JPH0592963A - Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 - Google Patents

Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法

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JPH0592963A
JPH0592963A JP3252728A JP25272891A JPH0592963A JP H0592963 A JPH0592963 A JP H0592963A JP 3252728 A JP3252728 A JP 3252728A JP 25272891 A JP25272891 A JP 25272891A JP H0592963 A JPH0592963 A JP H0592963A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式２Ｄのテトラヒドロフランを製造す
る。 〔式中、Ｒ１はＳ（Ｏ）ｎＲａ、Ｒ２はＣ１−１２アル
コキシ、Ｒ３はＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコ
キシなど、ｎは０，１又は２、ＲａはＣ１−６アルキ
ル、保護ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルなどを示す〕 【効果】 薬学上許容される純度の２，５−ジアリール
テトラヒドロフランＰＡＦ拮抗剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】式（２Ｄ）の化合物は公知であり、血小板
活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤として有用性を有すること
が知られている：
【化１７】 血小板活性化因子（ＰＡＦ）は最近アセチルグリセリル
エーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）、即ち１−０
−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチル−ｓｎ−
グリセリル−３−ホスホコリオンとして同定された〔ハ
ナハンD.J.ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー、第２５５巻、第５５１４頁、１９８０年
（Hanahan D.J.,et al., J.Biol. Chem,２５５：５５１
４、１９８０）〕。ＰＡＦは様々な生物学的活性及び経
路に関与しており、血小板の活性化又は凝集、免疫複合
体沈着の病因、平滑筋収縮、炎症、低血圧、ショック、
痛み、浮腫並びに呼吸、心血管及び脈管変化を含めた様
々な生理プロセスに関与する重要な媒介物質の１つであ
る。このためこれらの生理プロセスとは大グループの疾
患、例えば炎症、心血管障害、低血圧、ショック、乾
癬、アレルギー及び皮膚疾患、喘息、肺浮腫、消化性又
は胃潰瘍、歯痛並びに成人呼吸窮迫症候群と関係してい
る。
【０００２】式（２Ｄ）の一部化合物並びにＰＡＦ拮抗
剤としてのそれらの用途及びそれらの製造方法は１９８
５年９月３日付発行米国特許第４，５３９，３３５号、
１９８６年１０月２９日付公開欧州特許第１９９，３２
４号、１９８９年６月２８日付公開欧州特許第３２２，
０３３号、１９８９年６月８日付出願の同時係属米国特
許出願第３６２，９１９号及び１９９０年４月１１日付
出願第５０５，７１２号（米国特許第４，９７７，１４
６号として１９９０年１２月１１日付で発行）明細書で
開示されているが、これらはすべて参考のためここに組
込まれる。
【０００３】一面において、本発明は下記式の化合物の
製造に関する：
【化１８】
【０００４】コリー（Corey)らはキラルのトランス−
２，５、ジアリールテトラヒドロフランの合成について
記載しているが、その場合において上記構造の一部光学
活性なラクトンが中間体である。これらのキラル５−ア
リール−γ−ブチロラクトンはキラルのオキサボロリジ
ンによる３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）プロピ
オネートの還元しかる後塩基触媒ラクトン化によって製
造される。E.J.コリー、R.K.バクシ、シバタ、C.P.チェ
ン及びV.K.シン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ、１９８７年、第１０９巻、第７９２
５頁（E.J. Corey, R.K. Bakshi, Shibata, C.P.Chen a
nd V.K. Singh;J.Am. Chem. Soc.１９８７、１０９、７
９２５）参照。この技術は光学純度９５％にすぎない５
−アリール−γ−ブチロラクトンを生じる。更に、光学
純度を９９．５％まで及びそれ以上のレベルに高める方
法も開示されていない。標的２，５−ジアリールテトラ
ヒドロフランの合成において後の段階で光学純度を高め
る方法も開示されていない。
【０００５】H.C.ブラウン(H.C.Brown) らは光学純度９
２〜９８％でケトンをアルコールに還元するためβ−ク
ロロジイソピノカンフェイルボランの使用について記載
している。しかしながら、この方法はγ−ケトエステル
まで拡張されなかった。更にこの技術はβ−ケトエステ
ルに適用された場合無効である。H.C.ブラウン、J.チャ
ンドラセクハラン（J. Chandrasekharan) 及びP.V.ラマ
チャンドラン(P.V.Ramachandran)、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１９８８年、第１
１０巻、第１５４３頁及び１９８６年８月２９日付出願
の米国特許第４，７７２，７５２号明細書参照。
【０００６】M.M.ポンピポン(M.M.Pompipom)らは１，４
−ジアリール−１，４、ブタンジオールの酸触媒環化に
よるジアリールテトラヒドロフラン構造のＰＡＦ拮抗剤
の製造について開示している。しかしながら、この方法
はシス及びトランス−２，５−ジアリールテトラヒドロ
フランの異性体混合物を生じる。本発明において光学的
に純粋な５−アリール−γ−ブチロラクトンは単一の生
理活性トランス異性体に独占立体選択的に容易に変換さ
れる〔M.M.ポンピポン、R.L.ブキアネシ、J.C.チャバ
ラ、テトラヘドロン・レターズ、１９８８年、第２９
巻、第６２１１頁（M.M.Pompipom, R.L.Bugianesi, J.
C.Chabala,Tetrahedron Letters,１９８８、２９、６２
１１）〕。
【０００７】Ｈ．ステッター（H.Stetter)らはα、β−
不飽和ケトン、ニトリル及びエステルへのベンズアルデ
ヒド誘導体のシアニド触媒付加について開示している
〔Ｈ．ステッター、Ｍ．シュレッケンバーグ及びＫ．ウ
ィーマン、ケミッシェ・ベクヒト、第１０９巻、第５４
１頁、１９７６年（H.Stetter, M.Schreckenberg and
K.Wiemann,Chem. Ber．１０９、５４１、１９７６）；
Ｈ．ステッター及びＭ．シュレッケンバーグ、アグニュ
ー・ケム（Agnew.Chem) 、第８５巻、第８９頁、１９７
３年；アグニュー・ケム・インタ・エド・イング（Agne
w. Chem.Int.Ed.Eng）、第１２巻、第８１頁、１９７３
年〕。富電子芳香環への適用は報告されなかった。加え
て報告された収率は低く、３４〜６８％の範囲内である
（ｐ−クロロベンズアルデヒドの場合）。
【０００８】本発明は９９．５％エナンチオマー過剰
（ｅｅ）以上の光学純度を有する５−アリール−γ−ブ
チロラクトンの製造方法を提供する。そのプロセスに関
する収率は高く、市販の出発物質のみが用いられる。双
方のエナンチオマーが同等の容易性で製造しうる。
【０００９】第二面において、本発明はラクトン式（２
Ｄ）の化合物を製造することに関する。式（２Ｄ）の化
合物の製造は１，４−ジアリール−１，４−ブタンジオ
ールの酸触媒環化により達成された。しかしながら、こ
の方法はシス及びトランス−２，５−ジアリールテトラ
ヒドロフランの異性体混合物を生じる。テトラヘドロン
・レターズ、第２９巻、第６２１１頁、１９８８年参
照。逆に、本発明の光学的に純粋な５−アリールブチロ
ラクトンは立体選択的反応で容易に単一の生理活性トラ
ンス異性体に変換される。
【００１０】一部の２，５−ジアリールテトラヒドロフ
ランはＴＭＳ−Ｂｒによる直接ラクトール活性化しかる
後有機金属パートナーとのカップリングによって５−ア
リール置換フラノシドから製造された。ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、第１０９
巻、第７９２５頁、１９８７年参照。しかしながら、こ
の方法は３，４，５−トリメトキシフェノールのような
富電子芳香環系に適用された場合に低収率であって、か
なりの副生成物を伴う。
【００１１】酢酸フラノシル及びトリメチルシリルブロ
ミドからのフラノシルブロミドの製造も記載された。テ
トラヘドロン・レターズ、第５１３頁、１９８１年参
照。残念ながら、この技術は不完全な臭素化に至り、結
果的に後のカップリング反応で収率及び純度の低下を招
くことが我々の経験であった。
【００１２】先行技術とは逆に、本プロセスは芳香環上
の置換の点で高度の部位コントロール性及び高度の立体
選択性（７５：１以上のトランス：シス）で光学的に純
粋な５−アリール−γ−ブチロラクトンから光学的に純
粋なトランス−２，５−ジアリールテトラヒドロフラン
を高収率に製造するための有効な手段を提供する。
【００１３】したがって、本発明はＰＡＦ拮抗剤として
公知又は新規テトラヒドロフラン誘導体の最も強力な異
性体の製造並びに血小板凝集、低血圧、炎症、喘息、肺
浮腫，成人呼吸窮迫症候群、様々なショック症候群、心
血管障害及び他の関連骨格筋障害、移植片−宿主拒絶、
腎炎、膵炎、狼瘡の予防を含めた様々な疾患の治療に関
するそれらの用途に関する。
【００１４】本発明は光学的に純粋なトランス−２，５
−ジアリールテトラヒドロフラン、即ち下記化合物２Ｄ
の製造方法に関する：
【化１９】
【００１５】１つの面において、本発明は５−アリール
−γ−ブチロラクトンが強力なＰＡＦ拮抗剤であるトラ
ンス−２，５−ジアリールテトラヒドロフランに立体特
異的に変換されるプロセスに関する。そのプロセスにお
いて、Ｃ−５の立体化学が最初のＣ−２立体中心に直接
移行される。本発明は光学的に純粋なＰＡＦ拮抗剤の合
成にとり重要である高い光学的純度の５−アリール−γ
−ブチロラクトンを製造する効率的方法も提供する。
【００１６】第二の面において、本プロセスは、５−ア
リール−γ−ブチロラクトンがその変換によりグリコシ
ルブロミドに活性化される４ステップ経路からなる。活
性化されたブロミドはテトラヒドロフラン環に関してト
ランス−２，５−置換パターンを確立するためアリール
金属種と立体選択的にカップリングされる。
【００１７】本発明は下記構造式の薬学上許容される純
度の２，５−ジアリールテトラヒドロフランＰＡＦ拮抗
剤の製造方法に関する：
【化２０】 上記式中：Ｒ1 はヨージドもしくはブロミドであるか又
はＲ1 はＳ（Ｏ）n Ｒa である（ｎは０．１又は２であ
る；Ｒa は （ａ）Ｃ1-6 アルキル （ｂ）Ｃ2-6 アルケニル （ｃ）Ｃ2-6 アルキニル （ｄ）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基はヒドロキシ、保護
ヒドロキシ、Ｎ−Ｃｌ−４−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ
−Ｃｌ−４−ジアルキルアミノからなる群より選択され
る） （ｅ）Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル （ｆ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルキル からなる群より選択される）； Ｒ2 は（ａ）Ｃ1-12アルコキシ （ｂ）Ｃ2-6 アルケニルオキシ （ｃ）Ｃ2-6 アルキニルオキシ （ｄ）Ｃ2-6 （ハロ）ｘアルコキシ（Ｘは１，２，３，
４又は５である；ハロはクロロ、フルオロ又はブロモで
ある） （ｅ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシ又は
保護ヒドロキシである） （ｆ）Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルコキシ （ｇ）Ｃ1-6 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −Ｃ1-6 アルコキシ
（ｍは０，１又は２である） （ｈ）Ｃ1-6 アルキルオキシスルホニル−Ｃ1-6 アルコ
キシ （ｉ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ （ｊ）フェニル−Ｃ1-6 アルコキシ （ｋ）アジド−Ｃ1-6 アルコキシ （ｌ）シアノ−Ｃ1-6 アルコキシ （ｍ）Ｃ1-6 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −Ｃ1-6 アルコキシ （ｎ）Ｎ−置換又はＮ，Ｎ−二置換アミノ−Ｃ1-6 アル
キルオキシ（置換基は各々独立してＣ1-6 アルキルであ
る） からなる群より選択される； Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシ、保
護ヒドロキシ、Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
Ｃ1-4 アルキルアミノからなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ （Ｍ+ は薬学上許容され
る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 )2−ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である） （ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ （ｅ）Ｃ1-6 アルコキシアミノカルボニルオキシ （ｆ）ハロフェニルＣ1-6 アルコキシ （ｇ）Ｃ1-6 カルボキシアルコキシ からなる群より選択される。
【００１８】当業者により理解されるように、薬学上許
容される塩としては格別限定されず、塩酸、硫酸、リン
酸、二リン酸、臭化水素酸及び硝酸のような無機酸との
塩又はリンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハ
ク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、パモ酸、サリチル酸及びステアリ
ン酸のような有機酸との塩がある。同様に薬学上許容さ
れる陽イオンとしては格別限定されず、水素、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウ
ム、バリウム、亜鉛、リチウム、アンモニウム又はグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グ
ルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、
ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、トリプトファン、チロキシン、シスチン、システイ
ン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、オル
ニチン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サルコシン、
ベタイン、ホモセリン、シトルリンを含めたアミノ酸又
はモノ、ジもしくはトリ−Ｃ1-6 アルキルアミノがあ
る。例えば、Ｒ10が−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ である化合
物は−カリウム、−リチウム及び−ナトリウム塩を含め
た意味である。
【００１９】当業者によれば明らかなように、ヒドロキ
シ基を保護する上で適した基としてはトリアルキルシリ
ル、アセテート、ベンゾエート及びエーテル保護基があ
る。有機合成における保護基、テオドラＷ．グリーン，
ジョン、ウィリー・アンド・サンズ、１９８１年（Prot
ective Groups inOrganic Synthesis, Theodora W.Gree
n,John Wiley and Sons, 1981 ）参照。
【００２０】本発明の一面は経路１で示され、４ステッ
プからなる： 経路１
【化２１】
【００２１】経路１で示されるように、ブチロラクトン
化合物Ａはラクトールに還元され、しかる後シリル化さ
れて、シリルアクトール化合物Ｂを生じる。次いで化合
物Ｂはシリルブロミドとの処理で活性化され、グリコシ
ルブロミド化合物Ｃを形成する。その後にカップリング
がアリール銅種を用いて行われ、標的のトランス−２，
５−ジアリールテトラヒドロフラン化合物２Ｄを立体選
択的に生じる。
【００２２】一態様において、本発明は以下のような式
２Ｄの化合物の製造方法に関する：
【００２３】（Ａ）下記式の化合物：
【化２２】 を芳香族溶媒中で還元剤と接触させて下記化合物Ａ′：
【化２３】 を得る。
【００２４】本明細書の目的から、芳香族溶媒としては
格別限定されず、ベンゼン、トルエン及びキシレン、好
ましくはトルエンがある。還元剤も格別限定されず、水
素化ナトリウムビスメトキシ、エトキシアルミニウム及
び水素化ジイソブチルアルミニウム、好ましくは水素化
ジイソブチルアルミニウムのような水素化金属がある。
完全反応のために、還元剤対ラクトンのモル比は約１：
１又はそれ以上、好ましくは１．２５：１であるべきで
ある。反応は−８０〜−５０℃、好ましくは−７５〜−
６０℃で行われる。反応は約１〜２時間、典型的には
１．２５〜１．５時間にわたり実質上完了するまで続け
られる。次いで反応はメタノールのようなＣ1-6 アルカ
ノールの添加により停止できる。
【００２５】反応は１００気圧以内で行えるが、反応は
好ましくは環境圧下で行われる。
【００２６】（Ｂ）化合物Ａ′を第二溶媒中でトリＣ
1-6 アルキルクロロシラン及び塩基と接触させて下記シ
リルラクトール化合物Ｂ：
【化２４】 （上記式中ＲはＣ1-6 アルキルである）を得る。
【００２７】本明細書の目的から、トリＣ1-6 アルキル
クロロシランとしては格別限定されず、各アルキル基が
各々独立してＣ1-6 アルキルと定義されるトリＣ1-6 ア
ルキルクロロシランがある。tert−ブチルジメチルクロ
ロシランが好ましい。第二溶媒も格別限定されず、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなＮ，Ｎ−
ジＣ1-6 アルキルカルボニルアミド、トルエン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン又は他の非プ
ロトン溶媒があるが、ＤＭＦが好ましい。窒素含有塩基
も格別限定されず、ピロール、ピリジン、ピロリジン、
トリエチルアミンのようなトリＣ1-3 アルキルアミン及
びイミダゾールがある。イミダゾールが完全反応のため
に好ましい。塩基対化合物Ａ′のモル比は約２：１又は
それ以上であるべきである。２．２：１の比が典型的で
ある。シラン対化合物Ａの比は約１．１：１〜２．５：
１、好ましくは１：１である。反応は約１〜３時間にわ
たり完了するまで続けられる。反応温度は０〜８０℃、
好ましくは２５〜３０℃である。
【００２８】反応は１００気圧以内で行えるが、反応は
好ましくは環境圧下で行われる。酸素の存在は例えば窒
素又は他の不活性雰囲気の使用で最少に抑制されること
が好ましい。
【００２９】（Ｃ）化合物Ｂを第三溶媒中で臭化シリル
と接触させて下記グリコシルブロミド化合物Ｃ：
【化２５】 （上記式中置換基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のヒドロキシ基は
保護されている）を得る。
【００３０】本明細書の目的から、第三溶媒としては格
別限定されず、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及び
ジイソペンチルエーテル、アニソールのようなエーテル
系溶媒、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジ
オキサン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、エ
チルエーテル、フラン、テトラヒドロフランのような環
状エーテル又は塩化メチレンを含めたモノもしくはジハ
ロＣ1-4 アルキルのようなハロ炭素系溶媒がある。塩化
メチレンが好ましい。臭化シリルも格別限定されずトリ
Ｃ1-6 アルキルシリルブロミドがあるが、トリメチルシ
リルブロミドが完全反応のためには好ましい。臭化シリ
ル対化合物Ｂのモル比は１：１又はそれ以上、好ましく
は１．１〜１．３：１であるべきである。反応は約０．
５〜３時間、典型的には１．５時間にわたり本質的に完
了するまで続けられる。
【００３１】反応温度は約−７０〜−１０℃、好ましく
は−６０℃である。
【００３２】反応は１００気圧以内で行われるが、反応
は好ましくは環境圧下で行われる。酸素の存在は例えば
窒素又は他の不活性雰囲気の使用で最少に抑制されるこ
とが好ましい。
【００３３】（Ｄ）化合物Ｃを第四溶媒中で下記式の有
機金属試薬種：
【化２６】 （上記式中Ｍはマグネシウム、アルミニウム、亜鉛、銅
又はリチウムである）と接触させて下記式２Ｄの化合
物：
【化２７】 を得る。
【００３４】本明細書の目的から、第四溶媒としては格
別限定されず、前記で広義に定義されたエーテル、好ま
しくはＴＨＦがある。有機金属試薬も格別限定されず、
シアン化銅又はテトラクロロ銅酸二リチウムのような銅
塩の存在下で３，４，５−トリメトキシフェニルマグネ
シウムブロミドのようなアリールグリニャール試薬から
得られるものがある。
【００３５】有機金属試薬対化合物Ｃの比は約１〜１．
５：１、好ましくは１．４：１である。反応は約０．５
〜３．０時間、典型的には１．０時間にわたり本質的に
完了するまで続けられる。反応温度は約−７０〜−１０
℃、好ましくは−６０℃である。
【００３６】反応は１００気圧以内で行えるが、反応は
好ましくは環境圧下で行われる。酸素の存在は例えば窒
素又は他の不活性雰囲気の使用で最少に抑制されること
が好ましい。
【００３７】一面において、ここで記載された発明は５
−アリール−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
これらの化合物は血小板活性化因子の強力な拮抗剤であ
る光学的に純粋なトランス−２，５−ジアリールテトラ
ヒドロフランの合成にとって重要な中間体である。
【００３８】本発明は更にＲ1 がＩ、Ｒ2 がＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 ＣＨ3 及びＲ3 がＣＨ3 Ｏである；Ｒ1 がＩ、Ｒ2
がＯＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3 及びＲ3 がＯ（ＣＨ2 ）3 −Ｏ
−ＰＯ3 Ｈ2 である；及び Ｒ1 がＩ、Ｒ2 がＯＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3 及びＲ3 がＯ
（ＣＨ2 ）3 −ＯＨである；式２Ｄの化合物の製造方法
に関する。
【００３９】得られた式２Ｄの化合物は強力なＰＡＦ拮
抗剤である光学的に純粋な（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２
−〔３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−
（ｎ−プロポキシ）−５−メトキシフェニル〕−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ランに変換できる。
【００４０】製造しうる他の光学的に純粋なＰＡＦ拮抗
剤としては（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔３−（２−
オキソプロピルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）
−５−（３−ホスホプロポキシ）フェニル〕−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン；（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔３−（２−オキ
ソプロピルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−５
−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン；及び（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔３−（２−
ヒドロキシプロピルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキ
シ）−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
ロフランがある。
【００４１】式Ａの化合物はコリーら、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１９８７年、
第１０９巻、第７９２５頁の方法に従い製造される。好
ましくは、それらは経路２で示されかつ後で更に詳細に
記載されるようにして製造される。 経路２
【化２８】
【００４２】ステップ２Ａにおいて、置換ベンズアルデ
ヒドから誘導されその場で製造されるアシル陰イオン相
当の化合物２Ｆはα、β−不飽和エステルに化学選択的
に付加され、化合物２Ａを生じる。この１回の変換で市
販前駆体から必要な炭素骨格を組立てる。ステップ２Ｂ
における鏡像選択的還元では光学性に富む４−アリール
−４−ヒドロキシ酪酸エステル化合物２Ｂを製造するた
め新規方法でβ−クロロジイソピノカンフェイルボラン
を用いる。ステップ２Ｃ〜２Ｄにおいて、化合物２Ｂか
ら標題ラクトン化合物２Ｄ′（化合物Ａとしても示され
る）への変換は新規の内部補助ケン化しかる後緩やかに
酸触媒ラクトン化によって行われる。ケン化及びラクト
ン化の双方はセラミ化なしに行われる。次いで化合物２
Ｄ′の制御された結晶化で光学純度を９９．５％以上ま
で効率的に高める。
【００４３】このアプローチは下記式２Ｄ′の化合物：
【化２９】 〔上記式中：Ｒ1 はヨージドもしくはブロミドであるか
又はＲ1 はＳ（Ｏ）n Ｒa である（ｎは０，１又は２で
ある；Ｒa は （ａ）Ｃ1-6 アルキル （ｂ）Ｃ2-6 アルケニル （ｃ）Ｃ2-6 アルキニル （ｄ）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基はヒドロキシ、Ｎ−
Ｃｌ−４−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃｌ−４−ジア
ルキルアミノからなる群より選択される） （ｅ）Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル （ｆ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルキル からなる群より選択される） Ｒ2 は（ａ）Ｃ1-12アルコキシ （ｂ）Ｃ2-6 アルケニルオキシ （ｃ）Ｃ2-6 アルキニルオキシ （ｄ）Ｃ2-6 （ハロ）ｘアルコキシ（ｘは１，２，３，
４又は５である；ハロはクロロ、フルオロ又はブロモで
ある） （ｅ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシであ
る） （ｆ）Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルコキシ （ｇ）Ｃ1-6 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −Ｃ1-6 アルコキシ
（ｍは０，１又は２である） （ｈ）Ｃ1-6 アルキルオキシスルホニル−Ｃ1-6 アルコ
キシ （ｉ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ （ｊ）フェニル−Ｃ1-6 アルコキシ （ｋ）アジド−Ｃ1-6 アルコキシ （ｌ）シアノ−Ｃ1-6 アルコキシ （ｍ）Ｃ1-6 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −Ｃ1-6 アルコキシ （ｎ）Ｎ−置換又はＮ，Ｎ−二置換アミノ−Ｃ1-6 アル
キルオキシ（置換基は各々独立してＣ1-6 アルキルであ
る） からなる群より選択される； Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシ、Ｎ
−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-4 アルキルア
ミノからなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ （Ｍ+ は薬学上許容され
る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である） （ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ （ｅ）Ｃ1-6 アルコキシアミノカルボニルオキシ （ｆ）ハロフェニルＣ1-6 アルコキシ （ｇ）Ｃ1-6 カルボキシアルコキシ からなる群より選択される〕を製造するため下記からな
る方法に関する：
【００４４】（２Ａ）酸素の実質的非存在下かつ触媒の
存在下において下記式２Ｆの化合物：
【化３０】 （上記式中Ｒ1 はヨージド又はブロミドである）を下記
式のアクリル酸誘導体： Ｈ2 Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ （上記式中ＲはＣＯ2 Ｅｔ、ＣＯ2 Ｍｅ、ＣＯ2 ＣＨ2
Ｐｈ、ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨＣＨ2 、ＣＯ2 Ｐｈ、ＣＯ2 −
ｔ−Ｃ4 Ｈ9又はＣＮである）と接触させて下記式２Ａ
の化合物：
【化３１】 を得る。
【００４５】好ましくは、接触ステップ２Ａは２段階で
行われる。第一段階では第一溶媒中における化合物２Ｆ
の溶液を脱気し、しかる後第一溶媒中化合物２Ｆの溶液
に触媒量のアルカリ金属シアニドを添加する。脱気は溶
液に環境条件下で１０分間窒素ガスを吸込むことにより
行うことが都合よい。次いでシアニドが加えられ、試薬
が約１０〜１００分間攪拌される。一定攪拌下で３０分
間であれば非常に満足しうるとわかった。
【００４６】第一段階は１００気圧以内で行えるが、こ
の段階は好ましくは環境圧下で行われる。温度は２０〜
３０℃の範囲内であり、好ましくは約２５℃である。ア
ルカリ金属シアニド対化合物２Ｆの比は０．１〜０．３
モル：１００モル、最も好ましくは０．２５モルであ
る。
【００４７】次いで接触ステップ２Ａは好ましくは５０
〜６０分間にわたり０〜２５℃でアクリル酸誘導体を直
接加えることにより完了される。
【００４８】本明細書の目的から、第一溶媒としては格
別限定されず、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のモ
ノもしくはジＣ1-6 アルキルアミド誘導体、メチルスル
ホキシド等のジＣ1-6 アルキルスルホキシド又はエタノ
ール等の水性Ｃ1-6 アルコールのような溶媒があるが、
最も好ましくはＤＭＦである。アルカリ金属シアニドと
はシアン化ナトリウム、カリウム又はリチウムのような
シアニドであり、好ましくはシアン化ナトリウムであ
る。
【００４９】アクリル酸誘導体はＣＯ2 −ｔ−Ｃ4 Ｈ9
のような立体障害アクリレートであることガ好ましい。
選択されたアクリレートは約８０％の収率で式２Ａの望
ましいγ−ケトエステル（Ｒ＝ＣＯ2 −ｔ−Ｃ4 Ｈ9 、
８０％）を得るため好ましくは１時間かけて徐々に加え
られる。反応成功にとり重要なことは酸素排除が必要で
あるという発見であった。その存在下において酸化分解
が副生成物を生じ、収率を有意に低下させる；
【００５０】（２Ｂ）式２Ａの化合物をエーテル系溶媒
中でβ−クロロジイソピノカンフェイルボランと接触さ
せて下記式２Ｂの化合物：
【化３２】 を得る。
【００５１】本明細書の目的から、エーテル系溶媒とは
格別限定されず、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及
びジイソペンチルエーテル、アニソールのようなエーテ
ル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキ
サン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルメチル
エーテル、エチルエーテル、フラン及び２−エトキシテ
トラヒドロフランのような環状エーテルがあるが、最も
好ましくはテトラヒドロフランである。
【００５２】反応は−２５〜２５℃、好ましくは０〜５
℃で行われる。反応は約１〜１００時間、好ましくは１
８時間にわたり本質的に完了するまで続けられる。前処
理は１００気圧以内で行えるが、反応は好ましくは環境
圧下で行われる。γ−ヒドロキシ酪酸誘導体化合物２Ｂ
は典型的には収率８０〜９０％、エナンチオマー過剰
（ｅｅ）９２％で得られる。（−）−クロロボランエナ
ンチオマーの使用は４Ｓ−アルコールを生じ、一方
（＋）−クロロボランエナンチオマーは４Ｒ−アルコー
ルを生じる。このため２Ｂの双方のエナンチオマーが本
発明で利用可能である。γ−ケトエステルとこの還元剤
との反応は、従来技術においてβ−ケトエステルが適切
な基質でないことを示しているため高度に新規である。
【００５３】（２Ｃ）化合物２Ｂをエーテル系溶媒中の
アルコール含有媒体中で水酸化アルカリ金属と接触させ
て下記式２Ｃの化合物：
【化３３】 （上記式中Ｘはナトリウム、カリウム及びリチウムから
なる群より選択されるアルカリ金属である）を得る。
【００５４】本明細書の目的から、アルコールとしては
格別限定されず、Ｃ1-6 アルカノールがあるが、好まし
くはエタノールである。前記のように、水酸化ナトリウ
ムが好ましい水酸化アルカリ金属である。本明細書の目
的から、エーテル系溶媒としては格別限定されず、ジエ
チルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエー
テル、アニソールのようなエーテル、テトラヒドロピラ
ン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピラ
ン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、エチルエ
ーテル、フラン及び２−エトキシテトラヒドロフランの
ような環状エーテルがあるが、最も好ましくはテトラヒ
ドロフランである。完全ケン化のために、水酸化アルカ
リ金属対化合物２Ｃのモル比は少なくとも１：１、好ま
しくは１．５：１又はそれ以上であるべきである。反応
の時間、温度及び圧力は重要と考えられない。反応は−
２５℃〜５０℃、好ましくは２５℃で行われる。反応は
約２０〜２００分間、好ましくは７５分間にわたり本質
的に完了するまで続けられる。反応は１００気圧以内で
行えるが、反応は好ましくは環境圧下で行われる。
【００５５】最重要点としてのこのステップは化合物２
Ｂにおいてγ−ヒドロキシ部分でおきる分子内補助であ
り、これは塩基性条件下でＲ−オキシ基の除去を容易に
する。Ｒエステルの加水分解に関して通常推められる酸
触媒操作はこの基質のラセミ化をおそらく有意におこす
であろう。ケン化により遊離酸塩として化合物２Ｃを生
じるが、これは容易に水に抽出でき、その結果キラル還
元ステップによる中性ピナニル副生成物から容易に分離
される。
【００５６】次いで化合物２Ｃの酸塩は当業界で公知の
慣用的手段のいずれかにより酸に変換できる。我々の好
ましい操作は実施例で記載されており、得られた酸の部
分的精製も含む。
【００５７】（２Ｄ）化合物２Ｃの遊離酸を第二溶媒中
でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムと接触させて下
記２Ｄ′の化合物：
【化３４】 を得る。
【００５８】本明細書の目的から、第二溶媒としては格
別限定されず、前記のようなエーテル系溶媒又はＣ6-10
直鎖、分岐鎖もしくは環状炭化水素溶媒がある。トルエ
ンが好ましい。反応の時間、温度及び圧力は重要と考え
られない。反応は５０〜８０℃、好ましくは７０℃で行
われる。反応は約２０〜２００分間、好ましくは９０分
間にわたり本質的に完了するまで続けられる。反応は１
００気圧以内で行えるが、反応は好ましくは環境圧下窒
素雰囲気中で行われる。
【００５９】有意には、ラセミ化は高度に電子に富む基
質であっても生じない。
【００６０】光学純度８０〜９５％の生成物は酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール又はヘ
キサン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒、酢酸
エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル又はメチル
ｔ−ブチルエーテルのようなエーテルの溶媒混合物から
の制御された結晶化で９９．５％エナンチオマー過剰以
上に光学的に高めることができる。好ましくは、光学的
に高められた生成物は−１０〜２０℃において１：６ｖ
／ｖ比で酢酸エチル／ヘキサン混合液から結晶化され
る。これは純度９９．５％ｅｅの化合物２Ｄを生じる。
【００６１】下記実施例は本発明について説明するが、
それらは特許請求の範囲で示された本発明を制限すると
解釈されるべきではない。
【００６２】出発物質は公知であるか又は以下で記載さ
れている。
【００６３】実施例１工程Ａ ４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−
（２′−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシエチルスルホニ
ル）フェニル〕−４−ブチロラクトール
【化３５】 原 料 使用量 モル数 分子量 ４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロ ピルオキシ−５−（２′−ｔ−ブ チル−ジメチルシロキシエチルス ルホニル）フェニル〕−４−ブチ １．６０７kg ３．４０５ ４７２ ロラクトンジイソブチルアルミニ ウム 水素化物（トルエン中１．５Ｍ） ３．５リットル ５．２５ １．５Ｍ メタノール（ｄ＝０．７９１） １．５リットル ３７．０８ ３２ 酒石酸カリウムナトリウム四水塩 １２ リットル ２８１．２ 酢酸エチル １２ リットル トルエン １３ リットル ラクトン（１．６０７kg、３．４０５mole）の、モレキ
ュラーシーブ乾燥トルエン（１３リットル）中の溶液
に、−７２℃において、ジイソブチルアルミニウム水素
化物の１．５Ｍトルエン溶液（３．５０リットル、５．
２５mole）を、内部温度を−６５℃以下に保ちながら、
１．２５時間にわたって滴下した。この混合物を−７０
℃において１．０時間攪拌した。−７０℃においてメタ
ノールをゆっくり添加して反応を停止し、次に混合物を
−２０℃にあたためた。温度を１０℃以下に保持しなが
らロッシュ塩の飽和溶液（１２リットル）を０．５時間
にわたって加え、５℃において１．５時間攪拌した。二
相に分離した。水層を酢酸エチル（１２リットル）で抽
出した。有機相を脱イオン水（２×８．０リットル）
で、次に飽和食塩水（１０リットル）で洗浄した。有機
抽出物を真空中で濃縮して、淡黄色油状物としてラクト
ールの１．７９９kgを得た。ＨＰＬＣ分析によって、こ
の生成物の純度は８７wt％（収率９７％）であることが
判明した。さらに精製することなしに、このラクトール
を使用することができる。
【００６４】工程Ｂ ５〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−
（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルスルホニ
ル）フェニル〕−１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−ブチロラクトール
【化３６】 原 料 使用量 モル数 分子量 ５〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル オキシ−５−（２′−ｔ−ブチル−ジ メチルシロキシエチルスルホニル）フ ェニル〕−１−（ｔ−ブチルジメチル シロキシ）−１−ブチロラクトール １．５２２kg ３．２１１ ４７４ イミダソール ０．４８ kg ７．０５９ ６８ ｔ−ブチルジメチルシリルクロ ライド ０．５３ kg ３．５３３ １５０ ジメチルホルムアミド ３．０リットル モレキュラーシーブ乾燥ＤＭＦ中のラクトール（１．５
２２kg、３．２１１mole）の溶液に、２５℃においてＮ
2 雰囲気下でイミダゾール（０．４８kg、７．０５９mo
le）を加え、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（０．５３kg、３．５３３mole）を加えた。内温が１
／２時間以内に＋３４℃に昇温し、次に２５℃に冷却し
た。２５℃においてＮ2 雰囲気下で３時間攪拌した。反
応物をＥｔＯＡc（２０リットル）で希釈し、水洗し
（３×１０リットル）、続いて食塩水で洗浄した。有機
相を濃縮して黄色油状物２．１７０kgを得た。３００MH
z ＮＭＲはシリルヘミアセタールに一致した。ＨＰＬＣ
分析は、この生成物が純度８７．５％（収率１００％）
であることを示した。さらに精製することなしに、この
物質を使用することが出来る。
【００６５】工程Ｃ １−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（（２−メト
キシ−２−プロピルオキシ−５−（テトラヒドロ−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）フェニル−スルホニル−トランス−（−）−エタン
の製造
【化３７】 原料 使用量 モル数 ５−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル オキシ−５−（２′−ｔ−ブチルジメチ ルシロキシエチル−スルホニル）フェニ ル〕−１−（ｔ−ブチルジメチルシロキ シ）−ブチロラクトール（Ｂ） ０．８２９kg １．４０９mole ＴＭＳ−Ｂｒ ０．２３２リットル １．７５９mole Ｌｉ2 ＣｕＣｌ4 ／ＴＨＦ ０．５Ｍ ０．０６０リットル ０．０３０mole ３，４，５−トリメトキシフェニルマグ ネシウムブロマイド（ＴＨＦ中、 ０．９Ｍ） ２．２５リットル ２．０２５mole ＣＨ2 Ｃｌ2 ６．０ リットル 酢酸エチル １３ リットル シリルエーテルＢ（０．８２９kg、１．４０９mole）を
Ｎ2 雰囲気下でＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解した。この混合物
を−６０℃に冷却し、次に純トリメチルシリルブロマイ
ド（０．２３２リットル、１．７５９mole）を加えた。
この混合物を−６０℃において１．５時間攪拌した。
３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロマ
イド（０．９Ｍ ２．５リットル ２．０２５mole）を
含有するセパレートフラスコ中で、０℃においてＮ2 雰
囲気下でＬｉ2 ＣｕＣｌ4 のＴＨＦ溶液（０．０６０m
l、０．０３０mole）を加えた。 −６０℃において、グリコシルブロマイドへ、有機金属
の溶液を移した。添加完了後、反応物を−６０℃におい
て１時間攪拌した。飽和ＮＨ4 Ｃｌ／ＮＨ4 ＯＨ（１
０：１ｖ／ｖ）の１０リットルと水５リットルと−６０
℃において加えて反応を停止した。外部冷却することな
く０．５時間攪拌し、有機層を分離した。その後、水層
をＥｔｏＡｃ（１０リットル）で抽出し、有機物を集
め、食塩水（８リットル）で洗浄た。得られた透明で均
一な有機層を濃縮して赤色の油状物１．１７８kgを得
た。ＨＰＬＣによる粗製反応混合物の分析は、標題化合
物の０．７５４kg（８６％）を示した。
【００６６】実施例２ tert−ブチル３〔３−メトキシ−４−ｎ−〔プロピルオ
キシ−５−ヨードベンゾイル〕プロピオネートの製造
【化３８】 原料 使用量 モル数 分子量 ３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ− ５−ヨード−ベンツアルデヒド （ＤＭＦ中 ０．４７Ｍ 溶液） １００ml ０．０４６９ ３２０ ジメチルホルムアミド ３２ml シアン化ナトリウム ０．５７４ｇ ０．０１１７ ４９ ｔ−ブチルアクリレート ５．４０ｇ ０．０４２２ １２８ 酢酸エチル １５０ｍｌ 飽和ＮａＣｌ水 ６５ｍｌ 飽和ＮａＨＣＯ3 水 ７５ml 水 １９５ml ＤＭＦ中の３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５
−ヨードベンツアルデヒドの溶液（１００ml、１５ｇ、
０．０４６９mole）（ＫＦ＝６４０μｇ／ml）を、１０
分間Ｎ2 でバッブリングして脱ガスした。シアン化ナト
リウム（０．５７４ｇ、０．０１１７mole）を一度に加
え、この混合物をＮ2 雰囲気下で３０分間攪拌した。温
度が２４℃から２８℃に上昇した。全部で４５分間熟成
した後に、この溶液を１８℃に冷却した。モレキュラー
シーブで乾燥し脱酸素したジメチルホルムアミド（３２
ml）（ＫＦ＝１７０μｇ／ml）中のｔ−ブチルアクリレ
ート（６．１７ml、５．４０ｇ、０．０４２２mol）の
溶液を、１８℃において５０分間で加えた。アクリレー
トの添加完了後、反応物を３０分間熟成させた。酢酸エ
チル（７５ml）、蒸留水（４５ml）および飽和食塩水
（４５ml）を反応混合物に加え、層を分離した。水層を
酢酸エチル（７５ml）で逆抽出した。有機抽出物を集め
て、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ml）、蒸留水
（２×７５ml）および飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
して、所望のケトエステルを８５％収率（ＨＰＬＣによ
る分析）で得た。
【００６７】実施例３ エチル３〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５
−ヨードベンゾイル〕プロピオネート
【化３９】 原料 使用量 モル数 分子量 ３−メトキシ−４−ｎ−プロピル オキシ−５−ヨードベンツアルデ ヒド ３．６７kg １１．４６ ３２０．０５ ジメチルホルムアミド ２８．４リットル シアン化ナトリウム １４０．７ｇ ２．８８ ４９ アクリル酸エチル １．１５kg １１．４５ １００ 酢酸エチル ３６．０リットル ３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−ヨードベ
ンツアルデヒド（４．０２１kg、ＨＰＬＣ分析３．６７
kg、１１．４６mole）をＮ2 雰囲気下で乾燥ジメチルホ
ルムアミド（ＫＦ−４２０μｇ／ml）（２１．０リット
ル）に溶解した。シアン化ナトリウム（１４０．７ｇ、
２．８８mole）を一度に加え、この混合物を窒素雰囲気
下で４５分間攪拌した。熟成中に、温度が１８℃から２
２℃に上昇した。１．５時間の全熟成時間の後に、この
バッチを２０℃に冷却した。乾燥ジメチルホルムアミド
（７．４リットル）中のアクリル酸エチル（１．２３４
リットル、１．１５kg、１１．４５moles ）の溶液を２
０〜２３℃において（必要ならば冷却しながら）２ 1/3
時間かけて添加した。この反応混合物に、攪拌しなが
ら、酢酸エチル（１７．９リットル）、冷蒸留水（１
１．４リットル）および飽和食塩水（１１．４リット
ル）を加え、相を分離した。有機層を飽和食塩水（１
１．４リットル）で洗浄した。水層を集め、酢酸エチル
（１７．６リットル）で逆抽出した。有機抽出物を集
め、蒸留水（２×１７．９リットル）で洗浄した。最後
の洗浄で生成するエマルジョンは、飽和食塩水２．７リ
ットルを加えることによって完全に破壊されうる。酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮して、標題の化合物４．４６２kgを油状物とし
て得た。
【００６８】実施例４ tert−ブチル４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキ
シ−５−ヨードフェニル〕−４Ｓ−ヒドロキシブチレー
ト
【化４０】 原料 使用量 モル数 分子量 ３〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル− ５−ヨードベンゾイル〕プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル ９．３ｇ ０．０２１９ ４４８ （−）−β−クロロジイソピナカンフ エイ〕ボラン １１．９ｇ ０．０３７２ ３２０ テトラヒドロフラン ２０ml ３０％過酸化水素 １０ml 水 １００ml 酢酸エチル ７５ml 飽和重炭酸ナトリウム水溶液 ６０ml 飽和食塩水 ３０ml （−）−β−クロロジイソピカンフェイルボラン（１
１．９ｇ、０．０３７２mol ）を、窒素雰囲気下で、モ
レキュラーシーブ乾燥テトラヒドロフランに溶解した。
この溶液を、氷溶中で０〜５℃に冷却した。別に、粗３
〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル−５−ベンゾイル〕
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、ＨＰＬ
Ｃ分析により９．３ｇ、０．０２１９mol ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ml）中の溶液を調製した。この溶
液を、窒素雰囲気下においてキラル還元剤（chiral red
ucing agent)に０〜５℃において滴下した。反応物を０
℃において攪拌し、ＨＰＬＣで追跡した。５〜１０℃に
おいて蒸留水（７ml）を滴下して反応を停止した。３０
％の過酸化水素（１０ml）を、温度を１０〜２０℃に保
ちながら、ゆっくりと添加した。この混合物を、蒸留水
（３０ml）と酢酸エチル（７５ml）とに加えた。相を分
離し、有機相を蒸留水（３０ml）および半飽和食塩水
（２×３０ml）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題の化合物
１８．２ｇを黄色油状物として得た。
【００６９】実施例５ エチル４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５
−ヨードフェニル〕−４Ｓ−ヒドロキシブチラート
【化４１】 原料 使用量 モル数 分子量 ３〔３−メトキシ−４−ｎ−プロ ピル−５−ヨードベンゾイル〕− プロピオン酸エチルエステル １．３９kg ３．３１ ４２０．０５ （−）β−クロロジイソピナカン フェニルボラン １．９kg ５．９２ ３２０．７６ テトラヒドロフラン ２．８６リットル ３０％過酸化水素 ９６０ml 酢酸エチル １４．０リットル 重炭酸ナトリウム 窒素雰囲気下２５℃において、（−）β−クロロジイソ
ピナカンフェニルボラン（１．７kg、５．３moles ）を
モレキュラーシーブ乾燥テトラヒドロフラン（１．４３
リットル、ＫＦ＝３３５μｇ／ml）中に溶解した。この
溶液を氷／メタノール浴中で０〜５℃に冷却した。別
に、３〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−
ヨードベンゾイル〕プロピオン酸エチルエステルの粗製
物（１．８２kg、ＨＰＬＣ分析により１．３９kg、３．
３１moles ）の乾燥テトラヒドロフラン（１．４３リッ
トル）中の溶液を調製した。無水硫酸ナトリウムを使用
してこの溶液の乾燥を完全なものとした。溶液を濾過
し、窒素雰囲気下においてキラル低減剤に、０〜５℃に
おいて、１．０時間かけて添加した。０〜５℃において
このバッチを一晩攪拌した。キラル還元剤（２００ｇ、
０．６２９mole）を０〜５℃においてさらに加え、この
混合物をさらに２４時間熟成した。ＨＰＬＣは７９．４
％の生成物と０．５％のｓ．ｍ．とを示し、反応は９
９．７％と推定された。５〜１０℃において４０分間に
わたって〔ドライアイス／メタノール冷却〕、蒸留水４
７７mlを加えて反応を停止した。３０％過酸化水素（９
６０ml）を、１５〜２０℃において１．２５時間にわた
って加えた。この混合物を、蒸留水（４．０リットル）
と酢酸エチル（１１．４リットル）とを含有する１０ガ
ロン（３６リットル）容の抽出器に攪拌しながら移し
た。反応器は蒸留水（１．７７リットル）と酢酸エチル
（２．０リットル）とで洗浄した。相を分離し、有機相
を蒸留水５．７７リットル、重炭酸ナトリウムの１０％
溶液２×５．７７リットルおよび半飽和食塩水２×５．
７７リットルで洗浄した。このバッチを無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得
た。残渣をテトラヒドロフラン（２リットル）で希釈
し、再度濃縮してヒドロキシエステルの３．３２kgを油
状物として得た。さらに精製することなく、この生成物
を加水分解した。
【００７０】実施例６ ４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−ヨー
ドフェニル〕−４−ヒドロキシブチル酸
【化４２】 原料 使用量 モル数 分子量 エチル４〔３−メトキシ−４−ｎ− プロピルオキシ−５−ヨードフェニ ル〕−４−ヒドロキシブチレート ３．３２kg ３．３１ ４２２．０５ （理論） 水酸化ナトリウム ２３０ｇ ５．７５ ４０ テトラヒドロフラン ５．７５リットル メチルｔ−ブチルエーテル ５８．０リットル 塩酸 ８７５ml １．０１ １１．６Ｍ 粗製のヒドロキシエステル（３．３２kg ３．３１mole
s −理論）をテトラヒドロフラン（５．７５リットル）
に溶解し、この溶液を水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液
（５．７５リットル）に加えた。このバッチを２５℃に
おいて１．２５時間熟成させた。重炭酸ナトリウムの１
０％水溶液（３．８３リットル）、次にメチルｔ−ブチ
ルエーテル〔ＭＴＢＥ〕（１１．５リットル）を加え
た。層を分離し（水層はpH９．２〕、水層をさらに別の
ＭＴＢＥ２×１１．５リットルで抽出した。アルカリ性
水層を、６Ｎの塩酸（１．７５リットル）でpH２．０の
酸性にし、γ−ヒドロキシ酸生成物をＭＴＢＥの２×１
１．５リットルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。
残渣をトルエン（２．０リットル）で洗い（flush
し）、再度濃縮して、粗製のγ−ヒドロキシ酸の１．３
５kgを油状物として得た。精製することなく、この製品
をラクトン化工程に使用した。
【００７１】実施例７ ４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−ヨー
ドフェニル〕−４Ｓ−ブチロラクトン
【化４３】 原料 使用量 モル数 分子量 ４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル オキシ−５−ヨードフェニル〕−４Ｓ −ヒドロキシ酪酸 １．３５kg ３．３１ ３９２ （理論） ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホ ネート １２．１ｇ ０．０４８ ２５１．３ トルエン １１リットル 粗製のγ−ヒドロキシ酸（１．３５kg）をトルエン（１
１．５リットル）に溶解し、５０リットル容のＲ．Ｂ．
フラスコに装填した。ピリジニウム−ｐ−トルエン−ス
ルホネート（ＰＰＴＳ〕（１２．１ｇ、０．０４８mol
e）を加え、Ｎ2 雰囲気下でこの混合物を７０℃に加熱
した。反応混合物を真空下（約２０インチ）に置き、水
を共沸で除去した。このバッチを７０℃において１．５
時間熟成した。この混合物を、真空中において全容積
４．０リットルまで濃縮し、大型のBuchi Rotovapor に
移し、濃縮して油状物を得た。これを酢酸エチル（２×
２．０リットル）で洗い（flushし）、再度濃縮して油
状物とし、これをワックス状固型物に固化させた。この
残渣を酢酸エチル９００mlに溶解し、濾過して少量の不
溶物（１．２ｇ）を除き、固形物をヘキサンの２５０ml
で洗浄した。攪拌しながらヘキサン（２．０リットル）
を加え、ラクトンの１００mgの結晶種を入れた。ヘキサ
ン（３．０７リットル）を追加し、このバッチを０〜５
℃において一晩攪拌して結晶の析出を完全にした。固型
物を濾過し、冷エキサン／酢酸エチル〔４／１〕の３×
２６０mlで洗浄し、真空中２５℃において乾燥して、オ
フホワイトの固型物９４７．６ｇを得た。これは、以下
の作業に使用し得る品質であった。ＮＭＲ〔ＣＤ2 Ｃｌ
2 中、ラクトン４mg＋（Ｓ）−（＋）−２，２，２−ト
リフルオロ−１−（９−アントリル）エタノール〕は９
９．５％以上のｅ．ｅ．を示した。
【００７２】実施例８ラクトンの再結晶 最初に単離したラクトンは〔９９．５％ｅｅ以下であっ
て〕以下の作業には不適当であった。以下の再結晶作業
を行なった。 原料 使用量 ４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−ヨード フェニル〕−４Ｓ−ブチロラクトン １．６５６kg 酢酸エチル １．９リットル ヘキサン ７．２リットル 粗製のラクトン〔１．６５６kg〕を４５℃において酢酸
エチル（１．６５リットル）中に溶解し、濾過して不溶
物（約５ｇ）を除いた。不溶物を酢酸エチルの２５０ml
で洗った。集めた濾液にヘキサン（１．８リットル）を
加え、ラクトンの１００mgを用いて結晶の種づけを行な
った。さらにヘキサンの５．４６リットルを加え、この
バッチを２５℃において半時間結晶析出を行なった。冷
室において一晩熟成することによって結晶析出を完了し
た。固型物を濾過し、冷ヘキサン／酢酸エチル（４：
１）の３×５００mlで洗浄し、真空中２５℃において乾
燥して、目的物１．３７７kg（８３．２％）を得た。Ｎ
ＭＲ〔ＣＤ2 Ｃｌ2 中、４mgラクトン＋４０mg（Ｓ）−
（＋）−２，２，２、トリフルオロ−１（９−アントリ
ル）エタノール〕は９９．５％ｅｅ以上を示した；ＨＰ
ＬＣ（wt、％）は９８．９％であった。
【００７３】実施例９ ４〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−ヨー
ドフェニル〕−４Ｒ−３−ブチロラクトン
【化４４】 原料 使用量 モル数 分子量 ３〔３−メトキシ−４−ｎ− プロピル−５−ヨードベンゾ イル〕−プロピオン酸エチル エステル ３０．８０ｇ ０．０７３ ４２０．０５ （＋）β−クロロジイソピノ カンフェニルボラン ３８．５６ｇ ０．１２１ ３２０．７６ テトラヒドロフラン １２５ml ＴＨＦ２５ml中のケトエステル（３０．８０ｇ、７３mm
ol）の溶液を、ＴＨＦの１００ml中の（＋）β−クロロ
ジイソピノカンフェニルボラン（３２．５ｇ、０．１６
２mol ）の溶液に、０℃において滴下した。１５時間後
に、０〜５℃において還元剤の６．０ｇ（０．０１９mo
l）を追加し、反応をさらに２７時間続けた。水２０ml
を滴下し、続けて温度を１５℃以下に保持しながら３０
分間にわたって３０％過酸化水素５０mlをゆっくりと添
加して反応を停止した。水５０mlをさらに加え、混合物
を酢酸エチルの４００mlで抽出した。有機物を水と飽和
重炭酸ナトリウム溶液とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をＴＨＦの５００ml
と１Ｍの水酸化ナトリウムの１１０ml中で室温において
１時間攪拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液
の２００mlで希釈し、酢酸エチルの２００mlで洗浄し
た。水相を、６ＭＨＣｌでpH３にまで酸性にし、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮してヒドロキシ酸１８．３７ｇを得
た。この粗製のヒドロキシ酸をトルエンの２５０ml中に
溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸の０．１
７ｇを加えた。この混合物を６０℃に１時間加熱し、真
空中で濃縮して淡黄色の油状物を得た。酢酸エチル：ヘ
キサンからこの固型物を結晶させて４Ｒ−ブチロラクト
ンの１１．５ｇを得た。これは、キラル溶媒剤（chiral
solvating agent) として（Ｓ）（＋）２，２，２−ト
リフルオロ−１−（９−アントリル）エタノールを用い
るＮＭＲによって光学的に９９％以上の純度と測定され
た。
【００７４】実施例１０ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル−５−（２′−
ヒドロキシエチルチオ）フェニル〕−４−ブチロラクト
ン
【化４５】 原料 使用量 モル数 分子量 ４−〔３−メトキシ−４−ｎ− プロピル−５−ヨードフェニ ル〕−４−ブチロラクトン ２．０ｇ ５．３３mmol ３７６．０ 銅粉（９９％） ０．５１ｇ ７．９９mmol ６３．５ ２−ヒドロキシエチル ジスルフィド（９５％） ０．６６ｇ ４．２６mmol １５４．２ ジメチルホルムアミド １５ml 酢酸エチル ６５ml ヨードラクトン（２．０ｇ、５．３３mmole ）を、室温
においてジメチルホルムアミド( １５ml ＫＦ＜２００
μｇ／ml）中に溶解した。銅粉（０．５１ｇ、７．９９
５m mole）、次に２−ヒドロキシエチルジスルフィド
（０．６６ｇ、４．２６４m mole）を、この溶液に加え
た。混合物を１０８℃に２２時間加熱した。ＨＰＬＣ分
析（Ｃ−８、アセトニトリル：水：リン酸＝６０：４
０：０．１、２５４ｎｍ）は、如何なる出発原料をも示
さず、３〜５％のギ酸エステル（副生成物）を示した。 ヨードラクトン 保持時間＝８．８分 ギ酸エステル 保持時間＝５．０分 スルフィド 保持時間＝３．２分 この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルの４０mlを加え
た。溶液を１５分間攪拌し、セライトのパッドを通して
濾過した。濾過前に酢酸エチルを添加すると相分離が大
巾に改善される。ケーキを酢酸エチルの２５mlで洗浄し
た。有機の抽出物を集め、塩化アンモニウム：水酸化ア
ンモニウムの溶液で３×４０ml洗浄し、続いて水４０ml
で洗浄した。塩化アンモニウム：水酸化アンモニウムの
溶液は、水酸化アンモニウムの３０％溶液の約６５ml
を、塩化アンモニウムの飽和水溶液の３００mlに加えて
pHを９．０にして調製した。この作業においてはpH８．
５〜１０．０の範囲で充分であるが、pH９．０が好都合
である。有機抽出物を真空中で濃縮して４mlの容積にし
た。この溶液をアセトニトリル２×２０mlで希釈および
再濃縮を行ない容量を約４mlとした。アセトニトリル溶
液を次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ分析は、典型的
には８５〜９０％収率で示した。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3)δ 6.89 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.
76 (d, J=1.8Hz,1H), 5.40 (dd, J=6.0, 8.2Hz, 1H),
3.95 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (q, J=6.
0Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.69-2.59 (m, 4
H), 2.20-2.13 (m,1H), 1.81 (sextet, J=7.1Hz, 2H),
1.03 (t, J=7.4Hz, 3H).13 C-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 176.8, 153.3, 147.5, 13
5.5, 129.8, 119.6, 108.4, 80.9, 75.2，60.3, 56.1,
36.5, 31.0, 29.1, 23.5, 10.5.
【００７５】実施例１１ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル−５−（２′−
ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロ
ラクトン
【化４６】 原料 使用量 モル数 分子量 ４−〔３−メトキシ−４−ｎ− プロピル−５−（２′−ヒドロ キシエチルスルホニル）フェニ ル）−４−ブチロラクトン ５．００ｇ １５．３m mol ３２６．０ モノパーオキシフタル酸マグネ シウム塩 １３．６６ｇ ２７．６m mol ４９４．６ アセトニトリル ２７ml 水 ４０ml 飽和ＮａＨＣＯ3 １９５ml ５％ＮａＣｌ ５０ml 酢酸エチル １１０ml ＤＭＦ １００ml モノパーオキシフタル酸マグネシウム塩（１３．６６
ｇ、２７．６m mol ）を、室温において水４０ml中に懸
濁させた。アセトニトリルの２７ml中のスルフィド
（５．０ｇ、１５．３m mol ）の溶液を、３０℃以下の
温度に保持しながら１５分間にわたって、滴下した。次
に、この混合物を５０℃に２時間加熱した。ＨＰＬＣ分
析〔Ｃ−８アセトニトリル：水：リン酸＝３０：７０：
０．１から８０：２０：０．１へ１０分間で勾配、２５
４ｎｍ〕は、スルフィドまたはスルホキシドの残存を示
さなかった。 スルフィドのＲＴ＝９．９分 スルホシキドのＲＴ＝５．５分 スルホンのＲＴ＝７．７分 室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウムを５分間で加
え（ガス発生）、この混合物を酢酸エチルの５５mlで抽
出した。水層を酢酸エチルの５５mlで逆抽出し、有機相
を集めて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×６５ml）
と食塩の５％水溶液（５０ml）とで洗浄した。有機抽出
物を真空中で濃縮して容量２０mlとした。ＤＭＦ（１０
０ml）を加え、次に真空中で濃縮して容量２０mlとし
た。この溶液を次の工程に使用した。ＨＰＬＣ分析は、
典型的には９５％収率を示した。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3)δ 7.43 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.
20 (d, J=1.9Hz,1H), 550 (dd, J=6.0, 8.7Hz, 1H), 4.
12 (m, 2H), 3.96 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.92 (s,3H), 3.
67-3.63 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.23-2.10 (m,
1H), 1.86(6重線, J=7.2Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.4Hz, 3
H).13 C-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 176.3, 154.1, 146.8, 13
5.6, 133.1, 117.4, 114.7, 80.2, 76.5，57.5, 56.5,
30.9, 29.1, 23.2, 10.3.
【００７６】実施例１２ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−
（２′−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシスルホニ
ル）フェニル〕−４−ブチロラクトン
【化４７】 原料 使用量 モル数 分子量 ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロ ピルオキシ−５−（２′−ヒドロキ シエチルスルホニル）フェニル〕− ４−ブチロラクトン ３．０ｇ ８．３８m mol ３５８ イミダゾール ０．８５ｇ １２．５７m mol ６８ ｔ−ブチルジメチルシリルクロ ライド １．３９ｇ ９．２m mol １５０．７ ＤＭＦ ３ml 酢酸エチル １８ml 水 ２５ml ＮａＣｌ５％水溶液 ５０ml トルエン ５０ml スルホン（３．０ｇ、８．３８m mol ）のＤＭＦ（ＫＦ
＝２７８μｇ／ml）６ml中の溶液に、室温（２５℃）に
おいて、イミダゾール（０．８５ｇ、１２．５７m mol
）を加えた。モレキュラーシーブ乾燥ＤＭＦの３ml中
のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３９ｇ、
９．２m mol ）の溶液を、温度を３０℃以下に保持しな
がら１０分間にわたって添加した。この混合物を２５℃
において２時間攪拌し、反応をＨＰＬＣで追跡した。Ｈ
ＰＬＣ分析〔ＣＨ3 ＣＮ：Ｈ2 Ｏ：リン酸＝５０：５
０：０．１から８０：２０：０．１へ８分間で勾配：Ｃ
−８、２９４ｎｍ〕 アルコールのＲＴ＝３．０分 シリルエーテルのＲＴ＝１４．１分 酢酸エチルの３８mlを加え、この混合物を水２５mlで洗
浄し、次に食塩の５％水溶液で２×２５ml洗浄した。有
機抽出物を真空中で濃縮して容量を１０mlにした。トル
エン（５０ml）を加え、この溶液を容量１０mlに濃縮
し、酢酸エチルをＮＭＲでチェックした（典型的にはＥ
ｔＯＡｃは５％以下）。ＨＰＬＣ分析は、典型的には９
５％収率を示した。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3)δ 7.38 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.
15 (d, J=1.9Hz,1H), 5.46 (dd, J=5.8, 8.6Hz, 1H),
4.10 (m, 2H), 3.95 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H),
3.72-3.57 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 3H), 2.20-2.10
(m, 1H), 1.86 (6重線, J=7.2Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.4
Hz, 3H), 0.73 (s, 9H), -0.092 (s,3H),-0.097 (s, 3
H).13 C-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 176.4, 154.0, 146.9, 13
5.1, 134.5, 117.2, 114.3, 80.4, 76.1，５７．６，
５７．１， ５６．４， ３０．９， ２９．１， ２
５．６， ２３．２， １８．０， １０．３， −
５．７．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＤ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/20 7729−4Ｃ 307/33 (72)発明者 パメラ エム．シンプソン アメリカ合衆国，08902 ニユージヤーシ イ，ノース ブランズウイツク，ヒドン レイク ドライヴ 999，アパートメント 13エー (72)発明者 アンドリユー エス．トンプソン アメリカ合衆国，07092 ニユージヤーシ イ，マウンテンサイド，ソウミル ロード 1144 (72)発明者 デイヴイツド エム．チエン アメリカ合衆国，07747 ニユージヤーシ イ，アバーデイン，オーヴアーリー レー ン 54 (72)発明者 トマス アール．ヴアーホーヴエン アメリカ合衆国，07060 ニユージヤーシ イ，ウオツチユング，ヴエロナ プレイス 22

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記２Ｄの化合物： 【化１】 〔Ｒ1 はＳ（Ｏ）n Ｒa である（ｎは０．１又は２であ
    る；Ｒa は （ａ）Ｃ1-6 アルキル （ｂ）保護ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル （ｃ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルキル からなる群より選択される）；Ｒ2 はＣ1-12アルコキシ
    である；及び Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基は保護ヒドロキシ
    からなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ （Ｍ+ は薬学上許容され
    る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である）からなる群より選択され
    る〕の製造方法であって、 下記化合物Ｃ： 【化２】 （上記式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のヒドロキシ及びアミノ
    基は保護されている）をエーテル系溶媒（エーテル系溶
    媒はジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペン
    チルエーテル、アニソール、テトラヒドロピラン、４−
    メチル−１，３−ジオキサン、テトラヒドロフルフリル
    メチルエーテル、フラン、テトラヒドロフラン、ジメト
    キシエタン及びジエトキシメタンからなる群より選択さ
    れる）中において下記式の有機金属試薬種： 【化３】 （上記式中Ｍは （ａ）銅 （ｂ）マグネシウム （ｃ）アルミニウム （ｄ）リチウム （ｅ）亜鉛 からなる群より選択される）と接触させて下記式の２Ｄ
    の化合物： 【化４】 を得ることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 エーテル系溶媒がテトラヒドロフランで
    あり、Ｍが銅である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 はＳ（Ｏ）2 Ｒa である（Ｒa は保
    護２−ヒドロキシエチル、２−オキソプロピル又は保護
    ２−ヒドロキシプロピルである）；Ｒ2 はｎ−プロポキ
    シである；及びＲ3 はメトキシ、３−ホスホプロポキシ
    又は保護３−ヒドロキシプロポキシである；請求項１記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 式２Ｄの化合物が： （ａ）（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔３−（２−ヒド
    ロキシエチルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−
    ５−メトキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）テトラヒドロフラン（強力なＰＡＦ拮抗
    剤）； （ｂ）（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔３−（２−オキ
    ソプロピルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−５
    −（３−ホスホプロポキシ）フェニル〕−５−（３，
    ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン； （ｃ）（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔３−（２−オキ
    ソプロピルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−５
    −（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−５−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
    ラン；又は （ｄ）（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔３−（２−ヒド
    ロキシプロピルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）
    −５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−５−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
    ラン； である、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 更にモノ又はジハロＣ1-4 アルキル、ジ
    エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエ
    ーテル、アニソール、テトラヒドロピラン、４−メチル
    −１，３−ジオキサン、テトラヒドロフルフリルメチル
    エーテル、フラン、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
    ン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタンからなる群よ
    り選択されるエーテル系又はハロ炭素系溶媒中で下記化
    合物Ｂ： 【化５】 （上記式中ＲはＣ1-6 アルキルである）を臭化シリルと
    接触させて下記グリコシルブロミド化合物Ｃ： 【化６】 （上記式中置換基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のヒドロキシ基は
    保護されている）を得る、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 臭化シリルがＣ1-6 アルキルシリルブロ
    ミドであって、溶媒が塩化メチレン、臭化シリルがトリ
    メチルシリルブロミドである、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 化合物Ａ′： 【化７】 〔Ｒ1 はＳ（Ｏ）n Ｒa である（ｎは０，１又は２であ
    る；Ｒa は （ａ）Ｃ1-6 アルキル （ｂ）保護ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル （ｃ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルキル （ｄ）２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル からなる群より選択される）；Ｒ2 はＣ1-12アルコキシ
    である；及び Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基は保護ヒドロキシ
    からなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ ( Ｍ+ は薬学上許容され
    る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2)2 −ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である）からなる群より選択され
    る〕； 化合物Ｂ： 【化８】 （上記式中ＲはＣ1-6 アルキルである）；及び化合物
    Ｃ： 【化９】 （但し化合物Ｃのヒドロキシ基は保護されている）から
    なる群より選択される化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 はＳ（Ｏ）2 Ｒa である（Ｒa は保
    護２−ヒドロキシエチル、２−オキソプロピル、２−ｔ
    −ブチルジメチルシロキシエチル又は保護２−ヒドロキ
    シプロピルである）；Ｒ2 はｎ−プロポキシである；及
    びＲ3 はメトキシ、３−ホスホプロポキシ又は保護３−
    ヒドロキシプロポキシである；請求項７記載の式Ｂ又は
    Ｃの化合物。
  9. 【請求項９】 下記式２Ｄ′の化合物： 【化１０】 〔上記式中：Ｒ1 はヨージド又はブロミドである；Ｒ2
    はＣ1-12アルコキシである；及び Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基は保護ヒドロキシ
    からなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ （Ｍ+ は薬学上許容され
    る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である） からなる群より選択される〕の製造方法であって、下記
    式２Ａの化合物： 【化１１】 をジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチ
    ルエーテル、アニソール並びにテトラヒドロピラン、４
    −メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピラン、テト
    ラヒドロフルフリルメチルエーテル、エチルエーテル、
    フラン、２−エトキシテトラヒドロフランのような環状
    エーテルからなる群より選択されるエーテル系溶媒中で
    β−クロロジイソピノカンフェイルボランと接触させて
    下記式２Ｂの化合物： 【化１２】 を得、化合物２Ｂをジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル
    及びジイソペンチルエーテル、アニソール並びにテトラ
    ヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒ
    ドロピラン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、
    エチルエーテル、フラン、２−エトキシテトラヒドロフ
    ランのような環状エーテルからなる群より選択されるエ
    ーテル系溶媒中のアルコール含有媒体中で水酸化アルカ
    リ金属と接触させて下記式２Ｃの化合物： 【化１３】 （上記式中Ｘはナトリウム、カリウム及びリチウムから
    なる群より選択されるアルカリ金属である）を得ること
    を特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 はヨージド又はブロミドである；
    Ｒ2 はＣ1-12アルコキシである；及び Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基は保護ヒドロキシ
    及びアミノからなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ （Ｍ+ は薬学上許容され
    る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である） からなる群より選択される〕請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2 はｎ−プロポキシである；及びＲ
    3 はメトキシ、３−ホスホプロポキシ又は３−ヒドロキ
    シプロポキシである；請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 化合物Ｄが： （ａ）４−（３−メトキシ−４−ｎ−プロピル−５−ヨ
    ードフェニル）−４−ブチロラクトン （ｂ）４−（３−ホスホプロポキシ−４−ｎ−プロピル
    −５−ヨードフェニル）−４−ブチロラクトン及び （ｃ）４−（３−ヒドロキシプロポキシ−４−ｎ−プロ
    ピル−５−ヨードフェニル）−４−ブチロラクトン からなる群より選択される、請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 下記式２Ｂの化合物： 【化１４】 〔上記式中：ＲはＣＯ2 Ｅｔ、ＣＯ2 Ｍｅ、ＣＯ2 ＣＨ
    2 Ｐｈ、ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨＣＨ2 、ＣＯ2 Ｐｈ、ＣＯ2
    −Ｃ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＮである；Ｒ1 はヨージド又はブ
    ロミドである；Ｒ2 はＣ1-12アルコキシである；及び Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシ及び
    アミノからなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ （Ｍ+ は薬学上許容され
    る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である） からなる群より選択される〕。
  14. 【請求項１４】 下記式２Ｃの化合物： 【化１５】 （上記式中Ｘはナトリウム、カリウム及びリチウムから
    なる群より選択されるアルカリ金属である）及び 【化１６】
  15. 【請求項１５】 Ｒ1 はヨージド又はブロミドである；
    Ｒ2 はＣ1-12アルコキシである；及び Ｒ3 は（ａ）Ｃ1-6 アルコキシ （ｂ）置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシ及び
    アミノからなる群より選択される） （ｃ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は （１）−ＰＯ2 （ＯＨ）- Ｍ+ （Ｍ+ は薬学上許容され
    る陽イオンである） （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ2 - Ｍ+ 又は （３）−ＳＯ3 - Ｍ+ である） からなる群より選択される；請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2 はｎ−プロポキシである；及びＲ
    3 はメトキシ、３−ホスホプロポキシ又は３−ヒドロキ
    シプロポキシである；請求項１５記載の化合物。
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