JPH0631302B2 - エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶及びその製造法 - Google Patents
エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶及びその製造法Info
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の新規結晶は制癌剤として有用なものである。
エトポシド−２−ジメチルアミノ体およびその塩酸塩は
特開昭61−227590に開示されている。
特開昭61−227590に開示されている。
しかしエトポシド−２−ジメチルアミノ体およびその塩
酸塩は吸湿性があり、かつ塩酸塩の場合、塩酸塩を形成
させる際に使用する有機溶媒（アセトン、メタノール
等）が結晶中に残留する（0.3〜５％）欠点がある。
酸塩は吸湿性があり、かつ塩酸塩の場合、塩酸塩を形成
させる際に使用する有機溶媒（アセトン、メタノール
等）が結晶中に残留する（0.3〜５％）欠点がある。
そこで本発明者らは、有機溶媒が残留せず、かつ吸湿性
もなく製剤化に適するエトポシド−２−ジメチルアミノ
体につき鋭意検討した結果、有機溶媒を含む４′−デメ
チルエピポドフイロトキシン９−（4,6−０−エチリデ
ン−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グル
コピラノシド）塩酸塩（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体塩酸塩）を、水中で懸濁させ、下記式 で表わされるエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二
水和結晶とすることにより、吸湿性がなく、かつ有機溶
媒の残留もほとんどない高純度の結晶が得られることを
見い出し、本発明を完成した。
もなく製剤化に適するエトポシド−２−ジメチルアミノ
体につき鋭意検討した結果、有機溶媒を含む４′−デメ
チルエピポドフイロトキシン９−（4,6−０−エチリデ
ン−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グル
コピラノシド）塩酸塩（エトポシド−２−ジメチルアミ
ノ体塩酸塩）を、水中で懸濁させ、下記式 で表わされるエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二
水和結晶とすることにより、吸湿性がなく、かつ有機溶
媒の残留もほとんどない高純度の結晶が得られることを
見い出し、本発明を完成した。
本発明を更に詳しく説明する。エトポシド−２−ジメチ
ルアミノ体塩酸塩は通常フリーのエトポシド−２−ジメ
チルアミノ体をアセトン、メタノール等の有機溶媒に溶
解し、その溶液中に塩化水素ガスを吹き込むことによ
り、結晶として得ることができる。この塩酸塩は乾燥後
においても塩酸塩にする際に用いたアセトン、メタノー
ルなどの有機溶媒を含んでいる。この有機溶媒は通常の
乾燥方法、例えば乾燥温度を上げる、乾燥時間を延長す
る、結晶を粉砕した後再度乾燥する等では除去できず、
かつ、吸湿性があるために正確な含量が求め難く、医薬
品原料として用いるには問題を有していた。本発明にお
いてはアセトン、メタノール等の有機溶媒を含む上記結
晶を約２倍量（Ｖ／Ｗ）以上好ましくは約３〜約３０倍
量（Ｖ／Ｗ）より好ましくは約５〜約１０倍量（Ｖ／
Ｗ）の水に懸濁させて、先ず約０〜約20℃好ましくは約
５〜約10℃で数分以上、好ましくは約0.2〜約１時間よ
り好ましくは約0.3〜約0.6時間懸濁する。
ルアミノ体塩酸塩は通常フリーのエトポシド−２−ジメ
チルアミノ体をアセトン、メタノール等の有機溶媒に溶
解し、その溶液中に塩化水素ガスを吹き込むことによ
り、結晶として得ることができる。この塩酸塩は乾燥後
においても塩酸塩にする際に用いたアセトン、メタノー
ルなどの有機溶媒を含んでいる。この有機溶媒は通常の
乾燥方法、例えば乾燥温度を上げる、乾燥時間を延長す
る、結晶を粉砕した後再度乾燥する等では除去できず、
かつ、吸湿性があるために正確な含量が求め難く、医薬
品原料として用いるには問題を有していた。本発明にお
いてはアセトン、メタノール等の有機溶媒を含む上記結
晶を約２倍量（Ｖ／Ｗ）以上好ましくは約３〜約３０倍
量（Ｖ／Ｗ）より好ましくは約５〜約１０倍量（Ｖ／
Ｗ）の水に懸濁させて、先ず約０〜約20℃好ましくは約
５〜約10℃で数分以上、好ましくは約0.2〜約１時間よ
り好ましくは約0.3〜約0.6時間懸濁する。
この処理により塩酸二水和結晶（β型結晶）が生成す
る。この結晶は過のしにくい結晶なので、更に次の処
理をすることにより、過のしやすい結晶（γ型結晶）
とすることができる。即ち引き続き、20℃より高い温度
好ましくは約30〜約80℃より好ましくは約40〜約60℃で
約0.5〜約５時間好ましくは約１〜約２時間撹拌を行な
った後再度約５〜約10℃に冷却後結晶を取し、真空乾
燥（25〜30℃、５時間）することにより、過のしやす
いエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶
（γ型結晶）に変換することができる。
る。この結晶は過のしにくい結晶なので、更に次の処
理をすることにより、過のしやすい結晶（γ型結晶）
とすることができる。即ち引き続き、20℃より高い温度
好ましくは約30〜約80℃より好ましくは約40〜約60℃で
約0.5〜約５時間好ましくは約１〜約２時間撹拌を行な
った後再度約５〜約10℃に冷却後結晶を取し、真空乾
燥（25〜30℃、５時間）することにより、過のしやす
いエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶
（γ型結晶）に変換することができる。
従来の方法では、最終工程で使用した有機溶媒が結晶中
にかなり残留し、乾燥条件を変えても残留有機溶媒を除
去しきれず（表１）、かつ、空気中で吸湿し易い結晶
（表２）であったために製剤化には適さなかったが、本
発明によれば、有機溶媒を含むエトポシド−２−ジメチ
ルアミノ体塩酸塩を水中で懸濁させることにより、容易
に二水和結晶に変換でき、この二水和結晶は吸湿性がな
く、残留溶媒が極めて少ないことから、製剤化に最適な
ものである。
にかなり残留し、乾燥条件を変えても残留有機溶媒を除
去しきれず（表１）、かつ、空気中で吸湿し易い結晶
（表２）であったために製剤化には適さなかったが、本
発明によれば、有機溶媒を含むエトポシド−２−ジメチ
ルアミノ体塩酸塩を水中で懸濁させることにより、容易
に二水和結晶に変換でき、この二水和結晶は吸湿性がな
く、残留溶媒が極めて少ないことから、製剤化に最適な
ものである。
以下実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例 200ml４口フラスコにエトポシド−２−ジメチルアミノ
体塩酸塩結晶＊（アセトン：約5000ppmを含む）20.0g及
び蒸留水100mlを加えた後に内温５℃で１時間撹拌す
る。エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶
（β型結晶）が生成する。次いで、内温を60℃まで上げ
て１時間撹拌した後、再度10℃まで冷却し、結晶を吸引
過、次いで真空乾燥（30℃／2mmHg/5時間）して、エ
トポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶（γ型
結晶）19.7g（収率；93.5%）を得た。得られたβ型結晶
およびγ型結晶をガスクロマトグラフイーにて、分析し
たところ、残留アセトンはそれぞれ27ppmおよび25ppmで
あった。
体塩酸塩結晶＊（アセトン：約5000ppmを含む）20.0g及
び蒸留水100mlを加えた後に内温５℃で１時間撹拌す
る。エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶
（β型結晶）が生成する。次いで、内温を60℃まで上げ
て１時間撹拌した後、再度10℃まで冷却し、結晶を吸引
過、次いで真空乾燥（30℃／2mmHg/5時間）して、エ
トポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶（γ型
結晶）19.7g（収率；93.5%）を得た。得られたβ型結晶
およびγ型結晶をガスクロマトグラフイーにて、分析し
たところ、残留アセトンはそれぞれ27ppmおよび25ppmで
あった。
＊フリーのエトポシド−２−ジメチルアミノ体をアセト
ンに溶解し、塩化水素ガスを吹き込み、塩酸塩結晶を析
出させ、乾燥したもの。
ンに溶解し、塩化水素ガスを吹き込み、塩酸塩結晶を析
出させ、乾燥したもの。
β型結晶： 融 点；194.0゜（分解） 旋光度；▲〔α〕20 D▼−90.3゜（Ｃ＝0.5、メタノー
ル） ☆脱水物換算値☆ ＩＲ ；3420，3350，3270，3000，2950，2900，1775，
1110（ＣM-1） 水 分；5.70% ＮＭＲ；別途合成品と一致した。
ル） ☆脱水物換算値☆ ＩＲ ；3420，3350，3270，3000，2950，2900，1775，
1110（ＣM-1） 水 分；5.70% ＮＭＲ；別途合成品と一致した。
γ型結晶： 融 点；217〜220℃（分解） 旋光度；▲〔α〕20 D▼−90゜（Ｃ＝0.5、メタノール） ☆脱水物換算値☆ ＩＲ ；3650，3550，3430，3200，1775，1100（Ｃ
M-1） 水 分；5.30% ＮＭＲ；別途合成品と一致した
M-1） 水 分；5.30% ＮＭＲ；別途合成品と一致した
第１図はエトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和
結晶のγ型結晶のＸ線回折図であり、第２図は同β型結
晶のＸ線回折図であり、第３図は無水のエトポシド−２
−ジメチルアミノ体塩酸塩のＸ線回折図である。
結晶のγ型結晶のＸ線回折図であり、第２図は同β型結
晶のＸ線回折図であり、第３図は無水のエトポシド−２
−ジメチルアミノ体塩酸塩のＸ線回折図である。
Claims (2)
- 【請求項１】式 で表わされる４′−デメチルエピポドフイロトキシン９
−（4,6−０−エチリデン−２−ジメチルアミノ−２−
デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド）（以下エトポシ
ド−２−ジメチルアミノ体と略す）塩酸二水和結晶。 - 【請求項２】エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸塩
を水中に懸濁させることを特徴とするエトポシド−２−
ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶の製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28781288A JPH0631302B2 (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶及びその製造法 |
| DE89120987T DE68912721T2 (de) | 1988-11-16 | 1989-11-11 | Kristallines Hydrochlorid von einer Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und Verfahren zur Herstellung davon. |
| EP89120987A EP0369369B1 (en) | 1988-11-16 | 1989-11-11 | Dihydrate crystals of etoposide-2-dimethylamino compound hydrochloride and a process for production thereof |
| ES89120987T ES2061891T3 (es) | 1988-11-16 | 1989-11-11 | Cristales de dihidrato de dihidrocloruro de compuesto de etoposido-2-dimetilamina y un procedimiento para su produccion. |
| US07/434,777 US4997923A (en) | 1988-11-16 | 1989-11-13 | Dihydrate crystals of etoposide-2-dimethylamino compound hydrochloride and a process for production thereof |
| CA002003028A CA2003028A1 (en) | 1988-11-16 | 1989-11-15 | Dihydrate crystals of etoposide-2-dimethylamino compound hydrochloride and a process for production thereof |
| AU44672/89A AU613536B2 (en) | 1988-11-16 | 1989-11-15 | Dihydrate crystals of etoposide-2-dimethylamino compound hydrochloride and a process for production thereof |
| KR1019890016615A KR900007845A (ko) | 1988-11-16 | 1989-11-16 | 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물 염산염의 2수염결정 및 그 제조방법 |
| CN89108575A CN1023121C (zh) | 1988-11-16 | 1989-11-16 | 鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物盐酸盐二水合物结晶的制备方法 |
| CN92112450A CN1025622C (zh) | 1988-11-16 | 1992-11-20 | 鬼臼乙叉甙-二甲氨基化合物盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28781288A JPH0631302B2 (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02134393A JPH02134393A (ja) | 1990-05-23 |
| JPH0631302B2 true JPH0631302B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=17722077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28781288A Expired - Lifetime JPH0631302B2 (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | エトポシド−２−ジメチルアミノ体塩酸二水和結晶及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631302B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU217769B (hu) * | 1993-08-19 | 2000-04-28 | Merck & Co. Inc. | 4"-Dezoxi-4"-epi-metil-amino-avermektin-B1a/B1b benzoesavas sójának termodinamikailag stabil kristályformája és eljárás annak előállítására, hatóanyagként ezt tartalmazó kompozíció és eljárás rovarok lekűzdésére |
| KR100418183B1 (ko) * | 2000-01-03 | 2004-02-11 | 한국화학연구원 | 4-Ｏ-[2-(Ｎ,Ｎ-디알킬아미노)-2-데옥시-4,6-Ｏ,Ｏ-(알케닐리덴 또는알키닐리덴)-β-Ｄ-글루코실]-4'-Ｏ-데메틸-에피-포도필로톡신 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 |
-
1988
- 1988-11-16 JP JP28781288A patent/JPH0631302B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02134393A (ja) | 1990-05-23 |
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