JPH0646960B2

JPH0646960B2 - 光学活性なシクロペンテノン類の製法

Info

Publication number: JPH0646960B2
Application number: JP58185605A
Authority: JP
Inventors: 正好南井; 正桂
Original assignee: 住友化学工業株式会社
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1983-10-03
Publication date: 1994-06-22
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: JPS6078585A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ′は水素原子またはアシル基を、Ｒはアルキ
ル基、アルケニル基またはアルキニル基を示す。）で示される光学活性な４−シクロペンテノン類およびそ
の製法に関する。

上記一般式（Ｉ）の光学活性な４−シクロペンテノン類
は、本発明者らによって初めて合成された新規化合物で
あって、該化合物はそれ自身農薬、香料あるいは医薬品
の中間体として有用である。たとえば、上記式において
Ｒ′が水素原子であるたとえばｌ−２−置換−３−ヒド
ロキシ−４−シクロペンテノンを立体を保持したまま転
位すればＲ（＋）の配位を有する２−置換−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンとすることができ、該化合
物はプロスタグランディン誘導体の重要中間体として用
いることができる。

さらにまた、上記の転位して得られる光学活性体はたと
えばパラトルエンスルホン酸やメタンスルホン酸などに
よりスルホン酸エステルに導いたのち、塩基と反応させ
るか、あるいは又酢酸ソーダ、ジクロル酢酸ソーダ、ト
リクロル酢酸ソーダなどと反応させて対応するエステル
としたのち加水分解することによって、もとの配位とは
逆の立体配位を有する２−置換４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンに導いて利用することもできる。

かかる上記一般式（Ｉ）で示される光学活性な４−シク
ロペンテノン類は、一般式（II）（式中、Ｒ′′はアシル基を示し、Ｒは前記と同じ意味
を有する。）で示されるdl−４−シクロペンテノンエステル類に微生
物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来のエステ
ラーゼを作用させて不斉加水分解することにより、一般
式（Ｉ）において置換基Ｒ′が水素原子である光学活性
な４−シクロペンテノン類とＲ′がアシルオキシル基で
ある光学活性な４−シクロペンテノン類との混合物とし
て得ることができる。

ここで、原料として用いられる一般式（II）で示される
dl−４−シクロペンテノンエステル類は一般式（III）（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示されるdl−２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロ
ペンテノン類に有機カルボン酸類を反応させることによ
り容易に合成することができる。

このdl−２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテ
ノン類は、たとえばフランカルビノール類を転位させる
ことにより容易に得られ、その具体的化合物としては以
下の化合物が例示される。

３−ヒドロキシ−２−メチル−４−シクロペンテノン、
２−エチル−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン、
３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−４−シクロペンテ
ノン、２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−４−シクロ
ペンテノン、３−ヒドロキシ−２−ｎ−ブチル−４−シ
クロペンテノン、２−イソブチル−３−ヒドロキシ−４
−シクロペンテノン、３−ヒドロキシ−２−ｎ−ペンチ
ル−４−シクロペンテノン、２−イソペンチル−３−ヒ
ドロキシ−４−シクロペンテノン、３−ヒドロキシ−２
−ｎ−ヘキシル−４−シクロペンテノン、３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−ヘプチル−４−シクロペンテノン、２−ア
リル−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン、２−
（２−シス−ブテニル）−３−ヒドロキシ−４−シクロ
ペンテノン、２−（ω−ブテニル）−３−ヒドロキシ−
４−シクロペンテノン、２−（２−シス−ペンテニル）
−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン、３−ヒドロ
キシ−２−（２−トランス−ペンテニル）−４−シクロ
ペンテノン、２−（３−シス−ヘキセニル）−３−ヒド
ロキシ−４−シクロペンテノン、３−ヒドロキシ−２−
プロパルギル−４−シクロペンテノン、３−ヒドロキシ
−２−（２−ペンチニル）−４−シクロペンテノン、３
−ヒドロキシ−２−（α−メチルアリル）−４−シクロ
ペンテノン。

また、有機カルボン酸類としては飽和または不飽和の有
機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハライドがあげら
れ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリドまたはブロミド、
プロピオン酸クロリドまたはブロミド、無水プロピオン
酸、ブチリルクロリドまたはブロミド、カプロイルクロ
リドまたはブロミド、カプリル酸クロリドまたはブロミ
ド、ステアリン酸クロリドまたはブロミドカプリノイル
クロリドまたはブロミド、ドデカノインクロリドまたは
ブロミド、パルミトイルクロリドまたはブロミド、クロ
ルアセチルクロリドまたはブロミド、ジクロルアセチル
クロリドまたはブロミドなどが例示される。

かかるdl−２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロペン
テノン類と有機カルボン酸類との反応は、通常のエステ
ル化の条件が適用され、溶媒の存在もしくは非存在下に
触媒を用いて反応させることにより実施される。

この反応において、溶媒を使用する場合、その溶媒とし
てはたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ア
セトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、ク
ロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
ン等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロ
ゲン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混
合物があげられる。その使用量については特に制限なく
使用することができる。

反応に用いる有機カルボン酸類は原料であるdl−２−置
換−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン類に対して
１当量以上必要であり、上限については特に制限されな
いが、好ましくは４当量である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、ナ
トリウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるい
は無機塩基性物質があげられる。その使用量は特に制限
されないが、通常dl−２−置換−３−ヒドロキシ−４−
シクロペンテノン類に対して１〜５当量である。

溶媒として有機アミンを使用する場合は、該アミンが触
媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
酸類を触媒として用いることもできる。

反応温度は通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましく
は−１０℃〜１２０℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応により、本発明の原料となる一般式（I
I）で示されるdl−４−シクロペンテノンエステル類が
容易に、好収率で得られ、これらは通常の分離手段、た
とえば抽出、分液、濃縮、蒸留等により反応混合物から
容易に単離することができるが、本発明方法を行う場
合、その反応混合物をそのまま用いることができる。

かかるdl−４−シクロペンテノンエステル類の不斉加水
分解は、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物
由来のエステラーゼを作用させて、原料dl−４−シクロ
ペンテノンエステル類の光学活性体の一方を加水分解す
ることにより行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、前記一般式（II）で示されるdl−４−シクロペ
ンテノンエステル類を不斉加水分解する能力を有するエ
ステラーゼを生産する微生物であればよく、特に限定さ
れるものではない。

尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広
義のエステラーゼを意味する。

このような微生物の具体例としては、たとえばエンテロ
バクター属、アルスロバクター属、ブレビバクテリウム
属、シユードモナス属、アルカリゲネス属、ミクロコッ
カス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテリウム
属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクトバシル
ス属、トリコデルマ属、キャンディダ属、サッカロミセ
ス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トルロプシ
ス属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルギルス属、
リゾプス属、ムコール属、オーレオバシディウム属、ア
クチノムコール属、ノカルディア属、ストレプトミセス
属、ハンゼヌラ属、アクロモバクター属に属する微生物
が例示され、より具体的には Rhodotorula minuta IFO−0387，IFO−0412，Rhodotoru
la rubra IFO−0870，Rhodotolura minuta var texensi
s IFO−0879，Trichoderma longibrachiatum IFO−484
7，Candida Krusei out−6007，Candida cylindracea，Candida tropicalis PK 233，Candida ut
ilus IFO−1086，Pseudomonas fragi IFO−3458，Pseudomonas putida IFO-12996，Pseudomonas fluorescens IFO−3903，Pseu
domonas aeruginosa IFO−3080，Bacillus cereus IFO
−3466，Bacillus subtilis ATCC−6638，Bacillus pulmilus IFO−12092，Bacillus subtilis var niger IFO−310
8，Nocardia uniformis subtsuya−narenus ATCC−2180
6，Nocardia uniformis IFO−13072，Chromobacterium chocolatum IFO−3758，Chromobacterium iodinum IFO−3558，Flavobacterinm arbonescens IFO−3750，Flavobacterium heparinum IFO−12017，Rizopus chinensis IFO−4768， Mucor javanicus IFO−4572，Aspergillus niger ATCC−9642，Alcaligenes faecalis IFO−12669，Torulopsis candida IFO−0768， Corynebacterium sepedonicum IFO−13768， Saccaromyces rouxii IFO−0505， Arthrobacter simplex IFO−3530， Streptomyces grisens IFO−3356， Brevibacterium ammoniagenes IFO−12072， Brevibacterium divaricarum ATCC−14020， Micrococcus varians IFO−3765， Micrococcus luteus IFO−3066， Enterobacter cloacae IFO−3320， Corynebacterium equi ATCC−7699， Lacto bacillus casei IFO−3322， Cryptococcus albidus IFO−0378， Pihia polimorpha IFO−1166， Penicillium frequentans IFO−5692， Aureobasidium pullulans IFO−4464， Actinomucor elegans IFO−4022， Hansenula anomala var ciferrii out 6095， Hansenula anomala IFO−0118， Achromobacter parvuius IFO−13181， Achromobacter sinplex IFO−12069などが例示される上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。

たとえば、滅菌した液体培地〔かび類、酵母類用には麦
芽エキス．酵母エキス培地（水１にペプトン５ｇ、グ
ルコース１０ｇ、麦芽エキス３ｇ、酵母エキス３ｇを溶
解し、ｐＨ６．５とする）、細菌用には加糖ブイヨン培
地（水１にグルコース１０ｇ、ペプトン５ｇ、肉エキ
ス５ｇNacl３ｇを溶解し、ｐＨ７．２とする）〕に微生
物を接種し、通常２０〜４０℃で１〜３日間往復振温培
養することにより行なわれ、また必要に応じて固体培養
を行なってもよい。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。

シユードモナス属のリパーゼ（天野製薬製）アスペルギ
ルス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（天野製薬製）〕、ム
コール属のリパーゼＡＰ（天野製薬製）、キャンディ
ダ．シリンドラッセのリパーゼ〔リパーゼＭＹ（名糖産
業製）〕、アルカリゲネス属のリパーゼ〔リパーゼＰＬ
（名糖産業製）〕、アクロモバクター属のリパーゼ〔リ
パーゼＡＬ（名糖産業製）〕、アルスロバクター属のリ
パーゼ〔リパーゼ合同ＢＳＬ（合同酒精製）〕、クロモ
バクテリウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス．
デレマーのリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製）〕、リ
ゾプス属のリパーゼ〔リパーゼサイケン（大阪細菌研究
所）〕。

また、動物．植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Gevmエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植
物、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態
としては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養
液、培養物、菌体、培養ロ液及びそれらを処理した物な
ど種々の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と
微生物を組合わせて用いることもできる。あるいはま
た、樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として
用いることもできる。

本発明の不斉加水分解反応は、原料dl−４−シクロペン
テノンエステル類と上記酵素もしくは微生物の混合物
を、通常緩衝液中で激しく撹拌することによって行われ
る。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのｐＨは、好アルカリ性菌の培養液やアルカ
リ性エステラーゼではｐＨ８〜１１、好アルカリ性でな
い微生物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラー
ゼではｐＨ５〜８が好ましい。濃度は通常０．０５〜２
Ｍ、好ましくは０．０５〜０．５Ｍの範囲である。

反応温度は通常１０〜６０℃であり、反応時間は一般的
には１０〜７０時間であるが、これに限定されることは
ない。

かかる反応により、原料dl−４−シクロペンテノンエス
テル類の光学活性体のいずれか一方が加水分解されて、
一般式（Ｉ）において置換基Ｒ′が水素原子である光学
活性な２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロペテノン
が生成し、一方、原料化合物のうちの他方の光学活性体
である一般式（Ｉ）において置換基Ｒ′がアシルオキシ
ル基である光学活性な２−置換−３−アシルオキシル−
４−シクロペンテノンは加水分解残としてそのまま残存
することになり、結局、本発明方法においては加水分解
生成物および加水分解残として上記二種の光学活性な化
合物が同時に得られることになる。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液をたとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機層から
溶媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラム
クロマトグラフィーで処理する等の方法により行われ、
これにより一般式(I)で示される光学活性な２−置換−
３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノンと光学活性な２
−置換−３−アシルオキシル−４−シクロペンテノンを
分離することができる。

ここで得られた光学活性な２−置換−３−アシルオキシ
ル−４−シクロペンテノンはこれを更に加水分解し、対
称体製造の原料として用いることができる。

尚、本発明の一般式（Ｉ）で示される光学活性な４−シ
クロペンテノン類については従来全く知られておらず、
２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノンのdl
一体としてのみTctrahedron Letter，NO.39，3555〜355
8(1976)に（１）の対である旨記載されている。

しかしながら、その（１）の対の光学活性体についての
具体的な記載、分離については全く記載されず、その可
能性についてすら記載されておらず、もちろん分離され
た光学活性体が立体を保持したまま転位する可能性や、
立体を保持したまま転位して得られる２−置換−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノンに関する立体配位につ
いては全く知られていない。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１撹拌装置、温度計を装着したフラスコにdl−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−ペンテル−４−シクロペンテノン１６．
８ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇおよび無水酢酸
３３．６ｇを仕込み、１００℃にて２時間撹拌を続け
る。

反応終了後、減圧にて無水酢酸を留去し、残渣をトルエ
ンにて抽出する。トルエン層は１％重曹水にて洗浄し、
さらに水洗する。

有機層からトルエンを留去して、dl−３−アセトキシ−
２−ｎ−ペンチル−４−シクロペンテノン１９．５ｌｇ
収率９３％）を得た。

（b.p １０５〜１１０℃／０．２〜０．５mmHg）dl−
３−アセトキシ−２−ｎ−ペンチル−４−シクロペンテ
ノン５ｇおよびリパーゼＰ−３０Ａ（天野製薬製）１０
０mgを０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００
ml中、２５〜３５℃にて２０時間、激しく撹拌する。反
応終了後、反応液をメチルイソブチルケトン５０mlにて
４回抽出する。得られた有機層から溶媒を留去し、濃縮
残渣を酢酸エチル：トルエン＝３：５の混合溶液にてカ
ラムクロマト精製し、ｌ−３−ヒドロキシ−２−ｎ−ペ
ンチル−４−シクロペンテノン１．８ｇ（収率４５％）
｛旋光度α〕_Ｄ ^２０−53.3゜（ｃ＝１、クロロホル
ム）、屈折率▲ｎ²⁵ _D▼1.4692｝とｄ−３−アセトキシ
−２−ｎ−ペンチル−４−シクロペンテノン２．５４ｇ
｛旋光度▲α〕²⁰ _D▼＋１１２．０゜（ｃ＝１、クロロ
ホルム）、屈折率▲ｎ²⁵ _D▼1.4621｝を得た。

実施例２フラスコにdl−２−アリル−３−ヒドロキシ−４−シク
ロペンテノン１３．８ｇ、トルエンスルホン酸０．１ｇ
および無水酢酸２７．６ｇを仕込み、９０〜１００℃に
て３時間加熱する。以下、実施例１に準じて後処理し、
精製し、dl−３−アセトキシ−２−アリル−４−シクロ
ペンテノン１６ｇ（収率８９％）を得た。（b.p.８０〜
８５℃／０．６〜１mmHg） dl−３−アセトキシ−２−アリル−４−シクロペンテノ
ン５．５ｇおよびリパーゼＰＬ（名糖産業製）０．２ｇ
を０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２５０ml
中、２５〜３５℃にて２４時間、激しく撹拌する。反応
終了後、実施例１に準じて後処理、精製し、ｌ−２−ア
リル−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン１．６８
ｇ（収率４０％）｛▲α〕²⁰ _D▼−２８．２゜（ｃ＝
１、クロロホルム）、▲ｎ²⁵ _D▼１．５０４８｝とｄ−
３−アセトキシ−２−アリル−４−シクロペンテノン
２．８６ｇ｛▲α〕²⁰ _D▼＋６８．８゜（ｃ＝１、クロ
ロホルム）、▲ｎ²⁵ _D▼１．４８２４｝を得た。

実施例３ dl−３−アセトキシ−２−ｎ−ペンチル−４−ジクロペ
ンテノン３ｇおよびリパーゼ合同ＢＳＬ（合同酒精製）
１５０mgを０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）１
２０ml中、３０℃にて２０時間激しく撹拌する。反応終
了後、実施例１に準じて後処理、精製し、ｌ−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−ペンチル−４−シクロペンテノン１．
０１ｇ（収率４２％）｛▲α〕²⁰ _D▼−５１．６゜（ｃ
＝１、クロロホルム）、▲ｎ²⁵ _D▼１．４７０１｝とｄ
−３−アセトキシ−２−ｎ−ペンチル−４−シクロペン
テノン１．５４ｇ｛▲α〕²⁰ _D▼＋１０７．５゜（ｃ＝
１、クロロホルム）、▲ｎ²⁵ _D▼1.4609｝を得た。

実施例４ dl−３−アセトキシ−２−プロパルギル−４−シクロペ
ンテノン３ｇおよびリパーゼＭ−ＡＰ（天野製薬製）５
０mgを０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．０）１００
ml中、２５〜３５℃にて２０時間激しく撹拌する。反応
終了後、反応液をヘキサン５０mlにて３回抽出する。ヘ
キサン層は減圧にて溶媒を留去し、濃縮残渣を酢酸エチ
ル：トルエン＝１：１０の混合溶液にてカラムクロマト
し、ｄ−３−アセトキシ−２−プロパルギル−４−シク
ロペンテノン１．６８ｇ｛▲α〕²⁰ _D▼＋８２．９゜
（ｃ＝１、クロロホルム）、▲ｎ²⁵ _D▼１．５０４２｝を得た。

さらにヘキサン抽出した残りの水層は、メチルイソブチ
ルケトン５０mlにて４回抽出する。メチルイソブチルケ
トン層はあわせて減圧にて溶媒を留去する。

ｌ−３−ヒドロキシ−２−プロパルギル−４−シクロペ
ンテノン０．９９ｇを得る。

収率４２．２％｛▲α〕²⁰ _D▼−４２．６゜（ｃ＝１、
クロロホルム）、▲ｎ²⁵ _D▼１．５２５８〕

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭57−38741（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−188538（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−31994（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−47495（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，35（1979) Ｐ．135−138 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，39（1972) Ｐ．213−220 薬学雑誌 92（1972）Ｐ．213−220

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒ′′はアシル基を、Ｒはアルキル基、アルケ
ニル基またはアルキニル基を示す。）で示されるｄｌ−４−シクロペンテノンエステル類に、
微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来のエ
ステラーゼを作用させて不斉加水分解することを特徴と
する一般式（式中、Ｒ′は水素原子またはアシル基を示し、Ｒは前
記と同じ意味を有する。）で示される光学活性な４−シクロペンテノン類の製法。