JPH064586B2 - 新規な二環式化合物 - Google Patents

新規な二環式化合物

Info

Publication number
JPH064586B2
JPH064586B2 JP1007871A JP787189A JPH064586B2 JP H064586 B2 JPH064586 B2 JP H064586B2 JP 1007871 A JP1007871 A JP 1007871A JP 787189 A JP787189 A JP 787189A JP H064586 B2 JPH064586 B2 JP H064586B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
atoms
iii
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1007871A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01301659A (ja
Inventor
ハンスヨルク・ウルバツハ
ライナー・ヘニング
フオルカー・テーツ
ロルフ・ガイガー
ラインハルト・ベツカー
ホルガー・ガウル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25798350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH064586(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19813151690 external-priority patent/DE3151690A1/de
Priority claimed from DE19823210701 external-priority patent/DE3210701A1/de
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH01301659A publication Critical patent/JPH01301659A/ja
Publication of JPH064586B2 publication Critical patent/JPH064586B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（III′） （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場合
においてはＣ原子２上の基−CO2W′は二環式環系に対し
てエキソに配向されそしてｎは０、１または２を示しそ
してW′は水素または水素添加分解または酸によって分
裂できる残基を示す）の化合物およびその製造法に関す
る。
上記化合物（III′）は式（Ｉ） の二環式アミノ酸の新規な誘導体およびその生理学的に
許容し得る塩の合成中間体として有用である。
前記式中、ブリッジヘッドＣ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ
上の水素原子は相互に関してシスまたはトランス配置を
有し、シス配置の場合においてはＣ原子２上のカルボキ
シル基は二環式環系に対してエキソに配向され、そして
ｎは０、１または２を示し、Ｒ1は水素、場合によって
はアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシルアミノまたはベンゾイ
ルアミノによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ9）−
シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル、
（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、アリールまたは部分的に水素添加されたアリール
（これらはそれぞれの場合において（Ｃ1〜Ｃ2）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシまたはハロゲンによっ
て置換されていてもよい）、アリール−（Ｃ1〜Ｃ1）−
アルキル（アリール基は前述したように置換されていて
もよい）、１〜２個の環原子が硫黄または酸素原子であ
りそして（または）１〜４個の環原子が窒素原子であっ
てそれぞれ５〜７または８〜10個の環原子を有する単環
式または二環式の複素環式残基または天然にあるアミノ
酸の側鎖を示し、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルを示し、Ｙは水素またはヒドロキシ
ルを示し、Ｚは水素を示し、またはＹおよびＺは一緒に
なって酸素を示しそしてＸは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアル
キルまたはアリール（これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノまたはメチレンジオキシ
によってモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい）ま
たはインドール−３−イルを示す。
特に適当な塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩および例えばHC
l、HBr、H2SO4、マレイン酸およびフマノール酸のような
無機または有機酸との塩である。
これに関連しておよび以下の本文において、アリールは
フェニルまたはナフチルを意味するものとして理解され
るべきである。アルキルは直鎖状または有枝鎖状であ
る。
Ｃ−3aおよびＣ−（６＋ｎ）ａ上のＨ原子のトランス配
置の場合においては、二環の２種の可能な配置がありそ
してこれらは２β、3aα、（６＋ｎ）ａβ配置〔部分式
（Ｉｂ）〕および２β、3aβ、（６＋ｎ）ａα配置〔部
分式（Ｉｃ）〕である。他方、Ｈ原子のシス配置の場合
においては、カルボキシル基はエキソ位（＝β位）に配
向されなければならない。
Ｃ−２上のカルボキシル基のエキソ位（＝β位は）、カ
ルボキシル基が関連したＨ原子の方向に配向されてお
り、すなわち例えば部分式（Ｉａ）の二環の凹側から離
れて面するように定義される（αおよびβの定義に対し
ては、FieserおよびFieser両氏著「Steroids」第２頁（19
61年）参照）。
式（Ｉ）の化合物は、Ｃ−２、Ｃ−3a、Ｃ−（６＋ｎ）
ａ位および側鎖中の星印をつけたＣ原子にキラルＣ原子
を有していて、すべての中心におけるＲおよびＳ配置の
両方が包含される。このように、式（Ｉ）の化合物は、
光学的異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれ
らの混合物の形態にあり得る。二環式環系のＣ原子２お
よび側鎖中の星印をつけたＣ原子がＳ−配置を有する式
（Ｉ）の化合物が好適である。
式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルケニル、ベンジルまた
は４−アミノブチルを示し、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはベンジルを示しそしてＸが（Ｃ1〜
Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシ、ヒドロ
キシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ニ
トロまたはメチレンジオキシによってモノまたはジ置換
またはメトキシの場合においてはトリ置換されていても
よいフェニルを示す化合物である。
Ｒ1がメチルを示しそしてＸがフェニルを示しそしてＲ2
が水素またはエチルを示す式（Ｉ）の化合物が特に好適
である。
特に留意される式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（1S−カルボ
エトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−
2S,3aR,6aR−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２−カルボン酸、Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（1S−カルボキ
シ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3a
R,6aR−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２
−カルボン酸、Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸およびＮ−（1S−カルボキ
シ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3a
S,7aR−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸であ
りそして特にＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（1S−カルボエト
キシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3
aR,7aS−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸およ
びＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,7aR−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸である。
更に式（Ｉ）の化合物は式（III′）の本発明化合物を
用いて以下に記載する方法によって製造することができ
る。一つの方法は、ペプチド化学において知られている
アミド形成方法によって、式(II) （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）における
意義を有する）の化合物を式（III′） （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互
に関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場
合においては基-CO2W′は二環式環系に対してエキソに
配向されておりそしてｎは０、１または２を示しそして
W′は水素添加分解または酸によって分裂できる残基特
にベンジルまたは第３級ブチル残基を示す）の化合物と
反応させそしてそれから残基W′を接触水素添加または
酸処理によって分裂しそして適当である場合は残基Ｒ2
を追加的な酸または塩基処理によって分裂しそれぞれの
場合において遊離カルボン酸を得ることからなる。
ＹおよびＺが一緒になって酸素を示す式（Ｉ）の化合物
を製造する他の合成方法は、ミハエル(Michael)反応
〔「Organikum」第６版492頁（1967年）〕の既知方法によ
って、式(IV) （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互
に関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場
合においては基-CO2Wは二環式環系に対してエキソに配
向されておりそしてｎおよびＲ1は式（Ｉ）におけるよ
うな意義を有しそしてＷは式（III′）におけるW′の意
義を有する）の化合物を式（Ｖ） Ｒ２Ｏ２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｘ （Ｖ） （式中Ｒ2およびＸは式（Ｉ）におけるような意義を有
する）の化合物と反応させそして残基Ｗを分裂しそして
適当な場合に前述した残基Ｒ2を分裂することからなる
かまたはマンニッヒ反応〔「Bull.Soc.Chim.France」1973
年第625頁〕の既知方法によって前述した式(IV)の化合
物を一般式(VI)（式中Ｒ2は式（Ｉ）におけるような意
義を有する）の化合物および一般式(VII)の化合物（式
中Ｘは式（Ｉ）におけるような意義を有する）と反応さ
せそして次に残基Ｗ ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ２ Ｘ−ＣＯ−ＣＨ３ (VI) (VII) およびもし適当な場合は前述した残基Ｒ2を分裂して遊
離カルボキシル基を形成させることからなる。
更に、ＹおよびＺは水素である式（Ｉ）の化合物は、ま
た「J.Amer.Chem.Soc.」第93巻第2897頁（1971年）に記載
された操作方法によって、前述した式(IV)の化合物を式
(VIII) （式中Ｒ2およびＸは式（Ｉ）におけるような意義を有
する）の化合物と反応させそして得られたシッフ塩基を
還元しそして次に残基Ｗおよびもし適当ならば残基Ｒ2
を前述したように分裂して遊離カルボキシル基を形成さ
せるか、または前述した方法によって得られたＹおよび
Ｚが一緒になって酸素を示す式（Ｉ）の化合物を水素で
接触的に還元するような方法で製造することができる。
シッフ塩基の還元は接触的にか、電解的にかまたは例え
ば硼水素化ナトリウムまたはシアノ硼水素化ナトリウム
のような還元剤を使用して実施することができる。
ＹがヒドロキシルでありそしてＺが水素である式（Ｉ）
の化合物はまた、例えば前記方法により得られたＹおよ
びＺが一緒になって酸素である化合物（Ｉ）の還元によ
って得ることができる。この還元は水素を使用して接触
的にかまたは例えば硼水素化ナトリウムのような他の還
元剤を使用して実施することができる。
本発明によれば、これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物
の合成に対する出発物質として役立ちそして以下の操作
方法によって本発明により製造することができる。
一つの合成方法は、式(IX) （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互
に関してシスまたはトランス配置を有しそしてｎは０、
１または２の数を示す）の化合物をもって出発する。
ｎが０である式(IX)の化合物は、Booth氏等の「J.Chem.S
oc.」1959年第1050頁における報告から既知であり、ｎが
１である式(IX)の化合物はKing氏等の「J.Chem.Soc.」195
3年第250および253頁における報告から既知でありそし
てｎが２である式(IX)の化合物はAyerst氏等の「J.Chem.
Soc.」1960年第3445頁における報告から既知である。
式(IX)の化合物を既知の方法でアシル化して脂肪族また
は芳香族アシル残基好適にはアセチルまたはベンゾイル
残基を窒素原子に結合させそして得られたＮ−アシル化
化合物を導電性塩の存在下において０〜＋40℃の範囲の
温度において脂肪族アルコール好適には１〜４個のＣ原
子を有するアルコール特にメタノール中で陽極的に酸化
（「Liebigs Ann.Chem.」1987年第1719頁の記載参照）し
て式（Ｘ） （式中ｎは０、１または２を示しそしてＲ3は（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルを示す）の化合物を形成させる。
得られた一般式（Ｘ）の化合物を、例えばZnCl2、SnCl2、
SnCl4、TiCl4またはBF3エーテレートのようなルイス酸好
適にはBF3エーテレートの存在下において−60℃〜＋20
℃好適には−40℃〜±０℃の範囲の温度で例えば炭化水
素、ハロゲン化炭化水素、エーテルまたはTHFのような
中性有機溶剤中で「Tetrahedron Letters」1981年第141頁
記載の方法によりトリメチルシリルシアナイドと反応せ
しめそして得られた式(XI) （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場合
においては基-CNは二環式環系に対してエキソに配向さ
れそしてｎは前述した意義を有する）の化合物を、再結
晶化またはカラムクロマトグラフィー処理による副生成
物からの精製および分離後に、既知の方法における酸ま
たは塩基の作用によって加水分解してW′が水素である
式（III′）の化合物を得そしてもし適当であるならば
後者をエステル化する。特に、ニトリルの酸加水分解に
おいては、HClまたはHBrを酸として使用する。後に続く
ような場合においては、エステル化はアミノ酸化学にお
いて通常である操作方法によって実施する。
一般式（III′）の化合物はまた、「Helv.Chim.Acta」第4
6巻第1190頁（1963年）記載の方法と同様なベックマン
転位によって、式(XII) （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子はシスま
たはトランス配置を有しそしてｎは前述した意義を有す
る）の化合物を式（ＸIII） （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物に変換し、
それをハロゲン化して式(XIV) （式中、ｎは前述した意義を有しそしてHalはハロ原子
好適には塩素または臭素を示す）の化合物を得ることに
よって製造することができる。適当なハロゲン化剤の例
はPCl5、SO2Cl2、POCl3、SOCl2、PBr3のような無機酸のハロ
ゲン化物または臭素のようなハロゲンである。SO2Cl2と
組合せたPCl5またはPOCl3を使用することが有利であ
る。初期に形成される中間体はイミドハライドであっ
て、これは前述したハロゲン化剤および次の塩基性条件
下における加水分解好適には水性アルカリ金属炭酸塩と
更に反応して式(XIV)の化合物を与える。
式(XIV)の化合物は、次に例えばアルコール好適にはエ
タノールのような極性のプロトン性溶剤または例えば酢
酸のようなカルボン酸中で例えば酢酸ナトリウムまたは
トリエチルアミンのような酸受容体を添加して接触的に
還元して式(XV) （式中、ｎおよびHalは前述した意義を有する）の化合
物を得る。適当な触媒の例は、ラネーニッケルまたは白
金付獣炭である。式(XV)の化合物はまた、少量の前述し
たハロゲン化剤を使用することによる式（ＸIII）の化
合物のハロゲン化によって直接製造することができる。
式(XV)の化合物は、塩基の存在下における既知のファボ
ルスキー(Favorskii)反応によってW′が水素である式
（III′）の化合物に変換しそしてもし適当ならばそれ
をエステル化する。前述したファボルスキー反応は、20
〜140℃好適には60〜100℃の範囲の温度でメタノール、
エタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール性
溶剤または水またはこれらの混合物中で実施される。有
利に使用される塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物または例えばナトリウムメチ
レートまたはカリウムｔ−ブタノレートのようなアルカ
リ金属のアルコレートである。
更に、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子がシス配
置を有する式（III′）の化合物は、式（ＸVI） （式中ｎは０、１または２を示す）の化合物を「Ann.Chi
m.」第62巻第200頁（1972年）によって酸化白金／酢酸に
より還元して前述した式（ＸIII）の化合物を得そして
後者の化合物を前述した操作方法によって反応させるこ
とによって前記式（ＸVI）の化合物から得られる。式
（ＸVI）の化合物は「J.Org.Chem.」第29巻第2780頁（196
4年）から既知である。
Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子がトランス配置
を有する式（III′）の化合物はまた、前述した式（ＸV
I）の化合物を「Bull.Soc.Chim.Belg.」第85巻第11頁（19
76年）記載の方法によって蟻酸ナトリウム／蟻酸で還元
して式（ＸIII）の化合物を得そして後者の化合物を更
に前述した操作方法によって反応させることによって前
述した式（ＸVI）の化合物から製造することができる。
ｎが０、１または２の整数を示しそしてW′が水素を示
す式（III′）のトランス配置された２−アザビシクロ
アルカン−３−カルボン酸およびそのアルキルおよびア
ラルキルエステルは、式（ＸVII） 〔式中ｎは前述した意義を有しそしてＸ1は２〜10個の
Ｃ原子を有するジアルキルアミノまたは式（ＸVIIａ） （式中ｍおよびｏは１〜３の整数を示し、（ｍ＋ｏ）
３でありそしてＡはCH2、NH、OまたはＳを示す）の残基を
示す〕のエナミン〔「Organikum」第６版第370頁（1967
年）〕を式（ＸVIII） （式中、Ｘ2はハロゲン好適には塩素または臭素を示
し、Ｙ1は１〜５個のＣ原子を有するアルカノイル、７
〜９個のＣ原子を有するアロイルまたはペプチド化学に
おいて慣行でありそして酸によって分裂できる他の保護
基を示しそしてＲ′4は１〜５個のＣ原子を有するアル
キルまたは７〜９個のＣ原子を有するアラルキルを示
す）のＮ−アシル化β−ハロゲノ−α−アミノプロピオ
ネート〔遊離アミノ化合物に対して「Helv.Chim.Acta」第
40巻第1541頁（1957年）参照〕と共にかまたは式（ＸI
X） （式中Ｙ1およびＲ′4は前述した意義を有する）のアク
リレート〔「Chem.Ber.」第91巻第2427頁（1958年）〕と
共に反応せしめて式（ＸＸ） （式中Ｒ′4およびＹ1は前述した意義を有する）の化合
物を得、それをアシルアミドおよび強酸によるエステル
開裂により環化せしめて式（ＸXIｂ） の互変異性形態にあり得る式（ＸXIａ） （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物を得そして
もし適当ならばそのＣ1〜Ｃ18−アルキルまたはＣ7〜Ｃ
10−アラルキルエステルに変換した後式（ＸXIａ）また
は（ＸXIｂ）の化合物を遷移金属触媒の存在下における
接触水素添加によってかまたはボラン−アミン複合体ま
たは複合硼水素化物による還元によってトランス配置さ
れた式（III′）（但し、ｎは前述した意義を有しそし
てW′は水素、１〜18個のＣ原子を有するアルキルまた
は７〜10個のＣ原子を有するアラルキルを示す）の化合
物に変換しそしてもし適当ならば式（III′）のエステ
ルを鹸化しそしてもし適当ならばW′が水素である場合
はエステル化して式（III′）（但しｎは前述した意義
を有しそしてW′は１〜18個のＣ原子を有するアルキル
または７〜10個のＣ原子を有するアラルキルを示す）の
化合物を得ることによって式（ＸVII）のエナミンから
製造することができる。
３−ブロモプロピルアミンとシクロヘキサノンのエナミ
ンとの反応は「J.Am.Chem.Soc.」第81巻第2596頁（1956
年）に記載されている。また遊離アミノ基が有利なアル
キル化に対して必要であることが述べられている。その
結果、前述した式（ＸVIII）の化合物がなすようにアシ
ル化されたアミノ基を有するハロゲンプロピオン酸誘導
体をエナミンのアルキル化に対して使用できるというこ
とは非常に驚くべきことである。シクロヘキサノンまた
はシクロヘプタノンのエナミンがこの目的に対して好適
に使用される。適当なアミン成分の例はジエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンである。
しかしながら、他の第２級アミンもまた適当である。ピ
ロリジノシクロアルキレンが好適である。式（ＸVIII）
のβ−ブロモ−またはクロロ−α−アミノカルボキシレ
ートにおける特に適当したＹ1は、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルまたはベンゾイルまたは例えばｔ−ブ
チロキシカルボニルのような酸で分裂できる他の保護基
である。Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはベンジルエステルが
好適に使用される。
塩基性条件下でβ−ハロゲノ−α−アミノプロピオネー
トから中間体として製造される式（ＸIX）のアクリル酸
誘導体もまた、出発化合物として適している。これらの
化合物は、例えば塩基によるハロゲノ−アミノプロピオ
ン酸誘導体または同族ｏ−トシルセリン誘導体の処理に
よって製造される。例えば、トリエチルアミンのような
第３級有機塩基が好適に使用される。有機溶剤に例えば
ヒドロキノンのような少量の重合阻止剤を添加して反応
を実施することが有利である。式（ＸIX）のアクリル酸
誘導体は、同一の反応条件下でハロゲノプロピオン酸誘
導体の代りに使用することができる。
エナミン合成に対する適当な溶剤は例えばジエチルアセ
トンアミド、DMSO、THFまたはトルエンのようなアルキル
化されることのできない有機溶剤である。ジメチルホル
ムアミドが特に適当している。
最終生成物におけるＮ−アシルアクリレートの不純物を
避けるために過剰の式（ＸVI）のエナミンを使用するこ
とが有利である。
環化に対して必要なＮ−アシル基の加水分解は、一般に
硫酸または好適には塩酸のような強水性鉱酸によるエス
テル官能基の開裂と同時に実施される。式（ＸVII）の
Ｎ−第３級ブチロキシカルボニル誘導体の場合において
は、例えばジオキサン／HClまたは無水のトリフルオロ
酢酸を使用してエステル官能性を保持しそしてデヒドロ
カルボン酸（ＸXIａ）または（ＸXIｂ）のエステルを単
離することが可能である。後者の化合物は金属触媒の存
在下に水素添加またはボラン−アミン複合体または複合
硼水素化物との反応によって式（III′）のトランス配
置された２−アザビシクロカルボキシレートに変換する
ことができる。
接触水素添加には貴金属またはニッケル触媒が適してい
る。接触水素添加によって起る異性体比は、反応条件お
よび使用される触媒の型によってきまってくる。水素の
圧力の増大によって反応時間を短縮することができる
が、温度は低く保持しなければならない。接触水素添加
に対する適当な溶剤の例はエタノール、メタノール、酢
酸エチル、ジオキサン、氷酢酸またはこれらの溶剤の混
合物である。
式（III′ｂ） （式中ｎは０、１または２の整数を示す）の化合物は、
前記式（ＸXIａ）または（ＸXIｂ）（式中ｎは前述した
意義を有する）の化合物を低級アルコール中ボラン−ア
ミン複合体または複合硼水素化物で還元することによっ
ても得ることができる。好適な還元剤はアルコール特に
メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中の硼
水素化ナトリウムである。氷酢酸中のアミン−ボラン複
合体を等しく使用することができる。
式（III′ｂ）の純粋なトランス化合物の単離は例えば
クロマトグラフィー処理方法または結晶方法によって実
施することができる。
式（III′ｂ）の純粋なトランス化合物は、有利には分
別結晶によってアミン−ボラン複合体またはボロネート
還元からのジアステレオマーの混合物から分離される。
式（III′）の化合物は、もし適当ならば、例えば「Houb
en-Weyl」第ＶIII巻（1952年）に記載されている方法に
よってＣ1〜Ｃ18−アルキルまたはＣ7〜Ｃ10−アラルキ
ルエステルに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物の製造に対する出発物質として使用さ
れるＹおよびＺが水素であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2
がメチルまたはエチルでありそしてＸがフェニルである
式(II)の化合物は既知である（欧州特許出願第37231
号）。式(II)の化合物は種々な方法によって製造するこ
とができる。一つの合成方法は前述した式（VII）のケ
トンから出発する。このケトンをマンニッヒ反応の既知
操作方法によって式（ＸXII） （式中Ｒ1およびＷは前述した意義を有する）のアミノ
酸エステルと共に前述した式(VI)の化合物と反応させて
式（ＸXIII） （式中、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＷは前述した意義を有する
が、但しＷが水素添加分解によって分裂できる残基特に
ベンジルを示す場合においてはＲ2はＷの意義を有して
しなくてもよい）の化合物を得る。もしＷを例えばパラ
ジウムを使用して水素添加分解によって分裂する場合は
ＹおよびＺが水素である式(II)の化合物が得られる。も
しＷを例えばジオキサンのような不活性有機溶剤中で例
えばトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で分裂する
場合はＹおよびＺが一緒になって酸素である式(II)の化
合物が得られる。
式（ＸＸIII）の化合物はまた、既知操作方法による前
述した式（ＸXII）の化合物と前述した式（Ｖ）の化合
物とのミカエル付加によって得ることもできる。選択的
に、この方法はＲ1がメチルを示し、Ｒ2がエチルを示し
そしてＸがアリールを示す式（ＸＸIII）の化合物の製
造に対して適当している。
式（ＸＸIII）の化合物はジアステレオマーの混合物と
して得られる。式（ＸＸIII）の好適なジアステレオマ
ーは星印をつけたキラルＣ原子がそれぞれＳ配置にある
化合物である。これらは再結晶によってまたは例えばシ
リカゲル上のクロマトグラフィー処理によって分離する
ことができる。キラルＣ原子の配置は残基Ｗの後の分裂
中維持される。
式（Ｉ）の化合物の製造に対する出発物質として使用さ
れる前述した式(IV)の化合物は、式（ＸＸIV） （式中Ｖは保護基でありそしてＲ1は前述した意義を有
する）のＮ−保護２−アミノカルボン酸との反応によっ
て前述した式(III)の化合物から既知操作方法によって
得られる。反応の完了後再び分裂される適当な保護基Ｖ
の例はベンジルオキシカルボニルまたは第３級ブトキシ
カルボニル基である。
式（Ｉ）の化合物を製造するための式(III)の化合物と
式(II)の化合物との反応は、添加する縮合剤が例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−
ベンゾトリアゾールであるペプチド化学において知られ
ている縮合反応によって実施される。水素添加分解によ
る残基Ｗの後の除去においては使用される触媒は好適に
はパラジウムであり、そして他方残基Ｗの酸除去に対し
て使用される酸は好適にはトリフルオロ酢酸または塩化
水素である。
式（III′）、(IV)および（Ｉ）の化合物の製造に対す
る前述した反応において、中間体生成物におけるブリッ
ジヘッドＣ原子3aおよび（６＋ｎ）ａにおける配置はそ
れぞれの場合において保持される。Ｃ原子3aおよび（６
＋ｎ）ａ上のＨ原子のトランス配置の場合においては、
関連した化合物がある場合においては前述したような２
β，3aα，（６＋ｎ）ａβまたは２β，3aβ，（６＋
ｎ）ａαを有する純粋なジアステレオマーとして得られ
そして他の場合においてはジアステレオマーの混合物と
して得られる。これらの異性体は再結晶またはクロマト
グラフィー処理によって容易に分離することができる。
もしも式（III′）、(IV)または（Ｉ）の化合物の製造
に対してＣ−3aおよびＣ−（６＋ｎ）ａ上のＨ原子のシ
ス配置を有する相当する出発物質を使用する場合は、エ
キソ（またはβ）異性体がほとんどもっぱら得られそし
て少量の他の異性体は再結晶またはクロマトグラフィー
処理によって除去することができる。
前述した操作方法によって得られる式（III′）の化合
物はラセミ体混合物として生成されそして前述した合成
にそのまま使用することができる。しかしながら、これ
らの化合物はラセミ体を慣用方法例えば光学的に活性な
塩基または酸との塩形成によって光学的対掌体に分離し
た後に純粋なエナンチオマーとして使用することもでき
る。
式（Ｉ）の化合物がラセミ体として生成された場合は、
これらの化合物は例えば光学的に活性な塩基または酸と
の塩形成によるような慣用方法によってそれらのエナン
チオマーに分割することもできる。
前記式（Ｉ）の化合物は内部塩の形態にある。これらの
化合物は両性化合物であるので、これらの化合物は酸ま
たは塩基と塩を形成することができる。これらの塩は１
当量の酸または塩基との反応によって慣用方法で製造さ
れる。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は持続的且つ強力な低血
圧活性を有している。これらの化合物はアンジオテンシ
ン変換酵素の阻止剤（ACE阻止剤）である。これらの化
合物は種々な病因性の高血圧を抑制するために使用する
ことができる。また、これらの化合物を低血圧、血管拡
張または利尿活性を有する他の化合物と合することが可
能である。これらの級の活性化合物の代表的なものは、
例えばErhardt-Ruschig氏により「Arzncimittel(Drugs)」
第２版（1972年）に記載されている。これらの化合物は
静脈内的に、皮下的にまたは経口的に使用することがで
きる。
経口投与に対する使用量は正常な体重の成人患者に対し
て単一の使用について１〜100mg好適には１〜40mgであ
る。毒性がこれまで観察されないので、この使用量は重
症の疾病においては増大することもできる。使用量の減
少もまた可能でありそしてこれは利尿剤を同時に投与す
る場合に特に適当である。
式（Ｉ）の化合物は適当な医薬処方として経口的または
非経口的に投与することができる。経口的使用の形態に
対しては、活性化合物をこの目的に対して慣用の添加剤
例えばベヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混合しそ
して慣用方法によって投与に適した形態例えば錠剤、被
覆錠剤、硬質カプセル、水性、アルコール性または油性
の懸濁液または水性、アルコール性または油性の溶液に
変換する。使用し得る不活性ベヒクルは、例えばアラビ
ヤゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトー
ズ、グルコーズまたは澱粉特に玉蜀黍澱粉である。この
点に関して、処方は乾燥または湿潤顆粒となし得る。適
当な油性ベヒクルまたは溶剤の例はひまわり油または肝
油のような植物油および動物油である。
皮下または静脈内投与に対しては、もし必要ならば溶解
剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して
慣用の物質と共に活性化合物またはその生理学的に許容
し得る塩を溶液、懸濁液またはエマルジョンに変換す
る。新規な活性化合物および相当する生理学的に許容し
得る塩に対する適当な溶剤の例は水、生理的食塩水、ア
ルコール例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセロール、グルコーズまたはマンニトール溶液のよう
な糖溶剤または前述した種々な溶剤の混合物である。
式（Ｉ）の化合物の非常に高度な活性は次の表の薬理学
的データによって証明される。これらの表には麻酔した
ラットに対する十二指腸内投与において投与後30分にお
けるアンジオテンシンＩの310ngによって誘起された昇
圧作用の50％阻止に必要な量（＝ED50）が示されてい
る。
さらに本発明化合物と類似している、特開昭56-161372
号公報に記載されたシス−エンド配置を有する下記式 の化合物から合成される該文献に記載の二環式化合物と
本発明の化合物から合成される二環式アミノ酸誘導体と
の下記に説明する薬理試験からも本発明化合物の有意性
が証明される。
〔試験化合物〕
化合物Ｉ （シス−エンド配置、上記文献に記載された化合物から
合成） 化合物II （トランス配置、本願化合物から合成） 化合物III （シス−エキソ配置、本願化合物から合成） 〔試験方法〕 Arzeim.-Forsch/Drug Res.34(11),Nr.10b(1984)1411,14
12に記載の方法により、ラットにおけるアンジオテンシ
ンＩに対する反応阻止効果を測定した。
〔結果〕
ｎ＝２ 上記の試験結果から、本発明化合物の立体配置を含む化
合物が、高いACE阻止効果を有することがわかる。しか
も血圧調節において、本発明化合物から合成された化合
物の阻止効果はゆっくり増大する。これは、血圧調節に
おいて急激な変化は避けるべきであるという点において
非常に望ましいことである。
以下の例は本発明を説明するのに役立つものであるが本
発明を代表的なものとしてあげられた化合物に限定する
ものではない。
例１ ２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸 (a)Ｎ−アセチル−3aβ，7aβ−オクタヒドロインドー
ル 酸化白金３．５ｇを氷酢酸700ml中のインドール77ｇの
溶液に加える。化合物を初期に100気圧下20〜25℃で16
時間そしてそれから常圧下20〜25℃で水素の吸収が完了
するまで水素添加する。触媒を吸引濾去しそして溶剤を
真空下で留去する。残留物を水にとりそして飽和炭酸カ
リウム溶液でアルカリ性にする。塩化ナトリウムで飽和
した後、水性相を塩化メチレンで４回抽出しそして有機
相を乾燥しそして蒸発する。
残留物をピリジン250mlにとり、酢酸無水物93mlを加え
そして混合物を20〜25℃で12時間反応させる。ピリジン
を留去した後、水を残留物に加えそして混合物を濃水性
水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。水性相を塩化メ
チレンで抽出し、得られた有機相を２Ｎ塩酸および水で
洗浄する。溶液を乾燥および濃縮した後、残留物を蒸留
する。収量85ｇ。沸点91〜95℃／0.2mmHg。
(b)Ｎ−アセチル−２−メトキシ−3aβ，7aβ−オクタ
ヒドロインドール Ｎ−アセチル−3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール54
ｇを「Liebigs.Ann.Chem.」1978年第1790頁の記載によっ
てテトラメチルアンモニウムテトラフルオボレートを添
加してメタノール中で陽極的に酸化する。溶剤を留去し
そして残留物を酢酸エチルによってシリカゲル500ｇを
通して濾過する。蒸発後酢酸エチル溶液から前述した生
成物53.6ｇを得る。Ｒf値（薄層クロマトグラム）：0.3
3（シリカゲル、酢酸エチル）。
(c)Ｎ−アセチル−２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボニトリル 塩化メチレン50ml中のトリメチルシリルシアナイド25ｇ
を、−４０℃の塩化メチレン250ml中のＮ−アセチル−
２−メトキシ−3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール4
9.8ｇの溶液に滴加する。次に、弗化硼素エーテレート3
5.9ｇを反応混合物の温度が−20℃を超えないように滴
加する。−20℃で２時間の反応後に、温度を０℃に徐々
に上昇させ、混合物を０℃一夜そして20〜25℃で１時間
攪拌する。水を混合物に加えそしてこれを１０分攪拌す
る。水性相を塩化メチレンで３回抽出する。合した有機
抽出液を乾燥し、濃縮しそして残留物をジイソプロピル
エーテルと共にすりつぶす。収量47ｇ。融点128〜130
℃。
(d)２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 濃臭化水素30ml中のＮ−アセチル−２β，3aβ，7aβ−
オクタヒドロインドール−２−カルボニトリル10ｇを２
時間加熱沸騰させる。臭化水素を留去した後、残留物を
少量のアセトンと共に攪拌しそして吸引濾去する。
生成物の水溶液を弱塩基性イオン交換体でpH６．０に調
整する。濾過後、溶液を蒸発しそして残留物を20：10：
0.5：0.5の塩化メチレン、メタノール、氷酢酸および水
の混合物を使用してシリカゲルを通して濾過する。溶離
液を濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテルと共
にすりつぶす。収量7.6ｇ。1 H NMRスペクトル＊：1.0〜2.5(m,11H),3.4〜3.9(m,1
H),4.0〜4.5(m,1H),7.5〜8.3（ブロードＳ、D2Oで交換
できる） 方法を例１に記載した操作方法と同様に実施した場合、
例２および例３に述べた化合物が得られる。
例２ ２β，3aβ，6aβ−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボン酸 (a)Ｎ−アセチル−シス−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール1 H NMRデータ：1.0〜2.3(m,9H),2.0(d,3H),3.3〜4.2(m,
3H) (b)アセチル−２−メトキシ−シス−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール1 H NMRデータ：0.9〜2.6(m,9H),2.1(s,3H),3.3(s,3H),
3.8〜4.3(m,1H),4.7〜5.5(m,1H) （ここおよび以下の本文において、1H NMRデータはCDCl
3中で得られそしてppmで示す） (c)アセチル−２−シアノ−シス−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール1 H NMRデータ：1.0〜3.0(m,9H),2.1(d,3H),3.5〜4.1(m,
1H),4.4〜4.7(m,1H) (d)２β，3aβ，6aβ−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.0〜2.3(m,9H),3.5〜3.9(m,1H),4.0〜
4.6(m,1H),7.7〜8.4（ブロードＳ、D2Oと交換でき
る）。
例３ ２β，3aβ，6aβ−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸 (a)Ｎ−アセチル−シス−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール1 H NMRデータ：0.9〜2.5(m,13H),2.1(s,3H),3.1〜4.1
(m,3H) (b)Ｎ−アセチル−２−メトキシ−シス−デカヒドロヘ
プタ〔ｂ〕ピロール1 H NMRデータ：0.9〜2.7(m,13H),2.1(s,3H),3.2(s,3H),
3.7〜4.2(m,1H),4.7〜5.3(m,1H) (c)Ｎ−アセチル−２−シアノ−シス−デカヒドロシク
ロヘプタ〔ｂ〕ピロール １Ｈ NMRデータ：0.9〜3.1(m,13H),2.1(s,3H),3.5〜4.
1(m,1H),4.3〜4.7(m,1H) (d)２β，3aβ，8aβ−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：0.8〜2.4(m,13H),3.5〜3.9(m,1H),4.1〜
4.6(m,1H),7.6〜8.3（ブロードＳ、D2Oと交換できる） 例４ ２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸 (a)3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−キノリン−２−オ
ン シクロヘキサノン392ｇおよびアクリロニトリル212ｇを
シクロヘキシルアミン20ｇ、氷酢酸４ｇおよびヒドロキ
ノン0.4ｇと共に200℃の最終温度まで４時間加熱還流す
る。100〜150℃／0.55mmHgで蒸留した後、所望の生成物
を含有する残留物をｎ−ヘキサンから再結晶する。
留出物を10%強度の酢酸10mlと共に200℃で２日加熱す
る。冷後、更に生成物を得、これをメタノール／水から
結晶化する。
標記化合物の全量460ｇが得られる。融点143〜144℃。
(b)シス−オクタヒドロ−1H−キノリン−２−オン 酸化白金(IV)１ｇを3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−
キノリン−２−オン80ｇの溶液に加えそしてこれを常圧
下20〜25℃で水素添加する。反応溶液の濾過後、それを
蒸発しそして残留物をｎ−ヘキサンから分別結晶化す
る。シス−オクタヒドロ−1H−キノリン−２−オン35ｇ
が得られる。融点123〜126℃。
(c)３，３−ジクロロ−シス−オクタヒドロ−1H−キノ
リン−２−オン 五塩化燐28.8ｇを無水のクロロホルム350ml中のシス−
オクタヒドロ−1H−キノリン−２−オン23ｇの溶液に加
える。これに20〜30℃の無水クロロホルム45ml中の塩化
スルフリン43.1ｇを滴加しそして反応混合物を沸点で５
時間攪拌する。一夜放置した後、混合物を０℃に冷却し
た水性炭酸カリウムで中和する。水性相を塩化メチレン
で２回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして濃縮する。残留物を活性炭の添加によってエ
タノールから再結晶させる。176〜177℃の融点を有する
淡黄色の結晶32ｇが得られる。
(d)３−クロロ−シス−オクタヒドロ−1H−キノリン−
２−オン トリエチルアミン10mlおよびラネーニッケルを加えたエ
タノール１中の３，３−ジクロロ−シス−オクタヒド
ロ−1H−キノリン−２−オン15.9ｇを、常圧下20〜25℃
で１モル当量が吸収されるまで水素添加する。濾過後、
溶液を蒸発し、残留物を酢酸エチルにとり、溶液を水で
２回抽出しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤の
除去後、生成物をジイソプロピルエーテルと共にすりつ
ぶしそして吸引濾去する。185℃の融点を有する無色の
結晶が得られる。
(e)２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 ３−クロロ−シス−オクタヒドロ−1H−キノリン−２−
オン3.75ｇを、水120ml中の水酸化バリウム８水化物6.6
3ｇの沸騰溶液に加える。3.5時間加熱還流した後に、濃
硫酸0.9mlを反応混合物に加えそしてこれを更に１時間
加熱沸騰せしめそしてそれから一夜放置する。
沈殿を吸引濾過しそして濾液を１Ｎ水酸化ナトリウムで
pH6.5に調整しそして蒸発乾固する。残留物を沸騰エタ
ノールで抽出し、濃縮しそして結晶化させる。収量3.1
ｇ。
２β−シス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２−カルボン酸（例２(d)からの化合物に相当する）
および２β，3aβ，8aβ−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（例３(d)の化合物に
相当する）を、例４に記載した方法と同様な方法で製造
することができる。
例５ ベンジル２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート塩酸塩 塩化チオニル３mlをベンジルアルコール25mlに滴加す
る。２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸塩酸塩３ｇをこの混合物に加える。反応混合
物を５℃で２日放置する。その後透明な溶液が形成され
る。蒸発後、ジイソプロピルエーテルを得られた残留物
に加えそしてこれを吸引濾去する。150℃（分解）の融
点を有する標記化合物3.8ｇが得られる。
例６および例７における次のエステル化合物を例５に記
載した方法と同様な方法で製造することができる。
例６ ベンジル２β，3aβ，6aβ−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：1.0〜2.3(m,9H),3.4〜3.9(m,1H),4.1〜
4.6(m,1H),5.1(s,2H),7.2(s,5H) 例７ ベンジル２β，3aβ，8aβ−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：0.9〜2.3(m,13H),3.5〜3.9(m,1H),4.2〜
4.7(m,1H),5.2(s,2H),7.2(s,5H) 例８ 第３級ブチル２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボキシレート塩酸塩 濃硫酸10mlおよびイソブチレン50ｇを、−10℃に冷却し
たジオキサン100ml中の２β，3aβ，7aβ−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸10ｇの溶液に加える。反
応混合物をオートクレーブ中で20〜25℃に徐々に加温し
そしてこの温度で20時間攪拌する。
混合物を氷冷した50％強度の水性水酸化ナトリウムに加
えそして塩化メチレンで抽出する。合した有機相を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。残留
物をエーテルにとりそしてpHをエーテル性塩化水素によ
って2.0〜3.0に調整する。混合物を蒸発乾固しそして生
成物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶす。吸引
濾去した後標記化合物7.3ｇが得られる。1 H NMRデータ：1.0〜2.5(m,11H),1.3(s,9H),3.4〜3.9
(m,1H),4.0〜4.5(m,1H) 例９および例10の次のエステル化合物を、例８に記載し
た操作方法と同様にして製造することができる。
例９ 第３級ブチル２β，3aβ，6aβ−オクタヒドロシクロペ
ンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：1.0〜2.7(m,9H),1.3(s,9H),3.4〜3.9(m,
1H),4.0〜4.5(m,1H) 例１０ 第３級ブチル２β，3aβ，8aβ−デカヒドロシクロヘプ
タ〔ｂ〕ピロール−３−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：0.8〜2.9(m,13H),1.3(s,9H),3.4〜3.9
(m,1H),4.0〜4.5(m,1H) 例１１ ２β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドールカルボン酸 (a)メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニン メチル３−クロロアラニン塩酸塩181ｇを無水のトルエ
ン１．５中で塩化アセチル163.9ｇと共に約５時間透
明な溶液が得られるまで加熱還流する。これを蒸発乾固
しそして残留物を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化
させる。融点104℃の生成物170ｇが得られる。
(b)メチル３−（２−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−ア
セチルアラニン メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニン160ｇおよび
１−ピロリジノシクロヘキセン171.9ｇを無水DMF１．２
に溶解しそして混合物を20〜25℃で３日間放置する。
溶液を高真空下で濃縮し、得られた残留物を水600mlに
とりそしてpHを濃塩酸で2.0に調整する。水溶液を酢酸
エチルで抽出しそして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして蒸発する。生成物が黄色の油として得られる。
(c)3,3a,4,5,6,7−2H−ヘキサヒドロインドール−２−
カルボン酸塩酸塩 前記(b)で得られた化合物220ｇを２Ｎ塩酸１と共に２
時間加熱沸騰する。反応混合物を酢酸エチルで抽出しそ
して水性相を濃縮する。水の残量を３回トルエンを添加
して真空蒸発によって除去する。生成物210ｇが黄色の
油として得られる。これは、放置することによって結晶
化する。
(d)２β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 3,3a,4,5,6,7-2H−ヘキサヒドロインドール−２−カル
ボン酸塩酸塩128ｇを、常圧下室温で氷酢酸700ml中にお
いて白金／木炭（10％）４ｇを添加して水素添加する。
触媒を濾去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を熱エ
タノール500mlに溶解しそして−20℃に冷却する。これ
は、標記化合物の２β，3aβ，7aβ−異性体を析出させ
る。生成物は、濃縮およびイソプロパノールの添加によ
って溶液から融点280℃の無色結晶の形態で得られる。
例12 ２β，3aβ，8aα−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸 この化合物は、ピロリジノシクロヘプテンから出発して
例11の操作方法(b)〜(d)と同様にして製造される。
例13 ２β，3aβ，6aα−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボン酸 この化合物は、ピロリジノシクロペンテンから出発して
例11の操作方法(b)〜(d)と同様にして製造される。
例14 ２β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸 (a)3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−1H−キノリン−２−オ
ン シクロヘキサノン392ｇおよびアクリロニトリル212ｇを
シクロヘキシルアミン20ｇ、氷酢酸４ｇおよびヒドロキ
ノン0.4ｇと共に200℃の最終温度まで４時間加熱還流す
る。100〜150℃／0.5mmHgで蒸留した後得られた留出物
を50％強度の酢酸10mlと共に200℃で２日間加熱する。
冷却後、反応混合物をメタノール／水から再結晶する。
前に得られた蒸留からの残留物と合し、これをｎ−ヘキ
サンから再結晶する。融点143〜144℃の生成物460ｇが
得られる。
(b)トランス−オクタヒドロ−1H−キノリン−２−オン 蟻酸120ml中の(a)で得られた生成物25ｇおよび蟻酸ナト
リウム70ｇの混合物を、18時間還流下で加熱沸騰する。
反応溶液を20％強度の水性水酸化ナトリウムでアルカリ
性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして濃縮する。残留物をシクロヘキ
サンから再結晶しそして152℃の融点を有する生成物を
得る。
(c)３，３−ジクロロ−トランス−オクタヒドロ−1H−
キノリン−２−オン クロロホルム40ml中の塩化スルフリル36.4ｇの溶液を２
０〜３０℃で３０分にわたって、無水のクロロホルム中
の(b)で得られた化合物19.4ｇおよび五塩化燐24.3ｇの
溶液に滴加する。混合物を６時間加熱沸騰しそして20〜
25℃で一夜放置する。
混合物を氷冷した飽和水性炭酸カリウムで中和し、塩化
メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして濃縮する。生成物を活性炭を加えてエタノ
ールから再結晶した後、融点195〜198℃の生成物25ｇが
得られる。
(d)３−クロロ−トランス−オクタヒドロ−1H−キノリ
ン−２−オン 前記(c)で得られた化合物15.6ｇを常圧下20〜25℃でエ
タノール１およびトリエチルアミン9.7ml中において
ラネーニッケルを添加して水素１モル当量が吸収される
まで水素添加する。
触媒を濾去した後、濾液を蒸発乾固しそして残留物を酢
酸エチルにとる。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして蒸発する。残留物をジイソプロピ
ルエーテルと共にすりつぶし、吸収濾去しそして乾燥す
る。生成物は融点115〜120℃の淡黄色結晶の形態で得ら
れる。
(e)２β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 前記(d)で得られた化合物3.75ｇを水120ml中の水酸化バ
リウム８水化物6.63ｇの沸騰溶液に加える。４時間加熱
還流した後、濃硫酸0.9mlを加え、加熱還流を更に１時
間づづけ、反応溶液を濾過しそして濾液を１Ｎ水酸化ナ
トリウムでpH6.5に調整する。溶液の蒸発後に、残留物
をエタノール中で加熱し、再び濾過しそして濾液を蒸発
して小容量にする。冷却によって、融点275〜276℃の標
記化合物と例11の化合物との結晶性の１：１混合物を得
る。
例15 ２β，3aβ，6aα−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボン酸 (a)1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−5H−１−ピリンド−２
−オン シクロペンタノン１モル、アクリロニトリル１モル、酢
酸アンモニウム0.05モルおよび30％強度のアンモニア３
mlの混合物を加圧容器中で220℃で３時間加熱する。混
合物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を使用し
てシリカゲルを通して濾過しそして濾液の蒸発後に得ら
れた残留物をシクロヘキサンから再結晶する。生成物は
118〜120℃の融点を有す。1 H NMRデータ：9.4（ブロードＳ，1H），3.2〜2.0(m,12
H) (b)オクタヒドロ−トランス−5H−１−ピリンド−２−
オン この化合物は例14(b)に記載した操作方法と同様にして
製造される。1 H NMRデータ：7.8（ブロードＳ，1H），2.9（ブロード
Ｓ，1H），2.6〜2.2(m,2H),2.1〜1.0(m,8H) (c)３，３−ジクロロオクタヒドロ−トランス−5H−１
−ピリンド−２−オン この化合物は例14(c)に記載した操作方法と同様にして
製造される。1 H NMRデータ：7.9（ブロードＳ，1H），3.8（ブロード
Ｓ，1H），3.2〜2.0(m,2H),2.1〜1.0( m,6H) (d)３−クロロオクタヒドロ−トランス−5H−１−ピリ
ンド−２−オン この化合物は例14(d)に記載した操作方法と同様にして
製造される。1 H NMRデータ：7.8（ブロードＳ，1H），4.6〜4.3(m,1
H),3.3〜3.0(m,1H),2.1(d,J＝6Hz,2H),1.8〜1.1(m,6H) (e)２β，3aβ，6aα−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は例14(e)に記載した操作方法と同様にして
製造される。1 H NMRデータ：4.7〜4.4(m,1H),3.0〜0.9(m,10H) 例16 ２β，3aβ，8aα−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸 (a)1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピリド−２−オン この化合物はシクロヘプタノンから出発して例14(a)に
記載された操作方法と同様にして製造される。1 H NMRデータ：9.4（ブロードＳ，1H），3.2〜2.0(m,14
H) (b)トランス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピリド−
２−オン この化合物は(a)に述べた化合物から出発して例14(b)に
記載した操作方法と同様にして製造される。1 H NMRデータ：7.9（ブロードＳ，1H），2.9（ブロード
Ｓ，1H），2.6〜2.2(m,2H),2.1〜1.0(m,12H) (c)３，３−ジクロロ−トランス−デカヒドロシクロヘ
プタ〔ｂ〕ピリド−２−オン この化合物は例14(c)に記載した操作方法と同様にして
製造される。1 H NMRデータ：7.9（ブロードＳ，1H），3.8（ブロード
Ｓ，1H），3.2〜2.0(m,2H),2.1〜1.0(m,10H) (d)３−クロロ−トランス−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピリド−２−オン この化合物は例14(d)に記載した操作方法と同様にして
製造される。1 H NMRデータ：7.8（ブロードＳ，1H），4.6〜4.3(m,1
H),3.3〜3.0(m,1H),2.1(d,J＝6Hz,2H),1.8〜1.1(m,10H) (e)２β，3aβ，8aα−デカヒドロヘプタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−カルボン酸 この化合物は例14(e)に記載した操作方法と同様にして
製造される。1 H NMRデータ：4.7〜4.4(m,1H)，3.2〜1.1(m,1H) 例17 第３級ブチル２β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は例８に記載した操作方法と同様にして２
β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キシレート酸から製造される。1 H NMRデータ：4.7〜4.4(m,1H),3.2〜1.1(m,12H),1.2
(s,9H) 次の例18〜22の化合物は、例８に記載した操作方法と同
様にして製造される。
例18 第３級ブチル２β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：4.7〜4.3(m,1H),3.4〜1.1(m,12H),1.2
(s,9H) 例19 第３級ブチル２β，3aβ，6aβ−オクタヒドロシクロヘ
プタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：4.8〜4.4(m,1H),3.4〜1.2(m,10H),1.2
(s,9H) 例20 第３級ブチル２β，3aβ，6aα−オクタヒドロシクロヘ
プタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：4.8〜4.4(m,1H),3.5〜1.2(m,10H),1.2
(s,9H) 例21 第３級ブチル２β，3aα，8aβ−デカヒドロシクロヘプ
タ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：4.7〜4.4(m,1H),3.3〜1.0(m,14H),1.2
(s,9H) 例22 第３級ブチル２β，3aβ，8aα−デカヒドロシクロヘプ
タ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：4.7〜4.3(m,1H),3.2〜0.8(m,14H),1.2
(s,9H) 例23 ２β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸 例１によって得られたアセチルアミノ誘導体290ｇを例
２に示したように２Ｎ塩酸と共に加熱する。混合物を真
空蒸発し、残留物をイソプロパノール１にとりそして
NaBH4約35ｇ（これは30分にわたり少量ずつ加える）に
よって還元する。反応温度は40〜50℃に保持する。反応
を約４時間づづけ、それから混合物を真空蒸発し、pHを
希塩酸で6.5に調整し、固体の塩化ナトリウムを使用し
て飽和させそしてアミノ酸をｎ−ブタノールで数回抽出
する。有機相の濃縮後に残った残留物を例２に記載した
ようにクロロホルム／ジイソプロピルエーテルから分別
結晶する。
収量：２β，3aα，7aα生成物 40〜60ｇ 混合フラクション 20ｇ ２β，3aβ，7aα生成物 100〜130ｇ 同じ方法において、２β，3aβ，7aα−２−アザビシク
ロ〔5.3.0〕デカン−３−カルボン酸および２β，3a
β，7aα−２−アザビシクロ〔6.3.0〕ウンデカン−３
−カルボン酸を製造することができる。
前記で得られた本発明化合物を用いて、式（Ｉ）の化合
物の製造を以下に参考例として示す。
参考例１ ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート（＝ジアステレオマーＡ
11）およびベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2R,3aS,7aS−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート（＝ジアステ
レオマーＢ11） Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニン2.5ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル1.22ｇ、ベンジル(d,l)−２β，3aβ，7aβ−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート塩酸塩2.5
ｇ、Ｎ−エチルモルホリン1.25mlおよびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド２ｇを、０℃のジメチルホルムアミド
20mlに加える。
混合物を０℃で１時間攪拌し、それから室温に徐々に加
温しそして20〜25℃で一夜攪拌する。
酢酸エチル25mlを反応混合物に加えそして沈殿した尿素
を吸引濾去する。溶液の蒸発後、得れらた残留物をエー
テル50mlにとり、エーテル溶液を飽和水性重炭酸ナトリ
ウムおよび水で洗浄し、乾燥しそして濃縮する。前述し
たジアステレオマーＡ11およびＢ11の混合物が得られ
る。これをシクロヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）
の混合物を使用してシリカゲル上で分離する。
ジアステレオマーＡ11に対するＲf値：0.36 ジアステレオマーＢ11に対するＲf値：0.34 参考例２〜６における次の化合物が参考例１に記載した
方法と同様な方法で得られる。
参考例２ 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート（＝ジアステレオマ
ーＡ12）1 H NMRデータ：1.25(d+t,6H),1.35(s,9H),1.3〜3.6(m,1
8H),4.2(q,2H),4.4(m,1H),7.3(s,5H) 参考例３ ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,6aR−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート（＝ジ
アステレオマーＡ13）1 H NMRデータ：1.1(d,3H),1.3(t,3H),1.3〜2.4(m,10H),
2.3〜3.4(m,6H),4.1(q,2H),4.55(d,1H),5.2(s,2H),7.2
(s,5H),7.4(s,5H) 参考例４ ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,8aR−デカヒドロシクロ
ヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート（＝ジア
ステレオマーＡ14）1 H NMRデータ：1.2(d+t,6H),1.3〜2.4(m,14H),2.3〜3.4
(m,6H),4.2(q,2H),4.6(m,1H),5.2(s,2H),7.25(s,5H),7.
4(s,5H) 参考例５ 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,6aR−オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート
（＝ジアステレオマーＡ15）1 H NMRデータ：1.1(d,3H),1.3(t,3H),1.3〜2.4(m,10H),
1.4(s,9H),2.3〜3.4(m,6H),4.2(q,2H),4.6(m,1H),7.2
(s,5H) 参考例６ 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,8aR−デカヒドロシ
クロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート（＝
ジアステレオマーＡ16）1 H NMRデータ：1.1(d,3H),1.3(t,3H),1.4(s,9H),1.4〜
2.5(m,14H),2.3〜3.4(m,6H),4.1(q,2H),4.7(m,1H),7.3
(s,5H) 参考例７ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸塩酸塩 〔方法Ａ〕 参考例１からのジアステレオマーＡ110.7ｇを、常圧下2
0〜25℃でエタノール25ml中においてパラジウム付獣炭
(10%)100mlを使用して水素添加する。触媒の除去後に、
溶液を、0.5Ｎエタノール性塩化水素で反応混合物が、
酸性になるまで処理する。溶液を真空濃縮しそして残留
物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶす。198〜2
00℃の融点を有する標記化合物400mgが得られる。
遊離塩基の1H NMRデータ：1.0〜3.0(m,19H),3.0〜3,3
(t,1H),3.3〜3.9(m,3H),3.9〜4.4(q,2H),4.4〜4.7（ブ
ロードＳ，4H),7.2(s,5H) 〔方法Ｂ〕 塩化メチレン５ml中の例12からのジアステレオマーＡ12
0.8ｇの溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和しそして20〜25
℃で１６時間放置する。溶液を真空濃縮し、残留物をジ
イソプロピルエーテルと共にすりつぶしそして吸引濾去
する。収量550mg。
参考例８ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aR,6aR−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸塩酸塩 この化合物は参考例７の方法Ａと同様な方法で参考例３
のジアステレオマーＡ13から得られる。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3(t,3H),1.2〜3.8(m,16H),
4.5(q,2H),4.2〜4.6(m,4H),7.2(s,5H) 参考例９ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aR,8aR−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸塩酸塩 この化合物は、参考例７に記載した方法Ａと同様な方法
で参考例４のジアステレオマーＡ14から製造される。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3(t,3H),1.2〜3.8(m,20H),
4.2(q,2H),4.0〜4.7(m,4H),7.2(s,5H) 参考例８および参考例９の化合物はまた、参考例７に記
載した方法ＢによってそれぞれジアステレオマーＡ15お
よびＡ16から製造することができる。
参考例１０ Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 水酸化カリウム２当量および４Ｎ水酸化カリウムの10%
過剰を水10ml中のＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸塩酸塩１ｇの溶液に加
える。20〜25℃で８時間攪拌した後、反応溶液を２Ｎ塩
酸でpH4.0に調整しそして真空濃縮する。残留物を酢酸
エチルにとりそして沈殿した塩を濾去する。酢酸エチル
溶液を濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテルと
共にすりつぶしそして吸引濾去する。収量0.6ｇ。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.2〜3.8(m,18H),4.0〜4.6
(m,4H),7.2(s,5H) 参考例11 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aR,6aR−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は参考例10に記載した方法と同様な方法で参
考例８の化合物から製造される。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.2〜3.8(m,16H),4.05〜4.7
(m,4H),7.2(s,5H) 参考例12 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aR,8aR−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸 この化合物は参考例10に記載した方法と同様な方法で参
考例９の化合物から製造される。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3〜3.9(m,20H),4.0〜4.7
(m,4H),7.2(s,5H) 参考例13 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，
7aβ−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.2ｇ、第３級ブチ
ル(d,l)−２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール
−２−カルボキシレート塩酸塩2.5ｇ、Ｎ−エチルモル
ホリン1.25mlおよびジシクロヘキシルカルボジイミド２
ｇと共にＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニン2.5ｇをジメチルホ
ルムアミド20mlに加える。混合物を０°で１時間そして
それから20〜25℃で12時間攪拌する。
反応溶液を酢酸エチル25mlでうすめそして沈殿した尿素
を吸引濾去する。真空濃縮した後、得られた残留物をエ
ーテルにとり、エーテル溶液を飽和水性重炭酸ナトリウ
ムおよび水で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。標記化合
物３ｇがジアステレオマーの混合物として得られる。1 H NMRデータ：1.2(s,9H),0.9〜2.6(m,18H),3.5〜5.1
(m,6H),7.2〜8.2(m,5H) ジアステレオマーの混合物は溶離剤としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上で光学的に純粋
な化合物に分離することができる。
参考例14〜18 参考例14〜18の次の化合物は適当な二環式カルボン酸エ
ステル化合物を使用して参考例23と同様な方法で製造す
ることができる。
参考例14 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，
6aβ−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボキシレート1 H NMRデータ：1.2(s,9H),0.9〜2.5(m,16H),3.5〜5.1
(m,6H),7.2〜8.2(m,5H) 参考例15 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,8aR−
デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキ
シレート1 H NMRデータ：1.4(s,9H),1.0〜2.8(m,20H),3.4〜5.1
(m,6H),7.2〜8.2(m,5H) 参考例16 ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，7aβ
−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3(t,3H),1.4〜2.4(m,10H),
2.4〜3.9(m,6H),4.2(q,2H),4.3〜4.8(m,1H),5.2(s,2H),
7.2(s,5H),7.4〜8.0(m,5H) 参考例17 ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，6aβ
−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボキシレート1 H NMRデータ：1.25(d+t,6H),1.4〜2.4(m,8H),2.4〜3.8
(m,6H),4.2(q,2H),4.3〜4.8(m,1H),5.2(s,2H),7.2(s,5
H),7.4〜8.0(m,5H) 参考例18 ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，8aβ
−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
キシレート1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3(t,3H),1.4〜2.5(m,12H),
2.4〜3.8(m,6H),4.2(q,2H),4.3〜4.8(m,1H),5.2(s,2H),
7.2(s,5H),7.4〜8.0(m,5H) 参考例19 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキソ
プロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，7aβ−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸トリフルオロアセテ
ート 参考例13からのジアステレオマーの混合物2.6ｇをトリ
フルオロ酢酸15ml中で20〜25℃で２時間攪拌する。溶液
を真空濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと共に
すりつぶしそして吸引濾去する。収量0.8ｇ。1 H NMRデータ：1.2(d+t,6H),1.3〜3.6(m,16H),4.2(q,2
H),4.1〜4.6(m,4H),7.3〜8.1(m,5H) 参考例20 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキソ
プロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，6aβ−オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ト
リフルオロアセテート この化合物は参考例19に記載した方法と同様な方法で製
造される。1 H NMRデータ：1.2(d+t,6H),1.3〜3.6(m,14H),4.15(q,2
H),4.0〜4.6(m,4H),7.3〜8.0(m,5H) 参考例21 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキソ
プロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，8aβ−デカヒ
ドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，
8aβ−デカヒドロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキ
シレート１ｇを塩化メチレン10mlに溶解し、溶液を塩化
水素ガスで飽和しそして20〜25℃で16時間放置する。溶
液を真空濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテル
と共にすりつぶしそして吸引濾去する。収量0.4ｇ。1 H NMRデータ：1.3(d+t,6H),1.3〜3.8(m,18H),4.2(q,2
H),4.0〜4.7(m,4H),7.2〜8.1(m,5H) 参考例19〜21に記載したカルボン酸もまた接触水素添加
分解（10%パラジウム付木炭、エタノール、20〜25℃）
によって相当するベンジルエステルから製造することが
できる。
参考例22 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニル−３−オキソプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，7aβ−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸 この化合物を製造するために、Ｎ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フェニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−２β，3aβ，7aβ−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸１ｇを参考例９に記載した方法と同様な方法
で水酸化カリウムと反応させる。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3〜3.6(m,16H),4.1〜4.7
(m,4H),7.2〜8.1(m,5H) 参考例23 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３−ヒドロ
キシプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，7aβ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキソ
プロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，7aβ−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸１ｇを無水エタノー
ル50mlに溶解しそして常圧下20〜25℃で水素１モル当量
およびパラジウム／木炭50mgで水素添加する。濾過によ
る触媒の除去後、溶液を蒸発しそして残留物をジイソプ
ロピルエーテルと共にすりつぶしそして吸引濾去する。
収量0.7ｇ。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3(t,3H),1.3〜3.8(m,16H),
4.2(q,2H),4.1〜4.6(m,4H),4.7(d,1H),7.1〜7.4(m,5H) 参考例24 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３−ヒドロ
キシプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，6aβ−オ
クタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸 この化合物は、参考例23に記載した操作方法によって参
考例20に記載した化合物から製造される。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3(t,3H),1.4〜3.9(m,14H),
4.2(q,2H),4.1〜4.7(m,4H),4.7(d,1H),7.0〜7.4(m,5H) 参考例25 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル−３−ヒドロ
キシプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，8aβ−デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は、参考例23に記載した操作方法によって参
考例21に記載した化合物から製造される。1 H NMRデータ：1.25(d+t,6H),1.3〜4.0(m,18H),4.2(q,2
H),4.1〜4.6(m,4H),4.8(d,1H),7.0〜7.5(m,5H) 参考例26 ベンジルＳ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロイン
ドール−Ｎ−２−カルボキシレート (a)ベンジルＮ−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−アラ
ニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロインドール−Ｎ−２−
カルボキシレート Ｎ−エチルモルホリン13ml、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール13.5ｇおよびベンジル２β，3aβ，7aβ−オク
タヒドロインドール−２−カルボキシレート塩酸塩29.6
ｇを、DMF 100ml中のBoc-Ala-OH 19ｇの溶液に加える。
混合物を氷浴中で冷却しそしてジシクロヘキシルカルボ
ジイミド21ｇを加える。混合物を20〜25℃で15時間攪拌
する。沈殿した尿素を吸引濾去し、濾液を真空蒸発しそ
して酢酸エチルにとる。有機相をそれぞれの場合におい
て水性酸性硫酸カリウム、重炭酸カリウムおよび塩化ナ
トリウムで抽出し、乾燥しそして濃縮する。残留物を酢
酸エチル／シクロヘキサン（１：３）を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。第１のフラクシ
ョンが所望の生成物を含有する。収量21ｇ。1 H NMRデータ：1.3(d,3H),1.45(s,9H),1.1〜2.4(m,12
H),3.2〜3.9(m,2H),5.3(s,2H),7.4(s,5H) (b)ベンジルＳ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート ベンジルＮ−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−アラニル
−2S,3aR,7aR−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート20.5ｇをトリフルオロ酢酸50mlに溶解する。10
分の反応時間の後に、溶液を真空濃縮しそして残留物を
ジイソプロピルエーテルと共に数回すりつぶしそしてそ
れから真空乾燥する。収量14ｇ。
参考例27および参考例28 これらの化合物は参考例26(a)および(b)に記載した操作
方法と同様にして製造される。
参考例27 ベンジルＳ−アラニル−2S,3aR,6aR−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート1 H NMRデータ：1.3(d,3H),1.1〜2.4(m,10H),3.2〜3.9
(m,2H),5.2(s,2H),7.4(s,5H) 参考例28 ベンジルＳ−アラニル−2S,3aR,8aR−デカヒドロシクロ
ヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート1 H NMRデータ：1.3(d,3H),1.1〜2.4(m,14H),3.2〜3.9
(m,2H),5.2(s,2H),7.4(s,5H) 参考例29 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル−Ｓ
−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸 (a)ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート ベンジルＳ−アラニル−2S,3aR,7aR−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート10ミリモルを無水エタノ
ール30mlに溶解する。溶液をエタノール性水酸化カリウ
ムによってpH7.0に調整しそして粉末状の分子ふるい
（４Å）１ｇそしてそれからエチル２−ケト−４−フェ
ニルブチレート10ミリモルを加える。無水エタノール10
ml中のシアノ硼水素化ナトリウム１ｇの溶液を徐々に滴
加する。20〜25℃で20時間の反応時間の後に、反応溶液
を濾過しそして溶剤を留去する。残留物を酢酸エチル／
水にとる。酢酸エチル相の濃縮後に、残留物を酢酸エチ
ル／シクロヘキサン（１：４）を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。1H NMRデータは参考例
１からの化合物のデータと一致する。
(b)標記化合物 前述したようにして得られた化合物を更に参考例７方法
Ａに記載したように反応せしめて所望の化合物を得る。
参考例30 ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−オキソ−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，6aβ
−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボキシレート ベンジルＳ−アラニル−2S,3aR,6aR−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート10ミリ
モルを、エチル３−ベンゾイルアクリレート10ミリモル
およびトリエチルアミン10ミリモルと共に無水エタノー
ル100mlに溶解しそして混合物を20〜25℃で24時間攪拌
する。それを次に１Ｎ塩酸で中和し、蒸発乾固しそして
残留物を酢酸エチル／水にとる。酢酸エチル相を乾燥
し、蒸発しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。
参考例31 ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−オキソ−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，8aβ
−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
キシレート アセトフェノン10ミリモル、エチルグリオキシレート10
ミリモルおよびベンジルＳ−アラニル−2S,3aR,8aR−デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシ
レート10ミリモルを、氷酢酸30ml中で45℃で36時間加熱
する。真空濃縮後に、混合物を水性重炭酸ナトリウムで
アルカリ性にしそして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル相を濃縮しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。
参考例32 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 (a)ベンジルDL−２β，3aβ，7aα−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート塩酸塩 DL−２β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸1.4ｇを、−10〜０℃で−５〜０℃で製造さ
れたベンジルアルコール14ml中の塩化チオニル1.4mlの
溶液に加える。混合物を０℃で１時間攪拌しそしてそれ
から20〜25℃で一夜放置する。ベンジルアルコールを高
真空下で50℃で留去しそして残留物をジイソプロピルエ
ーテルと共にすりつぶす。融点154℃の無色の結晶2.5ｇ
が得られる。
(b)ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−２β，3aβ，7aα−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.06ｇ、ベンジルDL
−２β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート塩酸塩2.2ｇおよびＮ−エチルモルホリ
ン1.08mlを無水のジメチルホルムアミド8.6ml中のＮ−
（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニン2.16ｇの懸濁液に加えそしてそれからジシクロ
ヘキシルカルボジイミド1.7ｇを０℃で加える。20〜25
℃で3.5時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチル20m
lでうすめそして沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去
する。真空濃縮後、残留物をエーテルにとり、飽和水性
重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発する。溶離剤として酢酸エチル−シクロ
ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した後、２つの淡黄色の油が１：１の比で得られそ
してこれらはそれぞれ所望の化合物の１つの異性体を含
有している。
2R,3aR,7aS配置を有する異性体の1 H NMRデータ：7.35(s,5H),7.2(s,5H),5.18(s,2H),4.55
(d,1H),4.1(q,2H),3.4〜2.3(m,6H),2.4〜1.3(m,12H),1.
3(t,3H),1.1(d,3H) 2S,3aS,7aＲ配置を有する異性体の1 H NMRデータ：7.35(s,5H),7.2(s,5H),5.16(s,2H),4.9
〜4,2(m,1H),4.2(q,2H),3.9〜2.4(m,6H),2.4〜1.4(m,12
H),1.25(d+t,6H) (c)Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸 前記(b)で得られた2S,3aS,7aR配置を有する異性体1.7ｇ
を常圧下20〜25℃で無水エタノール60ml中でパラジウム
木炭(10%)200mgを添加して２時間水素添加する。触媒を
濾去しそして濾液を蒸発する。標記化合物1.2ｇが無色
の気泡物として得られる。1 H NMRデータ：7.2(s,5H),4.4(m,4H),4.2(q,2H),3.6〜
1.3(m,18H),1.28(d+t,6H) 前述した化合物の塩酸塩が無色の無定形の粉末として得
られる。
下記の参考例33〜37に述べられる化合物は、参考例32に
記載した操作方法と同様にして製造される。
参考例33 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aS,7aR−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 この化合物は参考例32の操作方法によって更に反応せし
めることによって例14からの生成物の混合物から得られ
る。異性体は、参考例32(c)による水素添加前にシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー処理によって分離さ
れる。1 H NMRデータ：7.2(s,5H),4.0〜4.6(m,4H),4.15(q,2H),
3.8〜1.2(m,18H),1.3(t,3H),1.2(d,3H) 塩酸塩は無色の無定形粉末として得られる。
参考例34 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aR,6aS−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：7.25(s,5H),4.35(m,4H),4.2(q,2H),3.9
〜1.4(m,16H),1.35(t,3H),1.15(d,3H) 塩酸塩は無色の無定形の粉末として得られる。
参考例35 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aS,6aR−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：7.3(s,5H),4.3(m,4H),4.2(q,2H),3.8〜
1.3(m,16H),1.3(t+d,6H) 塩酸塩は無色の無定形の粉末として得られる。
参考例36 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aR,8aS−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：7.15(s,5H),4.4(m,4H),4.2(q,2H),3.8〜
1.3(m,20H),1.3(t+d,6H) 参考例37 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aS,8aR−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：7.2(s,5H),4.4(m,4H),4.25(q,2H),3.8〜
1.2(m,20H),1.3(t,3H),1.15(d,3H) 参考例38 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3aR,7aS−オク
タヒドロインドール−２−カネボキシレート塩酸塩 (a)第３級ブチルＮ−（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−アラニル）−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カネボキシレート この化合物は参考例26(a)に記載した操作方法と同様に
してＺ−アラニンから製造されそしてその異性体から分
離される。1 H NMRデータ：7.4(s,5H),5.3〜4.8(m,1H),4.2〜3.7(m,
2H),3.1〜1.4(m,11H),1.3(d,J＝7Hz,3H),1.2(s,9H) (b)標記化合物 前記(a)に記載した化合物を１Ｎエタノール性塩化水素
中でパラジウム／硫酸バリウムを使用して水素添加す
る。所望の標記化合物が得られる。1 H NMRデータ：5.2〜4.8(m,1H),4.2〜3.7(m,2H),3.1〜
1.4(m,11H),1.3(d,J＝7Hz,3H),1.2(s,9H) 次の参考例39〜43の化合物は参考例38(a)および(b)に記
載した操作方法と同様にして製造される。
参考例39 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3aS,7aR−オク
タヒドロインドール−２−カネボキシレート塩酸塩1 H NMRデータ：5.2〜4.7(m,1H),4.4〜3.8(m,2H),3.1〜
1.4(m,11H),1.25(d,J＝7Hz,3H),1.2(s,9H) 参考例40 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3aR,6aS−オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カネボキシ
レート塩酸塩1 H NMRデータ：5.3〜4.7(m,1H),4.4〜3.8(m,2H),3.1〜
1.4(m,9H),1.3(d,J＝7Hz,3H),1.2(s,9H) 参考例41 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3aS,6aR−オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カネボキシ
レート塩酸塩1 H NMRデータ：5.3〜4.7(m,1H),4.4〜3.8(m,2H),3.1〜
1.4(m,9H),1.3(d,J＝7Hz,3H),1.2(s,9H) 参考例42 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3aR,8aS−デカ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カネボキシレ
ート塩酸塩1 H NMRスペクトル：5.1〜4.6(m,1H),4.5〜3.7(m,2H),3.
1〜1.4(m,13H),1.3(d,J＝7Hz,3H),1.2(s,9H) 参考例43 第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3aS,8aR−デカ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カネボキシレ
ート塩酸塩1 H NMRデータ：5.1〜4.6(m,1H),4.5〜3.7(m,2H),3.1〜
1.4(m,13H),1.3(d,J＝7Hz,3H),1.2(s,9H) 参考例44 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 この化合物は第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3
aR,7aS−オクタヒドロインドール−２−カネボキシレー
トから出発して参考例29(a)に記載した操作方法と同様
にして製造される。第３級ブチル基は、トリフルオロ酢
酸によって分裂される。
参考例45 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸 この化合物は第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3
aR,7aS−オクタヒドロインドール−２−カネボキシレー
トから出発して参考例30に記載した操作方法と同様にし
て製造される。第３級ブチル基は、トリフルオロ酢酸に
よって分裂される。1 H NMRデータ：1.2(d+t,6H),1.3〜3.6(m,16H),4.2(q,2
H),4.1〜4.6(m,4H),7.3〜8.1(m,5H) 参考例46 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,7aR−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸 この化合物は第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3
aS,7aR−オクタヒドロインドール−２−カネボキシレー
トから出発して参考例30に記載した操作方法と同様にし
て製造される。第３級ブチル基はトリフルオロ酢酸によ
って分裂される。1 H NMRデータ：1.2(d+t,6H),1.3〜3.6(m,16H),4.2(q,2
H),4.1〜4.6(m,4H),7.3〜8.1(m,5H) 参考例47 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,6aS−オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は第３級ブチルＮ−（Ｓ−アラニル）−2S,3
aR,6aS−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２
−カネボキシレートから出発して参考例30に記載した操
作方法と同様にして製造される。第３級ブチル基はトリ
フルオロ酢酸によって分裂される。1 H NMRデータ：1.1(d,3H),1.35(t,3H),1.0〜3.7(m,14
H),4.2(q,2H),4.0〜4.7(m,4H),7.3〜8.0(m,5H) 参考例48 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,6aR−オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は参考例31に記載した操作方法と同様にして
次いで第３級ブチル基をトリフルオロ酢酸で分裂するこ
とによって製造される。1 H NMRデータ：1.1(d,3H),1.35(t,3H),1.0〜3.8(m,14
H),4.2(q,2H),4.0〜4.7(m,4H),7.2〜8.1(m,5H) 参考例49 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,8aS−デカヒドロシク
ロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は参考例31に記載した操作方法と同様にして
次いで第３級ブチル基をトリフルオロ酢酸で分裂するこ
とによって製造される。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.4(t,3H),1.2〜3.8(m,18H),
4.1(q,2H),4.0〜4.6(m,4H),7.2〜8.2(m,5H) 参考例50 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ケト−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,8aR−デカヒドロシク
ロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は，参考例31に記載した操作方法と同様にし
て次いで第３級ブチル基をトリフルオロ酢酸で分裂する
ことによって製造される。1 H NMRデータ：1.2(d+t,6H),1.2〜3.8(m,18H),4.2(q,2
H),4.0〜4.6(m,4H),7.1〜8.1(m,5H) 参考例51 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸 この化合物は，参考例23に記載した操作方法と同様にし
て製造される。1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.3(t,3H),1.3〜3.8(m,16H),
4.2(q,2H),4.0〜4.6(m,4H),4.7(d,1H),7.1〜7.4(m,5H) 参考例52 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,6aR−オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 この化合物は，参考例23に記載した操作方法と同様にし
て製造される。1 H NMRデータ：1.2(d+t,3H),1.1〜3.9(m,14H),4.2(q,2
H),4.0〜4.7(m,4H),4.8(d,1H),7.1〜7.4(m,5H) 次の参考例53〜58に述べた化合物は参考例10に記載した
操作方法と同様にして製造される。
参考例53 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.2〜3.8(m,18H),4.0〜4.6
(m,4H),7.2(s,5H) 参考例54 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aS,7aR−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸1 H NMRスペクトル：1.2(d,3H),1.2〜3.8(m,18H),4.0〜
4.6(m,4H),7.2(s,5H) 参考例55 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aR,6aS−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.1〜3.7(m,16H),4.0〜4.6
(m,4H),7.2(s,5H) 参考例56 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aS,6aR−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRスペクトル：1.2(d,3H),1.1〜3.8(m,16H),4.0〜
4.6(m,4H),7.2(s,5H) 参考例57 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aR,6aS−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),0.9〜3.6(m,20H),4.0〜4.6
(m,4H),7.2(s,5H) 参考例58 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−2S,3aS,8aR−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),0.8〜3.6(m,20H),4.0〜4.6
(m,4H),7.2(s,5H) 参考例59 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),0.9〜3.6(m,16H),3.9〜4.7
(m,4H),7.1〜8.2(m,5H) 参考例60 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,7aR−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),0.9〜3.6(m,16H),3.9〜4.7
(m,4H),7.2〜8.2(m,5H) 参考例61 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,6aS−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.1〜3.7(m,14H),3.9〜4.6
(m,4H),7.2〜8.1(m,5H) 参考例62 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,6aR−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.1〜3.7(m,14H),3.9〜4.6
(m,4H),7.2〜8.2(m,5H) 参考例63 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,8aS−デカヒドロシクロヘ
プタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.1〜3.7(m,18H),3.9〜4.6
(m,4H),7.3〜8.2(m,5H) 参考例64 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ケト−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,8aR−デカヒドロシクロヘ
プタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.1〜3.7(m,18H),3.9〜4.6
(m,4H),7.3〜8.2(m,5H) 参考例65 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸1 H NMRスペクトル：1.2(d,3H),1.1〜3.7(m,16H),3.8〜
4.6(m,4H),4.7(m,1H),7.1〜7.4(m,5H) 参考例66 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−2S,3aS,6aR−オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸1 H NMRデータ：1.2(d,3H),1.1〜3.7(m,14H),3.9〜4.5
(m,4H),4.7(d,1H),7.1〜7.4(m,5H) 参考例67 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−2S,3aR,7aS−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸 (a)Ｎ−（１−R,S−カルボエトキシ−３−フェニル−プ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−ベンジルエステ
ル ベンゾイルアクリル酸エチルエステル24ｇをエタノール
100ml中においてトリエチルアミン0.5mlの存在下でＯ−
エチル−Ｓ−チロシンベンジルエステルと反応させそし
て溶液の濃縮およびジエチルエーテル／石油エーテル
（１：１）による残留物の処理ならびに真空乾燥後に、
標記化合物42ｇを得る。
(b)Ｎ−（１−R,S−カルボエトキシ−３−フェニル−プ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン 参考例67(a)によって得られた化合物40ｇを100バールお
よび室温で氷酢酸800mlおよびpd/c(10%)４ｇ中で水素添
加する。溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン
（１：３）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理しそして蒸発した後、薄層クロマトグラフィー処
理によってほとんど均質である融点205〜213℃の標記化
合物25ｇの残留物を得る。
Ｃ23Ｈ29ＮＯ5(399.5)に対する元素分析結果は次の通り
である。
(c)Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−2S,3aR,7aS−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸 参考例32(b)に記載した操作方法によって、参考例32に
記載したベンジルエステル1.5ｇをＮ−（１−R,S−カル
ボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｏ−エチル−
Ｓ−チロシン2.5ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド
1.3ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.8ｇと
反応させる。粗製生成物を溶離剤としてシクロヘキサン
／酢酸エチル（１：１）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理して標記化合物１ｇを無色の油の形
態で得る。1H NMRデータおよび質量スペクトルは標記化
合物の構造に相当する。
ベンジルエステルを参考例32(a)に記載した操作方法に
よって水素添加して標記化合物0.6ｇを無色の無定形粉
末として得る。1 H NMRデータ：7.3(s,5H),7.1〜6.5(2d,4H),4.4〜4.0
(m,4H),3.9〜3.0(m,4H),2.9〜1.2(m,17H),1.4(t,3H),1.
25(t,3H) 参考例68 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−2S,3aR,7aS−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸 この化合物は67(a)と同様な工程においてＯ−エチル−
チロシルベンジルエステルの代りにＯ−メチル−チロシ
ン−ベンジルエステルを使用して参考例67に記載した操
作方法によって得られる。1 H NMRデータ：7.2(s,5H),7.1〜6.5(2d,4H),4.4〜4.0
(m,3H),3.9〜3.0(m,3H),3.5(s,3H),2.9〜1.2(m,17H),1.
3(t,3H) 参考例69 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−2S,3aS,7aR−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸 例14に記載したアミノ酸から参考例67の操作方法によっ
て製造される。1H NMRデータは、標記化合物の構造に相
当する。
参考例70 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−2S,3aS,7aR−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸 例14に記載したアミノ酸を使用して参考例68に記載した
操作方法によって製造される。1H-NMRデータは、標記化
合物の構造に相当する。
参考例71 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−2S,3aR,6aS−オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 例15に記載したアミノ酸を使用して参考例67の操作方法
によって製造される。1 H-NMRデータ：7.3(s,5H),7.2〜6.6(2d,4H),4.4〜3.9
(m,4H),3.9〜3.0(m,4H),2.9〜1.2(m,15H),1.35(t,3H),
1.25(t,3H) 参考例72 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−2S,3aR,6aS−オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 例15に記載したアミノ酸を使用して参考例68の操作方法
によって製造される。1H-NMRデータは標記化合物の構造
に相当する。
参考例73 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−2S,3aS,6aR−オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 参考例67に記載した操作方法によって製造される。分析
データは標記化合物の構造に相当する。
参考例74 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−2S,3aS,6aR−オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 参考例68に記載した操作方法によって製造される。分析
データは標記化合物の構造に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (72)発明者 フオルカー・テーツ ドイツ連邦共和国デー‐6238ホフハイム・ アム・タウヌス．アンデアタン20 (72)発明者 ロルフ・ガイガー ドイツ連邦共和国デー‐6000フランクフル ト・アム・マイン50．ハインリツヒ‐ブラ イヒヤー‐シユトラーセ33 (72)発明者 ラインハルト・ベツカー ドイツ連邦共和国デー‐6200ヴイースバー デン．アーデルハイドシユトラーセ101 (72)発明者 ホルガー・ガウル ドイツ連邦共和国デー‐6251ニーデルナイ ゼン．アルベルト‐シユヴアイツアー‐シ ユトラーセ２ (56)参考文献 特開 昭56−161372（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（III′） （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
    関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場合
    においてはＣ原子２上の基−CO2W′は二環式環系に対し
    てエキソに配向されそしてｎは０、１または２を示しそ
    してW′は水素または水素添加分解または酸によって分
    裂できる残基を示す）の化合物。
  2. 【請求項２】式（III′） （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
    関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場合
    においてはＣ原子２上の基−CO2W′は二環式環系に対し
    てエキソに配向されそしてｎは０、１または２を示しそ
    してW′は水素または水素添加分解または酸によって分
    裂できる残基を示す）の化合物を製造するにあたり、式
    (IX) （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互
    に関してシスまたはトランス配置を有しそしてｎは０、
    １または２の数を示す）の化合物をアシル化し、次に得
    られたＮ−アシル化化合物を導電塩の存在下においてア
    ルコールで陽極的に酸化して式（Ｘ） （式中、ｎは前述した意義を有しそしてＲ3は（Ｃ1〜Ｃ
    4）−アルキルを示す）の化合物を得、この生成物をル
    イス酸の存在下においてトリメチルシリルシアナイドと
    反応させ、次いでその反応生成物を常法により精製およ
    び分離して式(XI) （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互
    に関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場
    合においては基−CNは二環式環系に対してエキソに配向
    されそしてｎは前述した意義を有する）の化合物を得、
    それを酸または塩基の作用によって加水分解してW′が
    水素である所望の式（III′）の化合物を得そしてもし
    適当ならばそれをエステル化することからなる前記式
    （III′）の化合物の製法。
  3. 【請求項３】式（III′） （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
    関してシスまたはトランス配置を有し、シス配置の場合
    においてはＣ原子２上の基−CO2W′は二環式環系に対し
    てエキソに配向されそしてｎは０、１または２を示しそ
    してW′は水素または水素添加分解または酸によって分
    裂できる残基を示す）の化合物を製造するにあたり、式
    （ＸII） （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子はシス
    またはトランス配置を有しそしてｎは前述した意義を有
    する）の化合物をベックマン転位で反応せしめて式（Ｘ
    III） （式中、ｎは前述した意義を有する）の化合物を得、そ
    れをハロゲン化して式（ＸIV） （式中、ｎは前述した意義を有しそしてＨａｌはハロゲ
    ン原子を示す）の化合物を得、その化合物を還元して式
    (XV) （式中、ｎおよびＨａｌは前述した意義を有する）の化
    合物を得、そして次にそれを塩基の作用下で反応させ、
    次いでその反応生成物を常法により精製および分離して
    W′＝水素である所望の式（III′）の化合物を得たそし
    て場合によってはそれをエステル化することからなる前
    記式（III′）の化合物の製法。
  4. 【請求項４】式（III′） （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
    関してシス配置を有し、そしてＣ原子２上の基−CO2W′
    は二環式環系に対してエキソに配向されそしてｎは０、
    １または２を示しそしてW′は水素または水素添加分解
    または酸によって分裂できる残基を示す）の化合物を製
    造するにあたり、プロトン性媒質中で金属触媒作用下に
    おいて式（ＸVI） （式中、ｎは前述した意義を有する）の化合物を還元し
    て式（ＸIII） （式中、ｎは前述した意義を有する）の化合物を得、そ
    れをハロゲン化して式（ＸIV） （式中、ｎは前述した意義を有しそしてＨａｌはハロゲ
    ン原子を示す）の化合物を得、その化合物を還元して式
    (XV) （式中、ｎおよびＨａｌは前述した意義を有する）の化
    合物を得、そして次にそれを塩基の作用下で反応させ次
    いでその反応生成物を常法により精製および分離して
    W′＝水素である所望の式（III′）の化合物を得そして
    場合によってはそれをエステル化することからなる前記
    式（III′）の化合物の製法。
  5. 【請求項５】式（III′） （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
    関してトランス配置を有し、ｎは０、１または２を示し
    そしてW′は水素または水素添加分解または酸によって
    分裂できる残基を示す）の化合物を製造するにあたり、
    式（ＸVI） （式中、ｎは前述した意義を有する）の化合物を蟻酸ナ
    トリウムおよび蟻酸で還元して式（ＸIII） （式中、ｎは前述した意義を有する）の化合物を得、そ
    れをハロゲン化して式（ＸIV） （式中、ｎは前述した意義を有しそしてＨａｌはハロゲ
    ン原子を示す）の化合物を得、その化合物を還元して式
    (XV) （式中、ｎおよびＨａｌは前述した意義を有する）の化
    合物を得、そして次にそれを塩基の作用下で反応させ、
    次いでその反応生成物を常法により精製および分離して
    W′＝水素である所望の式（III′）の化合物を得そして
    場合によってはそれをエステル化することからなる前記
    式（III′）の化合物の製法。
  6. 【請求項６】式（III′） （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子は相互に
    関してトランス配置を有し、ｎは０、１または２を示
    し、W′は水素または水素添加分解または酸によって分
    裂できる残基を示す）の化合物を製造するために、式
    （ＸVII） 〔式中、ｎは前述した意義を有しそしてＸ1は２〜10個
    のＣ原子を有するジアルキルアミノまたは式（ＸVII
    ａ） （式中ｍおよびｏは１〜３の整数を示し、（ｍ＋ｏ）
    ３でありそしてＡはCH2、NH、OまたはＳを示す）の残基を
    示す〕のエナミンを式（ＸVIII） （式中、Ｘ2は塩素または臭素を示し、Ｙ1は１〜５個の
    Ｃ原子を有するアルカノイル、７〜９個のＣ原子を有す
    るアロイルまたはペプチド化学において既知でありそし
    て酸によって分裂できる他の保護基を示しそしてＲ′4
    は１〜５個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜９個の
    Ｃ原子を有するアラルキルを示す）のＮ−アシル化β−
    ハロゲノ−α−アミノプロピオン酸エステルと共にかま
    たは式（ＸIX） （式中Ｙ1およびＲ′4は前述した意義を有する）のアク
    リレートと共に反応せしめて式(XX) （式中、Ｒ′4およびＹ1は前述した意義を有する）の化
    合物を得、それをアシルアミドおよび強酸によるエステ
    ル開裂により環化せしめて式（ＸXIａ）または（ＸXI
    ｂ） （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物を得、次い
    でＣ1〜Ｃ18−アルキルまたはＣ7〜Ｃ10−アラルキルエ
    ステルに変換し、得られた式（ＸXIａ）または（ＸXI
    ｂ）のエステル化合物を単離して式（ＸXIｂ）のエステ
    ルを得、それを遷移金属触媒の存在下における水素添加
    によってまたはボラン−アミン複合体または複合硼水素
    化物による還元によってトランス配置された式（II
    I′）（式中ｎは前述した意義を有しそしてW′は水素、
    １〜18個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜10個のＣ
    原子を有するアラルキルを示す）の化合物に変換し、も
    し適当ならば式（III′）のエステルを鹸化しそしても
    しW′が水素である場合は場合によってはエステル化し
    て式（III′）（式中ｎは前述した意義を有しそしてW′
    は１〜18個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜10個の
    Ｃ原子を有するアラルキルを示す）の化合物を得ること
    からなる前記式（III′）の化合物の製法。
JP1007871A 1981-12-29 1989-01-18 新規な二環式化合物 Expired - Lifetime JPH064586B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3151690.4 1981-12-29
DE19813151690 DE3151690A1 (de) 1981-12-29 1981-12-29 "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"
DE19823210701 DE3210701A1 (de) 1982-03-24 1982-03-24 2-azabicycloalkan-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE3210701.3 1982-03-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57227179A Division JPS58118569A (ja) 1981-12-29 1982-12-27 二環式アミノ酸の新規な誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01301659A JPH01301659A (ja) 1989-12-05
JPH064586B2 true JPH064586B2 (ja) 1994-01-19

Family

ID=25798350

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57227179A Granted JPS58118569A (ja) 1981-12-29 1982-12-27 二環式アミノ酸の新規な誘導体
JP1007870A Pending JPH01301695A (ja) 1981-12-29 1989-01-18 二環式アミノ酸の新規な誘導体
JP1007871A Expired - Lifetime JPH064586B2 (ja) 1981-12-29 1989-01-18 新規な二環式化合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57227179A Granted JPS58118569A (ja) 1981-12-29 1982-12-27 二環式アミノ酸の新規な誘導体
JP1007870A Pending JPH01301695A (ja) 1981-12-29 1989-01-18 二環式アミノ酸の新規な誘導体

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5008400A (ja)
EP (1) EP0084164B1 (ja)
JP (3) JPS58118569A (ja)
KR (1) KR890003424B1 (ja)
AR (1) AR247571A1 (ja)
AU (1) AU559140B2 (ja)
BG (1) BG60936B2 (ja)
CA (1) CA1341296C (ja)
CS (1) CS409591A3 (ja)
DE (2) DE3275293D1 (ja)
DK (2) DK170444B1 (ja)
DZ (1) DZ490A1 (ja)
ES (2) ES8308850A1 (ja)
FI (1) FI80017C (ja)
GR (1) GR78413B (ja)
HK (1) HK74989A (ja)
HU (1) HU194167B (ja)
IE (1) IE55867B1 (ja)
IL (1) IL67572A (ja)
LU (1) LU88263I2 (ja)
MA (1) MA19672A1 (ja)
NL (1) NL930048I2 (ja)
NO (1) NO156786C (ja)
NZ (1) NZ202903A (ja)
PH (2) PH18918A (ja)
PT (1) PT76052B (ja)
SG (1) SG1389G (ja)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
FI841052A7 (fi) * 1983-03-16 1984-09-17 Usv Pharma Corp Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar.
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
JPS61502818A (ja) * 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
FR2605630B1 (fr) * 1986-10-22 1989-06-30 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
TW197945B (ja) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
DE4109134A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
US5602167A (en) * 1995-05-17 1997-02-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylcyclohepta[c] pyrrole analgesics
ES2171768T3 (es) 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19703430A1 (de) * 1997-01-30 1998-08-06 Bayerische Motoren Werke Ag Knieschutzsystem für den Beifahrer in Personenkraftwagen
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19900205A1 (de) * 1999-01-07 2000-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür
CA2363658C (en) * 2001-11-21 2005-12-13 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of ramipril
BR0308118A (pt) * 2002-03-01 2005-01-11 Warner Lambert Co Método para o tratamento de osteoartrite
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
TR200503398T1 (tr) * 2003-02-27 2007-01-22 Hetero Drugs Umited Trandolapril'in yeni kristal formları.
DK1403277T3 (da) * 2003-02-28 2005-11-21 Servier Lab Fremgangsmåde til syntest af (2S,3aS,7aS)-1-((S)-alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse heraf ved syntese i perindopril
ATE307801T1 (de) * 2003-02-28 2005-11-15 Servier Lab Verfahren zur synthese des (2s,3as,7as)- perhydroindol-2-carbonsäures und seiner estern, verwendung in der synthese von perindopril
DE60301930T2 (de) * 2003-02-28 2006-07-27 Les Laboratoires Servier Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze
ATE281465T1 (de) * 2003-03-12 2004-11-15 Servier Lab Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)- perhydroindol-2-carbonsäure und seiner estern, und verwendung in der synthese von perindopril
DE60300106T2 (de) * 2003-03-12 2005-10-13 Les Laboratoires Servier Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril
PT1321471E (pt) * 2003-03-12 2005-07-29 Servier Lab Novo processo de sintese do perindopril e dos seus sais aceitaveis sob o ponto de vista farmaceutico
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US20050032784A1 (en) * 2003-04-01 2005-02-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Combination drug therapy for treating hypertension
DE60300166T2 (de) * 2003-04-15 2005-12-01 Les Laboratoires Servier Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seinen Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril
WO2004092132A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
DK1354875T3 (da) * 2003-05-19 2005-03-14 Servier Lab Ny syntesefremgangsmåde for (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf samt anvendelse ved syntese af perindopril
SI1354876T1 (ja) * 2003-06-13 2005-08-31 Servier Lab
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US20070225505A1 (en) * 2003-11-25 2007-09-27 Pau Cid Method for the Preparation of (2S, 3AR, 7AS)-Octahydro-III-Indole-2-Carboxylic Acid as Key Intermediate in the Preparation of Trandolapril by Reacting a Cyclohexyl Aziridine with a Dialkyl Malonate
EP1689711A1 (de) * 2003-11-28 2006-08-16 Azad Pharmaceutical Ingredients AG Verfahren zur herstellung von n- 1-(s)-carbalkoxy-3-ph enylpropyl -s-alanyl-2s, 3ar, 7as-octahydroindol-2-carbonsäure;verbindungen
GB2413128A (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Neopharma Ltd Process for the preparation of perindopril
WO2006014916A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of trandolapril
US20060079698A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of intermediates of trandolapril and use thereof for the preparation of trandolapril
US20080171885A1 (en) * 2005-02-14 2008-07-17 Lupin Limited Process for Preparation of Highly Pure Trandolapril
DE602005004897D1 (de) * 2005-05-06 2008-04-03 Sochinaz Sa Verfahren zur Herstellung von i(2S, 3aR, 7aS)-octahydroindole-2-Carbonsäure und Umwandlung zum Trandolapril
JP2008545006A (ja) * 2005-07-05 2008-12-11 シプラ・リミテッド Ａｃｅ阻害剤の合成方法
WO2007026372A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Wockhardt Limited Novel crystalline polymorph of trandolapril and a process for preparation thereof
WO2007026371A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Wockhardt Limited Process for preparing trandolapril and intermediates thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7943655B2 (en) 2006-04-05 2011-05-17 Universitat Zurich Polymorphic and pseudopolymorphic forms of trandolaprilat, pharmaceutical compositions and methods for production and use
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
CN101302218B (zh) * 2007-05-08 2011-02-23 上海医药工业研究院 群多普利双酮的制备方法
CN101302185B (zh) * 2007-05-08 2010-09-01 上海医药工业研究院 群多普利拉的制备方法
JP2012533563A (ja) 2009-07-16 2012-12-27 アボット ラボラトリーズ トランドラプリル用の中間体である（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸の合成法
CN104045593B (zh) * 2013-03-12 2016-11-02 上海交通大学 一种群多普利中间体的制备方法
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN103288710A (zh) * 2013-05-20 2013-09-11 大连海荣科技开发有限公司 群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法
CN104086623B (zh) * 2014-07-02 2017-05-24 牡丹江友搏药业有限责任公司 一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
CN114456194B (zh) * 2021-12-14 2023-07-07 浙江九洲药业股份有限公司 甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA811493B (en) * 1980-04-02 1982-03-31 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4344449A (en) * 1980-05-16 1982-08-17 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Fast-acting valve and uses thereof
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
KR890003424B1 (ko) 1989-09-20
PH18918A (en) 1985-11-06
DK576782A (da) 1983-06-30
DE3280014D1 (en) 1989-12-14
HK74989A (en) 1989-09-22
FI80017C (fi) 1990-04-10
DK170444B1 (da) 1995-09-04
DZ490A1 (fr) 2004-09-13
PT76052B (de) 1985-11-28
EP0084164B1 (de) 1987-01-28
IL67572A0 (en) 1983-05-15
ES518574A0 (es) 1983-10-01
ES8402271A1 (es) 1984-01-16
NO156786C (no) 1987-11-25
KR840002810A (ko) 1984-07-21
ES521740A0 (es) 1984-01-16
SG1389G (en) 1989-06-02
NO156786B (no) 1987-08-17
PH19771A (en) 1986-06-27
EP0084164A3 (en) 1983-10-12
FI80017B (fi) 1989-12-29
DK119992A (da) 1992-09-28
PT76052A (de) 1983-01-01
AU9193182A (en) 1983-07-07
US5008400A (en) 1991-04-16
IE823065L (en) 1983-06-29
GR78413B (ja) 1984-09-27
JPH0587504B2 (ja) 1993-12-16
FI824474A0 (fi) 1982-12-27
DK171232B1 (da) 1996-08-05
AR247571A1 (es) 1995-01-31
JPH01301695A (ja) 1989-12-05
BG60936B2 (bg) 1996-06-28
DK119992D0 (da) 1992-09-28
CA1341296C (en) 2001-09-25
JPS58118569A (ja) 1983-07-14
LU88263I2 (ja) 1994-02-03
CS409591A3 (en) 1992-04-15
IL67572A (en) 1992-08-18
FI824474L (fi) 1983-06-30
IE55867B1 (en) 1991-02-14
US4933361A (en) 1990-06-12
NZ202903A (en) 1988-01-08
NL930048I1 (nl) 1993-09-01
NO824394L (no) 1983-06-30
JPH01301659A (ja) 1989-12-05
DE3275293D1 (en) 1987-03-05
AU559140B2 (en) 1987-02-26
EP0084164A2 (de) 1983-07-27
US5101039A (en) 1992-03-31
HU194167B (en) 1988-01-28
NL930048I2 (nl) 1994-01-03
ES8308850A1 (es) 1983-10-01
MA19672A1 (fr) 1983-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH064586B2 (ja) 新規な二環式化合物
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
US4591598A (en) Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof
US4831157A (en) Preparation of angiotensin-converting enzyme inhibitors
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
US4614805A (en) Bicyclic amino acids as intermediates in the preparation of tricyclic amino acids and processes for their preparation
US4620012A (en) Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
WO1993012786A1 (en) Indolinone derivatives
KR950008779B1 (ko) 모노-, 비- 및 트리사이클릭 아미노산의 제조방법, 이러한 방법의 중간체 및 중간체의 제조방법
JPS6383053A (ja) 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
US5064852A (en) Indolinone derivatives
HU194278B (en) Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance
FI80675C (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
IE56170B1 (en) Derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
CA1267902A (en) 2-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives and a process for their preparation
KR880001007B1 (ko) 비사이클릭 화합물의 제조 방법
US4866087A (en) Carboxyalkyl urea compounds and derivatives thereof useful as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensives
NZ214877A (en) Cepyrrol-2-ylcarboxylic acid derivatives
EP0170775A1 (de) Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung