JPH0691837B2

JPH0691837B2 - 光学活性な４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類の製造法

Info

Publication number: JPH0691837B2
Application number: JP61122927A
Authority: JP
Inventors: 正好南井; 裕治植田
Original assignee: 住友化学工業株式会社
Priority date: 1986-05-28
Filing date: 1986-05-28
Publication date: 1994-11-16
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: JPS62281844A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、一般式(I) （式中、Ｒはで示される置換基であり、Ｘ−ＹはCH₂−CH₂もしくはシ
スCH＝CHを、Ｒ′はアルキル基を示す）で示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン類およびその製造法に関する。

〈従来の技術〉上記一般式(I)で示される光学活性な４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン類は本発明者らによって初めて合
成された新規化合物であって、医薬品等の中間体として
有用である。

たとえば、上記一般式(I)で示される光学活性な４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン類を立体を保持したま
ま転位することにより下記一般式で示される光学活性な２−置換−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノンとすることができ、該化合物ばプロス
タグランディン誘導体の重要中間体として用いることが
できる。

さらにまた、上記の転位して得られる光学活性体はたと
えばパラトルエンスルホン酸クロリドやメタンスルホン
酸クロリドなどによりスルホン酸エステルに導いたの
ち、塩基と反応させるか、あるいは又酢酸ソーダ、ジク
ロル酢酸ソーダ、トリクロル酢酸ソーダなどと反応させ
て対応するエステルとしたのち加水分解することによっ
て、もとの配位とは逆の立体配位を有する２−置換４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンに導いて利用するこ
ともできる。

ところで、従来よりかかる上記一般式(I)で示される光
学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類につ
いては全く知られておらず、dl一体としてのみTetrahed
ron Letters 1131〜1134（1977）に記載されているが、
該文献には４−位の水酸基と５−位の置換基の立体配位
については全く記載されていない。もちろん光学活性体
およびその分離などについてはその可能性すら記載され
ておらず、分離された光学活性体が立体を保持したまま
転位する可能性や、立体を保持したまま転位して得られ
る２−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
に関する立体配位については記載はおろかその認識すら
みられない。

一方、上記一般式(I)で示される光学活性な４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン類の立体を異性体として、
Acta Chemie Academiae Scientiarum Hungaricae, Tomu
s 102(1),pp91〜100（1979）には次の方法が記載されて
いる。

しかし、上記式(IV)化合物は本発明の前記一般式(I)で
示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン類とは立体配位が異なるため、その製造のためには
出発原料である（−）−cis−２−オキソビシクロ〔3.
3.0〕−オクタ−６−エン−３−オールが光学活性体で
なければならないうえ、(IV)に至るまで多数の工程を必
要とし、プロスタグランデインの原料として使用するう
えでかならずしも都合のよい中間体とはいえない。

〈発明が解決しようとする問題点〉このようなことから、特にプロスタグランデインの原料
として使用でき、かつ製造工程数も短かく、工業的にも
容易に大量生産できるシクロペンテノン系中間体の開発
が強く要望されていた。

〈問題点を解決するための手段〉かかる事情に鑑み、本発明者らは上記目的を達成するた
めのシクロペンテノン系中間体を開発すべく検討の結
果、前記一般式(I)で示される光学活性な４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノン類がプロスタグランデイン用
の中間体として極めて有用であり、また、該化合物に至
る工程数も短く、工業的にも容易に大量生産し得ること
を見出し、本発明に至った。

上記一般式(I)で示される光学活性な４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン類は、一般式(II) （式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、R₁はアシルオキシ
基を示す。但し、５−位の置換基Ｒと４−位の置換基R₁はトランス配位である）で示され
るdl−シクロペンテノンエステル類を微生物が生産する
エステラーゼあるいは動植物由来のエステラーゼを用い
て不斉加水分解することにより容易に製造することがで
きる。

ここで、原料として用いられる一般式(II)で示されるdl
−シクロペンテノンエステル類は一般式(III) （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示されるdl
−２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン類
に有機カルボン酸類を反応させることにより容易に合成
することができる。

このdl−２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテ
ノン類は、たとえばフランカルビノール類を転位させる
ことにより容易に得ることができる。

ここで使用される有機カルボン酸類としては、飽和また
は不飽和の有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハラ
イドがあげられ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリドまた
はブロミド、プロピオン酸クロリドまたはブロミド、無
水プロピオン酸、ブチリルクロリドまたはブロミド、カ
プロイルクロリドまたはブロミド、カプリル酸クロリド
またはブロミド、ステアリン類クロリドまたはブロミド
カプリノイルクロリドまたはブロミド、ドデカノインク
ロリドまたはブロミド、パルミトイルクロリドまたはブ
ロミド、クロルアセチルクロリドまたはブロミド、ジク
ロルアセチルクロリドまたはブロミドなどが例示され
る。

かかるdl−２−置換−３−ヒドロキシ−４−シクロペン
テノン類と有機カルボン酸類との反応は、通常のエステ
ル化の条件が適用され、溶媒の存在もしくは非存在下に
触媒を用いて反応させることにより実施される。

この反応において、溶媒を使用する場合、その溶媒とし
てはたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ア
セトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、ク
ロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
ン等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロ
ゲン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混
合物があげられる。その使用量については特に制限なく
使用することができる。

反応に用いる有機カルボン酸類は原料であるdl−２−置
換−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン類に対して
１当量以上必要であり、上限については特に制限されな
いが、好ましくは４当量である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、ナ
トリウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるい
は無機塩基性物質があげられる。その使用量は特に制限
されないが、通常dl−シクロペンテノン類に対して１〜
５当量である。

溶媒として有機アミンを使用する場合は、該アミンが触
媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
酸類を触媒として用いることもできる。

反応温度は通常−20℃〜150℃であるが、好ましくは−1
0℃〜120℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応により、本発明の原料となる一般式(II)
で示されるdl−シクロペンテノンエステル類が容易に、
好収率で得られ、これらは通常の分離手段、たとえば抽
出、分液、濃縮、クロマトグラフィー等により反応混合
物から容易に単離することができる。

かかるdl−シクロペンテノンエステル類の不斉加水分解
は、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来
のエステラーゼを作用させて、原料dl−シクロペンテノ
ンエステル類の光学活性体の一方を加水分解することに
より行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、前記一般式(II)で示されるdl−シクロペンテノ
ンエステル類を不斉加水分解する能力を有するエステラ
ーゼを生産する微生物であればよく、特に限定されるも
のではない。

尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広
義のエステラーゼを意味する。このような微生物の具体
例としては、たとえばエンテロバクター属、アルスロバ
クター属、ブレビバクテリウム属、シユードモナス属、
アルカリゲネス属、ミクロコッカス属、クロモバクテリ
ウム属、ミクロバクテリウム属、コリネバクテリウム
属、バシルス属、ラクトバシルス属、トリコデルマ属、
キャンディダ属、サッカロミセス属、ロドトルラ属、ク
リプトコッカス属、トルロプシス属、ピヒア属、ペニシ
リウム属、アスペルギルス属、リゾプス属、ムコール
属、オーレオバシディウム属、アクチノムコール属、ノ
カルディア属、ストレプトミセス属、ハンゼヌラ属、ア
クロモバクター属に属する微生物が例示され、より具体
的には Rhodotorula minuta IFO−0387, IFO−0412,Rhodotorul
a rubra IFO−0870, Rhodotolura minuta var texensis
IFO−0879, Trichoderma longibrachiatum IFO−4847,
Candida krusei out−6007, Candida cylindracea, Ca
ndida tropicalis PK 233, Candida utilus IFO−1086,
Pseudomonas fragi IFO−3458, Pseudomonas putida I
FO−12996, Pseudomonas fluorescens IFO−3903, Pseu
domonas aeruginosa IFO−3080, Bacillus cereus IFO
−3466, Bacillus subtilis ATCC−6638, Bacillus pul
milus IFO−12092, Bacillus subtilis var niger IFO
−3108, Nocardia uniformis subtsuyanarenus ATCC−2
1806, Nocardia uniformis IFO−13072, Chromobacteri
um chocolatum IFO−3758, Chromobacterium iodinum I
FO−3558, Flavobacterinm arbonescens IFO−3750, Fl
avobacterium heparinum IFO−12017, Rizopus chinens
is IFO−4768, Mucor javanicus IFO−4572, Aspergill
us niger ATCC−9642, Alcaligenes faecalis IFO−126
69, Torulopsis candida IFO−0768, Corynebacterium
sepedonicum IFO−13763, Saccaromyces rouxii IFO−0
505, Arthrobacter simplex IFO−3530, Streptomyces
grisens IFO−3356, Brevibacterium ammoniagenes IFO
−12072, Brevibacterium divaricarum ATCC−14020, M
icrococcus varians IFO−3765, Micrococcus luteus I
FO−3066, Enterobacter cloacae IFO−3320, Coryneba
cterium equi ATCC−7699, Lacto bacillus casei IFO
−3322, Cryptococcus albidus IFO−0378, Pihia poli
morpha IFO−1166, Penicillium frequentans IFO−569
2, Aureobasidium pullulans IFO−4464, Actinomucor
elegans IFO−4022, Hansenula anomala var ciferrii
out 6095, Hansenula anomala IFO−0118, Achromobact
er parvuius IFO−13181, Achromobacter sinplex IFO
−12069などが例示される。

上記微生物の培養は、通常定法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。

たとえば、滅菌した液体培地〔カビ類、酵母類用には麦
芽エキス・酵母エキス培地（水１にペプトン5g、グル
コース10g、麦芽エキス3g、酵母エキス3g、酵母エキス3
gを溶解し、pH6.5とする）、細菌用には加糖ブイヨン培
地（水１にグルコース10g、ペプトン5g、肉エキス5
g、Nacl3gを溶解し、pH7.2とする）〕に微生物を接種
し、通常20〜40℃で１〜３日間往復振盪培養することに
より行なわれ、また必要に応じて固体培養を行なっても
よい。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。

シユードモナス属のリパーゼ（天野製薬製）アスペルギ
ルス属のリパーゼ〔リパーゼAP（天野製薬製）〕、ムコ
ール属のリパーゼAP（天野製薬製）〕、キャンディダ・
シリンドラッセのリパーゼ〔リパーゼMY（名糖産業
製）〕、アルカリゲネス属のリパーゼ〔リパーゼPL（名
糖産業製）〕、アクロモバクター属のリパーゼ〔リパー
ゼAL（名糖産業製）〕、アルスロバクター属のリパーゼ
（新日本化学社製）、クロモバクテリウム属のリパーゼ
（東洋醸造製）、リゾプス・デレマーのリパーゼ〔タリ
パーゼ（田辺製薬製）〕、リゾプス属のリパーゼ〔リパ
ーゼサイケン（大阪細菌研究所）〕。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Gevmエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植
物、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態
としては、精製酵母、粗酵素、酵素含有物、微生物培養
液、培養物、菌体、培養ロ液及びそれらを処理した物な
ど種々の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と
微生物を組合わせて用いることもできる。あるいはま
た、樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として
用いることもできる。

本発明の不斉加水分解反応は、原料dl−４−シクロペン
テノンエステル類と上記酵素もしくは微生物の混合物
を、通常緩衝液中で激しく撹拌することによって行われ
る。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのpHは、好アルカリ性菌の培養液やアルカリ
性エステラーゼではpH8〜11、好アルカリ性でない微生
物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラーゼでは
pH5〜８が好ましい。濃度は通常0.05〜2M、好ましくは
0.05〜0.5Mの範囲である。

反応温度は通常10〜60℃であり、反応時間は一般的には
10〜70時間であるが、これに限定されることはない。

かかる反応により、原料dl−シクロペンテノンエステル
類の光学活性体のいずれか一方が加水分解されて、一般
式(I)で示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン類が生成し、一方、原料化合物のうちの他
方の光学活性体である置換基Ｒ_１がアシルオキシル基で
ある光学活性な２−置換−３−アシルオキシ−４−シク
ロペンテノンは加水分解残としてそのまま残存すること
になり、結局、本発明方法においては加水分解生成物お
よび加水分解残として上記二種の光学活性な化合物が同
時に得られることになる。

尚、加水分解の際、緩衝液に加えてトルエン、クロロホ
ルム、メチルイソブチルケトン、ジクロルメタン等の反
応に不活性な有機溶媒を使用することもでき、これらを
使用することによって不斉水解を有利に行うことができ
る。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液をたとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機層から
溶媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラム
クロマトグラフィーで処理する等の方法により行われ、
これにより一般式(I)で示される光学活性な２−置換−
３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノンと光学活性な２
−置換−３−アシルオキシル−４−シクロペンテノンを
分離することができる。

ここで得られた光学活性な２−置換−３−アシルオキシ
ル−４−シクロペンテノンはこれを更に加水分解し、対
称体製造の原料として用いることができる。

〈発明の効果〉かくして、本発明の方法によれば容易に一般式(I)で示
される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ン類を得ることができ、得られた光学活性体たとえばｌ
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類を立体を保
持したまま転位すればＲ（＋）の配位を有する２−置換
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンを与え、これ
は医薬であるプロスタグランディン誘導体の中間体とし
て極めて有用である。

〈実施例〉以下、実施例により本発明を説明する。

原料製造例１フラスコに水1,000mlおよびリン酸水素２カリ0.2gを仕
込み、５％リン酸にてpHを4.2に調整する。

これに２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−フル
フリルアルコール20gを加え、12時間加熱撹拌する。

反応終了後、トルエン200mlにて２回抽出する。有機層
を減圧下に濃縮し、濃縮残渣19.8gを得る。

この濃縮残渣19.8gをジクロルメタン100mlに溶解し、ピ
リジン30mlを加える。内温を０〜10℃に保ちながら塩化
アセチル13.1gを２時間を要して加える。同温度で１時
間保温後、25〜30℃にて３時間反応させる。

反応終了後、水、１％希塩酸、１％重曹水、水で順次洗
浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮し、濃縮残渣23.1gを得る。

これを、トルエン：酢酸エチル（5:2）混合液を用いて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ア
セトキシ−５−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−
２−シクロペンテノン9.75gを得る。

▲ｎ²⁰ _D▼1.4809 実施例１撹拌装置、温度計を装着したフラスコに0.3Mリン酸バッ
ファー（pH7.5）100ml、４−アセトキシ−５−（ω−メ
トキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン4
g、ジクロルメタン2mlおよびシュードモナス属リパーゼ
（アマノリパーゼ「Ｐ」）240mgを仕込み、30℃にて15
時間激しく撹拌する。

反応終了後、反応液をトルエン40mlにて２回抽出する。
有機層を合わせて減圧下に濃縮する。

濃縮残渣をトルエン：酢酸エチル（5:2）を用いてカラ
ムクロマト精製し、ｌ−４−ヒドロキシ−５−（ω−メ
トキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン1.
27gを得る。

▲〔α〕²⁰ _D▼−16.3°（Ｃ＝１、CHCl₃） m.p 48℃ 実施例２シュウドモナス属リパーゼに代えてアルスロバクター属
リパーゼ（新日本化学社）280mgを使用する以外は実施
例１と同様に処理し、ｌ−４−ヒドロキシ−５−（ω−
メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン
1.08gを得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼−15.6°（Ｃ＝１、CHCl₃） m.p 49℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭60−78585（ＪＰ，Ａ) 米国特許4076732明細書（1978）（ＵＳ, Ａ) ＡｃｔａＣｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．，Ｖｏｌ．102，Ｎｏ．１, （1979），Ｐ．91−100

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R₁はアシルオキシ基を示し、で示される置換基であり、Ｘ−ＹはCH₂−CH₂もしくはシ
スCH＝CHを、Ｒ′はアルキル基を示す。但し、５位の置換基Ｒと４位の置換基R₁はトランス配位
である）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類を、シュー
ドモナス属またはアルスロバクター属に属する微生物由
来のリパーゼを用いて不斉加水分解することを特徴とす
る一般式（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン類の製造法。