JPH0637496B2 - 第４級カルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents
第４級カルバペネム誘導体の製造方法Info
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- JPH0637496B2 JPH0637496B2 JP61131047A JP13104786A JPH0637496B2 JP H0637496 B2 JPH0637496 B2 JP H0637496B2 JP 61131047 A JP61131047 A JP 61131047A JP 13104786 A JP13104786 A JP 13104786A JP H0637496 B2 JPH0637496 B2 JP H0637496B2
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- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
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- C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は第４級カルバペネム誘導体の製造方法に関す
る。
る。
アリルオキシカニボニル基をカルボン酸に対する保護基
として使用すること、すなわち、カルボン酸をアリルア
ルコールでエステル化することおよびその後それがその
保護機能を受持った後に除去してアリルオキシカルボニ
ル基をカルボン酸基に転化してもとの形態に戻すことが
良く知られている。例えば、オータニ（Ohtani）らはジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Journa
l of Organic Chemistry）、１９８４、Vol.４９、pp.
５２７１〜５２７２にカルバペネム類の合成における１
つの極めて重要な階段がＣ−３エステル官能基の最後の
脱保護段階であることを報告し、１例としてパラジウム
（Ｏ）の作用によるアリルエステル基の開裂に言及して
いる。
として使用すること、すなわち、カルボン酸をアリルア
ルコールでエステル化することおよびその後それがその
保護機能を受持った後に除去してアリルオキシカルボニ
ル基をカルボン酸基に転化してもとの形態に戻すことが
良く知られている。例えば、オータニ（Ohtani）らはジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Journa
l of Organic Chemistry）、１９８４、Vol.４９、pp.
５２７１〜５２７２にカルバペネム類の合成における１
つの極めて重要な階段がＣ−３エステル官能基の最後の
脱保護段階であることを報告し、１例としてパラジウム
（Ｏ）の作用によるアリルエステル基の開裂に言及して
いる。
次の参照文献はすべて触媒量のテトラスキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）およびトリフェニル
ホスフィンの存在下に２−エチルヘキサン酸カリウムを
用いるカルボキシル保護β−ラクタム誘導体、例えばペ
ニシリン類、セファロスポリン類およびカルバペネム類
中のアリルオキシカルボニル官能基の開裂を開示してい
る： ジェフリ（Jeffrey）ら、ジャーナル・オブ・オルガニ
ック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）
１９８２、Vol.４７、pp５８７〜５９０、 米国特許第4,314,942号、 米国特許出願第2,128,187Ａ号（１９８４年４月２６日
公表）、実施例２１。
ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）およびトリフェニル
ホスフィンの存在下に２−エチルヘキサン酸カリウムを
用いるカルボキシル保護β−ラクタム誘導体、例えばペ
ニシリン類、セファロスポリン類およびカルバペネム類
中のアリルオキシカルボニル官能基の開裂を開示してい
る： ジェフリ（Jeffrey）ら、ジャーナル・オブ・オルガニ
ック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）
１９８２、Vol.４７、pp５８７〜５９０、 米国特許第4,314,942号、 米国特許出願第2,128,187Ａ号（１９８４年４月２６日
公表）、実施例２１。
クンツ（Kunz）らは、アンゲバンテ・ヘミー・インタナ
ショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Ange
w.Chem.Int.Ed.Engl.）、１９８４、Ｖｏｌ．２３、pp
７１〜７２に不安定なＯ−グリコペプチド類の合成に対
する除去可能なカルボキシ保護基としてアリル基の使用
について報告している。この論文は約１０モルパーセン
トのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）で、アルゴン下にテトラヒドロフラン中で、受容
体求核試薬として１０倍過剰のモルホリンの存在下に反
応させることによりアリルエステル部分を開裂すること
について報告している。
ショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Ange
w.Chem.Int.Ed.Engl.）、１９８４、Ｖｏｌ．２３、pp
７１〜７２に不安定なＯ−グリコペプチド類の合成に対
する除去可能なカルボキシ保護基としてアリル基の使用
について報告している。この論文は約１０モルパーセン
トのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）で、アルゴン下にテトラヒドロフラン中で、受容
体求核試薬として１０倍過剰のモルホリンの存在下に反
応させることによりアリルエステル部分を開裂すること
について報告している。
本発明の目的は従来技術法よりも相当する第４級化カル
バペネム誘導体の高い収率を生ずるカルバペネム誘導体
のアリルエステルの脱アリル化法を提供することであ
る。
バペネム誘導体の高い収率を生ずるカルバペネム誘導体
のアリルエステルの脱アリル化法を提供することであ
る。
さらに本発明の目的は従来技術法よりも低い温度でより
短い反応時間で行なうことができる方法を提供し、それ
により、より高い温度およびより長い反応時間を含む反
応条件のもとで分解するかもしれない鋭敏な構造特徴を
有するカルバペネム誘導体のアリルエステルに対する適
用を可能にすることである。
短い反応時間で行なうことができる方法を提供し、それ
により、より高い温度およびより長い反応時間を含む反
応条件のもとで分解するかもしれない鋭敏な構造特徴を
有するカルバペネム誘導体のアリルエステルに対する適
用を可能にすることである。
発明の概要 本発明の目的はカルバペネム誘導体のアリルエステルを
ピロリジンおよび触媒量の、配位ホスフィン配位子を有
する有機可溶性パラジウム錯体で反応させてアリル部分
を開裂させることを含む方法により構成される。次いで
生成したカルバペネム誘導体が回収される。
ピロリジンおよび触媒量の、配位ホスフィン配位子を有
する有機可溶性パラジウム錯体で反応させてアリル部分
を開裂させることを含む方法により構成される。次いで
生成したカルバペネム誘導体が回収される。
発明の詳細な説明 本発明の方法は式、 （式中、ＡはＣ１〜Ｃ６の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
ン基を表わし、Ｒ１は、低級アルキル基を表わし、Ｒ２
は水素又は低級アルキル基を表わし、 は環炭素原子でアルキレン基Ａに結合し置換基Ｒ１によ
り第４級化された窒素含有芳香族複素環を表わす） で表わされる第４級カルバペネム誘導体の製造方法であ
って、そのような誘導体は英国特許出願第2,128,187Ａ
号に詳細に記載され、その開示は参照により本明細書に
加入される。
ン基を表わし、Ｒ１は、低級アルキル基を表わし、Ｒ２
は水素又は低級アルキル基を表わし、 は環炭素原子でアルキレン基Ａに結合し置換基Ｒ１によ
り第４級化された窒素含有芳香族複素環を表わす） で表わされる第４級カルバペネム誘導体の製造方法であ
って、そのような誘導体は英国特許出願第2,128,187Ａ
号に詳細に記載され、その開示は参照により本明細書に
加入される。
即ち、本発明は、 １）式、 ＣＦ３ＳＯ３Ｒ１ の低級アルキルトリフルオロメタンスルホネートを、 式、 のカルバペネム誘導体のアリルエステルに添加し、 ２）前記カルバペネム誘導体のアリルエステルを、1.0
〜1.5モル比のピロリジンおよび触媒量の配位ホスフィ
ン配位子を有する有機可溶性パラジウム錯体と、不活性
有機溶媒中で、−５℃〜３０℃の温度で１０分〜４時間
反応させて、アリル部分を開裂させ、 ３）得られたカルバペネム誘導体を回収することから成
る第４級カルバペネム誘導体の製造方法。
〜1.5モル比のピロリジンおよび触媒量の配位ホスフィ
ン配位子を有する有機可溶性パラジウム錯体と、不活性
有機溶媒中で、−５℃〜３０℃の温度で１０分〜４時間
反応させて、アリル部分を開裂させ、 ３）得られたカルバペネム誘導体を回収することから成
る第４級カルバペネム誘導体の製造方法。
本発明の方法に有用な好ましい有機可溶性パラジウム錯
体触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）であり、好ましくは遊離トリフェニルホスフ
ィンの存在下に使用される。触媒0.01〜0.1モルをアリ
ル−エステル１モルについて使用することが好ましい。
また1.5〜５モルのトリフェニルホスフィンをテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１モルについ
て使用することが好ましい。
体触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）であり、好ましくは遊離トリフェニルホスフ
ィンの存在下に使用される。触媒0.01〜0.1モルをアリ
ル−エステル１モルについて使用することが好ましい。
また1.5〜５モルのトリフェニルホスフィンをテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１モルについ
て使用することが好ましい。
反応に使用するピロリジンの量はアリル−エステル１モ
ルについて1.0〜1.5モルである。
ルについて1.0〜1.5モルである。
脱アリル化反応は、好ましくは不活性溶媒例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、エチルエーテル、ベンゼン、
トルエン、酢酸エチル、アセトニトリルなどの中で行な
われる。−５℃から３０℃の温度で１０分〜４時間、反
応を行なう。
ロメタン、クロロホルム、エチルエーテル、ベンゼン、
トルエン、酢酸エチル、アセトニトリルなどの中で行な
われる。−５℃から３０℃の温度で１０分〜４時間、反
応を行なう。
次の実施例は本発明の実施を意図する最良の方法の例示
である。
である。
実施例１ トリフルオロメタンスルホン酸メチル（1.05等量）を英
国特許出願第2,128,187Ａ号の実施例２１、段階Ｆに記
載されたように得られた化合物Ｉのアセトニトリル中の
氷冷懸濁液に加えた。２０分後、トリフェニルホスフィ
ン（５モル％）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）（2.5モル％）およびピロリジン
（1.05重量）を加えた。沈殿が速やかに生じ、生じたス
ラリーを０℃で１０分間攪拌した。アセトンを加えた
後、粗固体を分離し、メタノールから結晶化すると所望
生成物IIが７０％収率で９０〜９３％純度で得られた。
国特許出願第2,128,187Ａ号の実施例２１、段階Ｆに記
載されたように得られた化合物Ｉのアセトニトリル中の
氷冷懸濁液に加えた。２０分後、トリフェニルホスフィ
ン（５モル％）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）（2.5モル％）およびピロリジン
（1.05重量）を加えた。沈殿が速やかに生じ、生じたス
ラリーを０℃で１０分間攪拌した。アセトンを加えた
後、粗固体を分離し、メタノールから結晶化すると所望
生成物IIが７０％収率で９０〜９３％純度で得られた。
２−エチルヘキサン酸カリウムを実施例１中のピロリジ
ンの代りに用いると生成物が得られない。
ンの代りに用いると生成物が得られない。
実施例２ 乾燥アセトニトリル６ml中のアリルエチレン、化合物II
I（0.350ｇ、0.936ミリモル）の溶液を−５℃に冷却
し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（0.111ml、
0.983ミリモル）を加えた。１５分後に、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.027ｇ、2.5
モル％）およびトリフェニルホスフィン（0.027ｇ）の
塩化メチレン１ml中の溶液を加えた。反応混合物を５分
間攪拌した後、ピロリジン（0.082ml、0.983ミリモル）
を滴加した。生じた褐色溶液から固体が徐々に分離し始
めた。混合物を０℃で２０分間激しく攪拌し、次いで冷
（０℃）アセトン１５mlを徐々に加え、攪拌を０℃で２
０分間続けた。生じた懸濁液を濾過し、残留物を冷アセ
トンで洗浄し、次いで真空で乾燥するとベージュ色粉末
0.345ｇが得られた。この物質をpH７のリン酸塩緩衝液
（0.05Ｍ）少量に溶解し、短い逆相［Ｃ１８ボンダパク
（BondaPak）］カラムに適用した。Ｈ２Ｏで溶出し、適
当な画分を凍結乾燥すると淡黄色固体0.255ｇが得られ
た。この物質を前記のように再びクロマトグラフにかけ
ると（凍結乾燥後）純化合物IV（0.195ｇ、収率６０
％）が淡黄色固体として得られた：1Hnmr(D2O)δ8.58，
7.83(ABq，J＝6.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，4.32-3.95
(m，2H)，4.22(s，2H)，4.17(s，3H)，3.32(dd，J1＝2.
6Hz，J2＝6.1Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.74(s，3
H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)；ir(KBr)1757，1590cm-1；
uv（リン酸塩緩衝液、pH7.4）296nm（ε7446）。
I（0.350ｇ、0.936ミリモル）の溶液を−５℃に冷却
し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（0.111ml、
0.983ミリモル）を加えた。１５分後に、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.027ｇ、2.5
モル％）およびトリフェニルホスフィン（0.027ｇ）の
塩化メチレン１ml中の溶液を加えた。反応混合物を５分
間攪拌した後、ピロリジン（0.082ml、0.983ミリモル）
を滴加した。生じた褐色溶液から固体が徐々に分離し始
めた。混合物を０℃で２０分間激しく攪拌し、次いで冷
（０℃）アセトン１５mlを徐々に加え、攪拌を０℃で２
０分間続けた。生じた懸濁液を濾過し、残留物を冷アセ
トンで洗浄し、次いで真空で乾燥するとベージュ色粉末
0.345ｇが得られた。この物質をpH７のリン酸塩緩衝液
（0.05Ｍ）少量に溶解し、短い逆相［Ｃ１８ボンダパク
（BondaPak）］カラムに適用した。Ｈ２Ｏで溶出し、適
当な画分を凍結乾燥すると淡黄色固体0.255ｇが得られ
た。この物質を前記のように再びクロマトグラフにかけ
ると（凍結乾燥後）純化合物IV（0.195ｇ、収率６０
％）が淡黄色固体として得られた：1Hnmr(D2O)δ8.58，
7.83(ABq，J＝6.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，4.32-3.95
(m，2H)，4.22(s，2H)，4.17(s，3H)，3.32(dd，J1＝2.
6Hz，J2＝6.1Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.74(s，3
H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)；ir(KBr)1757，1590cm-1；
uv（リン酸塩緩衝液、pH7.4）296nm（ε7446）。
実施例３ アリルエステル、化合物Ｖ（0.582ｇ、0.0015モル）の
乾燥アセトニトリル１５ml中の溶液にトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル（0.178ml、1.575ミリモル）を−５
℃でＮ２下に添加した。１５分後、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0.035ｇ、２モル％）
およびトリフェニルホスフィン（0.035ｇ）の塩化メチ
レン１ml中の溶液を加え、次に５分後にピロリジン0.13
1ml（1.575ミリモル）を加えた。生じた混合物を０℃で
２０分間攪拌し、次いで冷（０℃）セセトン３０mlを加
えた。混合物を０℃で１５分間激しく攪拌し、次いで沈
殿を濾過により捕集し、冷アセトンで冷却し、減圧下に
乾燥するとベージュ色粉末0.520ｇが得られた。濾液を
エーテルで希釈することによりさらに粗生成物0.041ｇ
が得られた。固体を合わせ、少量のpH7.4のリン酸塩緩
衝液（0.05Ｍ）に溶解し、逆相（Ｃ１８ボンダパク）カ
ラムに適用した。Ｈ２Ｏ、次いで２％アセトニトリル−
Ｈ２Ｏで溶出し、凍結乾燥後化合物IV（0.413ｇ、収率
７６％）が黄色固体として得られた：1 Hnmr(D2O)δ8.55，7.76(ABq，J＝6.3Hz，2H)，7.81
(s，1H)，4.4-3.7(m，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s 3H)，
3.47-3.14(m，2H)，2.73(s，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3
H)，1.16(d，J＝7.3Hz，3H)，ir(KBr)1750，1590cm-1；
uv（リン酸塩緩衝液、pH7.4）293nm（ε7170）。
乾燥アセトニトリル１５ml中の溶液にトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル（0.178ml、1.575ミリモル）を−５
℃でＮ２下に添加した。１５分後、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0.035ｇ、２モル％）
およびトリフェニルホスフィン（0.035ｇ）の塩化メチ
レン１ml中の溶液を加え、次に５分後にピロリジン0.13
1ml（1.575ミリモル）を加えた。生じた混合物を０℃で
２０分間攪拌し、次いで冷（０℃）セセトン３０mlを加
えた。混合物を０℃で１５分間激しく攪拌し、次いで沈
殿を濾過により捕集し、冷アセトンで冷却し、減圧下に
乾燥するとベージュ色粉末0.520ｇが得られた。濾液を
エーテルで希釈することによりさらに粗生成物0.041ｇ
が得られた。固体を合わせ、少量のpH7.4のリン酸塩緩
衝液（0.05Ｍ）に溶解し、逆相（Ｃ１８ボンダパク）カ
ラムに適用した。Ｈ２Ｏ、次いで２％アセトニトリル−
Ｈ２Ｏで溶出し、凍結乾燥後化合物IV（0.413ｇ、収率
７６％）が黄色固体として得られた：1 Hnmr(D2O)δ8.55，7.76(ABq，J＝6.3Hz，2H)，7.81
(s，1H)，4.4-3.7(m，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s 3H)，
3.47-3.14(m，2H)，2.73(s，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3
H)，1.16(d，J＝7.3Hz，3H)，ir(KBr)1750，1590cm-1；
uv（リン酸塩緩衝液、pH7.4）293nm（ε7170）。
実施例４ アリルエステル、化合物VII（10.00ｇ、26.7ミリモル）
のアセトニトリル１００ml中の氷冷懸濁液にトリフルオ
ロメタンスルホン酸メチル（3.17ml、28.05ミリモル）
を加えた。生じた均一な黄色溶液を２０℃で攪拌した。
トリフェニルホスフィン（350mg、1.33ミリモル）およ
び塩化メチレン２０ml中のテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（770ml、0.66ミリモルを順次加
え、混合物を５分間攪拌し、次いでピロリジン（2.4m
l、28.05ミリモル）のアセトニトリル１５ml中の溶液を
５分間にわたって加えた。結晶化が起り、生じたスラリ
ーを０℃で１０分間攪拌した。予め冷却したセセトン
（150ml）を加え、混合物を１５分間攪拌した。生じた
黄色固体を捕集し、アセトン６０mlで２回洗浄した。乾
燥後、黄色固体を冷（０℃）メタノール５０ml中で３０
分間摩砕した。生じたベージュ色のペーストを濾過し、
部分乾燥し、冷水２０mlに溶解した。生じた混合物を速
やかに濾過し、冷エタノール１００mlを加えた。０℃で
約１０分間攪拌した後に結晶化が起り、生じた混合物を
さらに1.3時間攪拌した。固体を捕集し、高真空下に３
時間乾燥すると化合物VIII、4.82ｇ、収率５１．８％、
が得られた。
のアセトニトリル１００ml中の氷冷懸濁液にトリフルオ
ロメタンスルホン酸メチル（3.17ml、28.05ミリモル）
を加えた。生じた均一な黄色溶液を２０℃で攪拌した。
トリフェニルホスフィン（350mg、1.33ミリモル）およ
び塩化メチレン２０ml中のテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（770ml、0.66ミリモルを順次加
え、混合物を５分間攪拌し、次いでピロリジン（2.4m
l、28.05ミリモル）のアセトニトリル１５ml中の溶液を
５分間にわたって加えた。結晶化が起り、生じたスラリ
ーを０℃で１０分間攪拌した。予め冷却したセセトン
（150ml）を加え、混合物を１５分間攪拌した。生じた
黄色固体を捕集し、アセトン６０mlで２回洗浄した。乾
燥後、黄色固体を冷（０℃）メタノール５０ml中で３０
分間摩砕した。生じたベージュ色のペーストを濾過し、
部分乾燥し、冷水２０mlに溶解した。生じた混合物を速
やかに濾過し、冷エタノール１００mlを加えた。０℃で
約１０分間攪拌した後に結晶化が起り、生じた混合物を
さらに1.3時間攪拌した。固体を捕集し、高真空下に３
時間乾燥すると化合物VIII、4.82ｇ、収率５１．８％、
が得られた。
実施例５ アリルエステル、化合物IX（12.63ｇ、33.707ミリモ
ル）のアセトニトリル１２４ml中の溶液を、０〜５℃で
窒素雰囲気下にトリフルオロメタンスルホン酸メチル
（4.055ml、35.349ミリモル）を滴加することにより処
理した。透明な黄色反応混合物を１５分間０〜５℃で攪
拌した。０〜５℃に維持したこの反応混合物にトリフェ
ニルホスフィン（429.44mg、1.661ミリモル）を一度に
加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（959.56mg、0.831ミリモル）の塩化メチレン３
３ml中の溶液を加えた。透明な橙色反応混合物を０〜５
℃で５分間攪拌した。次いでピロリジン（3.03ml、33.7
07ミリモル）のアセトニトリル（41.3ml）中の溶液を滴
加した。
ル）のアセトニトリル１２４ml中の溶液を、０〜５℃で
窒素雰囲気下にトリフルオロメタンスルホン酸メチル
（4.055ml、35.349ミリモル）を滴加することにより処
理した。透明な黄色反応混合物を１５分間０〜５℃で攪
拌した。０〜５℃に維持したこの反応混合物にトリフェ
ニルホスフィン（429.44mg、1.661ミリモル）を一度に
加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（959.56mg、0.831ミリモル）の塩化メチレン３
３ml中の溶液を加えた。透明な橙色反応混合物を０〜５
℃で５分間攪拌した。次いでピロリジン（3.03ml、33.7
07ミリモル）のアセトニトリル（41.3ml）中の溶液を滴
加した。
０〜５℃で５分間攪拌したこの透明な暗橙色反応混合物
に、一部ずつ、激しく攪拌しながら、氷冷アセトン（２
５０ml）、次いで無水ジエチルエーテル（１５０ml）を
加えた。０〜５℃で５分間攪拌を続け、次いで懸濁液を
窒素流下に速やかに濾過した。固体残留物を無水ジエチ
ルエーテル（５０ml）で洗浄し、真空乾燥すると化合物
Ｘ、11.05ｇ（33.12ミリモル、収率96.6％）が粗黄色吸
湿性固体として得られた。固体を氷冷リン酸塩緩衝液
（７５ml；pH7.0）に溶解し、ジエチルエーテル５０ml
部で２回洗浄した。水性層を４５分間攪拌しながら減圧
に引き、逆相クロマトグラフィーにより精製した。精製
し、凍結乾燥した後、化合物Ｘ、9.63ｇ（27.617ミリモ
ル、収率８１．０％）が得られた。
に、一部ずつ、激しく攪拌しながら、氷冷アセトン（２
５０ml）、次いで無水ジエチルエーテル（１５０ml）を
加えた。０〜５℃で５分間攪拌を続け、次いで懸濁液を
窒素流下に速やかに濾過した。固体残留物を無水ジエチ
ルエーテル（５０ml）で洗浄し、真空乾燥すると化合物
Ｘ、11.05ｇ（33.12ミリモル、収率96.6％）が粗黄色吸
湿性固体として得られた。固体を氷冷リン酸塩緩衝液
（７５ml；pH7.0）に溶解し、ジエチルエーテル５０ml
部で２回洗浄した。水性層を４５分間攪拌しながら減圧
に引き、逆相クロマトグラフィーにより精製した。精製
し、凍結乾燥した後、化合物Ｘ、9.63ｇ（27.617ミリモ
ル、収率８１．０％）が得られた。
実施例６および７ 実施例１〜５に記載したと同様の手順を用い、上記反応
を行なった。化合物XIIが７２％収率で得られ、化合物X
IVが６１％収率で得られた。
を行なった。化合物XIIが７２％収率で得られ、化合物X
IVが６１％収率で得られた。
Claims (5)
- 【請求項１】式、 （式中、ＡはＣ１〜Ｃ６の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
ン基を表わし、Ｒ１は、低級アルキル基を表わし、Ｒ２
は水素又は低級アルキル基を表わし、 は環炭素原子でアルキレン基Ａに結合し置換基Ｒ１によ
り第４級化された窒素含有芳香族複素環を表わす） で表わされる第４級化カルバペネム誘導体の製造方法で
あって、 １）式、 ＣＦ３ＳＯ３Ｒ１ の低級アルキルトリフルオロメタンスルホネートを、 式、 のカルバペネム誘導体のアリルエステルに添加し、 ２）前記カルバペネム誘導体のアリルエステルを、1.0
〜1.5モル比のピロリジンおよび触媒量の配位ホスフィ
ン配位子を有する有機可溶性パラジウム錯体と、不活性
有機溶媒中で、−５℃〜３０℃の温度で１０分〜４時間
反応させて、アリル部分を開裂させ、 ３）得られたカルバペネム誘導体を回収することから成
る第４級化カルバペネム誘導体の製造方法。 - 【請求項２】配位ホスフィン配位子を有する有機可溶性
パラジウム錯体がテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）である、特許請求の範囲第(1)項
記載の方法。 - 【請求項３】0.01〜0.1モルのテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）をアリルエステルの１
モル当り使用する、特許請求の範囲第(2)項記載の方
法。 - 【請求項４】テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）を、遊離トリフェニルホスフィンの存在
下に使用する、特許請求の範囲第(2)項記載の方法。 - 【請求項５】1.5〜５モルのトリフェニルホスフィンを
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）の１モル当り使用する、特許請求の範囲第(4)項
記載の方法。
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|---|---|
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-
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