JPH0645580B2 - フロルフェニコール、その類似体およびそのオキサゾリン中間体の製造方法 - Google Patents
フロルフェニコール、その類似体およびそのオキサゾリン中間体の製造方法Info
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- JPH0645580B2 JPH0645580B2 JP4500718A JP50071892A JPH0645580B2 JP H0645580 B2 JPH0645580 B2 JP H0645580B2 JP 4500718 A JP4500718 A JP 4500718A JP 50071892 A JP50071892 A JP 50071892A JP H0645580 B2 JPH0645580 B2 JP H0645580B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は、フロルフェニコール、その類似体およびその
オキサゾリン中間体の新規製造方法に関する。
オキサゾリン中間体の新規製造方法に関する。
［背景技術］ ［Ｒ−（Ｒ，Ｓ）］−２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−
（フロロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチ
ルスルフォニル）フェニル］エチルアセトアミドとして
も知られるフロルフェニコールは、米国特許第４，３６
１，５５７号に記載のように、グラム陽性菌、グラム陰
性菌およびリケッチア感染に有用な広範な抗菌スペクト
ルの抗生物質である。フロルフェニコールのオキサゾリ
ン中間体の各種の製造方法が米国特許第４，８７６，３
５２号；第４，７４３，７００号および１９８９年９月
１２日（１２．０９．８９）の国際出願日をもつ特許協
力条約（ＰＣＴ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８９／０３
８２７に教示されている。上記文献の多くがフロルフェ
ニコール、関連類似体またはこれらのオキサゾリン中間
体の製造方法を教示するが、より少なくかつ／またはよ
り安価な出発物質を用いることによって、より効率的で
より経済的な製造方法を、そしてより少ない労働力とよ
り簡単な装置を用いることによって、より少ない労働集
約的な製造方法を提供することが好ましい。
（フロロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチ
ルスルフォニル）フェニル］エチルアセトアミドとして
も知られるフロルフェニコールは、米国特許第４，３６
１，５５７号に記載のように、グラム陽性菌、グラム陰
性菌およびリケッチア感染に有用な広範な抗菌スペクト
ルの抗生物質である。フロルフェニコールのオキサゾリ
ン中間体の各種の製造方法が米国特許第４，８７６，３
５２号；第４，７４３，７００号および１９８９年９月
１２日（１２．０９．８９）の国際出願日をもつ特許協
力条約（ＰＣＴ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８９／０３
８２７に教示されている。上記文献の多くがフロルフェ
ニコール、関連類似体またはこれらのオキサゾリン中間
体の製造方法を教示するが、より少なくかつ／またはよ
り安価な出発物質を用いることによって、より効率的で
より経済的な製造方法を、そしてより少ない労働力とよ
り簡単な装置を用いることによって、より少ない労働集
約的な製造方法を提供することが好ましい。
［発明の要約］ ある態様によると、本発明は以下の式（IV）： ［式中、Ｚは水素、ハロゲン、ニトロまたはＨ３ＣＳＯ
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ の化合物の製造方法であって、該方法は、 ａ）以下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
以下の式（II）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物との間の平衡を生じうる反応剤と
接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物（II）
の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）の方に
平衡を推し進め； ｂ）化合物（II）をフロル化剤と接触させて、以下の式
（III）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のフロル化オキサゾリン化合物を得；そして ｃ）化合物（III）を化合物（IV）に加水分解する、 ことからなる（ただし、上記式中の各矢印は不斉中心で
ある炭素原子がＲまたはＳの立体異性配置をとることを
示す）。
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ の化合物の製造方法であって、該方法は、 ａ）以下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
以下の式（II）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物との間の平衡を生じうる反応剤と
接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物（II）
の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）の方に
平衡を推し進め； ｂ）化合物（II）をフロル化剤と接触させて、以下の式
（III）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のフロル化オキサゾリン化合物を得；そして ｃ）化合物（III）を化合物（IV）に加水分解する、 ことからなる（ただし、上記式中の各矢印は不斉中心で
ある炭素原子がＲまたはＳの立体異性配置をとることを
示す）。
第２の態様によると、本発明は以下の式（III）： ［式中、Ｚは水素、ハロゲン、ニトロまたはＨ３ＣＳＯ
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ のフロル化オキサゾリン化合物の製造方法であって、該
方法は、 ａ）以下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
以下の式（II）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物との間の平衡を生じうる反応剤と
接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物（II）
の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）の方に
平衡を推し進め； ｂ）化合物（II）をフロル化剤と接触させてフロル化オ
キサゾリン化合物（III）を得る、 ことからなる。
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ のフロル化オキサゾリン化合物の製造方法であって、該
方法は、 ａ）以下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
以下の式（II）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物との間の平衡を生じうる反応剤と
接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物（II）
の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）の方に
平衡を推し進め； ｂ）化合物（II）をフロル化剤と接触させてフロル化オ
キサゾリン化合物（III）を得る、 ことからなる。
第３の態様によると、本発明は以下の式（II）： ［式中、Ｚは水素、ハロゲン、ニトロまたはＨ３ＣＳＯ
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ のオキサゾリン化合物の製造方法であって、該方法は以
下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
オキサゾリン化合物（II）との間の平衡を生じうる反応
剤と接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物
（II）の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）
の方に平衡を推し進める、ことからなる。この態様の方
法は上記方法の工程（ａ）と均等である。好ましくは、
平衡推進反応剤はプロティック溶媒とアンモニアまたは
アンモニウム塩である。さらに好ましくはプロティック
溶媒はイソプロパノールであり、アンモニウム塩は酢酸
アンモニウムである。
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ のオキサゾリン化合物の製造方法であって、該方法は以
下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
オキサゾリン化合物（II）との間の平衡を生じうる反応
剤と接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物
（II）の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）
の方に平衡を推し進める、ことからなる。この態様の方
法は上記方法の工程（ａ）と均等である。好ましくは、
平衡推進反応剤はプロティック溶媒とアンモニアまたは
アンモニウム塩である。さらに好ましくはプロティック
溶媒はイソプロパノールであり、アンモニウム塩は酢酸
アンモニウムである。
他の態様によると、以下の式（Ｖ） ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のアミノジオールを、所望により触媒量の酸の存在下
に、ジクロロアセトニトリルおよびアルコールと接触さ
せて、オキサゾリン化合物（Ｉ）および（II）の混合物
を得ることにより、式（Ｉ）のオキサゾリン化合物を製
造する。
に、ジクロロアセトニトリルおよびアルコールと接触さ
せて、オキサゾリン化合物（Ｉ）および（II）の混合物
を得ることにより、式（Ｉ）のオキサゾリン化合物を製
造する。
本発明は、より少ないか、あるいはより安い出発原料を
使用することにより、その他のフロルフェニコール、そ
の類似体およびそのオキサゾリン中間体よりも効率的で
経済的であるという利点を有する。本発明の各種態様は
時間を節約し、かかる化合物を別の方法で製造するのに
必要な特殊な装置を必要としないので、より労働集約的
でない、という利点を有する。
使用することにより、その他のフロルフェニコール、そ
の類似体およびそのオキサゾリン中間体よりも効率的で
経済的であるという利点を有する。本発明の各種態様は
時間を節約し、かかる化合物を別の方法で製造するのに
必要な特殊な装置を必要としないので、より労働集約的
でない、という利点を有する。
［各種態様の詳細な説明］ 特別に記載しない限り、本明細書並びに付属の請求の範
囲で使用する以下の語は次のように定義される： “平衡推進反応剤”とは、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
オキサゾリン化合物（II）との間の平衡をもたらし、こ
こで該反応剤がオキサゾリン化合物（II）を優位に沈殿
させることによって平衡をオキサゾリン化合物（II）の
方へ推進することのできる物質または混合物をいう。す
なわち、オキサゾリン化合物（Ｉ）またはオキサゾリン
化合物（Ｉ）とオキサゾリン化合物（II）との混合物を
含む反応混合物中において、平衡推進反応剤は平衡をも
たらし、次いで所望の反応終点まで、例えばオキサゾリ
ン化合物（II）とオキサゾリン化合物（Ｉ）とのモル比
が約８０：２０（II：Ｉ）、好ましくは約９０：１０、
さらに好ましくは約９５：５、最も好ましくは約９９：
１となるまで、化合物（II）の生成が多くなる方へ平衡
を推進する。
囲で使用する以下の語は次のように定義される： “平衡推進反応剤”とは、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
オキサゾリン化合物（II）との間の平衡をもたらし、こ
こで該反応剤がオキサゾリン化合物（II）を優位に沈殿
させることによって平衡をオキサゾリン化合物（II）の
方へ推進することのできる物質または混合物をいう。す
なわち、オキサゾリン化合物（Ｉ）またはオキサゾリン
化合物（Ｉ）とオキサゾリン化合物（II）との混合物を
含む反応混合物中において、平衡推進反応剤は平衡をも
たらし、次いで所望の反応終点まで、例えばオキサゾリ
ン化合物（II）とオキサゾリン化合物（Ｉ）とのモル比
が約８０：２０（II：Ｉ）、好ましくは約９０：１０、
さらに好ましくは約９５：５、最も好ましくは約９９：
１となるまで、化合物（II）の生成が多くなる方へ平衡
を推進する。
“平衡”とは、Ｇ．Ｇ．Ｈａｗｌｅｙ監修の簡約化学辞
典、第１０版、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｇ
ｏｌｄ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，１１３４ｐｐに定義するように、オキサゾリン
（Ｉ）からオキサゾリン（II）への反応とその逆反応と
が同じ割合で起こり、一定濃度の反応生成物が得られる
ことを意味する。
典、第１０版、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｇ
ｏｌｄ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，１１３４ｐｐに定義するように、オキサゾリン
（Ｉ）からオキサゾリン（II）への反応とその逆反応と
が同じ割合で起こり、一定濃度の反応生成物が得られる
ことを意味する。
“プロティック溶媒”とは、Ｊａｍｅｓ Ｂ．Ｈｅｎｄ
ｒｉｃｋｓｏｎ，Ｃｒａｍ，Ｄｏｎａｌｄ Ｊ．，およ
びＨａｍｍｏｎｄ，Ｇｅｏｒｇｓ Ｓ．，有機化学、Ｍ
ａｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９７０），
１２７９ｐｐに定義するように、水素結合性溶媒を意味
する。該溶媒はオキサゾリン（II）を溶液から優位に沈
殿させることができるが、必ずしもそうでなくともよ
い。このような溶媒は水、蟻酸（ＨＣＯＯＨ）や酢酸な
どのＣ−１からＣ−１０アルカン酸、およびメタノール
やエタノールなどのＣ−１からＣ−１０アルコール、お
よびその混合物を含むが、これに限定されない。あるい
は、プロティック溶媒を他の適当な共溶媒と混合してオ
キサゾリン化合物（II）の沈殿効果を上げることもでき
る。このような共溶媒は、他のプロティック溶媒、また
はＣ−４からＣ−１０アルカン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼンのようなハロベンゼンなどの
芳香族溶媒、およびジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチ
ルエーテルやイソプロピルエーテルなどのエーテルな
ど、プロティック溶媒と混和できる溶媒、並びに上記溶
媒と共溶媒との混合物を含む。
ｒｉｃｋｓｏｎ，Ｃｒａｍ，Ｄｏｎａｌｄ Ｊ．，およ
びＨａｍｍｏｎｄ，Ｇｅｏｒｇｓ Ｓ．，有機化学、Ｍ
ａｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９７０），
１２７９ｐｐに定義するように、水素結合性溶媒を意味
する。該溶媒はオキサゾリン（II）を溶液から優位に沈
殿させることができるが、必ずしもそうでなくともよ
い。このような溶媒は水、蟻酸（ＨＣＯＯＨ）や酢酸な
どのＣ−１からＣ−１０アルカン酸、およびメタノール
やエタノールなどのＣ−１からＣ−１０アルコール、お
よびその混合物を含むが、これに限定されない。あるい
は、プロティック溶媒を他の適当な共溶媒と混合してオ
キサゾリン化合物（II）の沈殿効果を上げることもでき
る。このような共溶媒は、他のプロティック溶媒、また
はＣ−４からＣ−１０アルカン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼンのようなハロベンゼンなどの
芳香族溶媒、およびジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチ
ルエーテルやイソプロピルエーテルなどのエーテルな
ど、プロティック溶媒と混和できる溶媒、並びに上記溶
媒と共溶媒との混合物を含む。
“アンモニア”の語は、化学式ＮＨ３で示される無色気
体をいう。アンモニアは適当な溶媒中の気体溶液とし
て、あるいは前の反応の副産物として加えることができ
る。
体をいう。アンモニアは適当な溶媒中の気体溶液とし
て、あるいは前の反応の副産物として加えることができ
る。
“アンモニウム塩”の語は、化学式ＮＨ４ ＋Ｘ−の塩を
いい、ここでＸ−はクロロ、ブロモ、ヨード、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、修
酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびアルキ
ル基に１から４の炭素原子を含むアルキルスルホン酸塩
などの適当なアニオンである。あるいは、アンモニアを
アンモニウム塩と混合することもできる。米国特許第
２，７５９，００１号（その製造法についての教示をこ
こに参照として包含する）の記載に従い、シアノ試薬と
アミノアルコールからオキサゾリン化合物（Ｉ）を製造
するように、アンモニアまたはアンモニウム塩はｉｎ−
ｓｉｔｕで製造することができる。
いい、ここでＸ−はクロロ、ブロモ、ヨード、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、修
酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびアルキ
ル基に１から４の炭素原子を含むアルキルスルホン酸塩
などの適当なアニオンである。あるいは、アンモニアを
アンモニウム塩と混合することもできる。米国特許第
２，７５９，００１号（その製造法についての教示をこ
こに参照として包含する）の記載に従い、シアノ試薬と
アミノアルコールからオキサゾリン化合物（Ｉ）を製造
するように、アンモニアまたはアンモニウム塩はｉｎ−
ｓｉｔｕで製造することができる。
Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬とは、２０から６０％（ｗ／ｗ）
の重量比率の塩化メチレン溶液中の１，１，２，３，
３，３−ヘキサフロロプロピルジエチルアミンである。
の重量比率の塩化メチレン溶液中の１，１，２，３，
３，３−ヘキサフロロプロピルジエチルアミンである。
これらの化合物の製造法を以下に示す。
工程（ａ）では、オキサゾリン化合物（Ｉ）、またはオ
キサゾリン化合物（Ｉ）とオキサゾリン化合物（II）と
の混合物を平衡推進反応剤と接触させてオキサゾリン
（II）を得ることによりオキサゾリン化合物（II）を製
造する。オキサゾリン化合物（Ｉ）１モル当たり過剰量
から約０．１モルの平衡推進反応剤、好ましくは約２か
ら１モルの平衡推進反応剤、より好ましくはオキサゾリ
ン化合物（Ｉ）に対して等モル量の平衡推進反応剤をオ
キサゾリン化合物（Ｉ）と接触させる。工程（ａ）を実
施するには、平衡推進反応剤と接触させる前にオキサゾ
リン（Ｉ）を各種量のオキサゾリン（II）と混合してお
くこともできる。反応体の接触は、約室温から使用する
溶媒の還流温度、好ましくは大気圧中、約５０から６０
℃で行う。約１時間から約２４時間かそれ以上、または
反応の終わるまで反応体を攪拌してもよい。濾過、遠
心、減圧下での乾燥または反応混合物からの溶媒の除去
によって目的とする沈殿したオキサゾリン化合物（II）
を回収する。
キサゾリン化合物（Ｉ）とオキサゾリン化合物（II）と
の混合物を平衡推進反応剤と接触させてオキサゾリン
（II）を得ることによりオキサゾリン化合物（II）を製
造する。オキサゾリン化合物（Ｉ）１モル当たり過剰量
から約０．１モルの平衡推進反応剤、好ましくは約２か
ら１モルの平衡推進反応剤、より好ましくはオキサゾリ
ン化合物（Ｉ）に対して等モル量の平衡推進反応剤をオ
キサゾリン化合物（Ｉ）と接触させる。工程（ａ）を実
施するには、平衡推進反応剤と接触させる前にオキサゾ
リン（Ｉ）を各種量のオキサゾリン（II）と混合してお
くこともできる。反応体の接触は、約室温から使用する
溶媒の還流温度、好ましくは大気圧中、約５０から６０
℃で行う。約１時間から約２４時間かそれ以上、または
反応の終わるまで反応体を攪拌してもよい。濾過、遠
心、減圧下での乾燥または反応混合物からの溶媒の除去
によって目的とする沈殿したオキサゾリン化合物（II）
を回収する。
工程（ｂ）では、例えば米国特許第４，８７６，３５２
号（その製造法は参照としてここに包含される）に記載
する条件下に、オキサゾリン化合物（II）を適当なフロ
ル化剤と接触させてフロル化オキサゾリン（III）を得
ることによりフロル化オキサゾリン化合物（III）を製
造する。この工程では、オキサゾリン化合物（II）を加
圧下にフロル化剤であるα，α−ジフロロアルキルアミ
ンと接触させてフロル化オキサゾリン（III）を得る。
米国特許第４，７４３，７８８号；４，７４３，７００
号およびヨーロッパ特許出願第１３０，６３３号（その
製造法は参照としてここに包含される）に記載するよう
に、１−ジエチルアミノ−１，１−ジフロロ−２−クロ
ロ−２−フロロ−エタン（ＦＡＲ）、フッ化燐、フッ化
水素酸、ポリグリコール中の無機フッ化物などのその他
のフロル化剤を用いることもできる。
号（その製造法は参照としてここに包含される）に記載
する条件下に、オキサゾリン化合物（II）を適当なフロ
ル化剤と接触させてフロル化オキサゾリン（III）を得
ることによりフロル化オキサゾリン化合物（III）を製
造する。この工程では、オキサゾリン化合物（II）を加
圧下にフロル化剤であるα，α−ジフロロアルキルアミ
ンと接触させてフロル化オキサゾリン（III）を得る。
米国特許第４，７４３，７８８号；４，７４３，７００
号およびヨーロッパ特許出願第１３０，６３３号（その
製造法は参照としてここに包含される）に記載するよう
に、１−ジエチルアミノ−１，１−ジフロロ−２−クロ
ロ−２−フロロ−エタン（ＦＡＲ）、フッ化燐、フッ化
水素酸、ポリグリコール中の無機フッ化物などのその他
のフロル化剤を用いることもできる。
工程（ｃ）では、フロル化化合物（III）を酸で加水分
解することにより所望の化合物（IV）を製造する。化合
物（IV）においてＺ＝−ＳＯ２ＣＨ３である場合には、
化合物（IV）はフロルフェニコールとして知られてい
る。このような酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピ
オン酸などを含む。この酸は反応媒体のpHを１から７、
好ましくはpH４に調整するために用いる。加水分解は室
温から反応媒体の還流温度で行うことができる。濾過、
蒸留、存在する溶媒の除去および結晶化などの慣用法に
よって化合物（VI）を回収できる。以下の実施例により
本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲を限定する
ものと解してはならない。
解することにより所望の化合物（IV）を製造する。化合
物（IV）においてＺ＝−ＳＯ２ＣＨ３である場合には、
化合物（IV）はフロルフェニコールとして知られてい
る。このような酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピ
オン酸などを含む。この酸は反応媒体のpHを１から７、
好ましくはpH４に調整するために用いる。加水分解は室
温から反応媒体の還流温度で行うことができる。濾過、
蒸留、存在する溶媒の除去および結晶化などの慣用法に
よって化合物（VI）を回収できる。以下の実施例により
本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲を限定する
ものと解してはならない。
実施例１．工程（ａ）：Ｄ−（−）−スレオ−２−（ジ
クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチ
ルスルフォニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノ
ール（II）への平衡の推進 アンモニアで飽和したイソプロパノール２ミリリットル
（ml）中のＤ−スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，
５−ジヒドロ−α−［４−（メチルスルフォニル）フェ
ニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｉ）１．００グ
ラム（ｇ）のスラリーを８０℃で２時間（ｈｒ）攪拌す
る。激しく攪拌しながらｎ−ヘプタン１０mlを２分かけ
て加える。次いで反応混合物を６０−６５℃で１８時間
攪拌し、０−５℃に冷却し、固形物を濾過により回収
し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して
標題化合物９５０ミリグラム（mg）（収率９５％）を得
る。
クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチ
ルスルフォニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノ
ール（II）への平衡の推進 アンモニアで飽和したイソプロパノール２ミリリットル
（ml）中のＤ−スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，
５−ジヒドロ−α−［４−（メチルスルフォニル）フェ
ニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｉ）１．００グ
ラム（ｇ）のスラリーを８０℃で２時間（ｈｒ）攪拌す
る。激しく攪拌しながらｎ−ヘプタン１０mlを２分かけ
て加える。次いで反応混合物を６０−６５℃で１８時間
攪拌し、０−５℃に冷却し、固形物を濾過により回収
し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して
標題化合物９５０ミリグラム（mg）（収率９５％）を得
る。
工程（ｂ）：フロル化による（４Ｓ，５Ｒ）−２−ジク
ロロメチル−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］−４−フロロメチル−１，３−オキサゾリン（II
I）の製造 ＴｅｆｌｏｎＴＭ挿入体（デラウエア州、ウイルミント
ンのＤｕＰｏｎｔ Ｅ．Ｎｅｍｏｕｒｓ Ｃｏ．の商
標）を装備した３０mlの非攪拌加圧ボンベに工程（ａ）
で得たＤ−（−）−スレオ−２−（ジクロロメチル）−
４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルフォニル）
フェニル］−４−オキサゾールメタノール（II）２．０
ｇを入れる。次いでボンベに塩化メチレン１０mlと、２
３．９％純度アッセイのＩｓｈｉｋａｗａ試薬の塩化メ
チレン溶液８．１５ｇを入れる。ボンベを閉じて、１０
０℃に加熱した油浴中に置き、２時間加熱する。ボンベ
を油浴から取り出し、氷水中で０℃に冷却し、標題化合
物（III）を含む内容物をマグネティックスターラーの
付いた２５０mlの丸底フラスコ中に移す。
ロロメチル−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］−４−フロロメチル−１，３−オキサゾリン（II
I）の製造 ＴｅｆｌｏｎＴＭ挿入体（デラウエア州、ウイルミント
ンのＤｕＰｏｎｔ Ｅ．Ｎｅｍｏｕｒｓ Ｃｏ．の商
標）を装備した３０mlの非攪拌加圧ボンベに工程（ａ）
で得たＤ−（−）−スレオ−２−（ジクロロメチル）−
４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルフォニル）
フェニル］−４−オキサゾールメタノール（II）２．０
ｇを入れる。次いでボンベに塩化メチレン１０mlと、２
３．９％純度アッセイのＩｓｈｉｋａｗａ試薬の塩化メ
チレン溶液８．１５ｇを入れる。ボンベを閉じて、１０
０℃に加熱した油浴中に置き、２時間加熱する。ボンベ
を油浴から取り出し、氷水中で０℃に冷却し、標題化合
物（III）を含む内容物をマグネティックスターラーの
付いた２５０mlの丸底フラスコ中に移す。
工程（ｃ）：加水分解による［Ｒ−Ｒ＊，Ｓ＊）］−
２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フロロメチル）−２−
ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］エチルアセトアミド（IV）（フロルフェニコール）
の製造 工程（ｂ）の２５０mlの丸底フラスコに酢酸カリウム
０．１５ｇを入れ、攪拌しながらメタノール２．０mlを
加えてフラスコの内容物の容積が半分になるまで減圧下
で濃縮する。フラスコにイソプロパノール／水（６５：
３５ｖ／ｖ）１０mlを加え、減圧濃縮により残っている
塩化メチレンを除去する。フラスコにイソプロパノール
／水（６５：３５）１０mlをさらに加え、混合物をpH
３．５から４で、１０時間、室温で攪拌する。（４Ｓ，
５Ｒ）−２−ジクロロメチル−５−［４−（メチルスル
フォニル）フェニル］−４−フロロメチル−１，３−オ
キサゾリン（III）の加水分解を高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）でモニターする。フラスコの内容物
が半分になるまで減圧下で濃縮し、重い沈殿を得、これ
を冷蔵庫で一夜冷却する。沈殿を減圧濾過し、水２０ml
で洗浄し、減圧下、５０℃で１８時間乾燥することによ
り９０．９％純度の標題化合物（IV）１．９３ｇ（収率
８５．７％）を得る。
２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フロロメチル）−２−
ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］エチルアセトアミド（IV）（フロルフェニコール）
の製造 工程（ｂ）の２５０mlの丸底フラスコに酢酸カリウム
０．１５ｇを入れ、攪拌しながらメタノール２．０mlを
加えてフラスコの内容物の容積が半分になるまで減圧下
で濃縮する。フラスコにイソプロパノール／水（６５：
３５ｖ／ｖ）１０mlを加え、減圧濃縮により残っている
塩化メチレンを除去する。フラスコにイソプロパノール
／水（６５：３５）１０mlをさらに加え、混合物をpH
３．５から４で、１０時間、室温で攪拌する。（４Ｓ，
５Ｒ）−２−ジクロロメチル−５−［４−（メチルスル
フォニル）フェニル］−４−フロロメチル−１，３−オ
キサゾリン（III）の加水分解を高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）でモニターする。フラスコの内容物
が半分になるまで減圧下で濃縮し、重い沈殿を得、これ
を冷蔵庫で一夜冷却する。沈殿を減圧濾過し、水２０ml
で洗浄し、減圧下、５０℃で１８時間乾燥することによ
り９０．９％純度の標題化合物（IV）１．９３ｇ（収率
８５．７％）を得る。
実施例２．工程（ａ）：Ｄ−（−）−スレオ−２−（ジ
クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチ
ルスルフォニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノ
ール（II）への平衡の推進 アンモニアで飽和したイソプロパノール溶液３０mlにＤ
−（−）−スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，５−
ジヒドロ−α−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］−４−オキサゾールメタノール２０ｇを加える。反
応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次いで６０℃で１６
時間攪拌する。反応混合物を５℃に冷却した後、沈殿を
濾過してヘキサンで洗浄し、減圧下、５５℃で乾燥し
て、９８．８％純度の標題化合物（II）１７．３ｇ（収
率８８％）を得る。
クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチ
ルスルフォニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノ
ール（II）への平衡の推進 アンモニアで飽和したイソプロパノール溶液３０mlにＤ
−（−）−スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，５−
ジヒドロ−α−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］−４−オキサゾールメタノール２０ｇを加える。反
応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次いで６０℃で１６
時間攪拌する。反応混合物を５℃に冷却した後、沈殿を
濾過してヘキサンで洗浄し、減圧下、５５℃で乾燥し
て、９８．８％純度の標題化合物（II）１７．３ｇ（収
率８８％）を得る。
工程（ｂ）：フロル化による（４Ｓ，５Ｒ）−２−ジク
ロロメチル−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］−４−フロロメチル−１，３−オキサゾリン（II
I）の製造 ３００mlの非攪拌加圧ボンベに工程（ａ）で得たＤ−
（−）−スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジ
ヒドロ−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］
−４−オキサゾールメタノール（II）３８．０ｇ、塩化
メチレン１５５ml、５３％（ｗ／ｗ）アッセイのＩｓｈ
ｉｋａｗａ試薬の塩化メチレン溶液７１ｇを順次入れ
る。ボンベを閉じて、１００℃に加熱した油浴中に置
き、１．５時間加熱する。ボンベを油浴から取り出し、
２５℃に冷却し、内容物を水８０mlと５０％ＮａＯＨ５
mlを含む５００mlの分液ロートに移す。混合物を攪拌す
ると液層が分離する。有機層をさらに水６０mlで洗浄す
る。液層を分離した後、標題化合物（III）を含む有機
層をマグネティックスターラーの付いた５００mlの丸底
フラスコ中に移す。
ロロメチル−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニ
ル］−４−フロロメチル−１，３−オキサゾリン（II
I）の製造 ３００mlの非攪拌加圧ボンベに工程（ａ）で得たＤ−
（−）−スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジ
ヒドロ−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］
−４−オキサゾールメタノール（II）３８．０ｇ、塩化
メチレン１５５ml、５３％（ｗ／ｗ）アッセイのＩｓｈ
ｉｋａｗａ試薬の塩化メチレン溶液７１ｇを順次入れ
る。ボンベを閉じて、１００℃に加熱した油浴中に置
き、１．５時間加熱する。ボンベを油浴から取り出し、
２５℃に冷却し、内容物を水８０mlと５０％ＮａＯＨ５
mlを含む５００mlの分液ロートに移す。混合物を攪拌す
ると液層が分離する。有機層をさらに水６０mlで洗浄す
る。液層を分離した後、標題化合物（III）を含む有機
層をマグネティックスターラーの付いた５００mlの丸底
フラスコ中に移す。
工程（ｃ）：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−２，２−ジクロ
ロ−Ｎ−［１−（フロロメチル）−２−ヒドロキシ−２
−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］エチルアセ
トアミド（フロルフェニコール）の製造 工程（ｂ）で得た有機層を減圧下で濃縮してイソプロパ
ノール１１４mlと水７６mlとをフラスコに加える。イソ
プロパノール／水のpHは水酸化アンモニウム（ＮＨ４Ｏ
Ｈ）で８．５から９．０に調整し、混合物を７０−７５
℃で１５分間加熱する。酢酸を加えてpHを４．０から
５．０に調整し、混合物を７０−７５℃で３時間加熱し
て（４Ｓ，５Ｒ）−２−ジクロロメチル−５−［４−
（メチルスルフォニル）フェニル］−４−フロロメチル
−１，３−オキサゾリン（III）を加水分解する。加水
分解の終了後、水８０mlを加えて混合物を２５℃で２時
間攪拌する。濾過によって沈殿を回収して冷イソプロパ
ノール／水（１：１）で洗浄し、減圧下、５５℃で１６
時間乾燥することにより、９８．４％純度の標題化合物
（IV）３３．６３ｇ（収率８２．１％）を得る。
ロ−Ｎ−［１−（フロロメチル）−２−ヒドロキシ−２
−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］エチルアセ
トアミド（フロルフェニコール）の製造 工程（ｂ）で得た有機層を減圧下で濃縮してイソプロパ
ノール１１４mlと水７６mlとをフラスコに加える。イソ
プロパノール／水のpHは水酸化アンモニウム（ＮＨ４Ｏ
Ｈ）で８．５から９．０に調整し、混合物を７０−７５
℃で１５分間加熱する。酢酸を加えてpHを４．０から
５．０に調整し、混合物を７０−７５℃で３時間加熱し
て（４Ｓ，５Ｒ）−２−ジクロロメチル−５−［４−
（メチルスルフォニル）フェニル］−４−フロロメチル
−１，３−オキサゾリン（III）を加水分解する。加水
分解の終了後、水８０mlを加えて混合物を２５℃で２時
間攪拌する。濾過によって沈殿を回収して冷イソプロパ
ノール／水（１：１）で洗浄し、減圧下、５５℃で１６
時間乾燥することにより、９８．４％純度の標題化合物
（IV）３３．６３ｇ（収率８２．１％）を得る。
出発原料の製造 式（Ｉ）のオキサゾリン出発原料は当業界で公知であ
る。オキサゾリン化合物（Ｉ）を製造する類似の方法、
特にオキサゾリン化合物（II）との混合での製造法は米
国特許第２，７５９，００１号および第４，２３５，８
９２号、ヨーロッパ特許出願第１３０，６３３号、並び
にＨ．ＷｉｔｔｅおよびＷｏｌｆｇａｎｇ Ｓｅｅｌｉ
ｇａｒ，ニトリルとアミノアルコールによる環状イミド
エステルの形成、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．
ｐｐ．９６６−１００９（１９７４）（これらの製造法
は参照としてここに包含される）に教示されている。
る。オキサゾリン化合物（Ｉ）を製造する類似の方法、
特にオキサゾリン化合物（II）との混合での製造法は米
国特許第２，７５９，００１号および第４，２３５，８
９２号、ヨーロッパ特許出願第１３０，６３３号、並び
にＨ．ＷｉｔｔｅおよびＷｏｌｆｇａｎｇ Ｓｅｅｌｉ
ｇａｒ，ニトリルとアミノアルコールによる環状イミド
エステルの形成、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．
ｐｐ．９６６−１００９（１９７４）（これらの製造法
は参照としてここに包含される）に教示されている。
典型的な製造法を以下に図示する： 上の図において、式（Ｖ）（ここでＺは先に定義した通
り、好ましくはＺ＝Ｈ３ＣＳＯ２−）のアミノジオール
を、所望する場合には触媒量の酸の存在下に、ジクロロ
アセトニトリルおよびアルコールと接触させてオキサゾ
リン化合物（Ｉ）と（II）とを含む混合物を得る。適当
なアルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ールなどのＣ−１からＣ−１０アルコールを含む。触媒
量のＰＴＳＡ、酢酸などの有機酸および硫酸、塩酸、リ
ン酸などの鉱酸を任意に、かつ好ましく使用することが
できる。反応体は、オキサゾリン化合物（Ｉ）と（II）
とを含む混合物を形成するのに有効な温度、一般には５
０−８０℃で接触させる。オキサゾリン（II）と（Ｉ）
の純度およびその比率を変えるために温度を高くしたり
低くしたりできる。例えば、反応混合物を７０℃で１−
２時間加熱し、次いで５０℃に下げて一夜置くと、オキ
サゾリン（II）の量がオキサゾリン（Ｉ）の量よりも多
いオキサゾリン（II）と（Ｉ）の混合物を得る。
り、好ましくはＺ＝Ｈ３ＣＳＯ２−）のアミノジオール
を、所望する場合には触媒量の酸の存在下に、ジクロロ
アセトニトリルおよびアルコールと接触させてオキサゾ
リン化合物（Ｉ）と（II）とを含む混合物を得る。適当
なアルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ールなどのＣ−１からＣ−１０アルコールを含む。触媒
量のＰＴＳＡ、酢酸などの有機酸および硫酸、塩酸、リ
ン酸などの鉱酸を任意に、かつ好ましく使用することが
できる。反応体は、オキサゾリン化合物（Ｉ）と（II）
とを含む混合物を形成するのに有効な温度、一般には５
０−８０℃で接触させる。オキサゾリン（II）と（Ｉ）
の純度およびその比率を変えるために温度を高くしたり
低くしたりできる。例えば、反応混合物を７０℃で１−
２時間加熱し、次いで５０℃に下げて一夜置くと、オキ
サゾリン（II）の量がオキサゾリン（Ｉ）の量よりも多
いオキサゾリン（II）と（Ｉ）の混合物を得る。
製造例Ｄ−（−）−スレオ−２−（ジクロロメチル）−
４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルフォニル）
フェニル］−４−オキサゾールメタノール（II）とＤ−
スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−
α−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−オ
キサゾールメタノール（Ｉ）の混合物 ５００mlの三頚丸底フラスコにオーバーヘッドスターラ
ー、冷却器、温度計、上おき窒素（Ｎ２）および冷却、
加熱用の浴を備え付ける。フラスコにイソプロパノール
１３０mlを入れる。攪拌しながらフラスコにジクロロア
セトニトリル５０．４ｇを入れ、秤量ビーカー中の残渣
をイソプロパノール２０mlで洗浄してフラスコに入れ
る。攪拌しながら濃硫酸５mlをフラスコに入れ、氷水浴
を用いて温度を３２℃以下保つ。約２５℃に冷却し、Ｄ
−（−）−スレオ−２−アミノ−１−［４−（メチルス
ルフォニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール１
００ｇを滑らかな攪拌が十分維持できる量でフラスコ中
に入れる。反応スラリーを７０℃に加熱して１．５時間
この温度に維持すると、表題化合物（II）と（Ｉ）を７
０：３０（II：Ｉ）で得る。
４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルフォニル）
フェニル］−４−オキサゾールメタノール（II）とＤ−
スレオ−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−
α−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−オ
キサゾールメタノール（Ｉ）の混合物 ５００mlの三頚丸底フラスコにオーバーヘッドスターラ
ー、冷却器、温度計、上おき窒素（Ｎ２）および冷却、
加熱用の浴を備え付ける。フラスコにイソプロパノール
１３０mlを入れる。攪拌しながらフラスコにジクロロア
セトニトリル５０．４ｇを入れ、秤量ビーカー中の残渣
をイソプロパノール２０mlで洗浄してフラスコに入れ
る。攪拌しながら濃硫酸５mlをフラスコに入れ、氷水浴
を用いて温度を３２℃以下保つ。約２５℃に冷却し、Ｄ
−（−）−スレオ−２−アミノ−１−［４−（メチルス
ルフォニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール１
００ｇを滑らかな攪拌が十分維持できる量でフラスコ中
に入れる。反応スラリーを７０℃に加熱して１．５時間
この温度に維持すると、表題化合物（II）と（Ｉ）を７
０：３０（II：Ｉ）で得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 321/28 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 263/10 263/14 (72)発明者 ウ，グアン−ゾン アメリカ合衆国ニュージャージー州08876, サマーヴィル，コッテージ・プレース ７
Claims (3)
- 【請求項１】以下の式（IV）： ［式中、Ｚは水素、ハロゲン、ニトロまたはＨ３ＣＳＯ
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ の化合物の製造方法であって、該方法は、 ａ）以下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
以下の式（II）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物との間の平衡を生じうる平衡推進
反応剤と接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合
物（II）の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（I
I）の方に平衡を推し進め； ｂ）化合物（II）をフロル化剤と接触させて、以下の式
（III）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のフロル化オキサゾリン化合物を得；そして ｃ）化合物（III）を化合物（IV）に加水分解する、こ
とからなる。 - 【請求項２】以下の式（III）： ［式中、Ｚは水素、ハロゲン、ニトロまたはＨ３ＣＳＯ
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］ のフロル化オキサゾリン化合物の製造方法であって、該
方法は、 ａ）以下の式（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
以下の式（II）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物との間の平衡を生じうる反応剤と
接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物（II）
の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）の方に
平衡を推し進め； ｂ）オキサゾリン化合物（II）をフロル化剤と接触させ
てフロル化オキサゾリン化合物（III）を得る、 ことからなる。 - 【請求項３】以下の式（II）： ［式中、Ｚは水素、ハロゲン、ニトロまたはＨ３ＣＳＯ
ｘ−（ここでｘは０、１または２）を表す］のオキサゾ
リン化合物の製造方法であって、該方法は以下の式
（Ｉ）： ［式中、Ｚは上記の定義通り］ のオキサゾリン化合物を、オキサゾリン化合物（Ｉ）と
オキサゾリン化合物（II）との間の平衡を生じうる反応
剤と接触させ、ここに該反応剤はオキサゾリン化合物
（II）の優先的沈殿化によりオキサゾリン化合物（II）
の方に平衡を推し進める、ことからなる。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60357590A | 1990-10-25 | 1990-10-25 | |
| US603,575 | 1990-10-25 | ||
| PCT/US1991/007608 WO1992007824A1 (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05507289A JPH05507289A (ja) | 1993-10-21 |
| JPH0645580B2 true JPH0645580B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=24416027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4500718A Expired - Lifetime JPH0645580B2 (ja) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | フロルフェニコール、その類似体およびそのオキサゾリン中間体の製造方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382673A (ja) |
| EP (1) | EP0555340B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0645580B2 (ja) |
| KR (1) | KR960008665B1 (ja) |
| AT (1) | ATE115123T1 (ja) |
| AU (1) | AU646910B2 (ja) |
| CA (1) | CA2094810C (ja) |
| CZ (1) | CZ286239B6 (ja) |
| DE (1) | DE69105752T2 (ja) |
| DK (1) | DK0555340T3 (ja) |
| ES (1) | ES2067958T3 (ja) |
| GR (1) | GR3015221T3 (ja) |
| HK (1) | HK185496A (ja) |
| HU (2) | HU212617B (ja) |
| NZ (2) | NZ240319A (ja) |
| PL (1) | PL166385B1 (ja) |
| RU (1) | RU2071468C1 (ja) |
| SK (1) | SK281740B6 (ja) |
| WO (1) | WO1992007824A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332835A (en) * | 1984-02-03 | 1994-07-26 | Zambon S.P.A. | Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process |
| US5352832A (en) * | 1992-12-18 | 1994-10-04 | Schering Corporation | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates |
| US5663361A (en) * | 1996-08-19 | 1997-09-02 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| CO5031296A1 (es) * | 1997-11-04 | 2001-04-27 | Novartis Ag | Derivados de azolina, compuestos que la contienen y metodo para la preparacion y aplicacion de dicho compuesto |
| US6348625B1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-02-19 | Gloria Long Anderson | Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides |
| CN100581550C (zh) * | 2001-12-05 | 2010-01-20 | 杜拉美德药物有限公司 | 预防怀孕和减少经期前症状的口服避孕药 |
| WO2003077828A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-25 | Schering-Plough, Ltd. | Novel florfenicol-type antibiotics |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| JP4792032B2 (ja) | 2004-08-13 | 2011-10-12 | シェーリング−プラウ・リミテッド | 抗生物質、トリアゾールおよびコルチコステロイドを含む薬学的処方物 |
| AU2005286723A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Schering-Plough Pty. Limited | Control of parasites in animals by the use of novel trifluoromethanesulfonanilide oxime ether derivatives |
| DE602005017419D1 (de) * | 2004-11-19 | 2009-12-10 | Schering Plough Ltd | Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten |
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