JPH0637487B2

JPH0637487B2 - 血圧降下増強剤

Info

Publication number: JPH0637487B2
Application number: JP1064969A
Authority: JP
Inventors: レイモンド・マチユー・ホニユークス; ガイ・ロザリア・ユージン・バン・ロメン
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-18
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: CA1337432C; IE62159B1; GR3006972T3; IL89691A0; ES2052881T3; IE890906L; PT90095B; NL950031I2; HU211539A9; NL950031I1; DK174422B1; CY1802A; DK146289A; HK123594A; DE68903516D1; AU3074289A; IL89691A; JPH01283220A; DE68903516C5; KR970011287B1

Description

【発明の詳細な説明】米国特許第４，６５４，３６２号には、βアドレナリン
遮断特性を有する２，２′−イミノビスエタノール誘導
体が記載されている。該ビスエタノール誘導体のある群
の異性体が血圧降下剤の活性を増強することが見い出さ
れた。

本発明は血圧降下剤の有効性を増強し得る一群の化合物
に関するものであり、ここに該化合物は、式式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立に水素またはＣ_１〜６ア
ルキルであり；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０
は各々独立に水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６
アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシまた
はＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルであるか；或いはＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０
の２個の隣接した基は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−または-(CH₂)₄-基を形成し得る、により表わされる。

上の定義に用いられた用語ハロは、フルオル、クロル、
ブロム及びヨードを総称し；用語「Ｃ_１〜６アルキル」
は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽
和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエチ
ル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを定義する。

上式（Ｉ）に使用される記号Ｒ及びＳは、それぞれの炭
素原子における絶対配置を示す。Ｒ^１を持つ炭素原子は
Ｒであり、一方ヒドロキシ官能基を持つ炭素原子及びＲ
^２を持つ炭素原子はＳ配置を有する。

好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｒ^８、及びＲ^１０が水素であるものである。

殊に好適なものは、Ｒ^５及びＲ^９が水素またはハロ、殊
にフルオルであるものである。

最も好適な化合物は［２Ｒ，αＳ，２′Ｓ，α′Ｓ］−
α，α′−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メ
タノール］またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩で
ある。

式（Ｉ）の化合物は、米国特許第４，６５４，３６２号
に記載される方法に従って製造し得る。式（Ｉ）の化合
物を得るいくつかの方法を以下にやや詳細に記載する。

式（Ｉ）の化合物は、式（II−ａ）または（II−ｂ）の
オキシランを式（III−ａ）または（III−ｂ）のアミン
と反応させることにより製造し得る。

（III−ａ）及び（III−ｂ）において、Ｐは水素または
適当な保護基例えばアシル基のいずれかであるか、また
は殊にＰはベンジル基であり得る。または、試薬Ｐ−Ｎ
Ｈ_２を一工程において（II−ａ）及び（II−ｂ）と反応
させ得る。式（Ｉ）の化合物を製造する際の上記の反応
は、反応不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素例えばベン
ゼンまたはメチルベンゼン；アルカノール例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール；ケトン例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノン；エーテル例え
ば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，１′
−オキシビスエタン；の非プロトン性溶媒例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどの溶媒中で行い得る。ある場合は、反応速度
を増大させるために、反応混合物を加熱することが適当
であり得る。

上の反応においてＰが水素以外である場合、Ｎ−保護さ
れた式（Ｉ）の誘導体が得られ、それから式（Ｉ）の化
合物自体を脱保護反応により得ることができる。例え
ば、Ｐがアリルである場合、適当な貴金属化合物例えば
ＰｄＣｌ_２またはＲｈ［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）_３］Ｃｌとの反
応によって、またＰがベンジルである場合、適当な溶
媒、例えばエーテル例えば１，４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アルカノール例えばメタノール、エタノ
ール、アルコキシアルカノール例えばメトキシエタノー
ルなど中での例えば木炭上のパラジウムまたは白金を用
いる接触水添法により得られる。

式（III−ａ）または（III−ｂ）の中間体は、アミンＰ
−ＮＨ_２と（II−ｂ）または（II−ａ）との反応による
か、またはＰ_２ＮＨ例えばジベンジルアミンと（II−
ｂ）または（II−ａ）との反応により、そして続いてＰ
−基の１つを選択的に除去し、例えばＰがベンジルであ
る場合に１当量の水素を用いる接触水添により製造し得
る。（III−ａ）または（III−ｂ）を製造するための上
記の反応は、化合物（Ｉ）の製造に関して前記したと同
様の方法に従って行われる。

出発物質（II−ａ）は、オキシラン生成反応により、例
えば式（IV−ａ）のアルデヒドから例えばハロゲン化ト
リメチルスルホキソニウムとの反応によるか、また式
（Ｖ−ａ）のエチレンから、過酸化物例えばハロ過安息
香酸との反応により得られる。同様に、中間体（II−
ｂ）は、対応するＳ−異性体（IV−ｂ）または（Ｖ−
ｂ）から得られる。上記のオキシラン−生成反応におい
て得られる式（IV−ａ−１）のオキシランは、例えばＨ
ＰＬＣまたは分別結晶化によりその立体異性体に分離さ
れる。

式（IV−ａ）、（IV−ｂ）、（Ｖ−ａ）または（Ｖ−
ｂ）の化合物は、適当な分離方法、即ちＨＰＬＣによる
か、または対応する光学的に活性なラセミ性酸の還元反
応により得られ、（IV−ａ）または（IV−ｂ）はウイテ
イツヒ（Wittig）反応により（Ｖ−ａ）または（Ｖ−
ｂ）に転化させ得る。また対応する光学的に活性な該酸
を通常の分離技術、即ち光学的に活性な試薬との塩もし
くはアミド生成及び分別結晶化法またはＨＰＬＣ分離に
より得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、塩基性を有し、従って適当な酸、
例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化
水素酸など、及び硫酸、硝酸、リン酸など；または有機
酸例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒ
ドロキシプロピオン酸、２−オキシプロピオン酸、エタ
ンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、
（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒド
ロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−
プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸な
どで処理することによりその治療的に活性な無毒の酸付
加塩形に転化させ得る。

逆に、塩形をアルカリでの処理により遊離塩基形に転化
させ得る。

（ＲＳＳＳ）−α，α′−［イミノビス（メチレン）ビ
ス（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
メタノール］エタンジオエート（１：１）以外の式
（Ｉ）の化合物は新規な化合物と考えられ、そして追加
の特徴を本発明に与える。

式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩は、血圧降下剤の活性を増強する。殊にこれらのもの
は血圧及び心搏の減少を増強する。

活性が増強される血圧降下剤としてアドレナリン性及び
／または欠陥拡張活性を有する薬剤を挙げ得る。殊にか
かる薬剤は、米国特許第３，６６３，６０７号及び同第
３，８３６，６７１号に挙げられる化合物、殊にアテノ
ロール；同第３，３３７，６２８号及び同第３，５２
０，９１９号、殊にプロパナノロール；同第３，８７
３，６００号、殊にメトプロロール；同第３，５１１，
８３６号、殊にプラゾシン；同第２，４８４，０２９
号、殊にヒドララジン；同第２，９２８，８２９号、殊
にグアネチジン；同第２，５０３，０５９号、殊にフエ
ントールアミン；同第３，２６１，８５９号、殊にベラ
パミン；同第３，４８５，８４７号、殊にニフエジピ
ン；同第３，９１０，９２４号、殊にカルテオロール；
西ドイツ国特許第２，４５８，６２４号及び同第２，４
５８，６２５号、殊にセリプロロールであり得る。血圧
降下性化合物の特別の群には、式（Ｉ）の化合物及び殊
に式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、即ちＳＲＲＲ−
異性体以外の米国特許第４，６５４，３６２号の化合物
がある。特別の化合物は［２Ｓ，αＲ，２′Ｒ，α′
Ｒ］−α，α′−［イミノビスメチレン］ビス［６−フ
ルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−メタノール］である。活性成分のこれらの群は、代
表的な例を与えるために示すものであり、本発明の範囲
を限定するために示すものではない。該ＳＲＲＲ異性体
及び該特定の群の化合物は、中間体（II−ａ）、（III
−ａ）、（II−ｂ）及び（III−ｂ）のエナンチオマー
から出発する以外は、式（Ｉ）の化合物の製造に関して
前記したと同様の方法に従って製造し得る。また後者の
エナンチオマーは、（IV−ａ）または（Ｖ−ａ）のエナ
ンチオマーから出発し、そして適当な立体異性体を立体
化学的分離法において単離する以外は、（II−ａ）、
（III−ａ）、（II−ｂ）及び（III−ｂ）の製造に関し
て上記とおりの方法により得ることができる。同様に
（IV−ａ）及び（Ｖ−ａ）のエナンチオマーは、適当な
エナンチオマー性出発物質から出発し、そして／または
立体化学的分離において適当な立体異性体を単離する
（IV−ａ）及び（Ｖ−ａ）の製造に関して上記したとお
りの方法により得ることができる。

式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は、血圧降下剤の投
与前、中または後に投与することができるが、血圧降下
剤の投与に関する式（Ｉ）の化合物の投与の時間は式
（Ｉ）の化合物が血圧降下剤の効力を増強するために有
効であるようにする。好ましくは、式（Ｉ）の化合物及
び血圧降下剤を適当な組成物の状態で投与する。また該
組成物は、上に定義した式（Ｉ）の化合物及び血圧降下
剤を含み、血圧降下治療において同時、別々または順次
使用される組合せ調製物をも意味する。かかる生成物
は、例えば式（Ｉ）の化合物を含む適当な組成物を有す
る容器及び血圧降下剤を有する組成物を含む他の容器か
らなるキツトからなり得る。かかる生成物は、血圧降下
治療薬を投与することを臨む医者が治療される患者の診
断をベースとして両成分の適量及び投与の順序を選択し
得る利点を有する。

血圧降下剤の投与中に投与される場合、血圧降下剤及び
式（Ｉ）の活性成分を共に含む組成物が殊に便利であ
る。

本発明の更に他の観点においては、血圧降下剤の効力を
増強し得る量の上記式（Ｉ）の化合物及び血圧降下剤か
らなる組成物が与えられる。該組成物において、式
（Ｉ）の化合物及び血圧降下剤間のモル比は１：１以外
であり得るが、殊に１：１であり得る。かかる組成物中
の式（Ｉ）の活性成分の量は、血圧降下剤の効力を増強
する効果が得られるような量であり；血圧降下剤の量
は、増強されたとき、血圧降下効力が投与の際に得られ
る量である。殊に、血圧降下化合物に対する式（Ｉ）の
化合物のモル比は５０：１乃至１：５０の間、殊に２
０：１乃至１：２０の間、または１０：１乃至１：１０
の間、または５：１乃至１：５の間、更に殊に２：１乃
至１：２の間であり得ると考えられる。殊にかかる組成
物は、血圧降下剤が上記の特許に関する薬剤の１つ、及
び更に殊に上記に特記される薬剤であるものである。

また本発明は、製薬学的に許容し得る担体及び活性成分
としての血圧降下剤の効力を増強し得る量の上記の新規
な式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸
付加塩からなる組成物を与える。

かかる製薬学的組成物を調製するためには、活性成分と
して有効量の、塩基または酸付加塩形の、所定の化合物
を投与に望ましい調製物の形態に依存して種々の形態を
とり得る製薬学的に許容し得る担体と十分に混合する。
これらの製薬学的組成物は、望ましくは経口的に、坐薬
としてまたは非経口的注射で好適に投与するに適する投
与単位形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調
製する際には、いずれかの製薬学的媒質を、例えば経口
液体調製物例えば懸濁剤、シロツプ、エリキシル及び液
剤の場合に水、グリコール、油、アルコールなどを：ま
たは粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合に固体担体
例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、膨化剤な
どを使用し得る。その投与のし易さのために、錠剤及び
カプセル剤は最も有利な経口投与単位形態を表わし、そ
の場合には固体の製薬学的担体を一般に使用する。非経
口的組成物においては、担体は通常少なくとも大部分に
おいて滅菌水からなるが、例えば溶解度を上げるために
他の成分を含有させ得る。例えば注射液は、担体が食塩
溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の
混合物からなるものから調製し得る。注射用懸濁液は、
適当な液体担体、懸濁剤などを使用し得る場合に調製し
得る。経皮投与に適する組成物において、担体は場合に
よっては浸透増進剤及び／または適当な湿潤剤からな
り、場合によっては少量のいずれかの特性の適当な添加
剤と併用され、その際に添加剤は皮膚に対して重大な悪
影響を生じないようなものとする。該添加剤は、皮膚へ
の投与に役立つことができおよび／または所望の組成物
を調製する際に役立ち得る。これらの組成物は、種々の
方法で、例えば膏薬、滴下剤、軟膏として投与し得る。
対応する塩基形より増大した水溶性のために、（Ｉ）の
酸付加塩は、水性組成物の調製において明らかにより適
している。

投与の容易さ及び投与量の均一性のために上記の製薬学
的組成物は、投与単位形態で調製することが特に有利で
ある。本明細書及び特許請求の範囲に使用される投与単
位形態は、単位投与量として適する物理的に分割された
単位を表わし、その際に各単位は必要とされる製薬学的
担体と共に所望の治療効果を生じさせるために計算され
た予定の量の活性成分を含む。かかる投与単位形態の例
には、錠剤（刻み目を付けるかまたは被覆された錠剤を
含む）、カプセル剤、丸剤、粉末分包、ウエハー(wafe
r)、注射液または懸濁液、茶匙量剤、食卓匙量剤など及
び投与単位形態の分離包装物がある。

また本発明は、血圧降下治療を必要とする定温動物にお
ける血圧降下剤の効力を増強する方法に関するものであ
り、該方法は該定温動物に有効量の血圧降下剤及び上記
の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。

さらにまた本発明は、定温動物における血圧の降下方法
に関するものであり、該方法は該定温動物に有効量の血
圧降下剤及び上記の式（Ｉ）の化合物を投与することか
らなる。

高血圧症に罹患した被術者を処置することに精通した者
は、下記の試験結果から有効量を容易に求めることがで
きる。一般に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩の有効な１日の投与量は０．０１mg／
kg〜５０mg／kg体重、殊に０．１mg／kg〜１０mg／kg体
重、好ましくは０．１mg／kg〜１mg／kg体重であると考
えられる。

上記のすべての文献は、参照のために本明細書の一部と
して引用したものである。

次の実施例は説明のためのものであり、そしてそのすべ
ての見地から本発明の範囲を限定するものではない。特
記せぬ限り、ここにすべての部は重量によるものであ
る。

次の実施例に用いる場合、「Ａ」は最初に単離された異
性体を、そして「Ｂ」は続いて単離されたものを表わ
す。

実験の部Ａ．中間体の製造実施例１ａ）６−フルオル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸６３．４部及び酢酸４００部を常圧
及び室温で１０％木炭担持パラジウム３部を用いて水添
した。計算量の水素が取り入れられた後、触媒を濾別
し、そして濾液を蒸発した。残留物を石油エーテル中で
攪拌した。生成物を濾別し、そして真空中にて７０℃で
乾燥して６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体１）４９部（８
３％）を生成させた。

ｂ）メチルベンゼン９０部中の中間体１９．７５部の
攪拌された溶液に塩化チオニル１６部を加えた。混合物
を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発した。残
留物をメチルベンゼン４５部中に２回取り入れ、そして
後者を毎回蒸発した。残留物をメチルベンゼン９０部中
に取り入れた。このものに最初にＮ，Ｎ−ジエチルエタ
ンナミン１０．５部、次にメチルベンゼン４５部中の
（＋）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オ
クタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエ
チル）−１−フエナントレンメタナミン［（＋）−デヒ
ドロアビエチルアミン］１４．２５部の溶液を加えた。
２時間攪拌後、有機相を順次水、１０％水酸化ナトリウ
ム溶液、１０％塩酸溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発した。残留物を温エタノール１２０部中
に取り入れた。生成物を濾別し、そしてエタノールから
結晶化させて（Ａ）−６−フルオル−３，４−ジヒドロ
−Ｎ−［デヒドロアビエチル］２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボキシアミド（中間体２）６．６部（２８．
４％）を生成させた。

ｃ）中間体２６．８部、酢酸７５部及び濃塩酸３８部
の混合物を還元温度で２４時間攪拌した。冷却後、反応
混合物を水中に注いだ。生成物を１，１′−オキシビス
エタンで抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発した。残渣を１，１′−オキシビス
エタン中に取り入れた。水酸化ナトリウム溶液５部を加
えた。生成物を濾別し、トリクロロメタン中に取り入
れ、そして１０％塩酸溶液５０部で処理した。有機層を
乾燥し、濾過し、そして蒸発して（＋）−（Ｓ）−６−
フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸；融点９９．７℃［α］²⁵ _D＝＋１
４．８８°（ｃ＝ＤＭＦ中１％）（中間体３）１．１部
を生成させた。

ｄ）テトラヒドロフラン１８０部中の中間体３２２．
５部の攪拌された溶液に１，１′−カルボニルビス［１
Ｈ−イミダゾール］１８．７部を加えた。全体を室温で
１０時間攪拌し、そして−７０℃に冷却した。メチルベ
ンゼン中の水素化［ビス（２−メチルプロピル）］アル
ミニウムの２５％溶液１３６部を２０分間にわたって滴
下しながら加えた。完了に際して、攪拌を−７０℃で２
０分間続けた。メタノール４０部を加え、そして混合物
を水中に注いだ。生成物を１，１′−オキシビスエタン
で抽出した。抽出液を順次１０％塩酸溶液、水及び炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発して油状残留物として（＋）−（Ｓ）−６−フルオ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボキシアルデヒド（中間体４）１２部（５８．９
％）を生成させた。

ｅ）５０％水素化ナトリウム分散体６．３部を石油エー
テルで２回洗浄し、次にジメチルスルホキシド２５０部
中に取り入れた。ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム
２９部を３０分間にわたって加え、そして攪拌を２０分
間続けた。ジメチルスルホキシド１０部中の中間体４
１２部の溶液を滴下しながら加え、そして完了に際し、
混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、
そして生成物を１，１′−オキシビスエタンで抽出し
た。抽出液を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発した。残留物を溶離液としてメチルベンゼン及び酢
酸エチル（９０：１０容量）の混合物を用いるシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）により
精製した。純粋なフラクションを捕集し、そして溶離液
を蒸発して油状残留物として（＋）−［Ｓ（Ｓ）−６−
フルオル−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン（中間体５）２．１部（９．８％）
を生成させた。

実施例２ａ）上の実施例１ｂ）に記載される方法において、残留
物として化合物（Ｂ）−６−フルオル−３，４−ジヒド
ロ−Ｎ−［デヒドロアビエチル］−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシアミド（中間体６）６．１部（２
６．３％）が得られた。

ｂ）中間体６６．１部、酢酸７５部及び濃塩酸３６部
の混合物を還流温度で２４時間攪拌した。反応混合物を
水中に注いだ。生成物を１，１′−オキシビスエタンで
抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして真空中で蒸発した。残留物を石油エーテルから結
晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して（−）−
（Ｒ）−６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸；融点１０２．５℃
［α］²⁵ _D＝−１３．３９°（ｃ＝ＤＭＦ中１％）（中
間体７）０．９部を生成させた。

ｃ）メタノール４００部中の中間体７３６部の攪拌さ
れ、そして還流した溶液に硫酸１．８部を加えた。混合
物を更に４時間還流させた。冷却後、反応混合物を蒸発
した。残留物を１，１′−オキシビスエタン中に取り入
れた。混合物を順次炭酸水素ナトリウム溶液で２回及び
水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発して残留
物として６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸（−）−（Ｒ）−メチル
（中間体８）３３部（８２．６％）を生成させた。

ｄ）メチルベンゼン４５０部中の中間体８３３部の攪
拌され、そして冷却された（−８０℃）溶液にメチルベ
ンゼン中の水素化［ビス（２−メチルプロピル）］アル
ミニウムの溶液２５５部を窒素雰囲気下で滴下しながら
加えた。攪拌を−８０℃で３０分間続けた。メタノール
１６部を加え、そして反応混合物を水中に注いだ。混合
物を塩酸で酸性にし、そして２層を分離した。有機相を
乾燥し、濾過し、そして蒸発して油状残留物３２部を生
成させた（残渣を別にした）。５０％水素化ナトリウム
分散体９．６部を最初に石油エーテルで３回洗浄し、次
にジメチルスルホキシド５００部中に取り入れた。ヨウ
化トリメチルスルホオキソニウム４４部を一部ずつ加
え、そして添加が完了した後に全体を室温で２０分間攪
拌した。かくて得られた混合物にジメチルスルホキシド
２０部中の別にした（上記参照）油状残留物３２部の溶
液を滴下しながら加えた。完了の際に、攪拌を室温で２
０分間続けた。全体を水中に注ぎ、そして生成物を２，
２′−オキシビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発した。残留物を溶離液としてヘ
キサン及び酢酸エチル（８０：２０容量）の混合物を用
いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイー（ＨＰ
ＬＣ）により分離した。所望のフラクシヨンを捕集し、
そして溶離液を蒸発して残留物として（−）−［Ｒ
（Ｓ）］−６−フルオル−３，４−ジヒドロ−２−オキ
シラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン８．２部（２４．８
％）を生成させた。

ｅ）メタノール８０部中の中間体９８．２部及びベン
ゼンメタンアミン２０部の溶液を室温で一夜攪拌した。
反応混合物を蒸発し、そして残渣を２，２′−オキシビ
スプロパン中に取り入れた。沈殿した生成物を濾別し、
そしてアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別
し、そして乾燥して（−）−［Ｒ（Ｓ）］−６−フルオ
ル−３，４−ジヒドロ−α−［［（フエニルメチル）ア
ミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノ
ール（中間体１０）４．６部（３８．１％）を生成させ
た。

Ｂ．最終化合物の製造実施例３ａ）エタノール４０部中の中間体５１．８部及び中間
体１０２部の溶液を還流温度で４時間攪拌した。反応
混合物を蒸発して残留物として［２Ｒ，αＳ，２′Ｓ，
α′Ｓ］−α，α′−［［（フエニルメチル）イミノ］
ビスメチレン］ビス［６−フルオル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（中間体
１１）３．５部（１００％）を生成させた。

ｂ）中間体１１３．５部及び２−メトキシエタノール
２５０部の混合物を１０％木炭担持パラジウム触媒２部
を用いて常圧及び室温で水添した。計算量の水素が取り
入れられた後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発した。
残留物をトリクロロメタン中に取り入れ、そして溶離液
としてトリクロロメタンを用いるシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。純粋にフラクシ
ヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発した。残渣をアセト
ニトリルから２回結晶化させた。生成物を濾別し、そし
て乾燥して［２Ｒ，αＳ，２′Ｓ，α′Ｓ］−α，α′
−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノー
ル］；融点１４２．７℃（化合物１）１．２部（４２
％）を生成させた。

実施例４米国特許第４，６５４，３６２号（実験部中の化合物１
６参照；記号「Ａ⁻Ｂ^＋」はＲＳＳＳ異性体を表わす）
に記載のとおりに製造された（ＲＳ，ＳＳ］−α，α′
−［［（フエニルメチル）イミノ］ビス（メチレン）ビ
ス［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
メタノール］１９．４部及び２−メトキシエタノール２
４３部の混合物を１０％木炭担持パラジウム触媒２部を
用いて常圧及び室温で水添した。計算量の水素が取り込
まれた後、反応混合物をケイソウ土上で濾過し、そして
蒸発した。残留物をアセトニトリルから２回結晶化させ
て（ＲＳ，ＳＳ）−α，α′−［イミノビス（メチレ
ン）］ビス［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−メタノール］；融点１３６．１℃（化合物２）
６．８部（４３．８％）を生成させた。

実施例５中間体１０６部、米国特許第４，６５４，３６２号の
実施例１７に記載されるように製造された（中間体５
３、記号「Ｂ^＋」はＳＳ−異性体を表わす）（ＳＳ）−
３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン５部及びエタノール１１９部を１８時間還流し
た。反応混合物を蒸発し、残留物を２−メトキシエタノ
ール２７５部に加え、そして１０％木炭担持パラジウム
触媒２部を用いて常圧及び室温で水添した。計算量の水
素が取り込まれた後、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発
した。残留物をアセトニトリルから結晶化させて（ＲＳ
ＳＳ）−α−［［［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］
アミノ］メチル］−６−フルオル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール；融点１５
４．２℃（化合物３）３．８部（４９．３％）を生成さ
せた。

実施例６実施例５に記載と同様の方法に従い、そして（ＳＳ）−
６−フルオル−３，４−ジヒドロ−α−［［（フエニル
メチル）アミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−メタノール（中間体５とベンゼンメタンアミンとの
反応から得られる）及び（ＳＲ）−３，４−ジヒドロ−
２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（米国特許
第４，６５４，３６２号の実施例１７の記載により得ら
れる化合物５２；記号「Ａ⁻」はＳＲ異性体を表わす）
から出発して、（ＳＳＳＲ）−α−［［［２−（３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
−ヒドロキシエチル］アミノ］メチル］−６−フルオル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メ
タノール；融点１４０．７℃（化合物４）も製造され
た。

Ｃ．薬理学的実施例成長した自発性高血圧ラツト（６か月の年令）をエーテ
ル吸入により麻酔した。大腿動脈を解剖し、カニユーレ
を挿入し、そしてカテーテルをストレイン−ゲージ血圧
トランスジユーサーに接続した。動物が十分に目覚めた
とき、これらのものを拘束し、そして収縮期及び拡張期
血圧を連続的に記録した。少なくとも３０分間の観察期
間を試験化合物の投与の前に置いた。すべての試験化合
物を２０％ポリプロピレングリコールに溶解し、そして
腹腔内に注射した。試験薬の投与後に収縮期及び拡張期
動脈血圧並びに心搏数を１２０分間記録した。平均血圧
及び心搏数を試験薬の投与後の種々の間隔で得られた結
果から計算した。次の表は収縮期及び拡張期血圧並びに
心搏数における百分率（△％）として表わされる処置及
び未処置動物間の差を表わす。

自発性高血圧ラツトにおける収縮期及び拡張期（ＳＢ
Ｐ、ＤＢＰ）並びに心搏数（ＨＲ）の△％変化（平均１
２分間）本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１．血圧降下剤の効力を増強するための、式式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して水素またはＣ_１〜６
アルキルであり；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０
は各々独立して水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
シまたはＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルであるか；
或いはＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及び
Ｒ^１０の２個の隣接した基は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−または-(CH₂)₄-基を形成し得る、の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加体の使
用。

２．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１０が水素で
ある、上記１に記載の使用。

３．化合物が［２Ｒ，αＳ，２′Ｓ，α′Ｓ］−α，
α′−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタ
ノール］である、上記１に記載の使用。

４．上記１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、
血圧降下剤及び製薬学的に許容し得る賦形剤からなる、
製薬学的組成物。

５．血圧降下剤をアテノロール、プロプラノロール、メ
トプロロール、プラゾシン、ヒドララジン、グアネチジ
ン、フエントラミン、ベラパミル、ニフエジピン、カル
テオロール、セリプロロールから選ぶ、上記４に記載の
組成物。

６．血圧降下剤が［２Ｓ，αＲ，２′Ｒ，α′Ｒ］−
α，α′−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メ
タノール］である、上記４に記載の組成物。

７．両活性成分のモル比が１：１である、上記５または
６に記載の組成物。

８．両活性成分のモル比が１：１以外である、上記５ま
たは６に記載の組成物。

９．血圧降下治療における同時か、別々か、または続い
ての使用のための配合された調製物としての、上記１〜
３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化学的化合物及び血圧
降下剤を含む生成物。

１０．化合物（ＲＳＳＳ）−α，α′−［イミノビス
（メチレン）ビス［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−メタノール］エタンジオエート（１：
１）を除いた、上記１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化学的化合物。

１１．製薬学的に許容し得る担体及び活性成分として血
圧降下剤の有効性を高め得る量の上記１０に記載の式
（Ｉ）の化合物。

１２．活性成分を製薬学的担体と十分に混合することを
特徴とする、上記４〜８及び１１に記載の組成物の製造
方法。

１３．式またはのオキシランをそれぞれ式または式中、Ｐは水素またはＮ−保護基であるのアミンと反応
させるか、またはＰがＮ−保護基であるＰＮＨ_２を反応
不活性溶媒中にてワン−ポツト工程で（II−ａ）及び
（II−ｂ）と反応させ、かくて得られるＮ−保護された
式（Ｉ）の誘導体を脱保護し；そして必要に応じて酸で
処理することにより製薬学的に許容し得る酸付加塩を調
製するか；または逆に、塩基で処理することにより遊離
塩基を調製することを特徴とする、上記１０に記載の活
性の製造方法。

１４．温血動物に血圧降下剤と共に上記１〜３のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる該
血圧降下剤の降下を増強させる方法。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式上式中、Ｒ^５およびＲ^９は、相互に独立して、水素また
はハロである、化合物またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を含
んでなる血圧降下剤の効力増強医薬製剤。
【請求項２】化合物（ＲＳＳＳ）−α，α′−［イミノ
ビス（メチレン）ビス（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−メタノール］エタンジオエート
（１：１）を除いた、特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物。
【請求項３】式またはのオキシランを反応不活性溶媒中でそれぞれ式またはのアミンと反応させるか、あるいはワン−ポツト工程で
式（II−ａ）及び式（II−ｂ）の化合物を試薬ＰＮＨ_２
（ここで、Ｐは水素またはＮ−保護基である）と反応さ
せ、次いでＰがＮ−保護基である場合には、こうして得
られた式（Ｉ）のＮ−保護誘導体を脱保護し、そして必
要に応じて酸で処理することにより製薬学的に許容され
得る酸付加塩を調製するか；または逆に塩基で処理する
ことにより遊離塩基を調製することを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。