JPH0633258B2

JPH0633258B2 - ２―グアニジノ―４―アリールチアゾール化合物

Info

Publication number: JPH0633258B2
Application number: JP62214960A
Authority: JP
Inventors: ジョン・ローレンス・ラマッティナ; ピーター・アンドリュー・マッカーシー; ローレンス・アラン・レイター
Original assignee: ファイザ−・インコ−ポレ−テッド
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1987-08-28
Publication date: 1994-05-02
Anticipated expiration: 2009-05-02
Also published as: EP0259085A1; DK451687D0; IE872277L; JPS6363678A; IE60039B1; GR3002596T3; DK451687A; PT85604B; ES2031514T3; DE3772301D1; EP0259085B1; PT85604A; ATE66477T1; US5026715A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、４−アリール基がピロリルまたはインドール
であり各アリ−ル基が任意に置換されている細胞保護剤
およびH⁺/K⁺ATPアーゼ酵素阻害剤である新規な２−グア
ニジノ−４−アリ−ルチアゾール化合物に関する。

慢性の胃潰瘍および十二指腸潰瘍はともに消化性潰瘍と
して知られる一般的な病気であり、これに対しては食餌
療法、薬物療法と手術を含めた種々な治療法が症状の重
症度に依存して用いられる。胃酸過多と消化性潰瘍の治
療に有効な、特に重要な治療剤はヒスタミン−Ｈ₂レセ
プター拮抗薬であり、これは動物体のＨ₂−レセプター
部位における生理的に活性な化合物ヒスタミンの作用を
阻害し、それによつて胃酸の分泌を抑制するように作用
する。

１９８３年２月２２日発行の米国特許第4,374,843号、
１９８４年３月６日発行の米国特許第4,435,396号およ
び１９８５年１２月２４日発行の米国特許第4,560,690
号は胃酸過多と消化性潰瘍の治療に有用な、２−グアニ
ジノ−４−イミダゾリルチアゾール、２−グアニジノ−
４−（１，２，４−トリアゾリル）−チアゾールおよび
２−グアニジノ−４−チアゾリルチアゾールを開示して
いる、これらの幾つかは細胞保護剤でもある。ピロキシ
カム、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニ
ル−２Ｈ−１，２−ペンゾチアジン−３−カルボキサミ
ド１，１−ジオキシドは公知の抗炎症剤である。例え
ば、米国特許第3,591,584号およびジエイ．ロムバルジ
ノ（J.Lombardino）等、ジエイ．メド．ケム（J.Med.Ch
em）１６巻、４９３頁（１９７３）参照。

本発明は、胃壁細胞、H⁺/K⁺ATPアーゼ、結局は水素イオ
ン分泌をもたらす酵素の阻害剤としてのその活性のため
に哺乳動物の胃潰瘍治療に有用な新規なクラスの化合物
に関する。前記化合物は式：で示される化合物と、薬剤学的に受容できるその陽イオ
ン塩または酸付加塩である。前記式中、Ｒ¹はＨ、直鎖
もしくは分枝鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｒ⁴）_pＣ₆
Ｈ₃または（Ｒ⁴）_pＡｒ¹（ＣＨ₂）_nであり、この場合ｐ
は０、１または２であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ
⁴は同一もしくは異なる基であり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ
Ｒ⁵またはＯＣＯＲ⁵であり、この場合Ｒ⁵は（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルであり、Ａｒ¹はフエニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリ
ジル、ピリミジル、チアゾリルまたはイミダゾリル基の
残基であり、Ｒ²はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであ
り、Ａｒはまたはであり、この場合ｍは１、２または３であり、Ｒ⁶はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルまたはＲ¹⁰ＳＯ₂であ
り、この場合Ｒ¹⁰は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フエニル、
トリル、ベンジルまたはフエニルエチルであり、Ｒ³は環接合部の炭素以外のＡｒ基の炭素に結合した置
換基であり、少なくとも１つのＲ³はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ
₄）アルキルであり、残りの各Ｒ³はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆Ｈ₃（Ｒ
⁴）₂Ｃ₆Ｈ₃（ＣＨ₂）_n、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆Ｈ₃（ＣＨ₂）_nＯ、
ＣＯＯＲ⁷、ＣＯＲ⁸、ＮＨＣＯＲ⁸、ＮＨＣＨ₂Ｒ⁸、Ｎ
Ｒ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_nＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_n-1ＣＯＮＲ⁸
Ｒ⁹、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
この場合ｎとＲ⁴は前記で定義した通りであり、Ｒ⁷はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルまたはベンジルであ
り、Ｒ⁸とＲ⁹は独立的にそれぞれＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキ
ル、フエニルもしくはベンジルであるか、またはそれら
が結合した窒素原子とともに、環要素として任意に０も
しくはＳの原子またはＮＲ¹¹を含む５員環または６員環
を形成する、この場合Ｒ¹¹はＨ、メチルまたはエチルで
ある；但しＲ₃がＨである場合に、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ⁶の少なく
とも１つがＨ以外を表す。

上記の各場合に、括弧内の炭素数は基の全炭素数を表
す。炭素鎖は直鎖または分枝鎖のいずれもとり得る。

薬剤学的に受容できる酸付加塩とは、１〜３当量の酸、
特に１当量または２当量の酸を含む塩である。適当な酸
にはHCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H、ｐ−トルエン
スルホン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびク
エン酸（これらに限定するわけではない）がある。この
ような酸のリストに関しては、例えばバージ（Berge）
等のジエイ．フアーム．サイ．（J.Pharm.Sci.）６６
巻、１〜19頁（１９７７）参照。

製造が容易であることと、エタノール誘発性潰瘍抑制テ
ストで実証されるような、高レベルの分泌抑制活性、H⁺
/K⁺ATPアーゼ阻害性および／または細胞保護性を有する
ことのために好ましい式(1)化合物は、 (1)次式：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は上記の通りである〕で示される化合物であり、特に好ましい化合物はＲ¹が
Ｈ、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＨ₂、（Ｃ₄〜Ｃ₈）アルキル、フ
リルメチルまたはチエニルメチルであり、Ｒ²がＨまた
はメチルであり、Ｒ³の１つがピロール基の２位置に結
合した置換基であり、Ｒ³の他の１つがＨ、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、ＣＯＯＲ⁷、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_nＮＲ⁸
Ｒ⁹またはＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹である化合物である；および (2)次式：で示される化合物であり、特に好ましい化合物では、Ｒ
¹がＨ、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＨ₂、（Ｃ₄〜Ｃ₈）アルキル、
フリルメチルまたはチエニルメチルであり、Ｒ²がＨま
たはＣＨ₃であり、Ｒ³がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、Ｒ⁴
Ｈ₆Ｈ₄、ＮＨＣＯＲ⁸、（ＣＨ₂）_nＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｒ⁴Ｃ₆Ｈ₄
ＣＨ₂Ｏ、ＣＮまたはＣＯＯＲ⁷であり、チアゾール基が
インドールの２、３または５位置に結合した化合物であ
る。

本発明の特に好ましいピロリルチアゾール(II)は次式：または〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は前記で定義した通り
である〕で示される化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は次式：〔式中、▲Ｒ³ _a▼と▲Ｒ³ _b▼はＲ³に対して上記で定義
した通りであり、▲Ｒ³ _c▼はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キルである〕および〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記で定義した通りであ
る〕で示されるインドリルチアゾールである。

本発明の最も好ましい特定の化合物を次に挙げる：２−グアニジノ−４−〔（２−ピペリジノカルボニル）
ピロール−４−イル〕チアゾール２−グアニジノ−４−（２−メチルピロール−４−イ
ル）チアゾール２−グアニジノ−４−（５−メチルピロール−２−イ
ル）チアゾール２−グアニジノ−４−〔（２−メチル−１−フエニルス
ルホニル）ピロール−４−イル〕チアゾール２−グアニジノ−４−〔（５−メチル−１−フエニルス
ルホニル）ピロール−２−イル〕チアゾール２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−（２−メチルピ
ロール−４−イル）チアゾール２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−（ピロール−２
−イル）チアゾール２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−（２−メチルピ
ロール−３−イル）チアゾール２−〔（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−（１−フエニ
ルスルホニル−２−メチル）−ピロール−３−イル〕−
５−メチルチアゾール４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（Ｎ−ベン
ジルグアニジノ）チアゾール４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾール４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２
−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾール４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−グアニジノ
チアゾール４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−グアニジノチアゾール４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２
−グアニジノチアゾール４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−５−
メチル−２−グアニジノチアゾール４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５
−メチル−２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾール４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−グアニジノ
チアゾール４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（Ｎ−ベン
ジルグアニジノ）チアゾール本発明の化合物は、胃壁細胞のH⁺/K⁺ATPアーゼを阻害す
ることによるヒトを含めた哺乳動物の胃潰瘍の治療に有
効な薬剤学的組成物に用いることもできる。この組成物
は薬剤学的に受容できる希釈剤またはキヤリヤと、胃壁
細胞H⁺/K⁺ATPアーゼ阻害量の式(1)の化合物から成る。
さらに、本発明の化合物はH⁺/K⁺ATPアーゼを阻害するこ
とによる治療を必要とする哺乳類対象に胃壁細胞H⁺/K⁺A
TPアーゼ阻害量の式(1)の化合物を投与することから成
る胃潰瘍の治療に用いることもできる。

さらに、本発明の化合物は抗炎症有効量のピロキシカム
または薬剤学的に受容できるその塩と胃壁細胞H⁺/K⁺ATP
アーゼ阻害量の式(1)の化合物とから成る抗炎症性組成
物に用いることもでき、また抗炎症有効量のピロキシカ
ムまたは薬剤学的に受容できるその塩と胃壁細胞H⁺/K⁺A
TPアーゼ阻害有効量の式(1)の化合物とを哺乳動物に投
与することから成る哺乳動物の炎症治療に用いることも
できる。

例えば次の反応によつて、式(1)の４−アリール−２−
グアニジノチアゾールが製造される；反応式Ｉほぼ等モル量のグアニルチオ尿素〔式(X)〕とアリール
−Ｒ²−置換−α−ハロケトン〔式（IX）〕（Ｒ¹、
Ｒ²、およびＡｒは前記で定義した通りであり、Ｘはク
ロロまたはブロモである）を、例えばテトラヒドロフラ
ン；メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール
のような低級アルカノール；アセトンもしくはメチルエ
チルケトンのような低級アルキルケトン；ジメチルスル
ホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な、反応に不活性な溶媒の存在下で反応させる。好まし
い溶媒はアセトンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであ
る。式(1)の化合物を製造するための上記反応の好まし
い温度は約２０〜１２０℃であり、特に約２５〜６０℃
である。このような条件下で、式(1)の目的生成物の形
成は約３０分間〜２４時間で実質的に終了し、この後に
生成物(1)を技術上周知の標準的方法によつて単離す
る。例えば反応混合物を冷却して沈殿を形成し、溶媒を
蒸発させることによつて、または例えばエチルエーテル
のような非溶媒を加えることによつて、塩酸塩または臭
酸塩として生成物が得られる。この塩は標準的な中和／
抽出方法によつて、式(I)の遊離塩基に容易に転化され
る。他の薬剤学的に受容できる酸付加塩を得るために、
遊離塩基を有機溶媒中に入れ、目的の塩に対応する酸の
１当量、２当量または３当量を加える。次に、塩を
過、濃縮もしくは非溶媒の添加またはこれらの方法の組
合せによつて回収する。

本発明の式(I)の化合物のＡｒを好ましく選択すること
によつて、上記の定義したような式(II)または式(III)
の化合物が生ずる。

例えば、Ｒ³がＣＨ₂ＮＨ₂、（ＣＨ₂）_nＮＲ⁸Ｒ⁹または
ＮＨＣＨ₂Ｒ⁸である式(II)または(III)の化合物は、例
えばＲ³がそれぞれＣＮまたは式（ＣＨ₂）_n-1ＣＯＮＲ⁸
Ｒ⁹もしくはＮＨＣＯＲ⁸である対応化合物を還元するこ
とによつて製造される。上記反応の好ましい還元剤はこ
のような還元に有用である技術上周知の市販の金属水素
化物である。このような金属水素化物の例は水素化アル
ミニウムリチウム、リチウムトリエチルボラン、ボラン
またはジボランである。好ましい還元剤はボラン／テト
ラヒドロフラン、ジボラン／テトラヒドロフランおよび
水素化アルミニウムリチウムである。還元は実質的に無
水条件下かつ例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタンまたはジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのような、適当な反応に不活性な
溶媒の存在下で典型的に実施される。これらの還元反応
に対する好ましい温度範囲は−７０〜８０℃であり、特
に室温〜６０℃である。このような条件下で、還元は約
２〜２４時間内に終了し、その後過剰な還元剤は例えば
湿性溶媒または酢酸エチルの細心の添加によつて抑制さ
れ、生成物は標準的な抽出／蒸発方法によつて単離さ
れ、望ましい場合には再結晶またはカラムクロマトグラ
フイによつて精製される。

Ｒ³がＣＨＯである式(II)または(III)のアルデヒドも同
様な方法で、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによつ
て還元されて、対応する化合物（Ｒ³がメチル）が得ら
れる。このような還元は典型的に、例えばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールのような低級アルカ
ノール溶媒中で室温から溶媒の還流温度までの温度にお
いて実施される。

上記で定義したような、Ｒ⁶がＲ¹⁰ＳＯ₂である化合物(I
I)または(III)の加水分解によつて、Ｒ⁶がＨである対応
化合物が生ずる。この反応は典型的に、例えば水性メタ
ノールまたは水性エタノールのような水性溶媒中の例え
ば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような強塩基の存在下で実施される。加水分解は
広い温度範囲で実施されるが、好ましい温度は大体室温
から８５℃までであり、溶媒の還流温度が効率と便利さ
の理由から特に好ましい。

出発物質のα−ハロメチルアリ−ルケトン(IX)は例え
ば、周知のフリーデルクラフツ反応による適当なＡｒＨ
化合物のα−ハロ酸ハライドによるアシル化によつて製
造される。

〔Ａｒ、ＲおよびＸは前記で定義した通りである〕フリーデルクラフツ反応の考察に関しては、例えばグロ
ーブス（Groves）のケム．ソク．レブ．（Chem.Soc.Re
v.）１巻、７３頁（１９７２）参照。

この代りに、下記に示すように酸無水物によるフリーデ
ルクラフツアシル化と次のハロゲン化とによつて出発物
質のケトン(IX)が得られる。

Ａｒが上記ピロール誘導体の１つである出発化合物(IX)
に対して、反応は典型的にハロゲン化炭化水素溶媒中、
好ましくは１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム
中で室温またはほぼ室温において、触媒として無水塩化
アルミニウムまたは三フツ化ホウ素エーテル錯化合物を
加えて実施される。しかし、式(XI)のインドール誘導体
を製造するためには、幾らか高温において、好ましくは
４０〜８０℃においてピリジンおよびトルエンの存在下
で典型的に実施される。中間体のケトン(XI)のハロゲン
化は例えばクロロホルムまたはメチレンジクロリドのよ
うなハロゲン化炭化水素溶媒中の中間体(XI)の溶液に等
モル量の元素状臭素または塩素を制御して添加すること
によつて約−２０〜＋２５℃の温度において通常実施さ
れる。次に生成する混合物を添加温度および／または室
温において数時間攪拌することによつて、反応が完成す
る。

Ａｒがインドリルである化合物(IX)の有用な製造方法は
適当なインドリルグリニヤール試薬のアシル化である。
例えば、冷所での無水条件下のエチルエーテル中での５
置換または２，５−二置換インドールとメチルマグネシ
ウムクロリドとの反応はその場で１，３−ビス−メチル
マグネシウムインドール中間体を生ずる。これは直ち
に、式R²CH(X¹)COX²（式中Ｘ¹はＨ、ＣｌまたはＢｒで
あり、Ｘ²はＣｌまたはＢｒである）の酸ハライドによ
つてアシル化されて、対応する１，３−ジアシル化イン
ドールを生ずる。１，３−ジアシル化インドールは次に
選択的に加水分解され、例えば周囲温度においてメタノ
ール性炭酸ナトリウムによつて加水分解され、１−アシ
ル基を除去されて式(IX)の望ましい３−アシカノイル−
または３−（α−ハロアルカノイル）インドールが生ず
る。

出発物質の式(IX)のα−ハロケトンを得るための方法を
下記に要約する。

第１反応系列では、対応するカルボン酸と塩化チオニ
ル、ホスゲンまたは塩化アセチル／五塩化リンとの周知
の方法による反応によつて得られるアリールカルボニル
クロリドを例えばエチルエーテルのような、反応に不活
性な溶媒中でジアゾメタンと反応させて、ジアゾケトン
を形成する。次にジアゾケトンをガス状ハロゲン化水素
と反応させて、望ましい出発化合物(IX)（Ｒ²がＨ）を
形成する。第２方法では、対応するアリールニトリル
（ＡｒＣＮ）を等モル量のグリニヤール試薬、R²CH₂MgX
（ＸはＣｌまたはＢｒ）と反応させて、生成したイミノ
マグネシウムハライドを水と接触させてケトンArCOCH₂R
²を形成する、このケトンを上記のようにハロゲン化し
て、出発化合物(IX)を形成する。

必要な出発物質である式(X)のグアニルチオ尿素（Ｒ¹は
前記で定義した通りである）は、例えば下記の反応系列
によつて製造される。

上記の第１段階では、クアード（Curd）等のジエイケ
ムソク（J.Chem.Soc）１６３０（１９４８）とレドモ
ン（Redmon）とナギー（Nagy）の米国特許第2,４５5,８
０７号が述べている方法による、ほぼ等モル量の適当な
アミン（Ｒ¹ＮＨ₂）とジシアンイミドとの反応によつて
Ｎ−シアノグアニジン化合物が形成される。典型的に
は、反応物を例えば（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノール、水また
はこれらの混合物、好ましくはｎ−ブタノールのような
極性有機溶媒の存在下で、４０〜１２０℃の温度におい
て、好ましくは溶媒の還流温度において加熱する。次に
生成物のＮ−シアノグアニジンを例えば冷却、沈殿した
塩を除くための過、及び液の蒸発によつて単離す
る。

適当なＮ−シアノグアニジン(XII)と硫化水素との反応
によつて、グアニルチオ尿素中間体(X)が得られる。こ
の反応は通常、例えば（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノール、アセ
トン、酢酸エチルまたはジメチルスルホキシドのような
極性有機溶媒の存在下で実施される。好ましい溶媒はメ
タノールである。この反応は典型的に触媒量の第二アミ
ン、好ましくはジエチルアミンの存在下で実施される。
この反応は大気圧またはこれより高い圧力、例えば３〜
１０気圧および約１０〜１００℃の温度、好ましくは２
５〜８０℃において実施される。反応を好ましい範囲内
の高温で実施するならば、当然、反応時間は短縮され
る。この逆に、低温では、必要な反応時間が長くなる。
生成物は通常、溶媒の蒸発によつて簡単に単離される。
大ていの場合に、このようにして得られた粗生成物は次
の反応段階に用いるために充分な純度である。粗生成物
を例えばカラムクロマトグラフイによつて精製すること
もできる。

これらの製造に用いる出発物質のグアニルチオ尿素(X)
とアミンR¹NH₂を得る方法の詳細は下記の実施態様およ
び米国特許第4,５６0,６９０号に述べられている。

式(I)の新規な化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩
も本発明に含まれる。これらの塩は水溶液中または適当
な有機溶媒中で遊離塩基を適当な無機酸または有機酸と
接触させることによつて容易に製造される。次に沈殿ま
たは溶媒の蒸発によつて、個体塩が得られる。特に好ま
しい塩は塩酸塩と二塩酸塩である。

抗潰瘍剤として本発明の化合物の有効性はイヌの胃粘膜
から単離したH⁺/K⁺ATPアーゼをこれらの化合物が阻害す
ることによつてインビトロで実証される。酵素活性は若
干修正した、ベイル（Beil）等の方法〔ブリト．ジエ
イ．フアーマコル．（Brit.J.Pharmacol.）８２巻、６
５１〜６５７頁（１９８４）〕によつて分析した。酵素
（１〜２μｇ）に２×１０^-3Ｍ MgCl₂、0.０１Ｍ KCl
を含むまたは含まない0.０５Ｍ Tris-Cl緩衝液（pH7.
5）および酸活性化試験薬を含む全体量0.５９０ｍの
培地を加えて、３７℃において４５分間プレインキユー
ベートした。ATP0.010mmolを加えて反応を開始した（Ａ
ＴＰの最終濃度３×１０^-3Ｍ）。トリクロロ酢酸を4.2
％の濃度になるまで加えて、反応を終了させた。市販の
フイスケアンドスツバローレデユーサー（Fiskeand Sub
barow Reducer）〔例えば、シグマケミカル社（Sigma C
hemical Co.）アメリカ合衆国、ミズリー州、セントル
イス６３１７８、私書箱１４５０８〕を用いて、遊離さ
れた無機ホスフエートを測定した。このテストでは、薬
物を最初に、ジメチルスルホキシド：0.０２Ｎ HCl
１：１中で３７℃において３０分間インキユベートする
ことによつて酸活性化した。このテストでは、好ましい
化合物の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−
（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾール塩酸は２×１０
^-6ＭのＩＣ₅₀（酵素を５０％に阻害する濃度）を示し、
４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２
−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾールは0.６×１０
^-6ＭのＩＣ₅₀を有し、２−グアニジノ−４−（２−メチ
ルピロール−４−イル）チアゾールは１５×１０^-6Ｍの
ＩＣ₅₀を有し、４−（３−メトキシフエニル）−２−
（Ｎ−ベンジルグアニジノ）チアゾールは１０×１０^-6
ＭのＩＣ₅₀を有した。

本発明の化合物の抗潰瘍剤としてのインビボ利用度も特
にこれらの化合物の細胞保護活性によつて判明する。こ
のように活性は米国特許第4,５６0,６９０号の実施例１
８の方法を用いたラツトにおけるエタノール誘発性胃潰
瘍の抑制によつて実証されている。このテストにおい
て、好ましい２−グアニジノ−４−（２−メチルピロー
ル−４−イル）チアゾールは３０mg／kgの用量で１００
％抑制を示し、２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−
（ピロール−２−イル）チアゾールは９９％抑制を示し
た。

本発明の化合物の抗潰瘍剤としてのインビボ利用度の一
部は次の方法によるラツトにおけるこれらの化合物の胃
分泌抑制活性によつて示される：ラツトをまばたき反射または噛み反射がみられなくなる
までエーテルジヤーに入れる（通常ラツトはややチアノ
ーゼである）。次にラツトをあお向けに置き、エーテル
コーンをラツトの鼻の上にのせる。ラツトの変色を監視
し、ラツトが過度に青くなつた場合にコーンを除去する
ことが重要である。ラツトツースフオーセプス（Rattoo
thforceps）によつて、皮膚を持上げて胸骨下２cmから
胸骨まで剪力で切開する。同様に筋肉層を切開して、肝
臓を露出する。肝臓の大葉をストレートスムースフオー
セプスでおだやかに持ち上げて、膵臓組織と腸を露出す
る。腸をおだやかに持上げて幽門括約筋を胃に触れない
ようにする。幽門の下方にわん曲フオーセプスを細心に
挿入する。一定長さの絹糸（約１０cm）を通して、方形
の結び目状にきちんと結ぶ。この過程中に血管が切断し
た場合には、このような条件下では胃への血液供給が大
きく低下するので、このラツトを用いないことにする。
十二指腸へ薬物またはビヒクルを注入する。切開口の上
方と下方を持上げて、腹の内容物を腹腔内におだやかに
戻し入れる。切開口を創縁クリツプで閉じる。切開口を
ステープルで閉じた後に、ラツトを他の手術したラツト
とともに監視ボツクスケージに入れる（４匹／ケー
ジ）。１５分間以内に、ラツトはエーテル麻酔から完全
に回復したように見える。ステープルが適当に位置して
いない場合に出血が起りうるので、ラツトを細心に監視
する。手術の２時間後に、ナトリウムペンタバルビトー
ル（１ｍ／kg）の腹腔内注入によつてラツトを殺害す
る。ラツトツースフオーセプスを用いて腹部を持上げ
て、剪刀によつて切開する。肝臓の大葉を持上げる。食
道を肝臓の小葉の下に入れる。わん曲フオーセプスを食
道の下に入れ、食道を持上げる。止血鉗子を用いて胃か
ら食道をクランプし、おだやかに胃から切り離す。ボロ
シリケート管上のロート内で胃を大きな曲率に沿つて切
開して、内容物を放出させる。内容物の残りはかき出
す。液体を含む管を遠心分離器内で室温において３００
０×rpmで１５分間回転させる。上清を細心にバスツー
ルピペツトで取出し、目盛り付き遠心分離管に入れる。
量を記録する。自動滴定装置（終点＝pH7.0）を用い
て、pHとラツト体重１００ｇあたりの酸排出量meq.を測
定した。結果は酸分泌（mg／kg）の阻害％として報告す
る。

本発明の化合物のピロキシカム誘発性胃病変に対する経
口保護効果を、米国特許第4,５５9,３２６号の実施例１
の方法によつてラツトにおいて測定する。

胃壁細胞H⁺/K⁺ATPアーゼを介し阻害することによる哺乳
類対象の胃潰瘍の（予防的および治療的）処置のため
に、本発明の生成物を経口的および非経口的を含めた、
通常の種々の投与経路によつて投与する。これらの化合
物は経口投与するのが好ましい。これらの化合物は一般
に、治療すべき哺乳類対象の体重１kgにつき１日に約0.
２５〜５０mgの用量で、好ましくは１日に約0.５〜３０
mg／kgの用量で１回投与または分割投与される。非経口
的投与が望ましい場合には、これらの化合物を治療すべ
き哺乳類対象の体重１kgにつき約0.２〜２０mg／kgの１
日量で投与することができる。１００kgの男性では、こ
の用量は約２５〜５０００mg／日（好ましくは５０〜３
０００mg／日）の１日経口量および約２０〜２０００mg
／日の非経口量に換算される。しかし、主治医の裁量に
よつて、被治療対象の症状と用いる特定の化合物とに依
存して、用量を若干変化させることが必要である。

ピロキシカムと式(I)の化合物を哺乳動物、特にヒトに
同時投与する場合には、経口投与が好ましい。ピロキシ
カムは一般に約0.１〜１mg／kg／日（１００kgの男性で
は、１０〜１００mg／日）の範囲の用量で、１回または
複数回投与される。式(I)の化合物は上記の投与計画に
従つて投与される。望ましい場合には、幾つかの化合物
を別々に投与するが、これらの化合物を望みに応じて１
日１回投与または複数回投与に適した単独の複合製剤と
して同時投与することが好ましい。この場合にも、主治
医の裁量に従つて、この投与計画を若干変化させること
ができる。

式(I)の化合物が単独でまたはピロキシカムと組合せて
投与する。いずれの場合にも、活性成分を一般に薬剤学
的に受容できるキヤリヤまたは希釈剤とさらに組合せる
ことができる。適当な薬剤学的キヤリヤには不活性な希
釈剤または充てん剤、無菌の水溶液と種々な有機溶媒が
ある。式(I)の新規な化合物またはその塩と薬剤学的に
受容できるキヤリヤとを組合せることによつて形成する
薬剤学的組成物は例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、薬用
ドロツプ、シロツプ等のような、種々な剤形で容易に投
与される。これらの薬剤学的組成物は必要に応じて、例
えば矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤等の付加的な成分を含
むことができる。従つて、経口投与用には、例えばクエ
ン酸ナトリウムのような種々な賦形剤を含む錠剤を、例
えば殿粉、アルギン酸およびある一定のシリケート錯塩
のような、種々な崩壊剤ならびに例えばポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのよ
うな結合剤とともに用いられる。さらに、例えばステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルクのような滑沢剤もしばしば製錠プロセスに有用であ
る。同じ種類の固体組成物を軟質および硬質充てんゼラ
チンカプセルに充てん剤として用いることもできる。こ
のために好ましい材料にはラクトースすなわち乳糖およ
び高分子量ポリエチレングリコールがある。経口投与用
に水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましい場合には、
本質的な有効成分に種々な甘味剤または矯味矯臭剤、着
色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸
濁剤を水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリ
セリンまたはこれらの組合せのような希釈剤とともに組
合せることができる。

本発明の化合物を含む組成物は単位剤形で、すなわち薬
剤学的に受容できるキヤリヤまたは希釈剤と組合せて、
適当量の有効化合物を含む、物理的に分離した投与単位
を経口投与することが好ましい。このような単位剤形の
例は有効成分約５〜1,０００mgを含む錠剤またはカプセ
ル剤であり、式(I)の化合物は投与単位の全重量の約１
０％〜９０％を占める。

非経口投与用には、例えば水性ポリエチレングリコー
ル、塩化ナトリウム、デキストロースまたは炭酸水素ナ
トリウム溶液のような、無菌の水溶液中に式(I)の化合
物を加えた溶液または懸濁液が用いられる。このような
剤形は望ましい場合には適当に緩衝化することができ
る。非経口投与用に適した無菌の液体媒質の製造法は当
業者に周知であろう。次に実施例によつて本発明をさら
に説明するしかし、本発明がこれらの実施例の特定の詳
細に限定されないことを理解すべきである。温度は全て
摂氏温度である。重水素化クロロホルム(CDDl₃)、重水
素化メタノール(CD₃OD)または重水素化ジメチルスルホ
キシド(DMSO-d₆)中の溶液として核磁気共鳴スペクトル
(NMR)を測定し、ピーク位置をテトラメチルシランから
ダウンフイールドにppmで報告する。ピーク形状に対し
て次の略号を用いる：bs，幅広い一重線；ｓ，一重線；
ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線．製造例１．Ａ．１−（２−ホルミルピロール−４−イル）−２−ク
ロロエタノンオーバーヘツドスターラーと添加ロートとを備えた１ｌ
−三首丸底フラスコ内でジクロロエタン３２５ｍ中の
ピロール−２−カルボキシアルデヒド３５ｇ（0.３７モ
ル）の混合物を窒素雰囲気中で攪拌した。これに塩化ア
ルミニウム２９４ｇ（2.２１モル）を１時間にわたつて
少量ずつ加えた。添加が終了した後に、混合物を室温に
おいて１０分間攪拌し、次にクロロアセチルクロリド１
２4.７ｇ（８８ｍ、1.１０モル）を１時間にわたつて
滴加した。混合物を室温において１６時間攪拌し、次に
細心に氷水１中に注入した。生成した沈殿（紫色）を
回収し、水で充分に洗浄し、真空乾燥した。乾燥した固
体をソツクルレー抽出器に入れ、酢酸エチルで２０時間
抽出した。この酢酸エチル溶液を濃縮すると、黄緑色固
体（融点１７８〜１７９℃）として標題化合物５9.４ｇ
（９４％）が得られた。この中間体を直ちに次の段階に
用いた。分析用サンプルはアセトンから再結晶すること
によつて製造することができた。

分析値： C₇H₆ClNO₂としての計算値：Ｃ，４9.００；Ｈ，3.５２；Ｎ，8.１６％．実測値：Ｃ，４8.８４；Ｈ，3.５３；Ｎ，8.０３％．Ｂ．上記反応に出発物質として適当なホルミルピロール
を用いると、式(IX)の次の化合物が同様に得られる。

製造例２．Ａ．１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロ
ール−４−イル）−２−クロロエタノン１−三首丸底フラスコ内で、塩化アルミニウム（１４
6.４ｇ、1.１モル）を乾燥１，２−ジクロロエタン２７
５ｍ中に窒素雰囲気下、室温においてスラリー化し
た。これにクロロアセチルクロリド４3.７ｍ（６２
ｇ、0.５５モル）を２０分間にわたつて滴加した。混合
物を室温において５０分間攪拌し、１，２−ジクロロエ
タン１７５ｍ中の２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミ
ドピロール２5.３ｇ（0.１８モル）の溶液を４５分間に
わたつて滴加した。添加が終了した後に、混合物を室温
において１8.５時間攪拌してから、氷水１中に細心に
注入した。生成した沈殿を回収し、水で充分に洗浄し、
次に１，２−ジクロロメタンで充分に洗浄し、真空乾燥
した。エタノールからの再結晶によつて、固体結晶（融
点１９３〜１９5.５℃）として生成物２4.２ｇ（６２
％）が得られた。

Ｂ．上記反応に適当な置換ピロールを用いることによつ
て、式(IX)の次の化合物が同様に得られる。

製造例３．２−メチル−１−フエニルスルホニルピロールからの１
−（２−メチル−１−フエニルスルホニルピロール−３
−イル）エタノンと、１−（２−メチル−１−フエニル
スルホニルピロール−４−イル）エタノンＡ．１，２−ジクロロエタン１中の塩化アルミニウム
８9.３ｇ（0.６６モル）の懸濁液を窒素雰囲気下室温に
おいて攪拌し、無水酢酸３3.７ｇ（３1.１ｍ、0.３３
モル）を２０分間にわたつて滴加した。添加が終了した
後に、１，２−ジクロロエタン１５５ｍ中２−メチル
−１−フエニルスルホニルピロール２4.３ｇ（0.１１モ
ル）の溶液を１５分間にわたつて滴加した。混合物を室
温において２時間攪拌してから、氷水１中に細心に注
入した。二相混合物をメチレンクロリド（３×４００ｍ
）によつて抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し(Na₂SO
₄)、過し、溶媒を蒸発させて、２種類の異性体生成物
の混合物である油状物を得た。混合物を溶離液として１
９：１トルエン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマ
トグラフイによつて分離した。低極性物質は１−（２−
メチル−１−フエニルスルホニルピロール−３−イル）
エタノン（融点６４〜６７℃）、１7.３ｇ（６０％）で
あることが判明した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：2.３６
（ｓ，３Ｈ）、2.６３（ｓ，３Ｈ）、6.５８（ｄ，１
Ｈ）、7.３３（ｄ，１Ｈ）、7.５−8.１（ｍ，５Ｈ）．分析値： C₁₃H₁₃NO₃Sとしての計算値：Ｃ，５9.３０；Ｈ，4.９８；Ｎ，5.３２％．実測値：Ｃ，５8.９７；Ｈ，5.０５；Ｎ，5.２９％．高極性異性体は１−（２−メチル−１−フエニルスルホ
ニルピロール−４−イル）エタノンであつた。これは固
体結晶（融点９７〜９８℃）、7.１ｇ（２４％）として
単離された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：2.３６
（ｓ，３Ｈ）、2.４６（ｓ，３Ｈ）、6.３７（ｂｓ，１
Ｈ）、7.５−7.９（ｍ，６Ｈ）．分析値： C₁₃H₁₃NO₃Sとしての計算値：Ｃ，５9.３０；Ｈ，4.９８；Ｎ，5.３２％．実測値：Ｃ，５9.３９；Ｈ，5.０６；Ｎ，5.３０％．Ｂ．１−（２−メチル−１−フエニルスルホニルピロー
ル−５−イル）エタノン１−三首丸底フラスコ中で窒素雰囲気下、室温におい
て無水酢酸（１2.７ｇ、１1.８ｍ、0.１２５モル）と
１，２−ジクロロエタン３００ｍとを一緒にし、これ
に三フツ化ホウ素エーテル錯化合物３5.５ｇ（３１ｍ
、0.２５モル）を１５分間にわたつて滴加した。室温
で１５分間攪拌した後に、１，２−ジクロロエタン１３
５ｍ中２−メチル−１−フエニルスルホニルピロール
２4.６ｇ（0.１１モル）の溶液を１５分間にわたつて滴
加した。混合物を室温において１５時間攪拌した後、氷
水中に細心に注入して、メチレンクロリド（３×２５０
ｍ）によつて抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(N
a₂SO₄)、過し、蒸発させて油状物を得た。トルエン／
ヘキサン／酢酸エチル（１０：１０：１）を用いるシリ
カゲル上でのクロマトグラフイによつて、白色固体結晶
（融点６７〜６９℃）として生成物２3.５ｇ（８１％）
を得た。

Ｃ．次のアセチルピロール化合物も上記方法によつて得
られた。

製造例４．Ａ．１−（２−メチル−１−フエニルスルホニルピロー
ル−４−イル）−２−ブロモエタノンクロロホルム３２０ｍ中１−（２−メチル−１−フエ
ニルスルホニルピロール−４−イル）−１−エタノン１
3.３ｇ（５０ミリモル）の溶液を−１０℃で攪拌し、ク
ロロホルム４０ｍ中臭素2.５６ｍ（8.０ｇ、５０ミ
リモル）の溶液を６時間にわたつて滴加した。添加が終
了した後に、混合物を−１０℃において0.５時間攪拌し
てから、室温にまで混合物の温度を上昇させた。混合物
を濃縮し、残留物を溶離液としてヘキサン／トルエン／
酢酸エチル（１：１：0.１）を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフイ分析して、白色結晶（融点８６〜８８
℃）として生成物１0.０ｇ（５９ｇ）を得た。

Ｂ．１−（２−メチル−１−フエニルスルホニルピロー
ル−３−イル）−２−ブロモエタノン上記反応に出発物質として１−（２−メチル−１−フエ
ニルスルホニルピロール−３−イル）−１−エタノンを
用いることによつて、標題化合物（融点１０8.５〜１１
0.５℃）が収率６１％で得られる。

分析値： C₁₃H₁₂BrNO₃Sとしての計算値：Ｃ，４5.６３；Ｈ，3.５３；Ｎ，4.０９％．実測値：Ｃ，４5.５８；Ｈ，3.５４；Ｎ，4.０８％．Ｃ．上記方法に適当なアセチルピロールを用いることに
よつて、次のブロモエタノンが同様に得られた。

実施例１Ａ．Ｎ−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ルピロール−４−イル）−チアゾール−２−イル〕グア
ニジン・アセテート１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロール
−４−イル）−２−クロロエタノン２4.１ｇ（0.１１２
モル）、アミジノチオ尿素１3.８ｇ（0.１１７モル）、
ヨウ化カリウム６００mgおよびアセトン４６０ｍの混
合物を７時間還流加熱した。沈殿した固体を熱い混合物
から回収し、アセトンで充分に洗浄した。この固体を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液１中で２時間激しく攪拌
し、回収し、水で充分に洗浄し、乾燥させた。この固体
物質を氷酢酸（１）中に溶解し、蒸発乾固させた。固
体残渣をメタノールから再結晶して、固体結晶（融点＞
２５０℃）として生成物３2.６ｇ（８６％）を得た。

分析値： C₁₁H₁₄N₆OS・CH₃CO₂Hとしての計算値：Ｃ，４6.１４；Ｈ，5.３６；Ｎ，２4.８４；Ｓ；9.４７
％．実測値：Ｃ，４5.７０；Ｈ，5.２６；Ｎ，２4.７９；
Ｓ；9.２１％．Ｂ．適当な１−ピロリル−２−ハロエタノン中間体から
上記方法によつて、次式の対応化合物が同様に得られ
た。

実施例２．Ａ．Ｎ−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルピ
ロール−４−イル）チアゾール−２−イル）グアニジン
アセテート乾燥テトラヒドロフラン(THF)１００ｍ中Ｎ−〔４−
（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロール−４
−イル）チアゾール−２−イル〕グアニジンアセテート
2.５ｇ（6.７ミリモル）のスラリーを窒素雰囲気下、室
温において攪拌し、これに１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液６７
ｍ（６７ミリモル）〔アルドリツヒ（Aldrich）〕を
加えた。反応混合物を室温において２０時間攪拌した。
氷浴で反応混合物の温度を＜５０℃に維持しながら、こ
の反応混合物に６Ｎ塩酸３４ｍを注意深く加えた。添
加が終了した後に、混合物を８０℃に３０分間加熱し、
氷浴で再び冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウムによつて塩
基性にした。この水溶液をｎ−ブタノール（４×８５ｍ
）によつて抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し(Na₂SO
₄)、過し、真空蒸発して油状物を得た。この油状物を
溶離液としてメチレンクロリド／メタノール／水酸化ア
ンモニウム（１４：１：１）を用いるシリカゲル上での
クロマトグラフイによつて精製して、黄色泡状物を得
た。これを氷酢酸に溶解し、濃縮して油状物を得、酢酸
エチルを加えてすり潰しガラス棒でかき集めた後に結晶
化した。単離された生成物量は0.２３ｇ（１１％）（融
点１５４〜１５６℃）であつた。

分析値： C₁₁H₁₆N₆S・1.5CH₃CO₂Hとしての計算値：Ｃ，４7.４４；Ｈ，6.２６；Ｎ，２3.７１％．実測値：Ｃ，４7.５７；Ｈ，6.２９；Ｎ，２3.８９％．Ｂ．上記パートＡの方法に上記実施例のパートＢで製造
した適当なピロールカルボキサミドを用いることによつ
て、次式の対応するジアルキルアミノメチル置換ピロー
ル誘導体が同様に得られた。これと同様にして、ホルミ
ルピロールが同じ方法によつてメチル置換ピロールに転
化された。

実施例３．Ａ．Ｎ−〔４−（２−メチル−１−フエニルスルホニル
ピロール−４−イル）−チアゾール−２−イル〕グアニ
ジン塩酸水和物１−（２−メチル−１−フエニルスルホニルピロール−
４−イル）−２−ブロモエタノン１０ｇ（２９ミリモ
ル）アミジノチオ尿素3.４ｇ（２９ミリモル）、および
アセトン１００ｍの混合物を室温において１時間攪拌
した。生成した沈殿を回収し、アセトンで洗浄し、真空
乾燥して臭酸塩として生成物１2.１ｇ（８５％）を得
た。これは飽和炭酸水素ナトリウム溶液／メタノール
（１：２）の混合物中で攪拌し、蒸発乾固させ、固体残
渣にエタノール（４×）を加えて摩砕することによつ
て、塩酸塩水和物に転化した。エタノール残渣を濃縮
し、残渣を最少量のアセトン中に溶解し、２当量の濃塩
酸を加えた。生成した沈殿を回収し、エーテルで洗浄
し、真空蒸発して淡黄色固体（融点２１４〜２１６℃）
として標題化合物を得た。

分析値： C₁₅H₁₅N₅O₂S₂・HCl・H₂Oとしての計算値：Ｃ，４3.３２；Ｈ，4.３６；Ｎ，１6.８４；Ｓ，１5.４
２％．実測値：Ｃ，４3.６０；Ｈ，4.２６；Ｎ，１6.７５；
Ｓ，１5.８８％．Ｂ．上記の方法によつて適当な置換ピロリルブロモエタ
ノンから、次式の化合物が同様に得られた。

実施例４．Ａ．Ｎ−〔４−（２−メチルピロール−４−イル）チア
ゾール−２−イル〕グアニジンＮ−〔４−（２−メチル−１−フエニルスルホニルピロ
ール−４−イル）チアゾール−２−イル）グアニジン臭
酸１2.１ｇ（２５ミリモル）、８５％水酸化カリウムお
よびメタノール４００ｍの混合物を１８時間還流加熱
した。混合物を冷却し、蒸発乾固させ、残渣に水を加え
てすり潰した。生成した沈殿を回収し、水で洗浄し、蒸
発乾固させて遊離塩基（融点２３５〜２３７℃）とし
て、生成物5.３ｇ（９６％）を得た。

分析値： C₉H₁₁N₅Sとしての計算値：Ｃ，４8.８５；Ｈ，5.０１；Ｎ，３1.６５；Ｓ，１4.４
９％．実測値：Ｃ，４8.６６；Ｈ，5.０４；Ｎ，３1.３７；
Ｓ，１4.４６％．酢酸塩は実施例１、パートＡの方法によつて得られた。

Ｂ．上記方法によつて適当なＮ−スルホニルピロールか
ら次式の化合物が得られた。

製造例５．Ａ．１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−クロロ
エタノン５５℃のトルエン５０ｍ中のインドール6.００ｇ（５
1.２ミリモル）とピリジン4.２ｍ（４7.５ミリモル）
の攪拌した溶液に、クロロアセチルクロリド5.８５ｇ
（５1.８ミリモル）を滴加した。生成した橙色混合物を
５５℃において９０分間攪拌し、室温に冷却した。水
（１５０ｍ）とメタノール（２５ｍ）を加え、混合
物をさらに１時間攪拌した。沈殿を回収し、水（５０ｍ
）で洗浄し、乾燥して、粗生成物１0.１８ｇを得た。
これにクロロホルムを加えてすり潰し、過し、固体を
クロロホルムで洗浄し、メタノールから結晶化させて、
生成物（融点２３６〜２３７℃）2.３５ｇ（２３％）を
得た。母液を再処理して二次回収物を得、これをシリカ
ゲル上でのフラツシユクロマトグラフイによつて精製し
た。この生成物の２回の再結晶によつて分析的に純粋な
生成物（融点２３６〜２３７℃）を得た。

分析値： C₁₀H₈NOClとしての計算値：Ｃ，６2.０３；Ｈ，4.１６；Ｎ，7.２３％．実測値：Ｃ，６2.３８；Ｈ，4.２３；Ｎ，6.９７％．Ｂ．上記方法による適当な置換インドールとクロロアセ
チルクロリドまたはブロモプロピオニルブロミドとの反
応によつて、次の化合物も得られた。

実施例５．Ａ．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ″−グアニジノ）−チアゾール塩酸アセトン８０ｍ中１−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−２−クロロエタノン2.００ｇ（１0.３ミリモル）
の溶液に、ベンジルグアニルチオ尿素2.１５ｇ（１0.３
ミリモル）を加えた。混合物を１７時間還流加熱し、室
温に冷却した。沈殿した固体を過により回収し、アセ
トンで洗浄し、真空乾燥して標題化合物（融点２６６〜
２６７℃）3.１２ｇ（７９％）を得た。

分析値： C₁₉H₁₇N₅S・HClとしての計算値：Ｃ，５9.４４；Ｈ，4.７３；Ｎ，２8.２４％．実測値：Ｃ，５9.００；Ｈ，4.７８；Ｎ，１8.１２％．Ｂ．上記方法に適当な置換３−クロロ−アセチルインド
ールとグアニルチオ尿素とを用いることによつて、次式
の化合物が同様に得られた。

(1) 分析値： C₂₀H₁₉N₅OS・HClとしての計算値：Ｃ，５8.０３；Ｈ，4.８７；Ｎ，１6.９２％．実測値：Ｃ，５7.６０；Ｈ，4.９１；Ｎ，１7.１９％． (2) 分析値： C₁₃H₁₃N₅OS・HClとしての計算値：Ｃ，４8.２２；Ｈ，4.３６；Ｎ，２1.６３％．実測値：Ｃ，４8.４２；Ｈ，4.３４；Ｎ，２1.７０％． (3) 分析値： C₁₂H₁₀N₅SCl・HClとしての計算値：Ｃ，４3.９１；Ｈ，3.３８；Ｎ，２1.３４％．実測値：Ｃ，４4.２５；Ｈ，3.４６；Ｎ，２1.５０％． (4) 分析値： CH₁₉H₁₆N₅SCl・HClとしての計算値：Ｃ，５4.５５；Ｈ，4.１０；Ｎ，１6.７４％．実測値：Ｃ，５3.５６；Ｈ，3.８７；Ｎ，１6.４６％． (5) 分析値： C₁₉H₁₇N₅OS・HClとしての計算値：Ｃ，５7.０７；Ｈ，4.５４；Ｎ，１7.５１％．実測値：Ｃ，５6.９４；Ｈ，4.２９；Ｎ，１7.４７％． (6) 分析値： C₂₆H₂₄N₅OS・HClとしての計算値：Ｃ，６2.５８；Ｈ，5.０５；Ｎ，１4.０３％．実測値：Ｃ，６2.４３；Ｈ，4.７６；Ｎ，１4.１６％． (7) C₂₀H₁₉N₅Sに対する高分解能質量スペクトル（ｍ／
ｅ）：計算値：３６1.１３５７実測値：３６1.１３０３ (8) 分析値： C₁₃H₁₃N₅S・HClとしての計算値：Ｃ，５0.７２；Ｈ，4.５８；Ｎ，２2.７５％．実測値：Ｃ，５0.８６；Ｈ，4.６５；Ｎ，２2.７２％． (9) 分析値： C₂₀H₁₉N₅S・HCl・0.5H₂Oとしての計算値：Ｃ，５9.０３；Ｈ，5.２０；Ｎ，１7.２１％．実測値：Ｃ，５9.１７；Ｈ，4.９９；Ｎ，１7.２８％． (10) 分析値： C₁₃H₁₃N₅S・HClとしての計算値：Ｃ，５0.７２；Ｈ，4.５８；Ｎ，２2.７５％．実測値：Ｃ，５0.７３；Ｈ，4.６６；Ｎ，２2.７５％． (11) 分析値： C₂₀H₁₉N₅S・HCl・0.5H₂Oとしての計算値：Ｃ，５9.０３；Ｈ，5.２０；Ｎ，１7.２１％．実測値：Ｃ，５9.２４；Ｈ，4.９７；Ｎ，１7.４０％． (12) 分析値： C₁₃H₁₃N₅S・HClとしての計算値：Ｃ，５0.７２；Ｈ，4.５８；Ｎ，２2.７５％．実測値：Ｃ，５0.３７；Ｈ，4.５６；Ｎ，２2.５６％． (13) 分析値： C₂₀H₁₉N₅S・HCl・0.5H₂Oとしての計算値：Ｃ，５9.０３；Ｈ，5.２０；Ｎ，１7.２１％．実測値：Ｃ，５8.８２；Ｈ，4.９６；Ｎ，１7.３７％． (14) 分析値： C₁₂H₁₀BrN₅S・HClとしての計算値：Ｃ，３8.６７；Ｈ，2.９８；Ｎ，１8.７９％．実測値：Ｃ，３8.３８；Ｈ，3.０３；Ｎ，１8.３８％． (15) 分析値： C₁₉H₁₆BrN₅S・HCl・0.5H₂Oとしての計算値：Ｃ，４8.３６；Ｈ，3.８４；Ｎ，１4.８４％．実測値：Ｃ，４7.９４；Ｈ，3.６６；Ｎ，１4.８０％． (15) 分析値： C₂₁H₁₉N₅SO₂・HCl・H₂Oとしての計算値：Ｃ，５4.６０；Ｈ，4.４８；Ｎ，１5.２０％．実測値：Ｃ，５4.８４；Ｈ，4.８２；Ｎ，１5.２３％． (17) 分析値： C₁₄H₁₃N₅SO₂・HCl・0.25H₂Oとしての計算値：Ｃ，４7.２６；Ｈ，4.１１；Ｎ，１9.６８％．実測値：Ｃ，４7.４７；Ｈ，3.８６；Ｎ，１9.４２％． (18) 分析値： C₁₃H₁₃N₅S・2HClとしての計算値：Ｃ，４5.３５；Ｈ，4.３９；Ｎ，２0.３４％．実測値：Ｃ，４5.５８；Ｈ，4.４０；Ｎ，２0.００％． (19) 分析値： C₂₀H₁₉N₅S・HCl・H₂Oとしての計算値：Ｃ，５7.７５；Ｈ，5.３３；Ｎ，１6.８３％．実測値：Ｃ，５7.７２；Ｈ，5.０７；Ｎ，１6.４７％． (20) 分析値： C₁₂H₁₀FN₅S・HClとしての計算値：Ｃ，４6.２３；Ｈ，3.５６；Ｎ，２2.４７％．実測値：Ｃ，４5.８６；Ｈ，3.５４；Ｎ，２2.０５％． (21) 分析値： C₁₉H₁₅FN₅S・HCl・0.75H₂Oとしての計算値：Ｃ，５4.９３；Ｈ，4.４９；Ｎ，１6.８６％．実測値：Ｃ，５4.８４；Ｈ，4.０４；Ｎ，１6.７３％． (22) 分析値： C₁₃H₁₀N₆S・HClとしての計算値：Ｃ，４8.９８；Ｈ，3.４８；Ｎ，２6.３６％．実測値：Ｃ，４9.１７；Ｈ，3.６９；Ｎ，２6.１９％． (23) 分析値： C₂₀H₁₆N₆S・HCl・0.5H₂Oとしての計算値：Ｃ，５7.４８；Ｈ，4.３４；Ｎ，２0.１１％．実測値：Ｃ，５7.４９；Ｈ，4.００；Ｎ，２0.０５％． (24) C₂₁H₂₀N₆OSとしての高分解能質量スペクトル（ｍ
／ｃ）：計算値：４０4.１４１７実測値：４０4.１４５４製造例６．Ａ．１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−ブロモ
エタノンインドール−２−イル−カルボン酸２1.５ｇ（１３３ミ
リモル）、アセチルクロリド２７０ｍおよびエチルエ
ーテル２７０ｍから成る懸濁液に五塩化リン３0.４ｇ
（１４６ミリモル）を徐々に加え、添加が終了した後に
混合物を還流加熱してから、室温まで冷却した。真空蒸
発によつて、揮発性物質を除去し、生成した褐色粉末を
ヘプタンから再結晶して、インドール−２−イルカルボ
ニルクロリド（融点１０９〜１１１℃）１4.９ｇ（６２
％）を得て、これを次の段階に用いた。

Ｂ．４０％水酸化カリウム水溶液（水３５ｍ中に水酸
化カリウム２3.５ｇ）とエチルエーテル２００ｍの二
相混合物に０℃において、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−
Ｎ−ニトロソグアニジン１2.９ｇ（８８ミリモル）を注
意深く加えた。ジアゾメタンの明黄色のエーテル溶液を
固体の無水水酸化カリウム上にデカントし、０℃で２時
間乾燥し、乾燥した溶液を反応フラスコ中にデカント
し、０℃に冷却した。これに微細粉状のインドール−２
−イルカルボニルクロリド3.０１ｇ（１6.７ミリモル）
を少量ずつ加えた。窒素放出が観察された。０℃で１時
間攪拌した後に、混合物を冷蔵庫内に１晩放置した。生
成した２−ジアゾアセチルインドールのエーテル溶液を
０℃に冷却し、この溶液が酸性（pH１）になるまで、臭
化水素ガスをこの溶液に通して徐々にバブルさせた。生
成した溶液を活性炭処理し、粉状塩基性アルミナを含む
短いカラムに過を通した。生成した溶液を濃縮して、
標題化合物（融点１２５〜１３０℃）3.３１ｇ（２段階
回収によつて８３％）を得た。

Ｃ．上記パートＡの方法における適当な置換インドール
−２−イルカルボン酸の反応と、パートＢの方法におけ
る生成酸クロリドの反応とによつて次の化合物も得られ
た。

２−置換基はＣＯＣＨ₂Ｃｌである。

実施例６．Ａ．４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−グアニ
ジノチアゾール臭酸実施例５の方法による１−（１Ｈ−インドール−２−イ
ル）−２−ブロモエタノン1.３１ｇ（5.４８ミリモル）
とグアニルチオ尿素0.６５ｇ（5.５３ミリモル）との反
応によつて、標題化合物（融点３０９〜３１０℃（分
解））1.４９ｇ（８０％）が得られた。

分析値： C₁₂H₁₁N₅S・HBrとして計算値：Ｃ，４2.６１；Ｈ，3.５８；Ｎ，２0.７１％．実測値：Ｃ，４2.９７；Ｈ，3.６７；Ｎ，２0.８１％．Ｂ．同様にして、１−（１Ｈ−インドール−２−イル）
−２−ブロモエタノン1.８９ｇ（7.９５ミリモル）をベ
ンジルグアニルチオ尿素1.６６ｇ（7.９５ミリモル）と
縮合させて、４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ″−グアニジノ）チアゾール臭酸
（融点２９４〜２９６℃）2.８６ｇ（８４％）を得た。

分析値： C₁₉H₁₇N₅S・HBrとしての計算値：Ｃ，５3.２８；Ｈ，4.２４；Ｎ，１6.３５％．実測値：Ｃ，５3.０９；Ｈ，4.２５；Ｎ，１6.１２％．Ｃ．次の化合物が同様に得られた。

製造例７．２−クロロ−１−（２−ホルミルピロール−４−イル）
プロパノン１，２−ジクロロエタン４２５ｍ中のピロール−２−
カルボキサアルデヒド３７ｇ（0.３９モル）の溶液を窒
素雰囲気下、室温において攪拌した。これに無水塩化ア
ルミニウム３１２ｇ（2.３４モル）を少量ずつ加えた。
添加が終了した後に、混合物を室温において１５分間攪
拌し、２−クロロプロピオニルクロリド１１３ｍ（1.
１６モル）を１時間にわたつて滴加した。混合物を室温
において２０時間攪拌し、氷／水中に注入した。沈殿し
た固体を別し、液から水性層を分離し、メチレンク
ロリドで２回洗浄した。抽出物を液からの有機層と一
緒にし、乾燥し、過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を
得た。これをアセトンに溶解し、脱色炭を加えて加熱
し、過し、溶媒を蒸発させた。クロロホルムからの再
結晶後に、純粋な標題化合物（融点９６〜９９℃）５4.
９ｇ（７６％）を得た。

実施例７．２−グアニジノ−４−（２−ホルミルピロール−４−イ
ル）−５−メチルチアゾール塩酸２−クロロ−１−（２−ホルミルピロール−４−イル）
プロパノン2.５ｇ（１3.５ミリモル）、アミジノチオ尿
素1.６０ｇ（１3.５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム0.０
５ｇとアセトン７５ｍから成る混合物を１６時間還流
加熱した。ヨウ化ナトリウムの第２の0.０５ｇ部分を加
え、加熱をさらに２４時間続けた。沈殿した固体を過
によつて回収し、アセトンで洗浄し、真空乾燥して標題
化合物（融点＞２４０℃）1.２０ｇ（３１％）を得た。

実施例８．Ａ．２−グアニジノ−４−（２−メチルピロール−４−
イル）−５−メチルチアゾール塩酸２−グアニジノ−４−（２−ホルミルピロール−４−イ
ル）−５−メチルチアゾール塩酸1.１０ｇ（3.８５ミリ
モル）とイソプロパノール５０ｍの混合物を窒素雰囲
気下で攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.４４ｇ（１1.
６ミリモル）を加えた。この混合物を６時間還流加熱
し、次に室温で１４時間加熱した。メタノール（２５ｍ
）を滴加し、混合物を４時間攪拌し、真空濃縮した。
残渣を溶離液としてクロロホルム／メタノール（Ｖ／
Ｖ）（９：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフイによつて精製して、橙色泡状物３６０gを得
た。この泡状物をアセトンに溶解し、塩化水素で飽和し
た過剰なエチルエーテルを加え、沈殿した塩酸塩を白色
固体（融点２１５〜２２０℃分解）２７０mgとして回収
した。

質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２３5.０８８９．Ｂ．各場合に適当な対応出発物質を用いて、製造例７お
よび実施例７〜８Ａの方法をくり返すことによつて、次
の化合物が同様に得られた。

実施例９．２−（Ｎ−ベンジルグアニジノ）−４−〔（１−フエニ
ルスルホニル−２−メチルピロール−３−イル）−５−
メチルチアゾール・１水和物Ａ．２−メチル−１−フエニルスルホニル−３−プロピ
オニルピロール１，２−ジクロロエタン３００ｍ中の無水塩化アルミ
ニウム９0.４ｇ（0.６８モル）のスラリーに、窒素雰囲
気下、室温において無水プロピオン酸４4.０ｍ（0.３
４モル）を滴加し、添加終了後、生成した透明コハク色
溶液を１５分間攪拌した。これに１，２−ジクロロエタ
ン１００ｍ中２−メチル−１−フエニルスルホニルピ
ロール２５ｇ（0.１１モル）の溶液を滴加し、室温にお
いて攪拌を3.５時間続けた。反応物を氷上に注入すうこ
とによつて冷却した。過後に、水性混合物をメチレン
クロリドによつて抽出し、一緒にした有機層を乾燥し(N
a₂SO₄)、溶媒を真空蒸発させた。残留する油状物にトル
エンを加えて摩砕し、過してベージユ色固体（融点１
０５〜１１０℃）１4.４６ｇを得、これを次の段階に用
いた。

Ｂ．２−メチル−１−フエニルスルホニル−３−（２−
ブロモプロピオニル）ピロール上記生成物１4.４０ｇ（0.０５２モル）を窒素雰囲気下
でクロロホルム３００ｍ中に溶解し、溶液を−１０℃
に冷却した。クロロホルム４０ｍ中の臭素8.３０ｇ
（0.０５２モル）の溶液を6.５時間かけて滴加した。生
成した混合物を室温に温め、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、有機層を分離して乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒
を蒸発してベージユ色固体を得、これをヘキサン中に懸
濁し、トルエンを徐々に加えて溶解することによつて結
晶化した。この溶液を還流加熱し、冷却し、過によつ
て結晶を回収して乾燥した。融点９９〜１０３℃；収量
１4.９５ｇ（８１％収率）。

Ｃ．上記パートＢの生成物4.００ｇ（１1.２３ミリモ
ル）、Ｎ−ベンジルグアニルチオ尿素2.８０ｇ（１3.４
８ミリモル）とアセトン１００ｍから成る混合物を７
５分間還流加熱し、ヨウ化ナトリウム触媒0.１０ｇを加
えた。還流加熱を1.５時間続け、混合物を室温にまで冷
却し、１晩攪拌した。還流加熱を再び３時間続け、混合
物を室温に冷却して過した。液を真空濃縮し、残渣
の泡状物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフイ分析
し、クロロホルム／メタノール（９：１）で溶離して、
目的生成物4.６０ｇ（７５％）を泡状固体（融点１１０
〜１１５℃、６０℃で軟化）として得た。この構造を¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルで確認した。

分析値： C₂₃H₂₃N₅S₂O₂H₂Oとしての計算値：Ｃ，５7.１２；Ｈ，5.２１；Ｎ，１4.４８％．実測値：Ｃ，５6.７１；Ｈ，4.６９；Ｎ，１4.２０％．製造例８．Ａ．１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−２−クロロエタノン乾燥したエーテル６５ｍ中の５−フルオロインドール
5.００ｇ（３7.０ミリモル）の攪拌した溶液（０℃）に
エーテル中3.１８Ｍメチルマグネシウムブロミド１1.７
ｍ（３7.２ミリモル）を加えた。０℃において１時間
攪拌した後に、クロロアセチルクロリド4.２１ｇ（３7.
３ミリモル）を迅速に加えた。反応混合物を０℃におい
て３０分間攪拌し、１０％塩化アンモニウム水溶液７５
ｍを加えた。混合物を室温において１５分間攪拌し
た。混合物を過し、回収した固体をエーテル３０ｍ
で洗浄し、乾燥して黄色固体2.２４ｇを得た。有機液
から３日後に固体0.１８ｇがさらに析出した。両方の固
体はモノアセチル化生成物とジアセチル化生成物との混
合物から成る。これらの固体を一緒にし、メタノール３
５０ｍ中に溶解した。この溶液に水１５ｍ中炭酸カ
リウム1.１０ｇ（８ミリモル）の溶液を加えた。生成し
た溶液を室温において１６時間攪拌した。反応混合物に
水５００ｍを加え、混合物を過した。水１００ｍ
で洗浄し乾燥させて、１−（５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドリル）−２−クロロエタノン（融点２３６〜２３７
℃）1.４５ｇ（収率１９％）を得た。

Ｂ．上記方法に適当な置換インドールとα−クロロアル
カノイルクロリドまたはα−ブロモアルカノイルブロミ
ドとを用いることによつて、次の化合物を得た。

実施例９．５−クロロ−３−（２−ブロモプロピオニル）インドー
ルＡ．５−クロロ−３−プロピオニルインドール実施例９、パートＡの方法による１モル過剰な無水塩化
アルミニウムの存在下での無水プロピオン酸と５−クロ
ロインドールとのフリーデルクラフツ反応によつて、同
様に目的のケトンが得られる。

Ｂ．実施例９、パートＢの方法による、上記パートＡの
化合物とクロロホルム中の等モル量の臭素との反応によ
つて標題の２−ブロモケトン（融点２２３〜２２４℃）
が得られる。

実施例１０．Ａ．５−メチル−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−（Ｎ″−グアニジノ）チアゾール、
四塩化炭素溶媒和物実施例５の方法によつて、アセトン中で等モル量の５−
クロロ−３−（２−ブロモプロピオニル）インドールと
アミジノチオ尿素を還流させながら反応させ、四塩化炭
素からの再結晶後に標題化合物（融点１６０〜１７０
℃）を得た。収率４２％。

分析値： C₁₃H₁₂ClN₅S0.4CCl₄としての計算値：Ｃ，４3.８１；Ｈ，3.２９；Ｎ，１9.０７％実測値：Ｃ，４3.７５；Ｈ，3.３０；Ｎ，１8.９９％Ｂ．上記反応にアミジノチオ尿素の代りにＮ−ベンジル
−グアニルチオ尿素を出発物質として用いることによつ
て、５−メチル−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ″−グアニジ
ノ）チアゾールを四塩化炭素からの再結晶後に四塩化炭
素溶媒和物（融点１６６〜１６７℃）として得た。収率
６２％。

分析値： C₂₀H₁₈ClN₅S0.2CCl₄としての計算値：Ｃ，５6.６８；Ｈ，4.２４；Ｎ，１6.３６％実測値：Ｃ，５6.３３；Ｈ，4.２０；Ｎ，１6.２２％Ｂ．上記方法によつて適当な出発化合物から次式の化合
物が同様にして得られる。

実施例１１．２−グアニジノ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール
−５−イル）チアゾール塩酸Ａ．実施例９、パートＡの方法による２−メチルインド
ールとクロロアセチルクロリドおよび無水塩化アルミニ
ウムとの反応によつて、１−（２−メチルインドール−
５−イル）−２−ブロモエタノンが得られる。

Ｂ．１−（２−メチルインドール−５−イル）−２−ブ
ロモエタノンを実施例６の方法によつてグアニルチオ尿
素と反応させて、標題化合物を半水和物（融点２４０
℃，分解）を得る。

製造例Ａ一般式(R⁴)_pAr¹CH₂CH₂NH₂（ｐ，Ｒ⁴およびＡｒ¹は前記
で定義した通りである）で示される必要な２−アリール
エチルアミンの製造例を下記に述べる。

２−（３−トリフルオロメチルフエニル）エチルアミン (i)２−（３−トリフルオロメチルフエニル）アセトニ
トリルｍ−トリフルオロメチルベンジルクロリド１2.０ｇ（６
1.５ミリモル）シアン化ナトリウム9.５６ｇ（１９５ミ
リモル）とジメチルスルホキシド６０ｍから成る混合
物を５０〜８０℃に４時間加熱し、水中に注入した。水
性混合物をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を真空蒸発させて、黄色油状
物１2.２ｇを得、これを次の段階に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：3.８０
（ｓ，２Ｈ）、7.６０（ｓ，４Ｈ）。

(ii)２−（３−トリフルオロメチルフエニル）アセトニ
トリル7.２０ｇ（３8.９ミリモル）、ラネーニツケル0.
７５ｇ、エタノール３０ｍと濃水酸化アンモニウム4.
０ｍから成る混合物を窒素でフラツシユし、3.５kg／
cm²で１８時間水素化した。窒素雰囲気下で触媒を別
し、液を真空蒸発させて標題のアミン6.８６ｇ（９３
％）を赤色油状物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：0.６５〜1.
４０（ｂｓ，２Ｈ）、2.６５〜3.４０（ｍ，４Ｈ）、7.
３０〜7.６０（ｍ，４Ｈ）。

製造例Ｂ式(R⁴)_pAr¹(CH₂)₃NH₂（ｐ，Ｒ⁴およびＡｒ¹は前記で定
義した通りである）で示される必要な３−アリール−プ
ロピルアミンの一般的製造方法を下記に述べる。

３−（４−ｎ−プロピルフエニル）プロピルアミン (i)エチル２−シアノ−３−（４−ｎ−プロピルフエニ
ル）アクリレート４−ｎ−プロピルベンズルデヒドジエチルアセタール２
0.０ｇ（９０ミリモル）、エチルシアノアセテート２0.
４ｇ（１８０ミリモル）、酢酸アンモニウム7.２ｇ（９
3.４ミリモル）とトルエン６０ｍから成る混合物を６
時間還流加熱し、冷却して、水中に注入した。生成した
混合物をエチルエーテルで抽出し、乾燥し(MgSO₄)、揮
発性物質を真空蒸発させて、粗生成物の黄色油状物２3.
０ｇを得て、これを溶離液としてメチレンクロリド／ヘ
キサン（２：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマ
トグラフイによつて精製して目的生成物２0.５８ｇ（９
４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：0.８５〜1.
９５（ｍ，８Ｈ）、2.４５〜2.７０（ｔ，２Ｈ）、4.１
５〜4.６０（ｑ，２Ｈ）、8.２５（ｓ，１Ｈ）。

(ii)３−（４−ｎ−プロピルフエニル）プロピオニトリ
ルパート(i)の生成物２0.５０ｇ（８4.３ミリモル）、マ
グネシウム削りくず8.７９ｇとメタノール２００ｍか
ら成る混合物を、約３０℃の温度を維持するために周期
的に冷却しながら、窒素雰囲気下で６時間加熱した。混
合物を塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出し、抽出
物を炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、粗生成物
２3.８ｇを得て、これを溶離液としてメチレンクロリド
を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーに
よつて精製し、精製メチル２−シアノ−３−（４−ｎ−
プロピルフエニル）プロピオネート１1.５５ｇ（５９
％）を得た。これに窒素雰囲気下で塩化ナトリウム4.１
７ｇ、ジメチルスルホキシド１７５ｍおよび水５ｍ
を加え、混合物を１５０℃に５時間加熱した。反応混合
物を冷却し、水７００ｍ中に注入し、酢酸エチル（２
×５００ｍ）で抽出した。抽出物を一緒にし、食塩水
（３００ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空濃縮して、目的のニトリルを得て、これを蒸留
によつて精製した、沸点１２４〜１２８℃（1.0mm）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：0.７５−1.
１５（ｔ，３Ｈ）、1.３０−2.００（ｍ，２Ｈ）、2.４
０−3.１０（ｍ，６Ｈ）、7.１５（ｓ，４Ｈ）。

(iii)上記（蒸留した）ニトリル１4.１３ｇ（８1.６ミ
リモル）、ラネーニツケル1.５ｇ、エタノール６０ｍ
と濃水酸化アンモンニウム８ｍから成る混合物を１８
時間3.５kg／cm²で水素化した。混合物を窒素によつて
フラツシユし、触媒を別し、液を真空濃縮して、透
明な油状物１2.３ｇ（８4.８％）を得た。この油状物を
蒸留して、無色油状物として純粋なアミン8.６０ｇ（５
９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：0.７５−1.
０５（ｔ，３Ｈ）、1.０５（ｓ，３Ｈ）、1.１５−1.７
５（ｍ，４Ｈ）、2.３０−2.８５（ｍ，６Ｈ）6.９５−
7.１０（ｍ，４Ｈ）。

製造例Ｃ４−（４−クロロフエニル）ブチルアミン式(R⁴)_pAr¹(CH₂)₄NH₂（ｐ，Ｒ⁴およびＡｒ¹は前記で定
義した通りである）で示される４−アリール−ブチルア
ミンの一般的製造方法を下記で説明する。

(i)４−（４−クロロフエニル）−３−ブテン酸４−ク
ロロベンズアルデヒド１0.０ｇ（６8.２ミリモル）、３
−（トリフエニルホスホニウム）プロピオン酸ブロミド
（キシレン中でのトリフエニルホスフインと３−ブロモ
プロピオン酸との反応によつて製造）３4.０ｇ（８1.９
ミリモル）、水酸化ナトリウム１2.５ｇ（鉱油中５０
％）およびジメチルスルホキシド２００ｍから成る混
合物を１２０℃に５時間加熱し、冷却して氷水中に注入
した。混合物を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、エチ
ルエーテルで抽出して、抽出物を捨てた。水相を酸性化
し、エチルエーテルで再び抽出して、乾燥し(MgSO₄)、
エーテルを真空蒸発させて、目的の酸6.９ｇ（５１％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：3.１０−3.
３０（ｄ，２Ｈ）、6.１０−6.３５（ｍ，２Ｈ）、7.２
０（ｓ，４Ｈ）、１1.５５−１1.７５（ｂｓ，１Ｈ）。

(ii)４−（４−クロロフエニル）ブタン酸上記パート(i)からの不飽和酸１9.５ｇ（９8.２ミリモ
ル）、炭素付きパラジウム触媒II.９５ｇと酢酸エチル
２００ｍから成る混合物を3.５kg／cm²で水素化し、
通常のように処理して目的の酸を９１％収率で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：1.７５−2.
８０（ｍ，６Ｈ）、6.９５−7.４０（ｑ，４Ｈ）、9.１
５−１0.２５（ｂｓ，１Ｈ）。

(iii)４−（４−クロロフエニル）酪酸アミドパート(ii)からの飽和酸8.８ｇ（４4.３ミリモル）と塩
化混合物を冷却し、過剰な塩化チオニルを真空蒸発によ
つて除去した。未精製酸クロリドをエチルエーテル２０
ｍ中に溶解し、溶液を濃水酸化アンモニウム６７ｍ
（０℃）に２０分間かけて滴加した。褐色固体が直ちに
生成した。混合物を０℃において１時間攪拌し、水８０
ｍを加え、混合物をエチルエーテル（３×１００ｍ
）で抽出した。エーテル層を一緒にして、食塩水で洗
浄し、乾燥し(MgSO₄)、真空濃縮してアミド8.７０ｇ
（９７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：1.６０−2.
４０（ｍ，４Ｈ）、2.４５−2.８５（ｔ，２Ｈ）、5.２
５−6.１０（ｂｓ，２Ｈ）6.９０−7.３０（ｑ，４
Ｈ）。

(IV)テトラヒドロフラン６０ｍ中の上記パート(iii)
からのアミド8.７０ｇ（４４ミリモル）と1.０Ｍ水素化
ホウ素／テトラヒドロフラン７１ｍとの混合物を４時
間攪拌し、６Ｎ塩酸（３６ｍ）を加えて反応を停止さ
せた。混合物をエチルエーテルで抽出し、抽出物を乾燥
し(MgSO₄)、真空濃縮した。残渣の油状物にイソプロピ
ルエーテルを加えて攪拌し、過し、液を真空蒸発し
て、2.０８ｇを得た。母液をエチルエーテルで抽出し
て、さらに2.４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ppm（デルタ）：1.１５
（ｓ，２Ｈ）、1.３０−1.９０（ｍ，４Ｈ）、2.４０−
2.９０（ｑ，４Ｈ）6.９０−7.３５（ｑ，４Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ (72)発明者ローレンス・アラン・レイターアメリカ合衆国コネチカット州マイスティック，ウエスト・マイスティック・アベニュー 32 (56)参考文献Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，ｖｏｌ 15Ｂ，Ｎｏ５，ｐ．473 〜477（1977)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中、Ｒ¹はＨ、直鎖もしくは分子鎖（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ア
ルキル、（Ｒ⁴）ｐＣ₆Ｈ₃または（Ｒ⁴）ｐＡｒ¹（Ｃ
Ｈ₂）ｎであり、この場合ｐは０、１または２であり、
ｎは１〜４の整数であり、Ｒ⁴は同一もしくは異なる基
を表し、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ、Ｎ
Ｏ₂、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ⁵またはＯＣＯＲ⁵であり、
この場合Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルである；Ａｒ¹はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、チアゾリルまたはイミダゾリル基
の残基である；Ｒ²はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで
ある；Ａｒはであり、この場合、ｍは１、２または３であり、Ｒ⁶はＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルまたはＲ¹⁰ＳＯ₂であり、
この場合、Ｒ¹⁰は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フェニル、ト
リル、ベンジルもしくはフェニルエチルである、Ｒ³は環接合部の炭素以外のＡｒ基のいずれかの炭素に
結合した置換基であり、少なくとも１つのＲ³はＨもし
くは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、残りの各Ｒ³はＨ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｒ
⁴）₂Ｃ₆Ｈ₃、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆Ｈ₃（ＣＨ₂）ｎ、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆
Ｈ₃（ＣＨ₂）ｎＯ、ＣＯＯＲ⁷、ＣＯＲ⁸、ＮＨＣＯ
Ｒ⁸、ＮＨＣＨ₂Ｒ₈、ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）ｎＮＲ⁸Ｒ⁹、
（ＣＨ₂）ｎ_-1ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｆ、
ＣｌもしくはＢｒであり、この場合ｎとＲ⁴は前記で定
義した通りであり、Ｒ⁷はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルもしくはベンジルであ
り；Ｒ⁸とＲ⁹は独立的にそれぞれＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキ
ル、フェニルもしくはベンジルであるか、またはそれら
が結合している窒素原子とともに任意にＯもしくはＳの
原子またはＮＲ¹¹を環要素として含む５員環もしくは６
員環を形成し、この場合Ｒ¹¹はＨ、メチルもしくはエチ
ルである；但しＲ³がＨである場合には、Ｒ¹、Ｒ²もし
くはＲ⁶の少なくとも１つはＨ以外を表す］で示される化合物および薬剤学的に受容できるその陽イ
オン塩または酸付加塩。
【請求項２】式；［式中、Ｒ¹はＨ、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂、（Ｃ₄〜Ｃ₈）
アルキル、フリルメチルもしくはチエニルメチルであ
り、Ｒ³は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、Ｈ、ＣＯＯＲ⁷、ＣＨ
Ｏ、（ＣＨ₂）ｎＮＲ⁸Ｒ⁹またはＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹である］で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】式：［式中、Ｒ¹はＨまたはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、Ｒ²はＨま
たはＣＨ₃であり、Ｒ⁶はＨ、ＣＨ₃またはＣ₆Ｈ₅ＳＯ₂で
あり、Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、ＣＨＯ、ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、
ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、で示される、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】式：［式中、Ｒ¹はＨまたはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、Ｒ²はＨま
たはＣＨ₃であり、Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＮＲ⁶はＨまたはＣ₆Ｈ₅ＳＯ₂である］で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項５】式：［式中、Ｒ²はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ⁶はＨまたはＣ₆
Ｈ₅ＳＯ₂であり、Ｒ³はＣＨ₃である］で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項６】式：［式中、Ｒ¹はＨ、（Ｒ⁴）₂Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂、（Ｃ₄〜Ｃ₈）
アルキル、フリルメチルまたはチエニルメチルであり、
Ｒ²はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ³ _aおよびＲ³ _bはそれぞれ
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ、ＣＮ、ＣＯＯＣ
Ｈ₃、ＮＨＣＯＣＨ₃またはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏであり、Ｒ³ _c
はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであるが、ただし
Ｒ³ _a、Ｒ³ _bおよびＲ³ _cが各々Ｈであるときは、Ｒ¹およ
びＲ²の少なくとも一方はＨ以外である。］で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】Ｒ¹はＨまたはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、Ｒ³ _aが
Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ³ _bが
インドール置換基の６位置または７位置に結合したＨま
たはＣＨ₃であり、Ｒ³ _cがＨまたはＣＨ₃である特許請求
の範囲第６項記載の化合物。
【請求項８】式：［式中、Ｒ¹はＨ、またはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂であり、Ｒ²はＨ
またはＣＨ₃であり、ｍは１であり、Ｒ³はＨ、Ｃｌまた
はＦである］で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。