JPH11193280A - 新規抗生物質デカトロマイシンａおよびｂとその製造法 - Google Patents
新規抗生物質デカトロマイシンａおよびｂとその製造法Info
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- JPH11193280A JPH11193280A JP36037497A JP36037497A JPH11193280A JP H11193280 A JPH11193280 A JP H11193280A JP 36037497 A JP36037497 A JP 36037497A JP 36037497 A JP36037497 A JP 36037497A JP H11193280 A JPH11193280 A JP H11193280A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メチシリン耐性菌、バンコマイシン耐性菌を
含むグラム陽性菌に対する抗菌活性および抗腫瘍活性を
示す新しい分子骨格を有する新規な抗生物質を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、ＲはデカトロマイシンＡでは水素原子を示し、
またデカトロマイシンＢでは塩素原子を示す）で表わさ
れるデカトロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢが新
規抗生物質としてアクチノマジュラ・エスピー MK73-NF
4株の培養により得られた。デカトロマイシンＡおよび
Ｂ、あるいはそれらの塩は各種の細菌に対する抗菌活性
と抗腫瘍活性とを有する抗生物質である。
含むグラム陽性菌に対する抗菌活性および抗腫瘍活性を
示す新しい分子骨格を有する新規な抗生物質を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、ＲはデカトロマイシンＡでは水素原子を示し、
またデカトロマイシンＢでは塩素原子を示す）で表わさ
れるデカトロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢが新
規抗生物質としてアクチノマジュラ・エスピー MK73-NF
4株の培養により得られた。デカトロマイシンＡおよび
Ｂ、あるいはそれらの塩は各種の細菌に対する抗菌活性
と抗腫瘍活性とを有する抗生物質である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌活性および抗
腫瘍活性を示す新規抗生物質デカトロマイシン(Decatro
micin)ＡおよびデカトロマイシンＢ、あるいはこれらの
塩に関し、またデカトロマイシンＡおよび（または）デ
カトロマイシンＢの製造法に関する。さらに本発明は、
デカトロマイシンＡおよび（または）デカトロマイシン
Ｂまたはそれらの製薬学的に許容できる塩を有効成分と
する抗菌剤および抗腫瘍剤に関する。また、本発明は新
規抗生物質デカトロマイシンＡおよびＢを生産する特性
を持つ新規な微生物としてアクチノマジユラ・エスピー
MK73-NF4 株を包含する。
腫瘍活性を示す新規抗生物質デカトロマイシン(Decatro
micin)ＡおよびデカトロマイシンＢ、あるいはこれらの
塩に関し、またデカトロマイシンＡおよび（または）デ
カトロマイシンＢの製造法に関する。さらに本発明は、
デカトロマイシンＡおよび（または）デカトロマイシン
Ｂまたはそれらの製薬学的に許容できる塩を有効成分と
する抗菌剤および抗腫瘍剤に関する。また、本発明は新
規抗生物質デカトロマイシンＡおよびＢを生産する特性
を持つ新規な微生物としてアクチノマジユラ・エスピー
MK73-NF4 株を包含する。
【０００２】
【従来の技術】種々な多数の抗菌物質が知られており、
また種々な多数の抗腫瘍性物質が知られている。
また種々な多数の抗腫瘍性物質が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】細菌など微生物の感染
症の化学療法において、多剤耐性菌の出現は重大な問題
である。従来知られているまたは使用されている既知の
抗菌性化合物とは、異なる化学構造を有し且つ優れた抗
菌活性を示す新しい化合物の発見または創製は常に望ま
れており、そのための研究が行われている。また抗腫瘍
性物質は、一般に強い毒性を有するものが多く、その抗
腫瘍剤としての使用に当たって大きな制約となってい
る。そこで、毒性が低く且つ新規な化学構造を有する新
しい抗腫瘍性物質を発見または創製することが常に望ま
れており、そのための研究が行われている。
症の化学療法において、多剤耐性菌の出現は重大な問題
である。従来知られているまたは使用されている既知の
抗菌性化合物とは、異なる化学構造を有し且つ優れた抗
菌活性を示す新しい化合物の発見または創製は常に望ま
れており、そのための研究が行われている。また抗腫瘍
性物質は、一般に強い毒性を有するものが多く、その抗
腫瘍剤としての使用に当たって大きな制約となってい
る。そこで、毒性が低く且つ新規な化学構造を有する新
しい抗腫瘍性物質を発見または創製することが常に望ま
れており、そのための研究が行われている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の要
望に応えることができる抗菌活性および抗腫瘍活性を持
つ新規な抗生物質を提供することを目的に、従来より有
用な抗生物質の開発と実用化の研究を促進してきた。そ
の結果、土壌試料から新規な微生物としてアクチノマジ
ュラ属に属する菌株を分離することに成功し、またこの
菌株が新しい構造骨格を有する抗生物質２種を生産して
いることを見い出した。この新規抗生物質２種を単離す
ることに成功し、後記の式（Ｉ）で示される化学構造を
有することを確認し、デカトロマイシンＡおよびデカト
ロマイシンＢと命名した。
望に応えることができる抗菌活性および抗腫瘍活性を持
つ新規な抗生物質を提供することを目的に、従来より有
用な抗生物質の開発と実用化の研究を促進してきた。そ
の結果、土壌試料から新規な微生物としてアクチノマジ
ュラ属に属する菌株を分離することに成功し、またこの
菌株が新しい構造骨格を有する抗生物質２種を生産して
いることを見い出した。この新規抗生物質２種を単離す
ることに成功し、後記の式（Ｉ）で示される化学構造を
有することを確認し、デカトロマイシンＡおよびデカト
ロマイシンＢと命名した。
【０００５】更に、この新規抗生物質が薬剤耐性菌（メ
チシリン耐性菌、バンコマイシン耐性菌等）を含むグラ
ム陽性の細菌に抗菌活性を示し、また癌細胞の増殖に対
して抑制活性を示すことを見い出した。
チシリン耐性菌、バンコマイシン耐性菌等）を含むグラ
ム陽性の細菌に抗菌活性を示し、また癌細胞の増殖に対
して抑制活性を示すことを見い出した。
【０００６】すなわち、第１の本発明においては、次の
一般式（Ｉ） （式中、ＲはデカトロマイシンＡでは水素原子を示し、
またデカトロマイシンＢでは塩素原子を示す）で表わさ
れる化合物であるデカトロマイシンＡおよびデカトロマ
イシンＢ、あるいはこれら塩が提供される。
一般式（Ｉ） （式中、ＲはデカトロマイシンＡでは水素原子を示し、
またデカトロマイシンＢでは塩素原子を示す）で表わさ
れる化合物であるデカトロマイシンＡおよびデカトロマ
イシンＢ、あるいはこれら塩が提供される。
【０００７】デカトロマイシンＡおよびＢは、酸性物質
であり、その塩としては、第４級アンモニウム塩などの
有機塩基との塩、あるいは製薬学的に許容できる各種金
属との塩、例えばナトリウムのようなアルカリ金属との
塩があり、これらの塩も上記の抗菌活性と抗腫瘍活性を
有する。
であり、その塩としては、第４級アンモニウム塩などの
有機塩基との塩、あるいは製薬学的に許容できる各種金
属との塩、例えばナトリウムのようなアルカリ金属との
塩があり、これらの塩も上記の抗菌活性と抗腫瘍活性を
有する。
【０００８】第１の本発明によるデカトロマイシンＡは
次式（Ｉａ） で表わされる化合物である。また、デカトロマイシンＢ
は次式（Ｉｂ） で表わされる化合物である。
次式（Ｉａ） で表わされる化合物である。また、デカトロマイシンＢ
は次式（Ｉｂ） で表わされる化合物である。
【０００９】次に、第１の本発明による抗生物質デカト
ロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢの理化学的性状
を記載する。
ロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢの理化学的性状
を記載する。
【００１０】(1) デカトロマイシンＡの理化学的性状 A) 外観及び性質：白色粉末、酸性物質 B) 融点：223〜225℃（分解） C) 比旋光度 [α]D 26 ＋ 2.0゜（c 1.30、メタノー
ル） D) ＴＬＣのＲｆ値：0.23 シリカゲル(Art.105715、メルク社製）の薄層クロマト
グラフイーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
−酢酸（20：１：0.03）で展開して測定した場合
ル） D) ＴＬＣのＲｆ値：0.23 シリカゲル(Art.105715、メルク社製）の薄層クロマト
グラフイーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
−酢酸（20：１：0.03）で展開して測定した場合
【００１１】 E) ＦＡＢマススペクトル（m/z)：821 (M+H)+ 819 (M-H)- F) 高分解能ＦＡＢマススペクトル：実験値 821.3801 (M+H)+ 計算値 821.3780 (M+H)+ G) 分子式：Ｃ45Ｈ57ClＮ2０10 H) 紫外線吸収スペクトル (i) メタノール溶液中で測定したＵＶ吸収スペクトルは
添付図面の図１に示す。主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）271 (29300) (ii) メタノール−NaOH溶液中で測定したＵＶ吸収スペ
クトルは添付図面の図２に示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）241 (16500)、285 (25100) (iii)メタノール−HCl溶液中で測定したＵＶ吸収スペク
トルは添付図面の図３に示す。主なピークは次のとおり
である。 λmax nm（ε）270 (27700)
添付図面の図１に示す。主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）271 (29300) (ii) メタノール−NaOH溶液中で測定したＵＶ吸収スペ
クトルは添付図面の図２に示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）241 (16500)、285 (25100) (iii)メタノール−HCl溶液中で測定したＵＶ吸収スペク
トルは添付図面の図３に示す。主なピークは次のとおり
である。 λmax nm（ε）270 (27700)
【００１２】I) 赤外線吸収スペクトル(KBr錠剤法）：
添付図面の図４に示す。主な吸収帯は次のとおりであ
る。 νmax(cm-1) 3440、2960、2930、1765、1695、1625、15
60、1525、1450、1330、1220、1130、1070、1025、 97
0、 785、 760 J) 1H-NMRスペクトル（CD3OD/TMS内部標準）：添付図
面の図５に示す。 K) 13C-NMRスペクトル（CD3OD/TMS内部標準）：添付図
面の図６に示す。
添付図面の図４に示す。主な吸収帯は次のとおりであ
る。 νmax(cm-1) 3440、2960、2930、1765、1695、1625、15
60、1525、1450、1330、1220、1130、1070、1025、 97
0、 785、 760 J) 1H-NMRスペクトル（CD3OD/TMS内部標準）：添付図
面の図５に示す。 K) 13C-NMRスペクトル（CD3OD/TMS内部標準）：添付図
面の図６に示す。
【００１３】(2) デカトロマイシンＢの理化学的性状 A) 外観及び性質：白色粉末、酸性物質 B) 融点：202〜206℃（分解） C) 比旋光度 [α]D 28 −9.0゜(c 1.30 、メタノー
ル） D) ＴＬＣのＲｆ値：0.29 シリカゲル(Art.105715、メルク社製）のの薄層クロマ
トグラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノー
ル−酢酸（20：１：0.03）で展開して測定した場合
ル） D) ＴＬＣのＲｆ値：0.29 シリカゲル(Art.105715、メルク社製）のの薄層クロマ
トグラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノー
ル−酢酸（20：１：0.03）で展開して測定した場合
【００１４】 E) ＦＡＢマススペクトル(m/z）：855 (M+H)+ 853 (M-H)- F) 高分解能ＦＡＢマススペクトル：実験値 855.3364 (M+H)+ 計算値 855.3390 (M+H)+ G) 分子式：Ｃ45Ｈ56Cl2Ｎ2０10 H)紫外線吸収スペクトル (i) メタノール溶液中で測定したＵＶ吸収スペクトルは
添付図面の図７に示す。主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）269 (28700) (ii) メタノール−NaOH溶液中で測定したＵＶ吸収スペ
クトルは添付図面の図８に示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）240 (17900) 、285 (31400) (iii)メタノール−HCl溶液中で測定したＵＶ吸収スペク
トルは添付図面の図９に示す。主なピークは次のとおり
である。 λmax nm（ε）268 (26800)
添付図面の図７に示す。主なピークは次のとおりであ
る。 λmax nm（ε）269 (28700) (ii) メタノール−NaOH溶液中で測定したＵＶ吸収スペ
クトルは添付図面の図８に示す。主なピークは次のとお
りである。 λmax nm（ε）240 (17900) 、285 (31400) (iii)メタノール−HCl溶液中で測定したＵＶ吸収スペク
トルは添付図面の図９に示す。主なピークは次のとおり
である。 λmax nm（ε）268 (26800)
【００１５】I) 赤外線吸収スペクトル(KBr錠剤法）：
添付図面の図10に示す。主な吸収帯は次のとおりであ
る。 νmax(cm-1) 3400、2960、1760、1690、1640、1560、15
30、1450、1380、1240、1170、1140、1080、1030、 97
0、 790 J) 1H-NMRスペクトル(CD3OD／ＴＭＳ内部標準):添付図
面の図11に示す。 K) 13C-NMRスペクトル(CD3OD／ＴＭＳ内部標準):添付図
面の図12に示す。
添付図面の図10に示す。主な吸収帯は次のとおりであ
る。 νmax(cm-1) 3400、2960、1760、1690、1640、1560、15
30、1450、1380、1240、1170、1140、1080、1030、 97
0、 790 J) 1H-NMRスペクトル(CD3OD／ＴＭＳ内部標準):添付図
面の図11に示す。 K) 13C-NMRスペクトル(CD3OD／ＴＭＳ内部標準):添付図
面の図12に示す。
【００１６】さらに、抗生物質デカトロマイシンＡおよ
びデカトロマイシンＢの生物学的性状を次に記載する。 A) 抗菌活性 本発明による抗生物質デカトロマイシンＡおよびＢの各
種細菌に対する最低発育阻止濃度は、下記の表１に示す
とおりである。この抗菌スペクトルは日本化学療法学会
標準法に基づき、ミュラーヒントン寒天培地（ディフコ
社製）で倍数希釈法により測定した。また液体希釈法に
より測定した場合、デカトロマイシンＢの最低発育阻止
濃度はバンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェカ
リス JCM5803に対し1.56μg/mlであり、バンコマイシン
耐性エンテロコッカス・フェカリスNCTC 12201に対し0.
78μg/mlであった。
びデカトロマイシンＢの生物学的性状を次に記載する。 A) 抗菌活性 本発明による抗生物質デカトロマイシンＡおよびＢの各
種細菌に対する最低発育阻止濃度は、下記の表１に示す
とおりである。この抗菌スペクトルは日本化学療法学会
標準法に基づき、ミュラーヒントン寒天培地（ディフコ
社製）で倍数希釈法により測定した。また液体希釈法に
より測定した場合、デカトロマイシンＢの最低発育阻止
濃度はバンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェカ
リス JCM5803に対し1.56μg/mlであり、バンコマイシン
耐性エンテロコッカス・フェカリスNCTC 12201に対し0.
78μg/mlであった。
【００１７】
【００１８】B) 癌細胞増殖抑制活性 各種の癌細胞を用いて癌細胞の増殖を50％抑制するデカ
トロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢの濃度(IC50
値)を、ＭＴＴ法(「Journal of ImmunologicalMethod
s」65巻、55-60頁（1983年)参照)で測定した。その結果
を表２に示す。
トロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢの濃度(IC50
値)を、ＭＴＴ法(「Journal of ImmunologicalMethod
s」65巻、55-60頁（1983年)参照)で測定した。その結果
を表２に示す。
【００１９】
【００２０】表１の結果から明らかなように、本発明に
よる抗生物質デカトロマイシンＡおよびＢは、各種の細
菌に対して抗菌活性を有することから抗菌剤として有用
である。また、表２の結果から明らかなように、デカト
ロマイシンＡおよびＢは各種の癌細胞の増殖を抑制する
抗腫瘍活性を有することから抗腫瘍剤として有用であ
る。
よる抗生物質デカトロマイシンＡおよびＢは、各種の細
菌に対して抗菌活性を有することから抗菌剤として有用
である。また、表２の結果から明らかなように、デカト
ロマイシンＡおよびＢは各種の癌細胞の増殖を抑制する
抗腫瘍活性を有することから抗腫瘍剤として有用であ
る。
【００２１】さらに第２の本発明によれば、アクチノマ
ジュラ属に属する、前記の一般式（I)のデカトロマイシ
ンＡおよびデカトロマイシンＢの生産菌を栄養培地に培
養し、培養物からデカトロマイシンＡおよび（または）
デカトロマイシンＢまたはそれらの塩を採取することを
特徴とする、抗生物質デカトロマイシンＡおよび（また
は）デカトロマイシンＢまたはそれらの塩の製造法が提
供される。
ジュラ属に属する、前記の一般式（I)のデカトロマイシ
ンＡおよびデカトロマイシンＢの生産菌を栄養培地に培
養し、培養物からデカトロマイシンＡおよび（または）
デカトロマイシンＢまたはそれらの塩を採取することを
特徴とする、抗生物質デカトロマイシンＡおよび（また
は）デカトロマイシンＢまたはそれらの塩の製造法が提
供される。
【００２２】第２の本発明の方法で使用できるデカトロ
マイシンＡおよびデカトロマイシンＢの生産菌の一例と
して、アクチノマジュラ・エスピー MK73-NF4 株があ
る。この生産菌は平成６年１月、微生物化学研究所にお
いて、徳島県板野郡土成町の土壌より分離された放線菌
で、MK73-NF4の菌株番号が付された微生物である。MK73
-NF4株の菌学的性状を次に記載する。 １．形態 よく分枝した基生菌糸より気菌糸を伸長する。気菌糸上
に、かぎ状あるいはループ状の胞子鎖を形成し、成熟し
た胞子鎖は、３〜10個の卵円形の胞子を着生する。胞子
の大きさは約0.6〜0.8 × 0.8〜1.0ミクロンで、その表
面はいぼ状である。輪生枝、菌束糸、胞子のう及び運動
性胞子は認められない。
マイシンＡおよびデカトロマイシンＢの生産菌の一例と
して、アクチノマジュラ・エスピー MK73-NF4 株があ
る。この生産菌は平成６年１月、微生物化学研究所にお
いて、徳島県板野郡土成町の土壌より分離された放線菌
で、MK73-NF4の菌株番号が付された微生物である。MK73
-NF4株の菌学的性状を次に記載する。 １．形態 よく分枝した基生菌糸より気菌糸を伸長する。気菌糸上
に、かぎ状あるいはループ状の胞子鎖を形成し、成熟し
た胞子鎖は、３〜10個の卵円形の胞子を着生する。胞子
の大きさは約0.6〜0.8 × 0.8〜1.0ミクロンで、その表
面はいぼ状である。輪生枝、菌束糸、胞子のう及び運動
性胞子は認められない。
【００２３】２．各種培地における生育状態 色の記載について［ ］内に示す標準は、コンティナー
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Container Corporation ofAmerica
の color harmony manual)を用いた。 (1) シュクロース・硝酸塩寒天培地(27℃培養) 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認められ
ない。 (2) グリセリン・アスパラギン寒天培地(ISP一培地
５、27℃培養) 発育はうす黄[2ca, Lt Ivory]、気菌糸は着生せず、溶
解性色素も認められない。 (3) スターチ・無機塩寒天培地(ISP一培地４、27℃培
養) 無色の発育上に白の気菌糸をうっすらと着生し、溶解性
色素は認められない。 (4) チロシン寒天培地(ISP−培地７、27℃培養) 発育は黄味灰［３ca, Pearl Pink］〜うすピンク[5ca,
Flesh Pink］、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認めら
れない。
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Container Corporation ofAmerica
の color harmony manual)を用いた。 (1) シュクロース・硝酸塩寒天培地(27℃培養) 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認められ
ない。 (2) グリセリン・アスパラギン寒天培地(ISP一培地
５、27℃培養) 発育はうす黄[2ca, Lt Ivory]、気菌糸は着生せず、溶
解性色素も認められない。 (3) スターチ・無機塩寒天培地(ISP一培地４、27℃培
養) 無色の発育上に白の気菌糸をうっすらと着生し、溶解性
色素は認められない。 (4) チロシン寒天培地(ISP−培地７、27℃培養) 発育は黄味灰［３ca, Pearl Pink］〜うすピンク[5ca,
Flesh Pink］、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認めら
れない。
【００２４】(5) イースト・麦芽寒天培地(ISP−培地
２、27℃培養) うすピンク［５gc, Peach Tan 〜5 ic, Lt Persimmon]
の発育上に、白の気菌糸をわずかに着生し、溶解性色素
は認められない。 (6) オートミール寒天培地(ISP−培地３、27℃培養) うすピンク[5ea, Peach Pink］の発育上に、白の気菌糸
をわずかに着生し、溶解性色素は認められない。
２、27℃培養) うすピンク［５gc, Peach Tan 〜5 ic, Lt Persimmon]
の発育上に、白の気菌糸をわずかに着生し、溶解性色素
は認められない。 (6) オートミール寒天培地(ISP−培地３、27℃培養) うすピンク[5ea, Peach Pink］の発育上に、白の気菌糸
をわずかに着生し、溶解性色素は認められない。
【００２５】３．生理学的性質 (1) 生育温度範囲 イースト・スターチ寒天培地（イースト・エキス O.2
％、溶性デンプン1.0%、ひも寒天 2.4％、pH7.3)を用
い、10℃、20℃、24℃、27℃、30℃、37℃、45℃、及び
50℃の各温度で試験した結果、10℃、45℃及び50℃での
生育は認められず、20℃〜37℃の範囲で生育した。生育
至適温度は、30℃付近と思われる。 (2) スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培
地、 ISP−培地４、27℃培養） 培養後21日間の観察で、スターチの水解性は認められな
かった。 (3) メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・
ブロス、ISP−培地１；ペプトン・イースト・鉄寒天培
地、ISP−培地６；チロシン寒天培地、ISP−培地７；いず
れも27℃培養） いずれの培地においても陰性である。
％、溶性デンプン1.0%、ひも寒天 2.4％、pH7.3)を用
い、10℃、20℃、24℃、27℃、30℃、37℃、45℃、及び
50℃の各温度で試験した結果、10℃、45℃及び50℃での
生育は認められず、20℃〜37℃の範囲で生育した。生育
至適温度は、30℃付近と思われる。 (2) スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培
地、 ISP−培地４、27℃培養） 培養後21日間の観察で、スターチの水解性は認められな
かった。 (3) メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・
ブロス、ISP−培地１；ペプトン・イースト・鉄寒天培
地、ISP−培地６；チロシン寒天培地、ISP−培地７；いず
れも27℃培養） いずれの培地においても陰性である。
【００２６】(4) 炭素源の利用性（プリドハム・ゴト
リープ寒天培地、 ISP−培地９；27℃培養） D-グルコース及びラムノースを利用して発育し、L-アラ
ビノース、D-キシロース、D-フルクトース、シュクロー
ス、イノシトール、ラフィノース及びD-マンニトールは
利用しない。 (5) 硝酸塩の還元反応(O.1％硝酸カリウム含有ペプト
ン水、ISP−培地８、27℃培養） 陽性である。
リープ寒天培地、 ISP−培地９；27℃培養） D-グルコース及びラムノースを利用して発育し、L-アラ
ビノース、D-キシロース、D-フルクトース、シュクロー
ス、イノシトール、ラフィノース及びD-マンニトールは
利用しない。 (5) 硝酸塩の還元反応(O.1％硝酸カリウム含有ペプト
ン水、ISP−培地８、27℃培養） 陽性である。
【００２７】以上の性状を要約すると、MK73-NF4株は、
よく分枝した基生菌糸より、気菌糸を伸長する。気菌糸
上に、かぎ状あるいはループ状の胞子鎖を形成する。胞
子の表面は、いぼ状である。輪生枝、菌束糸、胞子のう
及び運動性胞子は認められない。種々の培地で、発育は
無色〜うすピンク、気菌糸はうっすらとあるいはわずか
に白色を呈し、溶解性色素は認められない。メラニン様
色素は生成せず、硝酸塩の還元反応は陽性であり、スタ
ーチの水解性は認められない。MK73-NF4株の菌体成分
は、細胞壁タイプはIII型、全菌体中の糖パターンはマ
ジュロースを含み、Ｂ型である。主要なメナキノンはMK
-9(H6) 及び少量のMK-9(H8)を含有し、リン脂質はＰＩ
型である。
よく分枝した基生菌糸より、気菌糸を伸長する。気菌糸
上に、かぎ状あるいはループ状の胞子鎖を形成する。胞
子の表面は、いぼ状である。輪生枝、菌束糸、胞子のう
及び運動性胞子は認められない。種々の培地で、発育は
無色〜うすピンク、気菌糸はうっすらとあるいはわずか
に白色を呈し、溶解性色素は認められない。メラニン様
色素は生成せず、硝酸塩の還元反応は陽性であり、スタ
ーチの水解性は認められない。MK73-NF4株の菌体成分
は、細胞壁タイプはIII型、全菌体中の糖パターンはマ
ジュロースを含み、Ｂ型である。主要なメナキノンはMK
-9(H6) 及び少量のMK-9(H8)を含有し、リン脂質はＰＩ
型である。
【００２８】以上の結果より、MK73-NF4株はアクチノマ
ジュラ（Actinomadura, 文献１,Lechevalier, H.A. &
M.P. Lechevalier: A critical evaluation of thegene
ra of aerobic actinomycetes. In: The Actinomycetal
es(ed. H. Prauser),393-405頁，Gustav Fischer Verla
g, Jena,1970年，文献２, Meyer, J. :GenusActinomadu
ra Lechevalier and Lechevalier 1970, 400AL.In: Ber
geyl'sManual of Systematic Bacteriology,４巻(eds.
S.T. Williams, M.E. Sharpe,and J.G. Holts),2511-25
26 頁，Williams and Wilkins, Baltimore, 1989年，文
献３, Kroppenstedt, R.M., E. Stackebrandt, and M.
Goodfellow:Taxonomic revision of the actinomycete
genera Actinomadura and Microtetraspora. Syst. App
l. Microbiol.,13巻,148-16O頁,1990年）属に属するも
のと考えられる。そこで、MK73-NF4株をアクチノマジュ
ラ・エスピー(Actinomadurasp.)MK73-NF4とする。な
お、MK73-NF4株を工業技術院生命工学工業技術研究所に
寄託申請し、平成９年７月17日、FERM P-16335として受
託された。
ジュラ（Actinomadura, 文献１,Lechevalier, H.A. &
M.P. Lechevalier: A critical evaluation of thegene
ra of aerobic actinomycetes. In: The Actinomycetal
es(ed. H. Prauser),393-405頁，Gustav Fischer Verla
g, Jena,1970年，文献２, Meyer, J. :GenusActinomadu
ra Lechevalier and Lechevalier 1970, 400AL.In: Ber
geyl'sManual of Systematic Bacteriology,４巻(eds.
S.T. Williams, M.E. Sharpe,and J.G. Holts),2511-25
26 頁，Williams and Wilkins, Baltimore, 1989年，文
献３, Kroppenstedt, R.M., E. Stackebrandt, and M.
Goodfellow:Taxonomic revision of the actinomycete
genera Actinomadura and Microtetraspora. Syst. App
l. Microbiol.,13巻,148-16O頁,1990年）属に属するも
のと考えられる。そこで、MK73-NF4株をアクチノマジュ
ラ・エスピー(Actinomadurasp.)MK73-NF4とする。な
お、MK73-NF4株を工業技術院生命工学工業技術研究所に
寄託申請し、平成９年７月17日、FERM P-16335として受
託された。
【００２９】第２の本発明の方法を実施するに当たって
は、アクチノマジュラ属に属するデカトロマイシンＡお
よびデカトロマイシンＢの生産菌を栄養培地に接種し、
この培地中で培養する。ここで用いる栄養培地は、前記
の生産菌が資化できる炭素源と窒素源を栄養成分として
含有するものである。
は、アクチノマジュラ属に属するデカトロマイシンＡお
よびデカトロマイシンＢの生産菌を栄養培地に接種し、
この培地中で培養する。ここで用いる栄養培地は、前記
の生産菌が資化できる炭素源と窒素源を栄養成分として
含有するものである。
【００３０】その栄養源としては、通常微生物の栄養源
として通常使用されるもの、例えば炭素源、窒素源、無
機塩などの同化できる栄養源を使用できる。例えば、ぶ
どう糖、麦芽糖、糖蜜、デキストリン、グリセリン、澱
粉などの炭水化物や、大豆油、落花生油などの油脂のご
とき炭素源、ならびにペプトン、肉エキス、綿実粉、大
豆粉、酵母エキス、カゼイン、コーン・スチープ・リカ
ー、NZ−アミン、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウムなどの窒素源、さらに燐酸二カリ
ウム、燐酸ナトリウム、食塩、炭酸カルシウム、硫酸マ
グネシウム、塩化マンガンなどの無機塩が使用でき、必
要により微量金属例えばコバルト、鉄などを添加するこ
とができる。栄養源としては、その他、抗生物質デカト
ロマイシンＡおよびＢを生産するのに使用菌が利用しう
るものであれば、いずれの公知の栄養源でも使用でき
る。
として通常使用されるもの、例えば炭素源、窒素源、無
機塩などの同化できる栄養源を使用できる。例えば、ぶ
どう糖、麦芽糖、糖蜜、デキストリン、グリセリン、澱
粉などの炭水化物や、大豆油、落花生油などの油脂のご
とき炭素源、ならびにペプトン、肉エキス、綿実粉、大
豆粉、酵母エキス、カゼイン、コーン・スチープ・リカ
ー、NZ−アミン、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウムなどの窒素源、さらに燐酸二カリ
ウム、燐酸ナトリウム、食塩、炭酸カルシウム、硫酸マ
グネシウム、塩化マンガンなどの無機塩が使用でき、必
要により微量金属例えばコバルト、鉄などを添加するこ
とができる。栄養源としては、その他、抗生物質デカト
ロマイシンＡおよびＢを生産するのに使用菌が利用しう
るものであれば、いずれの公知の栄養源でも使用でき
る。
【００３１】培地における上記のごとき栄養源の配合割
合は特に制約されるものでなく、広範囲に亘って変える
ことができる。使用するデカトロマイシンＡおよびＢ生
産菌によって、最適の栄養源の組成および配合割合は、
当事者であれば簡単な小規模実験により容易に決定する
ことができる。また、上記の栄養源からなる栄養培地
は、培養に先立ち殺菌することができ、この殺菌の前又
は後で、培地のpHを６〜８の範囲、特にpH 6.5〜 7.5の
範囲に調節するのが有利である。
合は特に制約されるものでなく、広範囲に亘って変える
ことができる。使用するデカトロマイシンＡおよびＢ生
産菌によって、最適の栄養源の組成および配合割合は、
当事者であれば簡単な小規模実験により容易に決定する
ことができる。また、上記の栄養源からなる栄養培地
は、培養に先立ち殺菌することができ、この殺菌の前又
は後で、培地のpHを６〜８の範囲、特にpH 6.5〜 7.5の
範囲に調節するのが有利である。
【００３２】かかる栄養培地でのデカトロマイシンＡお
よびＢ生産菌の培養は、一般の放線菌による抗生物質の
製造において通常使用されている方法に準じて行なうこ
とができる。通常は好気条件下に培養するのが好適であ
り、通常、攪拌しながらおよび（または）通気しながら
行なうことができる。また、培養方法としては静置培
養、振とう培養、通気攪拌をともなう液体培養のいずれ
も使用可能であるが、液体培養がデカトロマイシンＡお
よびＢの大量生産に適している。
よびＢ生産菌の培養は、一般の放線菌による抗生物質の
製造において通常使用されている方法に準じて行なうこ
とができる。通常は好気条件下に培養するのが好適であ
り、通常、攪拌しながらおよび（または）通気しながら
行なうことができる。また、培養方法としては静置培
養、振とう培養、通気攪拌をともなう液体培養のいずれ
も使用可能であるが、液体培養がデカトロマイシンＡお
よびＢの大量生産に適している。
【００３３】使用しうる培養温度は、デカトロマイシン
ＡおよびＢ生産菌の発育が実質的に阻害されず、該抗生
物質を生産しうる範囲であれば、特に制限されるもので
はなく、使用する生産菌に応じて適宜選択できるが、特
に好ましいのは25〜30℃の範囲内の温度を挙げることが
できる。培養は通常はデカトロマイシンＡおよびＢが十
分に蓄積するまで継続することができる。その培養時間
は培地の組成や培養温度、使用温度、使用生産菌株など
により異なるが、通常は72〜168 時間の培養で目的の抗
生物質を得ることができる。培養中の新規抗生物質デカ
トロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢの蓄積量は、
バシルス・ステアロサーモフィルスを使用して通常の抗
生物質の定量に用いられる円筒平板法により定量するこ
とができる。
ＡおよびＢ生産菌の発育が実質的に阻害されず、該抗生
物質を生産しうる範囲であれば、特に制限されるもので
はなく、使用する生産菌に応じて適宜選択できるが、特
に好ましいのは25〜30℃の範囲内の温度を挙げることが
できる。培養は通常はデカトロマイシンＡおよびＢが十
分に蓄積するまで継続することができる。その培養時間
は培地の組成や培養温度、使用温度、使用生産菌株など
により異なるが、通常は72〜168 時間の培養で目的の抗
生物質を得ることができる。培養中の新規抗生物質デカ
トロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢの蓄積量は、
バシルス・ステアロサーモフィルスを使用して通常の抗
生物質の定量に用いられる円筒平板法により定量するこ
とができる。
【００３４】かくして、培養物中に蓄積されたデカトロ
マイシンＡおよびＢあるいはこれらの塩はこれを培養物
から採取する。培養後、必要により、濾過、遠心分離な
どのそれ自体公知の分離方法によって菌体を除去した
後、その濾液を有機溶媒、特に酢酸ブチルなどを用いた
溶媒抽出や、吸着やイオン交換能を利用したクロマトグ
ラフィー、ゲルろ過、向流分配を利用したクロマトグラ
フィーを単独でまたは、組み合わせて使用することによ
り単離精製して採取することができる。吸着やイオン交
換能を有するクロマトグラフィー用担体としては、活性
炭、シリカゲル、多孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼ
ン樹脂もしくは各種のイオン交換樹脂を用いることがで
きる。
マイシンＡおよびＢあるいはこれらの塩はこれを培養物
から採取する。培養後、必要により、濾過、遠心分離な
どのそれ自体公知の分離方法によって菌体を除去した
後、その濾液を有機溶媒、特に酢酸ブチルなどを用いた
溶媒抽出や、吸着やイオン交換能を利用したクロマトグ
ラフィー、ゲルろ過、向流分配を利用したクロマトグラ
フィーを単独でまたは、組み合わせて使用することによ
り単離精製して採取することができる。吸着やイオン交
換能を有するクロマトグラフィー用担体としては、活性
炭、シリカゲル、多孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼ
ン樹脂もしくは各種のイオン交換樹脂を用いることがで
きる。
【００３５】また、分離した菌体からは、適当な有機溶
媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌
体から目的の抗生物質を抽出し、上記と同様に単離精製
することができる。かくして、前記した特性を有する新
規抗生物質デカトロマイシンＡおよびデカトロマイシン
Ｂが得られる。
媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌
体から目的の抗生物質を抽出し、上記と同様に単離精製
することができる。かくして、前記した特性を有する新
規抗生物質デカトロマイシンＡおよびデカトロマイシン
Ｂが得られる。
【００３６】さらに、第３の本発明では、前記の一般式
（Ｉ）で表わされるデカトロマイシンＡおよび（また
は）デカトロマイシンＢまたはそれらの製薬学的に許容
できる塩を有効成分とする抗菌剤が提供される。
（Ｉ）で表わされるデカトロマイシンＡおよび（また
は）デカトロマイシンＢまたはそれらの製薬学的に許容
できる塩を有効成分とする抗菌剤が提供される。
【００３７】さらに、第４の本発明では、前記の一般式
（Ｉ）で表わされるデカトロマイシンＡおよび（また
は）デカトロマイシンＢまたはそれらの製薬学的に許容
できる塩を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
（Ｉ）で表わされるデカトロマイシンＡおよび（また
は）デカトロマイシンＢまたはそれらの製薬学的に許容
できる塩を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
【００３８】本発明による抗菌剤または抗腫瘍剤におい
ては、有効成分としてのデカトロマイシンＡおよびデカ
トロマイシンＢあるいはその塩は製薬学的に許容できる
常用の固体または液体担体、例えばエタノール、水、デ
ンプン等と混和されている形の組成物であることができ
る。
ては、有効成分としてのデカトロマイシンＡおよびデカ
トロマイシンＢあるいはその塩は製薬学的に許容できる
常用の固体または液体担体、例えばエタノール、水、デ
ンプン等と混和されている形の組成物であることができ
る。
【００３９】また、第５の本発明では、新規な微生物と
して、上記の式（Ｉ）のデカトロマイシンＡおよびデカ
トロマイシンＢを生産する特性をもつアクチノマジュラ
・エスピー MK73-F4株が提供される。
して、上記の式（Ｉ）のデカトロマイシンＡおよびデカ
トロマイシンＢを生産する特性をもつアクチノマジュラ
・エスピー MK73-F4株が提供される。
【００４０】
【発明の実施の形態】次に実施例により本発明を更に詳
細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるも
のではない。
細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるも
のではない。
【００４１】実施例１ 抗生物質デカトロマイシンＡお
よびＢの製造 グリセリン２％、デキストリン２％、バクトソイトン１
％、酵母エキス0.3％、(NH4)2SO4 0.2％、CaCO3 0.2％、
シリコンオイル１滴を含む液体培地（pH7.4に調整）を
三角フラスコ（500 ml容）に110 mlずつ分注し、常法に
より120℃で20分滅菌したものに、寒天斜面培地に培養
したアクチノマジュラ・エスピー MK73-F4株（FERM P-1
6335）を接種し、その後30℃で７日間回転振とう培養し
た。これにより種母培養液を得た。
よびＢの製造 グリセリン２％、デキストリン２％、バクトソイトン１
％、酵母エキス0.3％、(NH4)2SO4 0.2％、CaCO3 0.2％、
シリコンオイル１滴を含む液体培地（pH7.4に調整）を
三角フラスコ（500 ml容）に110 mlずつ分注し、常法に
より120℃で20分滅菌したものに、寒天斜面培地に培養
したアクチノマジュラ・エスピー MK73-F4株（FERM P-1
6335）を接種し、その後30℃で７日間回転振とう培養し
た。これにより種母培養液を得た。
【００４２】肉エキス 0.3％、酵母エキス 0.5％、トリ
プトース 0.5％、グルコース１％、寒天0.15％を含む液
体培地（pH 6.8〜7.0に調整）を三角フラスコ（500 ml
容）に110 mlずつ分注し、常法により120℃で20分間滅
菌後、上記の種母培養液をそれぞれ２mlずつ接種し、27
℃で７日間回転振とう培養した。
プトース 0.5％、グルコース１％、寒天0.15％を含む液
体培地（pH 6.8〜7.0に調整）を三角フラスコ（500 ml
容）に110 mlずつ分注し、常法により120℃で20分間滅
菌後、上記の種母培養液をそれぞれ２mlずつ接種し、27
℃で７日間回転振とう培養した。
【００４３】このようにして得られた培養液を遠心分離
し、菌体を分離した。培養ろ液4.2リットルは、酢酸ブ
チル 4.2リットルで抽出し、酢酸ブチル層を無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥した。酢酸ブチル層を減圧下で濃縮
乾固した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（15 g）に付し、クロロホルム、クロロホル
ム−メタノール（50：１）およびクロロホルム−メタノ
ール（10：１）により順次溶出した。抗菌活性のある分
画を集め減圧下で濃縮乾固した。
し、菌体を分離した。培養ろ液4.2リットルは、酢酸ブ
チル 4.2リットルで抽出し、酢酸ブチル層を無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥した。酢酸ブチル層を減圧下で濃縮
乾固した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（15 g）に付し、クロロホルム、クロロホル
ム−メタノール（50：１）およびクロロホルム−メタノ
ール（10：１）により順次溶出した。抗菌活性のある分
画を集め減圧下で濃縮乾固した。
【００４４】この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（Art.105715、メルク社製）に供し、展開溶媒とし
てクロロホルム−メタノール−酢酸（20：１：0.06) で
分離精製した。得られた粗デカトロマイシンＡの分画
と、粗デカトロマイシンＢの分画とは、それぞれセフア
デックスLH−20（200ml)によるクロマトグラフィーに供
し、クロロホルム−メタノールの混合溶媒（１：１）で
溶出し分離精製した。
ィー（Art.105715、メルク社製）に供し、展開溶媒とし
てクロロホルム−メタノール−酢酸（20：１：0.06) で
分離精製した。得られた粗デカトロマイシンＡの分画
と、粗デカトロマイシンＢの分画とは、それぞれセフア
デックスLH−20（200ml)によるクロマトグラフィーに供
し、クロロホルム−メタノールの混合溶媒（１：１）で
溶出し分離精製した。
【００４５】デカトロマイシンＡは白色粉末（融点 223
〜225℃（分解））として31.7 mg得られ、またデカトロ
マイシンＢは白色粉末（融点 202〜206℃（分解））と
して154.7 mg得られた。
〜225℃（分解））として31.7 mg得られ、またデカトロ
マイシンＢは白色粉末（融点 202〜206℃（分解））と
して154.7 mg得られた。
【図１】デカトロマイシンＡのメタノール溶液中の紫外
線吸収スペクトルである。
線吸収スペクトルである。
【図２】デカトロマイシンＡの0.01N NaOH−メタノール
溶液中の紫外線吸収スぺクトルである。
溶液中の紫外線吸収スぺクトルである。
【図３】デカトロマイシンＡの0.01N HCl−メタノール
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図４】デカトロマイシンＡのKBr錠剤法で測定した赤
外線吸収スペクトルである。
外線吸収スペクトルである。
【図５】デカトロマイシンＡの重メタノール溶液（内部
標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン核磁気
共鳴スペクトルである。
標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン核磁気
共鳴スペクトルである。
【図６】デカトロマイシンＡの重メタノール溶液（内部
標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核磁気共
鳴スペクトルである。
標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核磁気共
鳴スペクトルである。
【図７】デカトロマイシンＢのメタノール溶液中の紫外
線吸収スペクトルである。
線吸収スペクトルである。
【図８】デカトロマイシンＢの0.01N NaOH−メタノール
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図９】デカトロマイシンＢの0.01N HCl−メタノール
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図１０】デカトロマイシンＢのKBr錠剤法で測定した
赤外線吸収スペクトルである。
赤外線吸収スペクトルである。
【図１１】デカトロマイシンＢの重メタノール溶液（内
部標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン核磁
気共鳴スペクトルである。
部標準：トリメチルシラン）にて測定したプロトン核磁
気共鳴スペクトルである。
【図１２】デカトロマイシンＢの重クロロホルム溶液
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
（内部標準：トリメチルシラン）にて測定した炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:03） (Ｃ１２Ｐ 17/16 Ｃ１２Ｒ 1:03） (72)発明者 濱田 雅 東京都新宿区内藤町１番地26 秀和レジデ ンス405号 (72)発明者 百瀬 功 東京都日野市栄町３丁目１番地35号
Claims (7)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） （式中、ＲはデカトロマイシンＡでは水素原子を示し、
またデカトロマイシンＢでは塩素原子を示す）で表わさ
れる化合物である抗生物質デカトロマイシンＡおよびデ
カトロマイシンＢ、またはそれらの塩。 - 【請求項２】 次式（Ｉａ） で表わされるデカトロマイシンＡである請求項１に記載
の抗生物質。 - 【請求項３】 次式（Ｉｂ） で表わされるデカトロマイシンＢである請求項１に記載
の抗生物質。 - 【請求項４】 アクチノマジュラ属に属する、請求項１
に記載のデカトロマイシンＡおよびデカトロマイシンＢ
の生産菌を栄養培地に培養し、培養物からデカトロマイ
シンＡおよび（または）デカトロマイシンＢまたはそれ
らの塩を採取することを特徴とする、抗生物質デカトロ
マイシンＡおよび（または）デカトロマイシンＢまたは
それらの塩の製造法。 - 【請求項５】 抗生物質デカトロマイシンＡおよび（ま
たは）デカトロマイシンＢ、またはそれらの製薬学的に
許容できる塩を有効成分とする抗菌剤。 - 【請求項６】 抗生物質デカトロマイシンＡおよび（ま
たは）デカトロマイシンＢ、またはそれらの製薬学的に
許容できる塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項７】 抗生物質デカトロマイシンＡおよびデカ
トロマイシンＢを生産する特性を持つアクチノマジュラ
・エスピー MK73-NF4 株。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36037497A JPH11193280A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 新規抗生物質デカトロマイシンａおよびｂとその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36037497A JPH11193280A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 新規抗生物質デカトロマイシンａおよびｂとその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11193280A true JPH11193280A (ja) | 1999-07-21 |
Family
ID=18469139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36037497A Pending JPH11193280A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 新規抗生物質デカトロマイシンａおよびｂとその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11193280A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024107120A1 (en) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Agency For Science, Technology And Research | Spirotetronate polyketide compounds |
-
1997
- 1997-12-26 JP JP36037497A patent/JPH11193280A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024107120A1 (en) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Agency For Science, Technology And Research | Spirotetronate polyketide compounds |
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Legal Events
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| A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20041222 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061011 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070307 |