JPH0772182B2 - 新規なデヒドログルタミン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規なデヒドログルタミン酸誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JPH0772182B2 JPH0772182B2 JP60059476A JP5947685A JPH0772182B2 JP H0772182 B2 JPH0772182 B2 JP H0772182B2 JP 60059476 A JP60059476 A JP 60059476A JP 5947685 A JP5947685 A JP 5947685A JP H0772182 B2 JPH0772182 B2 JP H0772182B2
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- dehydroglutamic
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- benzyloxycarbonyl
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- acid
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なα−デヒドログルタミン酸誘導体および
その製造法に関する。さらに詳しくは一般式 （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされる医薬及び農薬の中間原料として有用なＮ−カ
ルボキシデヒドログルタミン酸無水物ω−エステルおよ
びその製造法に関する。
その製造法に関する。さらに詳しくは一般式 （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされる医薬及び農薬の中間原料として有用なＮ−カ
ルボキシデヒドログルタミン酸無水物ω−エステルおよ
びその製造法に関する。
本発明者は、全く新しい分野としてのデヒドロアミノ
酸、デヒドロオリゴペプチドの化学をより発展させるた
め、あらゆる面からその合成研究を行って来た。そし
て、独創的な方法としてＮ−カルボキシα−デヒドロア
ミノ酸無水物（ΔNCA）の合成とこれを用いる種々のデ
ヒドロアミノ酸およびデヒドロオリゴペプチドの簡便な
合成法を鋭意検討し、本発明を完成した。この方法は多
くの応用が可能で、デヒドロペプチド合成上画期的な技
術である。その特色としては、one-potで短時間で多様
なデヒドロオリゴペプチドを合成出来ることである。従
来のβ−脱離法、変形アズラクトン法および我々がすで
に開発した遂次伸長法などとは比較にならないほど経済
的な方法である。
酸、デヒドロオリゴペプチドの化学をより発展させるた
め、あらゆる面からその合成研究を行って来た。そし
て、独創的な方法としてＮ−カルボキシα−デヒドロア
ミノ酸無水物（ΔNCA）の合成とこれを用いる種々のデ
ヒドロアミノ酸およびデヒドロオリゴペプチドの簡便な
合成法を鋭意検討し、本発明を完成した。この方法は多
くの応用が可能で、デヒドロペプチド合成上画期的な技
術である。その特色としては、one-potで短時間で多様
なデヒドロオリゴペプチドを合成出来ることである。従
来のβ−脱離法、変形アズラクトン法および我々がすで
に開発した遂次伸長法などとは比較にならないほど経済
的な方法である。
本発明によると、一般式Ｉで表わされるＮ−カルボキシ
α−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルは、一般
式II （式中R1およびR2は、同一か、又は異なってもよい炭素
数１〜４個の低級アルキル基を示す）で表わされるα−
オキソグルタル酸ジエステルにベンジルカルバメートを
作用させ、一般式III （式中R1およびR2は前記と同じ）で表わされるＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸ジエ
ステルとし、これを加水分解し、下式IV で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒ
ドログルタミン酸とし、これはエステル化し一般式Ｖ （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒド
ログルタミン酸ハーフエステルとし、これにチオニルク
ロリドを作用させることにより得られる。
α−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルは、一般
式II （式中R1およびR2は、同一か、又は異なってもよい炭素
数１〜４個の低級アルキル基を示す）で表わされるα−
オキソグルタル酸ジエステルにベンジルカルバメートを
作用させ、一般式III （式中R1およびR2は前記と同じ）で表わされるＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸ジエ
ステルとし、これを加水分解し、下式IV で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒ
ドログルタミン酸とし、これはエステル化し一般式Ｖ （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒド
ログルタミン酸ハーフエステルとし、これにチオニルク
ロリドを作用させることにより得られる。
本発明をさらに詳細に説明すると、一般式Ｉで表わされ
る新規化合物は下記のとうり合成される。すなわち一般
式IIで表わされるα−オキソグルタル酸ジエステルに脱
水縮合剤の存在下、不活性溶媒中、ベンジルカルバメー
トを作用させることにより一般式IIIで表わされるＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸
ジエステルを得る。脱水縮合剤としては濃硫酸、オキシ
塩化リンあるいは三塩化リンなどを用いることができ、
好ましくはオキシ塩化リンがよい。次にIIIを溶媒中、
水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解することにより
式IVで表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−
デヒドログルタミン酸を得る。反応溶媒としては水又は
水−アルコール、水−ジオキサン、水−THF等がよく、
好ましくは40％メタノールがよい。水酸化アルカリ金属
としては水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化ナト
リウム、又は水酸化カリウム等がよく、好ましくは水酸
化リチウム−１モル水和物をIVに対して２倍モル弱用い
るのがよい。
る新規化合物は下記のとうり合成される。すなわち一般
式IIで表わされるα−オキソグルタル酸ジエステルに脱
水縮合剤の存在下、不活性溶媒中、ベンジルカルバメー
トを作用させることにより一般式IIIで表わされるＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸
ジエステルを得る。脱水縮合剤としては濃硫酸、オキシ
塩化リンあるいは三塩化リンなどを用いることができ、
好ましくはオキシ塩化リンがよい。次にIIIを溶媒中、
水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解することにより
式IVで表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−
デヒドログルタミン酸を得る。反応溶媒としては水又は
水−アルコール、水−ジオキサン、水−THF等がよく、
好ましくは40％メタノールがよい。水酸化アルカリ金属
としては水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化ナト
リウム、又は水酸化カリウム等がよく、好ましくは水酸
化リチウム−１モル水和物をIVに対して２倍モル弱用い
るのがよい。
反応温度は０℃〜40℃がよい。次にIVを縮合剤の存在
下、一般式ROH（Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基
を示す）で表わされるアルコールによりエステル化し、
一般式Ｖで表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−
α−デヒドログルタミン酸ハーフエステルを得る。この
場合、縮合剤は等モル弱のチオニルクロリドを用いるの
が好ましい。次にＶをアセチルクロリド−CHCl3、CH2Cl
2、THF好ましくはアセチルクロリド中過剰のチオニルク
ロリドにより処理して本発明化合物であるＮ−カルボキ
シα−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルを得
る。
下、一般式ROH（Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基
を示す）で表わされるアルコールによりエステル化し、
一般式Ｖで表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−
α−デヒドログルタミン酸ハーフエステルを得る。この
場合、縮合剤は等モル弱のチオニルクロリドを用いるの
が好ましい。次にＶをアセチルクロリド−CHCl3、CH2Cl
2、THF好ましくはアセチルクロリド中過剰のチオニルク
ロリドにより処理して本発明化合物であるＮ−カルボキ
シα−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルを得
る。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例1. Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸ジメチル（III）： α−オキソグルタル酸ジエステル（0.7mol）とベンジル
カルバメート（0.7mol）のベンゼン（400ml）溶液にオ
キシ三塩化リン（0.35mol）を加え、水分分離装置（wat
er-separator）を用いて８時間加熱還流した。冷却後、
反応溶液にベンゼン400mlを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液300mlで４回洗浄、水洗３回し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去後、真空蒸留を行い、未
反応物を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
（ベンゼン・アセトン10:1v/v）で精製した。得られた
結晶は四塩化炭素またはイソプロピルエーテルで再結晶
した。収率70％．無色針状晶．（mp81-82℃） NMR（CDCl3） δ 3.32（d,−CH 2CH＝） 6.60（s,−NH） 6.76（t,J＝7.0HZ,−CH＝） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸（IV）： 化合物III（20mmol）を40％メタノール水溶液（80ml）
に溶かし、氷冷下（５〜10℃）でLiOH・H2O（44mmol）
を徐々に加え、同温で３時間反応させた。減圧でメタノ
ールを留去し、反応液を酢酸エチル（20ml）で２回洗浄
後、水層を1MHClでpH2とし、酢酸エチル（40ml）で２回
抽出、飽和食塩溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、析出した結晶を瀘集した。酢酸エ
チル−クロロホルム（1:1v/v）より再結晶、mp146-147
℃．（収率89％）無色針状晶。
酸ジメチル（III）： α−オキソグルタル酸ジエステル（0.7mol）とベンジル
カルバメート（0.7mol）のベンゼン（400ml）溶液にオ
キシ三塩化リン（0.35mol）を加え、水分分離装置（wat
er-separator）を用いて８時間加熱還流した。冷却後、
反応溶液にベンゼン400mlを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液300mlで４回洗浄、水洗３回し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去後、真空蒸留を行い、未
反応物を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
（ベンゼン・アセトン10:1v/v）で精製した。得られた
結晶は四塩化炭素またはイソプロピルエーテルで再結晶
した。収率70％．無色針状晶．（mp81-82℃） NMR（CDCl3） δ 3.32（d,−CH 2CH＝） 6.60（s,−NH） 6.76（t,J＝7.0HZ,−CH＝） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸（IV）： 化合物III（20mmol）を40％メタノール水溶液（80ml）
に溶かし、氷冷下（５〜10℃）でLiOH・H2O（44mmol）
を徐々に加え、同温で３時間反応させた。減圧でメタノ
ールを留去し、反応液を酢酸エチル（20ml）で２回洗浄
後、水層を1MHClでpH2とし、酢酸エチル（40ml）で２回
抽出、飽和食塩溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、析出した結晶を瀘集した。酢酸エ
チル−クロロホルム（1:1v/v）より再結晶、mp146-147
℃．（収率89％）無色針状晶。
NMR（DMSO−d6） δ 3.19（d,−CH 2CH＝） 6.50（t,J＝7.0HZ,−CH＝） 8.72（s,−NH） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸ω−メチルエステル（Ｖ）： メタノール（60ml）に氷冷下（−５−０℃）でSOCl2（2
2mmol）を滴下したのち、エーテル（420ml）に溶かした
IV（20mmol）を徐々に加えた。ゆっくり室温にもどし１
晩攪拌した。溶媒を留去し、析出した結晶を瀘集し、ベ
ンゼンで再結晶した。mp129-130℃．（収率80％）無色
針状晶。
酸ω−メチルエステル（Ｖ）： メタノール（60ml）に氷冷下（−５−０℃）でSOCl2（2
2mmol）を滴下したのち、エーテル（420ml）に溶かした
IV（20mmol）を徐々に加えた。ゆっくり室温にもどし１
晩攪拌した。溶媒を留去し、析出した結晶を瀘集し、ベ
ンゼンで再結晶した。mp129-130℃．（収率80％）無色
針状晶。
NMR（CDCl3） δ 3.26（d,−CH 2CH） 6.76（broad s,−NH） 6.82（t,J＝7.5HZ,−CH＝） Ｎ−カルボキシα−デヒドログルタミン酸無水物ω−メ
チルエステル（Ｉ）： 化合物Ｖ（2g,6.8mmol）の塩化アセチル（3ml）溶液にS
OCl2（10ml,136mmol）を徐々に加え、室温で２時間反応
後、過剰のSOCl2を減圧留去し、四塩化炭素（10ml）を
加え、再び減圧留去した。残留物に少量のクロロホルム
を加えると結晶が析出する。結晶を瀘集し、クロロホル
ムで再結晶した。mp101-102℃．（収率95％）無色針状
晶。
チルエステル（Ｉ）： 化合物Ｖ（2g,6.8mmol）の塩化アセチル（3ml）溶液にS
OCl2（10ml,136mmol）を徐々に加え、室温で２時間反応
後、過剰のSOCl2を減圧留去し、四塩化炭素（10ml）を
加え、再び減圧留去した。残留物に少量のクロロホルム
を加えると結晶が析出する。結晶を瀘集し、クロロホル
ムで再結晶した。mp101-102℃．（収率95％）無色針状
晶。
NMR（CDCl3） δ 3.39（d,−CH 2CH＝） 5.81（t,J＝7.5HZ,−CH＝） 8.89（broad s,−NH−）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，32 （10）Ｐ．3934−44（1984) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．, 24（21）Ｐ．2175−６（1983) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（10）Ｐ．1567 −８（1982) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（11）Ｐ．1635 −８（1981)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされるＮ−カルボキシデヒドログルタミン酸無水物
ω−エステル。 - 【請求項２】一般式 （式中R1およびR2は、同一か、又は異なってもよい炭素
数１〜４個の低級アルキル基を示す）で表わされるα−
オキソグルタル酸ジエステルにベンジルカルバメートを
作用させ、一般式 （式中R1およびR2は前記と同じ）で表わされるＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸ジエ
ステルとし、これを加水分解して次式 で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒ
ドログルタミン酸とし、これをエステル化し一般式 （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒド
ログルタミン酸ハーフエステルとし、これにチオニルク
ロリドを作用させることを特徴とする一般式 （式中Ｒは前記と同じ）で表わされるＮ−カルボキシα
−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60059476A JPH0772182B2 (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | 新規なデヒドログルタミン酸誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60059476A JPH0772182B2 (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | 新規なデヒドログルタミン酸誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61218579A JPS61218579A (ja) | 1986-09-29 |
| JPH0772182B2 true JPH0772182B2 (ja) | 1995-08-02 |
Family
ID=13114392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60059476A Expired - Lifetime JPH0772182B2 (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | 新規なデヒドログルタミン酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0772182B2 (ja) |
-
1985
- 1985-03-26 JP JP60059476A patent/JPH0772182B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１０）Ｐ．１５６７−８（１９８２） |
| Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１１）Ｐ．１６３５−８（１９８１） |
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２（１０）Ｐ．３９３４−４４（１９８４） |
| ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２４（２１）Ｐ．２１７５−６（１９８３） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61218579A (ja) | 1986-09-29 |
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