JPH0631311B2 - 抗生物質ｒｋ−１０６１ａ，ｒｋ−１０６１ｂ、及びｒｋ−１０６１ｃ並びにその製造法 - Google Patents
抗生物質ｒｋ−１０６１ａ，ｒｋ−１０６１ｂ、及びｒｋ−１０６１ｃ並びにその製造法Info
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- JPH0631311B2 JPH0631311B2 JP60123955A JP12395585A JPH0631311B2 JP H0631311 B2 JPH0631311 B2 JP H0631311B2 JP 60123955 A JP60123955 A JP 60123955A JP 12395585 A JP12395585 A JP 12395585A JP H0631311 B2 JPH0631311 B2 JP H0631311B2
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- antibiotics
- producing
- growth
- streptomyces
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は新規化合物及びその製造法に関する。
本発明は、さらに詳細には、抗生物質ＲＫ−１０６１
Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃ並びにその
製造法に関するものである。本発明のＲＫ−１０６１
Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ、ＲＫ−１０６１Ｃはストレプト
ミセス（Streptomyces）属に属する抗生物質ＲＫ−１０
６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃ生産菌
を培養して、その培養物中から分離採取される文献未載
の新規抗生物質である。
Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃ並びにその
製造法に関するものである。本発明のＲＫ−１０６１
Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ、ＲＫ−１０６１Ｃはストレプト
ミセス（Streptomyces）属に属する抗生物質ＲＫ−１０
６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃ生産菌
を培養して、その培養物中から分離採取される文献未載
の新規抗生物質である。
（発明の背景） 近年、抗生物質は、医療用のみならず農薬用としても利
用しうるものが数多く見出されている。
用しうるものが数多く見出されている。
本発明者らは、従来より上記の如き有用な抗生物質の探
索を目的として、多数の土壌中から微生物を分離し、そ
の産出する抗生物質について、精製、同定及び用途の開
発を行ってきた。
索を目的として、多数の土壌中から微生物を分離し、そ
の産出する抗生物質について、精製、同定及び用途の開
発を行ってきた。
その結果、ストレプトミセス（Streptomyces）属に属す
る微生物の培養物中に文献未載の新規抗生物質が産出、
蓄積されることの知見を得、その単離、精製に成功し
た。
る微生物の培養物中に文献未載の新規抗生物質が産出、
蓄積されることの知見を得、その単離、精製に成功し
た。
（発明の目的） 本発明の目的は、新規な抗生物質および該抗生物質を放
線菌ストレプトミセス属に属する微生物から分離・採取
する方法を提供することにある。
線菌ストレプトミセス属に属する微生物から分離・採取
する方法を提供することにある。
（発明の構成） すなわち、本発明は下記構造式で表わされる化合物に関
する。
する。
（式中Ｒは、 である。） 本発明はまた、上記化合物の製造法であって、ストレプ
トミセス（Streptomyces）属に属する該化合物生産菌を
培養し、その培養物から該化合物を分離採取することを
特徴とする製造法に関し、さらに具体的にはその生産菌
はストレプトミセス・エスピー・ＲＫ−１０６１（Stre
ptomyces Sp．ＲＫ−１０６１）である。
トミセス（Streptomyces）属に属する該化合物生産菌を
培養し、その培養物から該化合物を分離採取することを
特徴とする製造法に関し、さらに具体的にはその生産菌
はストレプトミセス・エスピー・ＲＫ−１０６１（Stre
ptomyces Sp．ＲＫ−１０６１）である。
上記式（Ｉ）中、Ｒが である化合物をＲＫ−１０６１Ａ、Ｒが である化合物をＲＫ−１０６１Ｂ及びＲが である化合物をＲＫ−１０６１Ｃと呼称する。
＜使用する微生物＞ まず、本発明において用いる微生物は、抗生物質ＲＫ−
１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃの
生産能を有するものであり、ストレプトミセス属に属す
る菌種である。
１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃの
生産能を有するものであり、ストレプトミセス属に属す
る菌種である。
その一例として、ストレプトミセス・エスピー・ＲＫ−
１０６１（Streptomyces Sp．ＲＫ−１０６１（以下
“ＲＫ−１０６１株”という）と呼称される微生物は上
記の特性を有し、本発明の抗生物質ＲＫ−１０６１Ａ、
ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃを有利に生産す
るものであり、本発明方法に有効に利用し得るものであ
る。
１０６１（Streptomyces Sp．ＲＫ−１０６１（以下
“ＲＫ−１０６１株”という）と呼称される微生物は上
記の特性を有し、本発明の抗生物質ＲＫ−１０６１Ａ、
ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃを有利に生産す
るものであり、本発明方法に有効に利用し得るものであ
る。
また、上記ＲＫ−１０６１株の自然的及び人工的変異株
は勿論、ストレプトミセス属に属する菌種で後述の抗生
物質ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１
０６１Ｃの生産能を有する微生物はすべて本発明方法に
おいて使用することができる。
は勿論、ストレプトミセス属に属する菌種で後述の抗生
物質ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１
０６１Ｃの生産能を有する微生物はすべて本発明方法に
おいて使用することができる。
上記ＲＫ−１０６１株は、本発明者により山梨県御坂町
で採取された土壌中より発見された土壌放線菌であり、
工業技術院微生物工業技術研究所に昭和６０年５月２９
日付寄託され、その微生物受託番号は、微工研菌寄第８
２７８号（FERM P−８２７８）である。
で採取された土壌中より発見された土壌放線菌であり、
工業技術院微生物工業技術研究所に昭和６０年５月２９
日付寄託され、その微生物受託番号は、微工研菌寄第８
２７８号（FERM P−８２７８）である。
ＲＫ−１０６１株は、次の菌学的性質を有する。
Ｉ．形 態 ＲＫ−１０６１株は山梨県御坂町で採取した土壌より分
離した放線菌で全細胞の塩酸加水分解物のペーパークロ
マトグラフではＬ，Ｌ−ジアミノピメリン酸だけを検出
し、メソ−ジアミノピメリン酸は検出されない。各種寒
天培地上での生育試験では、試験した１０種の全ての培
地上に発育するが、スターチ・イーストエキス寒天培地
上での発育は良好で気中菌糸と胞子の着生は豊富だが、
これ以外の寒天培地上での気中菌糸と胞子の着生は良好
でない。１１種の糖を炭素源とする利用試験に於ては、
本菌は全ての糖を利用し発育する。本菌の気中菌糸は灰
色系であり、裏面は淡褐色系であって特徴はない。脱脂
牛乳中での発育では始めに凝固を起すが後にペプトン化
し茶色の透明液を与える。澱粉を加水分離するが、ゼラ
チンを液化しない。ペプトン・イーストエキス・鉄寒天
培地およびチロシン寒天培地上でメラミン色素の生成が
認められるが可溶性色素は淡褐色ないし灰色で特徴ある
色素の生成は認められない。電子顕微鏡の観察によると
気中菌糸は直状柔性であり、オートミール・硝酸塩寒天
培地およびポテトエキストラクト・イーストエキストラ
クト硝酸塩寒天培地上では３〜５回のらせん状気菌糸が
みられ、前者培地では密ならせん状であるが後者ではオ
ープンスパイラルである。一方イーストエキス、モルト
エキス寒天培地上に発育したものではらせん菌糸は認め
難い。本菌の胞子は菌糸先端より多数連なって形成され
らせん菌糸部分は胞子化する。胞子表面は平滑であるが
しわ状である。胞子の大きさは長さ0.5〜1.0マイクロメ
ーター、巾0.5〜0.7マイクロメーターである。スポラン
ギアおよび運動性胞子は観察されなかった。
離した放線菌で全細胞の塩酸加水分解物のペーパークロ
マトグラフではＬ，Ｌ−ジアミノピメリン酸だけを検出
し、メソ−ジアミノピメリン酸は検出されない。各種寒
天培地上での生育試験では、試験した１０種の全ての培
地上に発育するが、スターチ・イーストエキス寒天培地
上での発育は良好で気中菌糸と胞子の着生は豊富だが、
これ以外の寒天培地上での気中菌糸と胞子の着生は良好
でない。１１種の糖を炭素源とする利用試験に於ては、
本菌は全ての糖を利用し発育する。本菌の気中菌糸は灰
色系であり、裏面は淡褐色系であって特徴はない。脱脂
牛乳中での発育では始めに凝固を起すが後にペプトン化
し茶色の透明液を与える。澱粉を加水分離するが、ゼラ
チンを液化しない。ペプトン・イーストエキス・鉄寒天
培地およびチロシン寒天培地上でメラミン色素の生成が
認められるが可溶性色素は淡褐色ないし灰色で特徴ある
色素の生成は認められない。電子顕微鏡の観察によると
気中菌糸は直状柔性であり、オートミール・硝酸塩寒天
培地およびポテトエキストラクト・イーストエキストラ
クト硝酸塩寒天培地上では３〜５回のらせん状気菌糸が
みられ、前者培地では密ならせん状であるが後者ではオ
ープンスパイラルである。一方イーストエキス、モルト
エキス寒天培地上に発育したものではらせん菌糸は認め
難い。本菌の胞子は菌糸先端より多数連なって形成され
らせん菌糸部分は胞子化する。胞子表面は平滑であるが
しわ状である。胞子の大きさは長さ0.5〜1.0マイクロメ
ーター、巾0.5〜0.7マイクロメーターである。スポラン
ギアおよび運動性胞子は観察されなかった。
II．各種培地上における生育状態（２７℃ ３週間培
養） 色調の記載はディスクリティブ・カラー・ネイムズ・デ
ィクショナリー（Descriptive Color names dictionar
y）第４版の色名記号による。
養） 色調の記載はディスクリティブ・カラー・ネイムズ・デ
ィクショナリー（Descriptive Color names dictionar
y）第４版の色名記号による。
１．シュクロース・硝酸塩寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：な し 裏 面：２ba（パール） 可溶性色素：な し ２．グルコース・アスパラギン寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：な し 裏 面：２ba（パール） 可溶性色素：な し ３．グリセロール・アスパラギン寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：な し 裏 面：２ba（パール） 可溶性色素：な し ４．スターチ・無機塩寒天培地 発 育：良 好 気 菌 糸：な し 裏 面：２ba（パール） 可溶性色素：な し ５．チロシン寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：少量ｂ＋３ni＋４ni （オイスターホワイト＋コバートブラウン＋チェストナ
ットブラウン） 裏 面：３pn（ダークブラウン） 可溶性色素：３ｐｌ（ディープブラウン） ６．栄養寒天培地 発 育：不 良 気 菌 糸：な し 裏 面：３ng（イエローメイプル） 可溶性色素：３ng（イエローメイプル） ７．イーストエキス・モルトエキス寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：豊富ｅ（グレー） 裏 面：３pi（ゴールドブラウン） 可溶性色素：３pn（ダークブラウン） ８．オートミール寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：普通５ge（ローズウッド） 裏 面：４ge（ローズベイジュ） 可溶性色素：な し ９．ペプトン・イーストエキス・鉄寒天培地 発 育：不 良 気 菌 糸：な し 裏 面：２ba（パール） 可溶性色素：５pn（ダークブラウン） １０．スターチ・イーストエキス寒天培地 発 育：良 好 気 菌 糸：豊富４ge＋４ｌｉ（ローズベイジュ＋ビー
バー） 裏 面：４ge（ローズベイジュ） 可溶性色素：１ih（オリーブグレー） III．炭素源の資化性（プリドハム・ゴットリーブ寒天
培地）（２７℃培養） 発育状況 １． Ｌ−アラビアノース ＋＋ ２． Ｄ−キシロース ＋＋＋ ３． Ｄ−グルコース ＋＋ ４． Ｄ−フルクトース ＋ ５． シュクロース ＋ ６． イノシトール ＋ ７． Ｌ−ラムノース ＋ ８． ラフィノース ＋ ９． Ｄ−マンニトール ＋ １０． ラクトース ＋＋＋ １１． メリビオース ＋＋ ＋：発育する ＋＋：良く発育する ＋＋＋：非常に良く発育する IV．その他の生理的性質（２７℃培養） １．ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・ゼラチン
培地） 液化しない。
ットブラウン） 裏 面：３pn（ダークブラウン） 可溶性色素：３ｐｌ（ディープブラウン） ６．栄養寒天培地 発 育：不 良 気 菌 糸：な し 裏 面：３ng（イエローメイプル） 可溶性色素：３ng（イエローメイプル） ７．イーストエキス・モルトエキス寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：豊富ｅ（グレー） 裏 面：３pi（ゴールドブラウン） 可溶性色素：３pn（ダークブラウン） ８．オートミール寒天培地 発 育：普 通 気 菌 糸：普通５ge（ローズウッド） 裏 面：４ge（ローズベイジュ） 可溶性色素：な し ９．ペプトン・イーストエキス・鉄寒天培地 発 育：不 良 気 菌 糸：な し 裏 面：２ba（パール） 可溶性色素：５pn（ダークブラウン） １０．スターチ・イーストエキス寒天培地 発 育：良 好 気 菌 糸：豊富４ge＋４ｌｉ（ローズベイジュ＋ビー
バー） 裏 面：４ge（ローズベイジュ） 可溶性色素：１ih（オリーブグレー） III．炭素源の資化性（プリドハム・ゴットリーブ寒天
培地）（２７℃培養） 発育状況 １． Ｌ−アラビアノース ＋＋ ２． Ｄ−キシロース ＋＋＋ ３． Ｄ−グルコース ＋＋ ４． Ｄ−フルクトース ＋ ５． シュクロース ＋ ６． イノシトール ＋ ７． Ｌ−ラムノース ＋ ８． ラフィノース ＋ ９． Ｄ−マンニトール ＋ １０． ラクトース ＋＋＋ １１． メリビオース ＋＋ ＋：発育する ＋＋：良く発育する ＋＋＋：非常に良く発育する IV．その他の生理的性質（２７℃培養） １．ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・ゼラチン
培地） 液化しない。
２．スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地） 加水分解する。
３．脱脂牛乳の凝固とペプトン化 凝固しペプトン化する。
４．メラニン様色素の形成 チロシン寒天培地、ペプトン・イースト鉄寒天培地上で
の色素の生成がある。
の色素の生成がある。
５．生育温度 ２０〜３５℃ 上記の諸性質を有するストレプトミセス属、すなわち、
灰色系でスパイラル菌糸を有し、メラノイド様色素を生
成し、胞子平面が平滑であり、前記記載の糖を利用する
種をバージェイズ・マニュアル・オブ・ディタミネイテ
ィブ・バクテリオロジー・第８版（Bergey’Ｓ Mannua
l of Determinative Bacteriology，8th edition（197
4））により調べた。その結果、本菌は、ストレプトミ
セス・グリゼオスポレウス（Streptomyces griseospore
us）か、これに極めて近縁の種と推定される。
灰色系でスパイラル菌糸を有し、メラノイド様色素を生
成し、胞子平面が平滑であり、前記記載の糖を利用する
種をバージェイズ・マニュアル・オブ・ディタミネイテ
ィブ・バクテリオロジー・第８版（Bergey’Ｓ Mannua
l of Determinative Bacteriology，8th edition（197
4））により調べた。その結果、本菌は、ストレプトミ
セス・グリゼオスポレウス（Streptomyces griseospore
us）か、これに極めて近縁の種と推定される。
（培養法及び精製法） 本発明の抗生物質ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ
及びＲＫ−１０６１Ｃを得るに当っては、ストレプトミ
セス属に属する上記抗生物質生産菌を、抗生物質を生産
する通常の方法で培養することができる。培養の形態
は、液体培養でも固体培養でもよく、工業的に有利に培
養するためには、前記生産菌の胞子懸濁液又は培養液を
培地に接種し、通気撹拌培養を行えばよい。
及びＲＫ−１０６１Ｃを得るに当っては、ストレプトミ
セス属に属する上記抗生物質生産菌を、抗生物質を生産
する通常の方法で培養することができる。培養の形態
は、液体培養でも固体培養でもよく、工業的に有利に培
養するためには、前記生産菌の胞子懸濁液又は培養液を
培地に接種し、通気撹拌培養を行えばよい。
培地の栄養源としては特に限定されることはなく、微生
物の培養に通常用いられる炭素源、窒素源その他を培地
中に含有させることができる。炭素源としては、澱粉、
デキストリン、グリセリン、グルコース、シュクロー
ス、ガラクトース、イノシトール、マンニトールなど
が、また窒素源としては、ペプトン、大豆粉、肉エキ
ス、米ぬか、麸、尿素、コーンステイープリカー、アン
モニウム塩、硝酸塩、その他の有機または無機の窒素化
合物が用いられる。その他、無機塩類、たとえば食塩、
燐酸塩類、カリウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、鉄
等の金属塩類等を適宜に添加してもよく、必要に応じて
消泡剤として、動、植、鉱物油等を添加してもよい。培
養温度、培養時間等の培養条件は使用菌の発育に適し、
しかもＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−
１０６１Ｃの生産が最高となるような条件が選ばれる。
たとえば、培地のpHは４〜９、特に６〜７付近がよく、
培養の適温は２５−３５℃程度がよい。しかも、これら
の培養組成物、培地の水素イオン濃度、培養温度、撹拌
条件などの培養条件は使用する菌株の種類や、外部の条
件などに応じて好ましい結果が得られるように適宜調節
されるべきであることはいうまでもない。このようにし
て得られる培養物から、ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０
６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃを得るには、代謝産物を採
取するのに通常用いられる手段を適宜に利用して採取し
得る。たとえば、ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ
及びＲＫ−１０６１Ｃと不純物との溶解度差を利用する
手段、イオン結合力の差を利用する手段、吸着親和力の
差を利用する手段、分子量の差を利用する手段のいずれ
も、それぞれ単独、又は、適宜組合わせて、あるいは反
復して使用される。具体的には、ＲＫ−１０６１Ａ、Ｒ
Ｋ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃは、大部分が、そ
の培養濾液に存在するが、菌体中に存在する活性区分
は、含有水アセトン抽出後アセトンを留去して得られ
る。これを、前記培養濾液と合わせ、吸着クロマトグラ
フィー、シリカゲルクロマトグラフィー、液体クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過
クロマトグラフィー等を組合せて精製すると、ＲＫ−１
０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃ及び
その他の活性成分を含んだ複合体（ＲＫ−１０６１複合
体）を得る。吸着クロマトグラフィーの担体としては、
ダイヤイオンＨＰ−１０が、液体クロマトグラフィーの
担体としては、ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ−２０Ｐが、イ
オン交換クロマトグラフィーの担体としては、ダウエッ
クス（Dowex）５０ＷＸ４が、またゲル濾過クロマトグ
ラフィーの担体としては、セファデックスＬＨ−２０等
が好適である。
物の培養に通常用いられる炭素源、窒素源その他を培地
中に含有させることができる。炭素源としては、澱粉、
デキストリン、グリセリン、グルコース、シュクロー
ス、ガラクトース、イノシトール、マンニトールなど
が、また窒素源としては、ペプトン、大豆粉、肉エキ
ス、米ぬか、麸、尿素、コーンステイープリカー、アン
モニウム塩、硝酸塩、その他の有機または無機の窒素化
合物が用いられる。その他、無機塩類、たとえば食塩、
燐酸塩類、カリウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、鉄
等の金属塩類等を適宜に添加してもよく、必要に応じて
消泡剤として、動、植、鉱物油等を添加してもよい。培
養温度、培養時間等の培養条件は使用菌の発育に適し、
しかもＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−
１０６１Ｃの生産が最高となるような条件が選ばれる。
たとえば、培地のpHは４〜９、特に６〜７付近がよく、
培養の適温は２５−３５℃程度がよい。しかも、これら
の培養組成物、培地の水素イオン濃度、培養温度、撹拌
条件などの培養条件は使用する菌株の種類や、外部の条
件などに応じて好ましい結果が得られるように適宜調節
されるべきであることはいうまでもない。このようにし
て得られる培養物から、ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０
６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃを得るには、代謝産物を採
取するのに通常用いられる手段を適宜に利用して採取し
得る。たとえば、ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ
及びＲＫ−１０６１Ｃと不純物との溶解度差を利用する
手段、イオン結合力の差を利用する手段、吸着親和力の
差を利用する手段、分子量の差を利用する手段のいずれ
も、それぞれ単独、又は、適宜組合わせて、あるいは反
復して使用される。具体的には、ＲＫ−１０６１Ａ、Ｒ
Ｋ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃは、大部分が、そ
の培養濾液に存在するが、菌体中に存在する活性区分
は、含有水アセトン抽出後アセトンを留去して得られ
る。これを、前記培養濾液と合わせ、吸着クロマトグラ
フィー、シリカゲルクロマトグラフィー、液体クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過
クロマトグラフィー等を組合せて精製すると、ＲＫ−１
０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃ及び
その他の活性成分を含んだ複合体（ＲＫ−１０６１複合
体）を得る。吸着クロマトグラフィーの担体としては、
ダイヤイオンＨＰ−１０が、液体クロマトグラフィーの
担体としては、ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ−２０Ｐが、イ
オン交換クロマトグラフィーの担体としては、ダウエッ
クス（Dowex）５０ＷＸ４が、またゲル濾過クロマトグ
ラフィーの担体としては、セファデックスＬＨ−２０等
が好適である。
得られたＲＫ−１０６１複合体を、高速液体クロマトグ
ラフィーに付すと、多成分のピークに分れる。使用カラ
ムは、逆相分配型のものが有利である。
ラフィーに付すと、多成分のピークに分れる。使用カラ
ムは、逆相分配型のものが有利である。
得られたピークのうち、ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０
６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃに相当するピークを、それ
ぞれ分取し、濃縮、凍結乾燥することにより、純粋なＲ
Ｋ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１
Ｃを、それぞれ得る。
６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃに相当するピークを、それ
ぞれ分取し、濃縮、凍結乾燥することにより、純粋なＲ
Ｋ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１
Ｃを、それぞれ得る。
〔ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０
６１Ｃの理化学的性質、生物学的性質〕 (1)形状：ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲ
Ｋ−１０６１Ｃのいずれも白色粉末である。
６１Ｃの理化学的性質、生物学的性質〕 (1)形状：ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲ
Ｋ−１０６１Ｃのいずれも白色粉末である。
(2)融点：ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲ
Ｋ−１０６１Ｃのいずれも１９０℃以上で分解する。
Ｋ−１０６１Ｃのいずれも１９０℃以上で分解する。
(3)元素分析： ＲＫ−１０６１Ａ： 炭素 51.13％ 水素 6.59％ 窒素 6.45％ 硫黄 2.92％ ＲＫ−１０６１Ｂ： 炭素 49.31％ 水素 6.53％ 窒素 6.61％ 硫黄 2.72％ ＲＫ−１０６１Ｃ： 炭素 49.52％ 水素 6.62％ 窒素 6.63％ 硫黄 2.90％ (4)分子量：ＦＡＢ・マススペクトルによる。
ＲＫ−１０６１Ａ：１０３３ 〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ
1034（Ｍ＋Ｎａ）＋ ｍ／ｚ 1056（Ｍ＋Ｋ）＋ ｍ
／ｚ 1072〕 ＲＫ−１０６１Ｂ：１００９ 〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ
1010（Ｍ＋Ｎａ）＋ ｍ／ｚ 1032（Ｍ＋Ｋ）＋ ｍ
／ｚ 1048〕 ＲＫ−１０６１Ｃ：１００９〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ
1010（Ｍ＋Ｎａ）＋ ｍ／ｚ 1032（Ｍ＋Ｋ）＋ ｍ／
ｚ 1048〕 (5)比旋光度： ＲＫ−１０６１Ａ： 〔α〕Ｄ 24＋18.7゜（Ｃ0.3、
水） ＲＫ−１０６１Ｂ： 〔α〕Ｄ 24＋17.3゜（Ｃ0.4、
水） ＲＫ−１０６１Ｃ： 〔α〕Ｄ 24＋18.9゜（Ｃ0.9、
水） (7)赤外部吸収スペクトル：KBr法による ＲＫ−１０６１Ａ： 3430，2930，1735，17001640，14
60，1405，12701080，1020，885，820765，575 cm
-1（第４図参照） ＲＫ−１０６１Ｂ： 3450，2930，1730，1700，1650，
1460，1400，1265，1070，1015，870，820，765，580 c
m-1（第５５図参照） ＲＫ−１０６１： 3425，2940，1735，1700，1640，14
60，1395，1270，1115，1020，885，820，775，580 cm
-1（第６図参照） (8)溶解性： ＲＫ−１０６１Ａ：水、ジメチルスルホキシドに易溶、
メタノール、エタノールに可溶、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルムに不溶。
1034（Ｍ＋Ｎａ）＋ ｍ／ｚ 1056（Ｍ＋Ｋ）＋ ｍ
／ｚ 1072〕 ＲＫ−１０６１Ｂ：１００９ 〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ
1010（Ｍ＋Ｎａ）＋ ｍ／ｚ 1032（Ｍ＋Ｋ）＋ ｍ
／ｚ 1048〕 ＲＫ−１０６１Ｃ：１００９〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ
1010（Ｍ＋Ｎａ）＋ ｍ／ｚ 1032（Ｍ＋Ｋ）＋ ｍ／
ｚ 1048〕 (5)比旋光度： ＲＫ−１０６１Ａ： 〔α〕Ｄ 24＋18.7゜（Ｃ0.3、
水） ＲＫ−１０６１Ｂ： 〔α〕Ｄ 24＋17.3゜（Ｃ0.4、
水） ＲＫ−１０６１Ｃ： 〔α〕Ｄ 24＋18.9゜（Ｃ0.9、
水） (7)赤外部吸収スペクトル：KBr法による ＲＫ−１０６１Ａ： 3430，2930，1735，17001640，14
60，1405，12701080，1020，885，820765，575 cm
-1（第４図参照） ＲＫ−１０６１Ｂ： 3450，2930，1730，1700，1650，
1460，1400，1265，1070，1015，870，820，765，580 c
m-1（第５５図参照） ＲＫ−１０６１： 3425，2940，1735，1700，1640，14
60，1395，1270，1115，1020，885，820，775，580 cm
-1（第６図参照） (8)溶解性： ＲＫ−１０６１Ａ：水、ジメチルスルホキシドに易溶、
メタノール、エタノールに可溶、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルムに不溶。
ＲＫ−１０６１Ｂ：同 上 ＲＫ−１０６１Ｃ：同 上 (9)核磁気共鳴スペクトル： ４００MHz、溶媒CD3OD、標準TMS ＲＫ−１０６１Ａ：第７図のとおり。
ＲＫ−１０６１Ｂ：第８図のとおり。
ＲＫ−１０６１Ｃ：第９図のとおり。
(10)Rf値（シリカゲル薄層クロマトグラフィー）： (11)呈色反応：ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及
びＲＫ−１０６１Ｃのいずれも過マンガン酸カリウム溶
液を脱色し、アニスアルデヒド−硫酸試薬、アントロン
試薬、ニンヒドリン試薬に陽性である。
びＲＫ−１０６１Ｃのいずれも過マンガン酸カリウム溶
液を脱色し、アニスアルデヒド−硫酸試薬、アントロン
試薬、ニンヒドリン試薬に陽性である。
(12)塩基性、酸性、中性の区別： ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６
１Ｃのいずれも濾紙電気泳動法による区別では、酸性物
質である。
１Ｃのいずれも濾紙電気泳動法による区別では、酸性物
質である。
(13)抗菌スペクトル： ブイヨン寒天培地を用い、倍数希釈法によって生育最少
阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。
阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。
(14)ペプチドグリカン合成酵素阻害活性： 大腸菌より調製したペプチドグリカン合成酵素の粗酵素
を用い基質であるＵＤＰ−（Ｕ−14Ｃ〕−Ｎ−アセチル
グルコサミンのペプチドグリカン画分への取りこみを測
定し、ＩＤ50を求めた。
を用い基質であるＵＤＰ−（Ｕ−14Ｃ〕−Ｎ−アセチル
グルコサミンのペプチドグリカン画分への取りこみを測
定し、ＩＤ50を求めた。
(15)急性毒性：マウスに対する静脈内投与で、Ａ、Ｂ、
Ｃそれぞれ１８０mg／kgで異常は認められなかった。
Ｃそれぞれ１８０mg／kgで異常は認められなかった。
以上、本発明の抗生物質ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０
６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃの理化学的性質及び生物学
的性質を、既知の抗生物質と比較すると、分子内に硫黄
を含むこと、グラム陽性、グラム陰性菌に対して抗菌作
用を示し、且つペプチドグリカン合成酵素阻害活性を示
すことから、唯一の類似物質として、抗生物質ムコペプ
チンＡ（特公昭５７−４０１６０号公報参照）及びムコ
ペプチンＣ（特公昭５８−３６７６号公報参照）が挙げ
られる。しかしながら、これらは、比旋光度、分子量、
紫外部吸収スペクトルにおいて明らかに相異が認められ
る。
６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃの理化学的性質及び生物学
的性質を、既知の抗生物質と比較すると、分子内に硫黄
を含むこと、グラム陽性、グラム陰性菌に対して抗菌作
用を示し、且つペプチドグリカン合成酵素阻害活性を示
すことから、唯一の類似物質として、抗生物質ムコペプ
チンＡ（特公昭５７−４０１６０号公報参照）及びムコ
ペプチンＣ（特公昭５８−３６７６号公報参照）が挙げ
られる。しかしながら、これらは、比旋光度、分子量、
紫外部吸収スペクトルにおいて明らかに相異が認められ
る。
又、紫外部吸収スペクトル、抗菌活性の類似している抗
生物質として、ツニカマイシン（Tunicamycin）〔ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオティクス（Journal of ant
ibiotics）Vol．２４，No.４，215（１９７１）参照〕
及びＳＦ−１９９９物質〔明治製菓（株）研究年報No.
２２、１−８（１９８３）参照〕が挙げられるが、これ
らは、分子内に硫黄を含まない。
生物質として、ツニカマイシン（Tunicamycin）〔ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオティクス（Journal of ant
ibiotics）Vol．２４，No.４，215（１９７１）参照〕
及びＳＦ−１９９９物質〔明治製菓（株）研究年報No.
２２、１−８（１９８３）参照〕が挙げられるが、これ
らは、分子内に硫黄を含まない。
以上の点から、本発明の抗生物質ＲＫ−１０６１Ａ Ｒ
Ｋ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃは、新規物質であ
ると結論した。
Ｋ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃは、新規物質であ
ると結論した。
本発明のＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ
−１０６１Ｃは、各種細菌に対して抗菌活性を有するこ
と、ペプチドグリカン合成酵素阻害活性を有することか
ら、抗菌剤としての利用が期待される。
−１０６１Ｃは、各種細菌に対して抗菌活性を有するこ
と、ペプチドグリカン合成酵素阻害活性を有することか
ら、抗菌剤としての利用が期待される。
以下に、本発明を実施例によって説明する。
＜実施例＞ ３０容積のジャーファーメンターに入れたグルコース
２％、可溶性澱粉１％、肉エキス0.1％、酵母0.4％、大
豆粉2.5％、食塩0.2％、第二燐酸カリ０．００５％の組
成よりなる培地１８に、あらかじめ同一培地に、前記
ＲＫ−１０６１株（微工研菌寄第８２７８号）を接種し
て４８〜７２時間２８℃で振盪培養した培養液１４０ｍ
ｌを接種して２８℃で６５〜７０時間、pHが8.4を越え
るまで通気撹拌培養を行う。このときの通気量は毎分１
８、撹拌回転数は３５０rpmである。
２％、可溶性澱粉１％、肉エキス0.1％、酵母0.4％、大
豆粉2.5％、食塩0.2％、第二燐酸カリ０．００５％の組
成よりなる培地１８に、あらかじめ同一培地に、前記
ＲＫ−１０６１株（微工研菌寄第８２７８号）を接種し
て４８〜７２時間２８℃で振盪培養した培養液１４０ｍ
ｌを接種して２８℃で６５〜７０時間、pHが8.4を越え
るまで通気撹拌培養を行う。このときの通気量は毎分１
８、撹拌回転数は３５０rpmである。
培養終了後、培養液に濾過助剤セライトを加えて遠心濾
過し菌体と濾液とに分ける。菌体は８０％アセトン１５
を用いて抽出し、これを減圧濃縮してアセトンを溜去
し2.5の水溶液を得る。濾液７５（ジャーファーメ
ンター６基分）を、HCｌでpH7.0に調整した後、先に得
られた菌体抽出水溶液と共にダイヤイオンＨＰ−１０
７の樹脂塔に通過し、吸着させる。２０の水を用い
て洗浄後、３０％含水メタノール２０を用いて溶出を
行なうと、不純物が溶出される。次いで、５０％含水ア
セトン４０を用いて溶出を行うと、活性部分が溶出さ
れる。これを減圧下に濃縮し、濃縮液６を得る。これ
に３のｎ−ブタノールを加えてブタノール抽出を行な
う。この操作を３回繰り返し活性部分を含むブタノール
層１０を得る。ブタノール層を減圧濃縮し、凍結乾燥
すると２７．９ｇのＲＫ−１０６１複合体の粗粉末を得
る。この粗粉末をクロロホルム−メタノールの溶剤系を
用いてシリカゲルのカラム（6.0×６５cm）によりクロ
マトグラフィーを行なう。活性はクロロホルム−メタノ
ール（１：２）より（１：３）の溶出区分に現われる。
活性画分を減圧濃縮し、凍結乾燥すると１６．０ｇの粗
粉末が得られる。
過し菌体と濾液とに分ける。菌体は８０％アセトン１５
を用いて抽出し、これを減圧濃縮してアセトンを溜去
し2.5の水溶液を得る。濾液７５（ジャーファーメ
ンター６基分）を、HCｌでpH7.0に調整した後、先に得
られた菌体抽出水溶液と共にダイヤイオンＨＰ−１０
７の樹脂塔に通過し、吸着させる。２０の水を用い
て洗浄後、３０％含水メタノール２０を用いて溶出を
行なうと、不純物が溶出される。次いで、５０％含水ア
セトン４０を用いて溶出を行うと、活性部分が溶出さ
れる。これを減圧下に濃縮し、濃縮液６を得る。これ
に３のｎ−ブタノールを加えてブタノール抽出を行な
う。この操作を３回繰り返し活性部分を含むブタノール
層１０を得る。ブタノール層を減圧濃縮し、凍結乾燥
すると２７．９ｇのＲＫ−１０６１複合体の粗粉末を得
る。この粗粉末をクロロホルム−メタノールの溶剤系を
用いてシリカゲルのカラム（6.0×６５cm）によりクロ
マトグラフィーを行なう。活性はクロロホルム−メタノ
ール（１：２）より（１：３）の溶出区分に現われる。
活性画分を減圧濃縮し、凍結乾燥すると１６．０ｇの粗
粉末が得られる。
この粗粉末を少量の１０％含水アセトンに溶解し、予め
同一溶液で調製したＭＣＩ−ゲルのカラム（3.0×７５c
m）にチャージして、１０％含水アセトンで十分洗浄の
後、５０％含水アセトンにて活性成分を溶出する。活性
部分を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥すると2.5ｇの粗粉
末が得られる。水に不溶の不純物を除くために、水に溶
解後、室温で２８００rpm １０分間の遠心を行なう。上
清を減圧濃縮し、凍結乾燥すると1.2ｇの粗粉末が得ら
れる。
同一溶液で調製したＭＣＩ−ゲルのカラム（3.0×７５c
m）にチャージして、１０％含水アセトンで十分洗浄の
後、５０％含水アセトンにて活性成分を溶出する。活性
部分を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥すると2.5ｇの粗粉
末が得られる。水に不溶の不純物を除くために、水に溶
解後、室温で２８００rpm １０分間の遠心を行なう。上
清を減圧濃縮し、凍結乾燥すると1.2ｇの粗粉末が得ら
れる。
この粗粉末を少量の0.1Ｍピリジン−酢酸（pH4.0）の緩
衝液に溶解し、予め同一緩衝液で調製した陽イオン交換
樹脂Dowex ５０Ｗ×４（１００−２００mesh）カラム
（3.0×８０cm）を通過させる。同一緩衝液にて素通り
してきた活性部分を減圧濃縮し、凍結乾燥すると６２０
mgの粗粉末が得られる。
衝液に溶解し、予め同一緩衝液で調製した陽イオン交換
樹脂Dowex ５０Ｗ×４（１００−２００mesh）カラム
（3.0×８０cm）を通過させる。同一緩衝液にて素通り
してきた活性部分を減圧濃縮し、凍結乾燥すると６２０
mgの粗粉末が得られる。
さらに、これをセファデックスＬＨ−２０カラム（2.2
×７２cm）にかけ、３０％含水メタノールにて展開し、
活性部分を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりＲＫ−
１０６１複合体粉末３２０mgを得る。
×７２cm）にかけ、３０％含水メタノールにて展開し、
活性部分を減圧濃縮し、凍結乾燥することによりＲＫ−
１０６１複合体粉末３２０mgを得る。
このＲＫ−１０６１複合体の精製は、逆相カラム（ヌク
レオジル５Ｃ18、φ８×２５０mm）を用いた高速液体ク
ロマトグラフィーを、アセトニトリル−0.1％ジエチル
アミン・ギ酸（pH4.0）（４０：６０）の溶媒系で流速
２ｍｌ／分にて行なうと多成分のピークに分かれる（第
１０図参照）。この溶媒系で、保持時間１７分付近のピ
ークを分取し、アセトンを除去後、混在する塩を除くた
めに少量のＭＣＩゲルカラムを通過させ、十分水洗後、
５０％含水アセトンにて活性成分を溶出させる。アセト
ンを除去後、凍結乾燥するとＲＫ−１０６１Ａの白色粉
末3.4mgが得られる。場合によっては、数回ピークの分
取を行なって精製を進める。
レオジル５Ｃ18、φ８×２５０mm）を用いた高速液体ク
ロマトグラフィーを、アセトニトリル−0.1％ジエチル
アミン・ギ酸（pH4.0）（４０：６０）の溶媒系で流速
２ｍｌ／分にて行なうと多成分のピークに分かれる（第
１０図参照）。この溶媒系で、保持時間１７分付近のピ
ークを分取し、アセトンを除去後、混在する塩を除くた
めに少量のＭＣＩゲルカラムを通過させ、十分水洗後、
５０％含水アセトンにて活性成分を溶出させる。アセト
ンを除去後、凍結乾燥するとＲＫ−１０６１Ａの白色粉
末3.4mgが得られる。場合によっては、数回ピークの分
取を行なって精製を進める。
同様の方法にて、保持時間１９分付近のビークを分取す
ることにより、ＲＫ−１０６１Ｂ 15.7mgが得られる。
ることにより、ＲＫ−１０６１Ｂ 15.7mgが得られる。
又、保持時間２１分付近のピークを分取することによ
り、ＲＫ−１０６１Ｃ １６．７mgが得られる。
り、ＲＫ−１０６１Ｃ １６．７mgが得られる。
第１図、第２図、第３図は、それぞれ本発明の抗生物質
ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ、ＲＫ−１０６１
Ｃの紫外部吸収スペクトルを示す図面であり、第４図、
第５図、第６図は、それぞれＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−
１０６１Ｂ、ＲＫ−１０６１Ｃの赤外部吸収スペクトル
を示す図面であり、第７図、第８図、第９図は、それぞ
れ、ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ、ＲＫ−１０
６１Ｃの核磁気共鳴スペクトルを示す図面であり、第１
０図は、高速液体クロマトグラフィーによるＲＫ−１０
６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃのピー
クを示すクロマトグラムである。
ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ、ＲＫ−１０６１
Ｃの紫外部吸収スペクトルを示す図面であり、第４図、
第５図、第６図は、それぞれＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−
１０６１Ｂ、ＲＫ−１０６１Ｃの赤外部吸収スペクトル
を示す図面であり、第７図、第８図、第９図は、それぞ
れ、ＲＫ−１０６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ、ＲＫ−１０
６１Ｃの核磁気共鳴スペクトルを示す図面であり、第１
０図は、高速液体クロマトグラフィーによるＲＫ−１０
６１Ａ、ＲＫ−１０６１Ｂ及びＲＫ−１０６１Ｃのピー
クを示すクロマトグラムである。
Claims (3)
- 【請求項１】下記構造式で表される化合物。 （式中Ｒは、 である。）
- 【請求項２】下記構造式で表される化合物の製造法であ
って、ストレプトミセス（Streptomyces）属に属する該
化合物生産菌を培養し、その培養物から該化合物を分離
採取することを特徴とする製造法。 （式中Ｒは、 である。） - 【請求項３】化合物の生産菌がストレプトミセス・エス
ピー・ＲＫ−１０６１（Streptomyces Sp．ＲＫ−１０
６１）である特許請求の範囲第２項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60123955A JPH0631311B2 (ja) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | 抗生物質ｒｋ−１０６１ａ，ｒｋ−１０６１ｂ、及びｒｋ−１０６１ｃ並びにその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60123955A JPH0631311B2 (ja) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | 抗生物質ｒｋ−１０６１ａ，ｒｋ−１０６１ｂ、及びｒｋ−１０６１ｃ並びにその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61282088A JPS61282088A (ja) | 1986-12-12 |
| JPH0631311B2 true JPH0631311B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=14873478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60123955A Expired - Lifetime JPH0631311B2 (ja) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | 抗生物質ｒｋ−１０６１ａ，ｒｋ−１０６１ｂ、及びｒｋ−１０６１ｃ並びにその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631311B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2252483A1 (en) | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Novel antibiotic rk-1061s and a method of production thereof |
| EP2902403A1 (en) | 2003-01-31 | 2015-08-05 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Caprazene-1'''-esters as antibacterials |
-
1985
- 1985-06-07 JP JP60123955A patent/JPH0631311B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61282088A (ja) | 1986-12-12 |
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