジヤーナル・オブ・アンチバイオテイクス(J.Antib
iot)３７ ６２７（１９８４）〕 ウエストリー(Westry)らは、ストレプトミセスＸ−１４
８８５より抗生物質Ｘ−１４８８５Ａを単離した（ジヤ
ーナル・オブ・アンチバイオテイクス３６ １２７５
（１９８３）〕。これはＡ２３１８７の１５位のメチル
基が欠損し、３位のＮ−メチルアミノ基が水酸基に置換
されたものであり、グラム陽性菌等に対し活性を示す。

本発明者らは先にＡ２３１８７の全合成に成功している
が（特願昭５９−２５４９０号明細書）、さらにＡ２３
１８７のテトラノルメチル体の合成を試みた。必要とさ
れる中間体は であるが、このもののラセミ体については、エバンス(E
vans)らがその合成を既に報告している〔テトラヘドロ
ンレタース(Tetrahedron Lett.)７２７（１９７
８）〕。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、抗生物質Ａ２３１８７のテトラノルメ
チル体、その合成中間を提供することである。

〔発明の構成〕

本発明の抗生物質Ａ２３１８７類縁体は次の一般式で表
される。

式中、R¹は−COOH、 または を示し、R²は−CH₂OH、−COOH、−CH₂OSiPh₂t-Bu、 または を示す。

上記本発明の化合物は、次のように合成することができ
る。

まず、アセト酢酸低級アルキルエステルに４−ハロ−１
−ブテンを反応させて式(1)で表される化合物(1)を得
る。

（式中Ｒは低級アルキル基を示す） 化合物(1)をBa(OH)₂、KOH、NaOHのような塩基およびHC
、H₂SO₄、HCO₄のような酸で処理して式(2)で表され
る化合物(2)を得る。

化合物(2)をp-TsOH、HC、H₂SO₄、HCO₄のような触媒
存在下にエチレングリコールと反応させて式(3)で表さ
れる化合物(3)を得る。

化合物(3)をオゾン酸化し、次いでZn/AcOH、CH₃SCH₃、P
h₃Pのような還元剤で処理して式(4)で表される化合物
(4)を得る。

化合物(4)を、Ph₃P＝CHCOOEt（式中Rhはフエニル基、Et
はエチル基を示す）と反応させて式(5)で表される化合
物(5)を得る。

化合物(5)をジイソブチルアルミニウムハイドライド
（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムビス−メトキシエトキシア
ルミニウムハイドライド（Red-A）、リチウムアルミ
ニウムハイドライドのような還元剤で処理して式(6)で
表される化合物(6)を得る。

化合物(6)をt-BuOOH/Ti(O-isoPr)₄/(+)酒石酸ジエチル
（(+)−ＤＥＴ）、のような酸化剤で処理して式(7)で表
される化合物(7)を得る。

化合物(7)をナトリウムビス−メトキシエトキシアルミ
ニウムハイドライド（Red-A）、リチウムアルミニウ
ムハイドライドのような還元剤で処理し、次いで希リン
酸、希硫酸、希塩酸、過塩素酸水溶液、p-TsOH含水メタ
ノール溶液でのような酸で処理することにより式(8)で
表される化合物(8)を得る。

化合物(8)を、イミダゾール、トリエチルアミンのよう
な脱ハロゲン化水素剤存在下にt-BuPh₂SiCと反応させ
て式(9)で表される化合物(9)を得る。

化合物(9)をジヨーンズ試薬、ピリジウムジクロメー
ト、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウムなどの酸化
剤で処理するか、あるいは酸化白金を触媒とする空気酸
化をして酸化剤で処理して式(10)で表される化合物(10)
を得る。

化合物(10)を、ジピリジルジスルフイド／トリフエニル
ホスフインと反応させて式(11)で表される化合物(11)を
得る。

化合物(11)をCuI、CuCのような触媒存在下に、ピロー
ルマグネシウムブロミド、ピロールマグネシウムイオジ
ドのようなピロールマグネシウムハライドと反応させて
式(12)で表される化合物(12)を得、化合物(12)をn-Bu₄N
F、KF、HF／ピリジン錯体のような脱シリル化剤で処理
して式(13)で表される化合物(13)を得、化合物(13)をジ
ヨーンズ試薬、ピリジニウムジクロメートのような酸化
剤で処理することにより、式(14)で表される化合物(14)
を得る。

(12)Ｒ＝-CH₂OSiPh₂t-Bu (13)Ｒ＝-CH₂OH (14)Ｒ＝-COOH 化合物(14)を、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート
（ＢＯＰ）やクロルギ酸エチル／トリエチルアミン存在
下に、次式(15) で表される化合物(15)と反応させて式(16)で表される化
合物(16)を得る。

化合物(16)をピリジン／p-TsOH、p-TsOH、ポリリン酸の
ような触媒存在下に閉環脱水処理して式(17)で表される
化合物(17)を得る。

化合物(17)をH₂O₂とLiOH、NaOH、KOH、K₂CO₃の系、n-Bu
₄NFのような脱アシル化剤で処理し、Lil、LiC、LiBr
のようなリチウムハライドでケン化処理することにより
式(18)で表される抗生物質Ａ２３１８７類縁体を得る。

以下本発明をさらに具体的に説明する。

まず、アセト酢酸低級アルキルエステル（たとえばメチ
ルエステル）をＴＨＦ等に溶解し、NaH等の触媒存在
下、アルゴン等の不活性ガス雰囲気で、N-BuLiを０℃で
加えジアニオンを調製する。これに４−ブロモ−１−ブ
テンのような４−ハロ−１−ブテンを０℃で加え、２時
間程度反応させ、酢酸等の酸を加えて中和後、低温、減
圧下濃縮し、エーテル抽出して化合物（１′） を得る。これをさらに、N-Bu₄N⁺HSO₄ ^-、NaOH等の触媒存
在下、４−ブロモ−１−ブテン／CHC_３と室温で６時
間程度反応させ、CHC_３層をエーテル抽出し化合物(1)
を得る。

化合物(1)と水性エタノール／Ba(OH)₂等の塩基の混合物
を還流下１９時間程度反応させたのち、酸処理して化合
物(2)を得る。化合物(2)をベンゼン等の有機溶媒中、p-
TsOHのような触媒存在下、エチレングリコールと還流
下、約３時間反応させ、化合物(3)を得る。

化合物(3)をCH₂CH_２等に溶解し、−７８℃でＯ_３を通
す。反応終了後、過剰のO₃をガスで追い出し、反応液に
AcOH／水を加え、攪拌しながらZn末を加え、化合物(4)
を得る。

Ph₃P＝CHCOOEtのベンゼン溶液に化合物(4)を室温下に加
え、約２時間反応させて化合物(5)を得る。

化合物(5)をCH₂C_２等に溶解し、氷水冷下、DIBALのヘ
キサン溶液をアルゴン雰囲気下に加え、約１時間反応さ
せ化合物(6)を得る。

CH₂C_２に−２０℃でテトラ（イソプロピルオキシ）チ
タン、(+)−ＤＥＴを加えて３０分攪拌後、化合物(6)を
加え、さらにt-BuOOHを加えて−２０℃で終夜反応し、
次いでO(CH₂CH₂OH)₂、エーテル、飽和Na₂SO₄水溶液を加
えて攪拌後、過し、クロマトグラフイーにかけて精製
し化合物(7)を得る。

化合物(7)のＴＨＦ溶液に、−７８℃でRed-AのＴＨＦ
溶液を加え、同温度で約2.5時間、さらに室温で約2.5時
間反応させたのち、１０％リン酸水を加えて還流下約５
時間反応させ化合物(8)を得る。

化合物(8)をＤＭＦ等の溶媒に溶解し、イミダゾール等
の脱ハロゲン化水素剤存在下、氷水冷しながらt-BuPh₂S
iCを注入し、室温で約３時間反応させ、化合物(9)を
得る。

化合物(9)をアセトン等に溶解し、氷メタノール浴冷
下、ジヨーンズ試薬を加えて酸化し、化合物(10)を得
る。

化合物(10)をCH₂C_２等の溶媒中、ジピリジルジスルフ
イド、トリフエニルホスフインと室温下約３時間反応さ
せ、化合物(11)を得る。

Cul/THFに、氷水冷下ピロールマグネシウムブロミドを
加え約３０分間反応後、化合物(11)のＴＨＦ溶液を加
え、約1.5時間反応させ、化合物(12)を得る。

化合物(12)をＴＨＦ等に溶解し、n-Bu₄NF／ＴＨＦを加
えて室温下約５０分反応させ化合物(13)を得る。

化合物(13)をアセトン等に溶解し、−２０℃でジヨーン
ズ試薬を加え、同温度で約２０分反応させ化合物(14)を
得る。

化合物(14)を化合物(15)とともにトルエンと共沸させ、
試料中の水分を十分に除き、次にベンゾイルトリアゾリ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフエート（ＢＯＰ）を加え、全体をＤＭＦ
に溶解し、トリエチルアミンを加え、アルゴン雰囲気
下、６０℃で約６０時間反応させ、化合物(16)を得る。

化合物(16)をピリジニウムパラトルエンスルホナートと
共にCH₂C_２等の溶媒中８０℃〜９０℃で約９時間反応
させ、化合物(17)を得る。

化合物(17)をTHF等に溶解し、氷水浴で冷却し、これにH
₂O₂／水、LiOH水溶液を加え約３時間反応させてトリフ
ルオロアセチル基を脱離し、次いでピリジン中、ヨウ化
リチウムと共に窒素雰囲気下約２時間還流し、化合物(1
8)を得る。

こうして得られる上記化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、
(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(16)、(17)およ
び(18)はいずれも新規な光学活性化合物であり、抗生物
質Ａ２３１８７に類似の薬理作用を有し、あるいはこれ
ら薬理作用を有する化合物の合成中間体として有用であ
る。

本発明のＡ２３１８７類縁体の合成経路の一例を次のス
キームに示す。

実施例１ 化合物（１）の合成 ６０％NaH５ｇ(125.1mmol)をｎ−ヘキサン１０ｍで３
回洗浄後、乾燥ＴＨＦ２００ｍを加え、アルゴン気流
下０℃にてアセト酢酸メチル12.5ｍ(116.3mmol)を注
入し、その後０℃で３０分間攪拌、次いで1.36Ｎのｎ−
BuLi92.0ｍ(125.1mmol)を０℃下注入、更に同温下３
０分間攪拌し、ジアニオンを調製した。この中に４−ブ
ロモ−１−ブテン15.0ｍ(147.8mmol)を０℃下注入
し、同温下２時間反応した。反応終了後、AcOHを加え中
和後、低温、減圧下濃縮し、Et₂Oを加え抽出した。Et₂O
層をMgSO₄乾燥後濃縮し化合物（１′）の粗製物を18.24
7ｇ得た。

ｎ−Bu₄N⁺HSO₄ ^-36.4ｇ（１０７mmol）中に氷水冷下NaOH
8.56ｇ（２１４mmol）、H₂O８０ｍの溶液を加えた。
次いで水冷下この溶液中に（１′）の粗製物18.247ｇ、
４−ブロモ−１−ブテン21.7ｍ（２１４mmol）、CHC
_３８０ｍの溶液を加え、室温下６時間反応した。反
応終了後、クロロホルム層を濃縮し、Et₂Oを加え、水
洗、飽和食塩水洗、MgSO₄乾燥、濃縮後、減圧蒸留して
化合物（１）を10.74ｇ（41.2％）得た。

〔化合物(1)の性質〕b.p.117〜122℃／３mmHg δ3.72 3H,s 実施例２ 化合物（３）の合成 化合物（１）４０ｇ、９５％EtOH１４０ｍ、H₂O３７
４ｍ、Ba(OH)₂１１９ｇの混合物を還流下１９時間反
応後、反応液を冷却し、H₂O８００ｍ、濃塩酸６０ｍ
中に注ぎ、室温下１時間反応し、反応液をEt₂Oで抽
出、Et₂O層を飽和重曹水洗、飽和食塩水洗、MgSO₄乾
燥、濃縮する事により粗化合物（２）を26.7ｇ得た。

粗化合物（２）26.7ｇ、エチレングリコール19.9ｇ（３
２０mmol）、ベンゼン３００ｍ、ｐ−TsOH0.2ｇの溶
液を水を除去しつつ還流下３時間反応し、反応液を重曹
水中に注ぎ、油層を飽和食塩水洗、濃縮後、減圧下蒸留
し、化合物（３）を23.451ｇ（化合物（１）より62.5
％）得た。

〔化合物(3)の性質〕b.p.80〜82℃／２mmHg¹ H-NMR(90MHz)1.20〜1.75(8H,n)、1.90〜2.20(4H,m)、3.9
2(4H,s)、4.82〜5.12(4H,m)、5.55〜6.02(2H,m)¹² C-NMR(FX-90)23.14、33.86、36.63、64,85、111.67、114.4
8、138.60 実施例３ 化合物（５）の合成 化合物（３）10.992ｇ(52.3mmol)、CH₂C_２８００ｍ
中に−７８℃にてＯ_３を通す。反応終了後過剰のＯ_３を
Ｎ_２ガスにて追い出し、反応液中にAcOH６６ｍ、H₂O
6.6ｍを加えたのちかくはんしつつZn−末５５ｇを少
量づつ加え、その後、徐々に室温までもどし1.5時間か
くはんし、Znを濾別、濾液を飽和重曹水：飽和食塩水＝
１：１で中和後、飽和食塩水洗、Na₂SO₄乾燥、濃縮し、
粗化合物（４）11.3ｇを得た。

Ph₃P＝CHCOOEt28.3ｇ（１１４mmol）、PhH２００ｍ中
に粗化合物（４）11.3ｇを室温下加え、２時間同温下反
応した。反応終了後濃縮しｎ−ヘキサン洗浄、ｎ−ヘキ
サン層を濃縮し、１kgのシリカゲルにてカラムクロマト
（ヘキサン：EtOAc＝７：３）で精製し化合物（５）13.
536ｇ（73.1％）を得た。

〔化合物（５）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ(CDC_３）1.28(6H,t,J＝7.3Hz) δ1.44〜1.70(8H,m)、2.08〜2.35(4H,m)、3.92(4H,s)、4.1
8(4H,q,J＝7.3Hz)、5.73〜5.90(2H,m)、6.79〜7.11(2H,d,
t,J＝15.6、6.8Hz)¹³ C-NMR(FX-90)14.25、22.27、32.18、36.73、60.09、65.01、
111.23、121.63、148.61、166.55 実施例４ 化合物（６）の合成 化合物（５）4.893ｇ(13.8mmol)、乾燥CH₂C_２１００
ｍ中に氷水冷下1.76Ｎ−DIBALヘキサン溶液31.3ｍ
(55.1mmol)をAr下注入し、同温下１時間反応、反応終了
後Et₂Oをを加え、H₂Oを滴下し過剰のDIBALをつぶしたの
ち、飽和ロッシェル塩水を加え２０分間かくはんしたの
ち、セライト濾過し、濾液を飽和重曹水洗、飽和食塩水
洗し、Na₂SO₄乾燥、濃縮後、４５０ｇのシリカゲルにて
カラムクロマト精製し化合物（６）3.307ｇ（88.6％収
率）を得た。

〔化合物（６）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ(CDC_３）1.20〜1.72(8H,m)、1.9〜2.1
(4H,m)、2.2(2H,br,s)、3.92(4H,s)、4.02〜4.10(4H,m)、5.
5〜5.7(4H,m)、¹³ H-NMR(FX-90)23.35、32.24、36.68、63.50、64.91、111.6
6、129.49、132.58 実施例５ 化合物（７）の合成 乾燥CH₂C_２２００ｍ中にAr下−２０℃にてTi(O-iso
Pr)₄1.29ｍ(4.44mmol)、(+)−ＤＦＴ0.78ｍ(4.44mm
ol)を注入し、同温下３０分かくはん後化合物（６）2.0
ｇ(7.4mmol)を注入、次いで3.9^MtBUOOH１９ｍ（７４m
mol）を注入し、−２０℃で終液反応し、反応終了後、 Et₂O２００ｍ、飽和Na₂SO₄水1.0ｍを加え１５分間
かくはん後セライト濾過し、濾液を濃縮、更にトルエン
／エタノールで共沸したのち、５００ｇのシリカゲルを
用いてフラッシュクロマト（EtOAc：アセトン＝４：
１、１％ピリジン含）精製し化合物（７）1.306ｇ（58.
4％収率）を得た。

〔化合物（７）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)1.4〜1.7(12H,m)、2.7(2H,br,s)、2.8〜3.0
(4H.m)、3.6〜3.9(4H,m)、3.92(4H,s) ▲〔α〕²⁷ _D▼＝-33.8°（ｃ＝0.49、CHC_３） 元素分析 (C₁₅H₂₆O₆) 計算値：Ｃ59.58％ Ｈ8.67％ 測定値：Ｃ59.84％ Ｈ8.79％ 実施例６ 化合物（８）の合成 化合物（７）３８５mg(1.27mmol)、乾燥ＴＨＦ５ｍ中
に−７８℃にて3.4ＭのRed-A1.2ｍ(4.1mmol)、乾燥
ＴＨＦ１０ｍの溶液を注入し、その後同温度下2.5時
間反応し、冷却バスを除き徐々に室温にもどし、室温下
2.5時間反応した。

次いで１０％リン酸水４０ｍを加えたのち、反応液を
還流下５時間反応し、反応液を冷却、減圧下ＴＨＦを留
去し、残った水層をEt₂O：EtOAc＝１：１の溶液に抽
出、油層を水洗、飽和食塩水洗、Na₂SO₄乾燥、濃縮後、
得られた結晶をｎ−ヘキサン−EtOAcで再結晶し、１７
８mgの化合物（８）が得られた。また母液からも１０ｇ
のシリカゲルを用いてカラムクロマト（EtOAc：アセト
ン＝９：１）を行い３２mgが得られた（計２１０mg、6
7.5％収率）。

〔化合物（８）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ(CDC_３）1.1〜1.9(16H,m)、3.2(2H,b
r,s)、3.6〜4.1(6H,m)、¹³ C-NMR 19.13、31.21、35.33、38.52、60.25、67.83、96.39 実施例７ 化合物（９）の合成 化合物（８）３００mg(1.2mmol)、ＤＭＦ８ｍ、イミ
ダゾール１６７mg(2.4mmol)中に氷水冷下t-BuPh₂SiC
0.4ｍ(1.3mmol)を注入し、室温下３時間反応し、反応
終了後Et₂Oを加え水洗、飽和食塩水洗、Na₂SO₄乾燥、濃
縮後、７５ｇのシリカゲルを用いてカラムクロマト（ヘ
キサン：EtOAc＝７：３）精製し、化合物（９）２７６m
g（46.6％）、未反応化合物（８）105mg（35.0％）、ジ
シリル体２３４mg（26.4％）を得た。

〔化合物（９）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ(CDC_３）1.05(9H,s)、1.09〜1.75(16
H,m)、2.95(1H,br,s)、3.73〜3.84(6H,m)、7.33〜7.44(6H,
m)、7.61〜7.73(4H,m) 〔α〕_Ｄ ＋33.9（ｃ＝1.4、CHC_３） 元素分析 (C₂₉H₄₂O₄Si) 計算値：Ｃ72.16％ Ｈ8.77％ 測定値：Ｃ72.46％ Ｈ8.87％ 実施例８ 化合物（１１）の合成 化合物（９）２７６mg(0.57mmol)、アセトン７０ｍの
溶液中に氷−MeOH浴冷下８Ｎ−ジョーンズ試薬0.7ｍ
を加え同温度下２０分間反応し、反応終了後MeOH７ｍ
、H₂O４０ｍを加えたのち飽和重曹水にてpH4.0と
し、減圧下アセトンを留去、EtOAc：Et₂O＝１：１の溶
液で抽出、MgSO₄乾燥、濃縮する事により粗化合物（１
０）２７４mgを得た。

得られた粗化合物（１０）２７４mg、ジピリジンスルフ
ィド２０１mg(0.91mmol)、トリフェニルホスフィン２３
９mg(0.91mmol)、乾燥CH₂C_２２０ｍの溶液を室温下
３時間反応した。反応終了後減圧下反応液を濃縮し、１
２５ｇのシリカゲルを用いてカラムクロマト（ｎ−ヘキ
サン：EtOAc＝７：３）精製を行ない化合物（１１）22
5.6mg（化合物（９）から66.9％）を得た。

〔化合物（１１）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ(CDC_３）1.03(9H,s)、1.17〜2.03(14
H,m)、2.70〜2.79(2H,m)、3.76〜4.15(4H,m)、7.22〜7.38
(7H,m)、7.55〜7.72(6H,m)、8.50〜8.62(1H,m) ▲〔α〕²⁷ _D▼＝＋23.8°（ｃ＝0.6、CHC_３） ＩＲ(Neat)ν_max１７３０、１７００cm^-1 実施例９ 化合物（１２）の合成 CuI１４１mg(0.74mmol)を減圧下充分に乾燥後Ar置換
し、乾燥ＴＨＦ0.9ｍを注入、氷水冷下0.5Ｎ−ピロー
ルマグネシウムプロミド2.98ｍ(1.49mmol)を加え、同
温度下３０分反応し、次いで化合物（１１）292.7mg(0.
49mmol)、乾燥ＴＨＦ４ｍの溶液を注入し、1.5時間反
応した。反応終了後、反応液をEt₂Oでうすめ、飽和塩化
アンモニウム水９ｍを加え、氷水冷下１５分かくはん
し、反応液をセライト濾過し、濾液を水冷、飽和食塩水
洗、MgSO₄乾燥、濃縮後、３５ｇのシリカゲルを用いて
カラムクロマト（ｎ−ヘキサン：EtOAc＝９：１）精製
し化合物（１２）232.5mg(85.9収率）を得た。

〔化合物（１２）の性質〕¹ H-NMR(400MHz)δ(CDC_３）1.03(9H,s)、1.11〜1.80(14
H,m)、2.74(1H,dd,J＝5.5,14.3Hz)、2.89(1H,dd,J＝7.6,1
4.3Hz)、3.52〜3.57(1H,m)、3.68〜3.81(2H,m)、3.99〜4.0
5(1H,m)、6.13〜6.15(1H,m)、6.83〜6.84(1H,m)、6.90〜6.
92(1H,m)、7.35〜7.43(6H,m)、7.66〜7.69(4H,m)、9.31(1
H,br,s) ▲〔α〕²¹ _D▲＝＋15.5°（ｃ＝0.8、CHC_３） 元素分析 (C₃₃H₄₃NO₄Si) 計算値：Ｃ72.62％ Ｈ7.94％ Ｎ2.57％ 測定値：Ｃ72.46％ Ｈ7.95％ Ｎ2.50％ ＩＲ(Neat)ν_max １７３０cm^-1 実施例１０ 化合物（１３）の合成 化合物（１２）２１２mg(0.39mmol)、THF３ｍ、１Ｎ
−ｎ−Bu₄NF/THF３ｍの溶液を室温下５０分反応後、E
t₂Oを加え水洗、飽和重曹水洗、Na₂SO₄乾燥、濃縮後、
２５ｇのシリカゲルを用いてカラムクロマト（ｎ−ヘキ
サン：EtOAc＝７：３）精製を行い化合物（１３）109.8
mg(92.0％収率）を得た。

〔化合物（１３）の性質〕¹ H-NMR(400MHz)δ(CDC_３）1.15〜2.17(15H,m)、2.63〜
(1H,dd,J＝3.4,15.3Hz)、3.12(1H,dd,J＝9.5,15.3Hz)、3.
70〜3.75(1H,m)、3.81〜3.87(1H,m)、3.93〜3.99(1H,m)、
4.26〜4.32(1H,m)、6.27〜6.29(1H,m)、6.97〜6.99(1H,
m)、7.03〜7.05(1H,m)、9.49(1H,br,s) 〔α〕▼¹⁹ _D▼＝＋71.4°（ｃ＝0.73、CHC_３） 元素分析 (C₁₇H₂₅NO₄) 計算値：Ｃ66.43％ Ｈ8.20％ Ｎ4.56％ 測定値：Ｃ66.36％ Ｈ8.20％ Ｎ4.56％ ＩＲ(Neat)ν_max 3300、1730cm^-1 実施例１１ 化合物（１４）の合成 化合物（１３）７４０mg(2.4mmol)、アセトン２００ｍ
の溶液中に−２０℃にて８Ｎ−ジョーンズ試薬4.4ｍ
を滴下し滴下後同温度下２０分反応し、反応液中にMe
OH３４ｍ、H₂O２８０ｍを加えその後、飽和重曹水
でpH4.0とし、減圧下アセトンを留去、Et₂O：EtOAc＝
１：１の溶液で抽出、MgSO₄乾燥、濃縮後、７０ｇのシ
リカゲルを用いてカラムクロマト（EtOAc：ＩＰＡ＝９
５：５、３％酢酸含有）精製し、化合物（１４）６４５
mg(83.4％収率）を得た。ヘキサン−ＩＰＡ（イソプロ
ピルアルコール）にて再結晶。

〔化合物（１４）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ(CDC_３）1.05〜1.8(12H,m)、 ▲〔α〕²⁷ _D▼＋32.1°（ｃ＝0.56、CHC_３） ＩＲ(KBr)ν_max 3300、1730、1660cm^-1 元素分析 (C₁₇H₂₃NO₅) 計算値：Ｃ63.54％ Ｈ7.21％ Ｎ4.36％ 測定値：Ｃ63.61％ Ｈ7.31％ Ｎ4.36％ ＩＲ(Neat)ν_max 1730cm^-1 実施例１２ 化合物（１６）の合成 化合物（１４）１１７mgを化合物（１５）１０７mgとと
もにトルエン１０ｍで共沸し更にポンプで減圧とし試
料中の水分を除く。次に１７０mgのＢＯＰを加え、以上
を２ｍのジメチルホルムアミドに溶解、更に１０２μ
のトリエチルアミンを加えアルゴン気流下６０℃６時
間加熱攪拌する。冷却反応液をエーテル−酢酸エチル
（１：１）の混合溶媒にて抽出し、水及び飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後２０ｇ
のシリカゲルを用いてカラムクロマト（トルエン：酢酸
エチル＝３：２）精製し化合物（１６）１８２mgを得た
（収率83.9％）。

〔化合物(16)の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ(CDC_３）3.25(3H,br,s)3.90(3H,s)、
4.0〜4.4(2H,m)、6.25(1H,m)、6.96(1H,m)、7.0〜7.2(3H,
m)、9.07(1H,br) ▲〔α〕²² _D▼＝−12.0°（ｃ＝3.9、CHC_３） 元素分析 (C₂₈H₃₂O₈N₃F₃) 計算値：Ｃ56.47％ Ｈ5.42％ Ｎ7.06％ 測定値：Ｃ56.16％ Ｈ5.36％ Ｎ6.92％ ＩＲ(Neat) 3300、1730、1695、1640cm^-1 実施例１３ 化合物（１７）の合成 化合物（１６）１６４mgを４４mgのピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホナートと共に１８ｍのジクロルエタン中
８０°−９０℃で９時間加熱攪拌する。冷後反応液をク
ロロホルムで希釈し、重曹水、及び飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後２０ｇのシリ
カゲルを用いてカラムクロマト（トルエン：酢酸エチル
６５：３５〜１：１）精製し、６４mgの化合物（１７）
及び未反応の化合物（１６）６７mgを得た。後者は再び
反応を繰り返し化合物（１７）へと転換した（収率６５
−６８％）。

〔化合物（１７）の性質〕¹ H-NMR(400MHz)3.36(3H,s)、4.00(3H,s)、4.34(1H,m)、4.4
5(1H,m)、6.30(1H,m)、6.96(1H,m)、7.05(1H,m)、7.25(1H,
d,J＝8.5)、7.66(1H,d,J＝8.5) ▲〔α〕²⁴ _D▼＝＋46.2°（ｃ＝1.8、CHC_３） 実施例１３ 化合物（１８）の合成 化合物（１７）２１mgを４ｍのテトラヒドロフランに
溶かし氷水浴上で冷却する。これに0.5ｍの３０％過
酸化水素及び0.5ｍの1.25Ｎ水酸化リチウム水溶液を
加え、３時間攪拌する。反応液をエーテルで希釈し水、
チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順
次洗滌する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮して
化合物（１７）の脱トリフルオロアセチル体約２０mgを
得る。これは精製する事なく4.5ｍのピリジン中で５
０mgのヨウ化リチウムと共に窒素気流下２時間加熱還流
する。冷後反応液を冷水にあけ、希塩酸（１Ｎ）を加え
てpH３−４に調製する。これをエーテルにて抽出し、抽
出液は水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥する。

濃縮後クエン酸処理したシリカゲル５ｇを用いてカラム
クロマト（ヘキサン：酢酸エチル−１：１）精製する。
化合物（１８）に相当する区分を集めエーテルで希釈
し、水洗し混入したクエン酸を除く。無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後濃縮して、１３mg(76.5％）の化合物
（１８）を得た。

〔化合物（１８）の性質〕¹ H-NMR(90MHz)δ2.96(3H,d,J＝4.8)、4.37(1H,m)、6.26(1
H,m)、6.63(1H,d,J＝9.2)、6.90(1H,m)、7.03(1H,m)、7.51
(1H,d,J＝9.2)、8.10(1H,m)、9.42(1H,br) ▲〔α〕²³ _D▼＝＋43.0°（ｃ＝0.8、CHC_３）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤田 明 神奈川県横浜市旭区左近山１―２ 左近山 団地２街区４棟202

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式で表される抗生物質Ａ２３１
   ８７類縁体。 式中、R¹は−COOH、 または を示し、R²は−CH₂OH、−COOH、−CH₂OSiPh₂t-Bu、 または を示す。