JPH0691838B2

JPH0691838B2 - 光学活性なシクロペンテノン類の製法

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Publication number: JPH0691838B2
Application number: JP13433287A
Authority: JP
Inventors: 正好南井; 裕治植田; 隆行東井; 易光安藤; 賢光田
Original assignee: 住友化学工業株式会社
Priority date: 1986-05-29
Filing date: 1987-05-28
Publication date: 1994-11-16
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: JPS63109797A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式(I) （式中、R₁はで示される置換基であり、Ｘ−ＹはCH₂−CH₂もしくはシ
スCH＝CHを、Ｒは低級アルキル基を示す。R₂は水素原子
またはＲ′CO−を示し、Ｒ′はハロゲン原子で置換され
ていてもよいアルキル基またはアルケニル基を示す。※
印は不斉炭素を示す）で示される光学活性なシクロペンテノン類の製法に関す
る。

上記一般式(I)で示される光学活性なシクロペンテノン
類は、医薬あるいは農薬等の中間体として有用な化合物
であり、たとえばプロスタグランディン誘導体の重要中
間体として用いることができる。

従来、かかる一般式(I)で示される光学活性なシクロペ
ンテノン類の製造法については以下に示すようないくつ
かの方法が知られている。

１）Tetrahedron Letters., No.49,4959（1973）２）J. Am. Chem. Soc., 97 865（1975）３）Acta. Chimica. Academiae. Scientiarum. Hungari
ae., Tomus 102（１）, pp91〜100（1979）しかしながら、これらの方法は、たとえば１）の方法に
ついて収率、光学純度などの点で必ずしも満足できるも
のではなく、副生物もいくつか生成するという問題があ
り、２）の方法については原料であるトリケトン体の合
成が容易でなく、その後の工程数も多いという問題があ
り、また３）の方法については出発原料である（−）−
cis−２−オキソビシクロ〔3,3,0〕−オクタ−６−エン
−３−オールが光学活性体でなければならないうえ、工
程数も多いなどという種々の問題があり、いずれも工業
的に有利な製造法とは言えなかった。

このようなことから、本発明者らは前記一般式(I)で示
される光学活性なシクロペンテノン類を高収率、高純度
で安価にして工業的に容易に製造する方法について検討
の結果、本発明に至った。

すなわち本発明は、一般式(II) （式中、R₁は前記と同じ意味を有し、Ｒ′はハロゲン原
子で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル
基を示す）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類にエステラ
ーゼを作用させて不斉加水分解することにより、一般式
(I)において置換基Ｒが水素原子である光学活性な２−
置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンと一般式
(I)において置換基ＲがＲ′CO−であって上記ヒドロキ
シル化合物とは対掌体の光学活性なシクロペンテノンエ
ステルとの混合物として得る方法である。

ここで、原料として用いられる一般式(II)で示されるdl
−シクロペンテノンエステル類は、たとえば次式に示さ
れるようにフランカルビノール類を転位させ、これを異
性化したのち更に有機カルボン酸類と反応させることに
より容易に合成することができる。

ここで、有機カルボン酸類としては飽和または不飽和の
有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハライドがあげ
られ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリドまたはブロミ
ド、プロピオン酸クロリドまたはブロミド、無水プロピ
オン酸、ブチリルクロリドまたはブロミド、カプロイル
クロリドまたはブロミド、カプリル酸クロリドまたはブ
ロミド、ステアリン類クロリドまたはブロミドカプリノ
イルクロリドまたはブロミド、ドデカノインクロリドま
たはブロミド、パルミトイルクロリドまたはブロミド、
クロルアセチルクロリドまたはブロミド、ジクロルアセ
チルクロリドまたはブロミドなどが例示される。

上記の反応において、dl−４−ヒドロキシ−２−置換−
２−シクロペンテノンと有機カルボン酸類とのエステル
化反応は、通常のエステル化の条件が適用され、溶媒の
存在もしくは非存在下に塩基触媒を用いて反応させるこ
とにより実施される。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
はたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロ
ルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲ
ン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混合
物があげられる。その使用量については特に制限なく使
用することができる。

反応に用いる有機カルボン酸類はdl−４−ヒドロキシ−
２−置換−２−シクロペンテノンに対して１当量以上必
要であり、上限については特に制限されないが、好まし
くは４当量である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、ナ
トリウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるい
は無機塩基性物質があげられる。その使用量は特に制限
されないが、通常dl−４−ヒドロキシ−２−置換−２−
シクロペンテノンに対して１〜５当量である。

溶媒として有機アミンを使用する場合は、該アミンが触
媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
酸類を触媒として用いることもできる。

反応温度は通常−20℃〜150℃であるが、好ましくは−1
0℃〜120℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応により、本発明の原料となる一般式(II)
で示されるdl−シクロペンテノンエステル類が容易に、
好収率で得られ、これらは通常の分離手段、たとえば抽
出、分液、濃縮、蒸留等により反応混合物から容易に単
離することができるが、本発明方法を行う場合、その反
応混合物をそのまま用いることができる。

かかるdl−シクロペンテノンエステル類の不斉加水分解
は、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来
のエステラーゼを作用させて、原料dl−シクロペンテノ
ンエステル類の光学活性体の一方を加水分解することに
より行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、前記一般式(1I)で示されるdl−シクロペンテノ
ンエステル類を不斉加水分解する能力を有するエステラ
ーゼを生産する微生物であればよく、特に限定されるも
のではない。

尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広
義のエステラーゼを意味する。

このような微生物の具体例としては、たとえばエンテロ
バクター属、アルスロバクター属、プレビバクテリウム
属、シユードモナス属、アルカリゲネス属、ミクロコッ
カス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテリウム
属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクトバシル
ス属、トリコデルマ属、キャンディダ属、サッカロミセ
ス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トルロプシ
ス属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルギルス属、
リゾプス属、ムコール属、オーレオバシディウム属、ア
クチノムコール属、ノカルディア属、ストレプトミセス
属、ハンゼヌラ属、アクロモバクター属に属する微生物
が例示される。

上記微生物の培養は、通常定法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。

たとえば、滅菌した液体培地〔かび類、酵母類用には麦
芽エキス・酵母エキス培地（水１にペプトン5g、グル
コース10g、麦芽エキス3g、酵母エキス3gを溶解し、pH
6.5とする）、細菌用には加糖ブイヨン培地（水１に
グルコース10g、ペプトン5g、肉エキス5g、Nacl3gを溶
解し、pH7.2とする）〕に微生物を接種し、通常20〜40
℃で１〜３日間往復振盪培養をすることにより行なわ
れ、また必要に応じて固体培養を行なってもよい。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。

シュードモナス属のリパーゼ〔リパーゼＰ（天野製薬
製）〕、アスペルギルス属のリパーゼ〔リパーゼAP（天
野製薬）〕、ムコール属のリパーゼ〔リパーゼMAP（天
野製薬製）、キャンディダ・シリンドラッセのリパーゼ
〔リパーゼMY（名糖産業製）〕、アルカリゲネス属のリ
パーゼ〔リパーゼPL（名糖産業製）〕、アクロモバクタ
ー属のリパーゼ〔リパーゼAL（名糖産業製）〕、アルス
ロバクター属のリパーゼ（新日本化学社製）、クロモバ
クテリウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デ
レマーのリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製）〕、リゾ
プス属のリパーゼ〔リパーゼサイケン（大阪細菌研究
所）〕。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Germエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植
物、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態
としては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養
液、培養物、菌体、培養ロ液及びそれらを処理した物な
ど種々の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と
微生物を組合わせて用いることもできる。あるいはま
た、樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として
用いることもできる。

本発明の不斉加水分解反応は、原料dl−シクロペンテノ
ンエステル類と上記酵素もしくは微生物の混合物を、通
常緩衝液中で激しく撹拌することによって行われる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのpHは、好アルカリ性菌の培養液やアルカリ
性エステラーゼではpH8〜11、好アルカリ性でない微生
物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラーゼでは
pH5〜８が好ましい。濃度は通常0.05〜2M、好ましくは
0.05〜0.5Mの範囲である。

反応温度は通常10〜60℃であり、反応時間は一般的には
10〜70時間であるが、これに限定されることはない。

かかる反応により、原料dl−シクロペンテノンエステル
類のいずれか一方の光学活性体が加水分解されて、一般
式(I)における置換基R₂が水素である光学活性なシクロ
ペンテノン類が生成し、一方、原料化合物のうちの他方
の光学活性体であるシクロペンテノンエステル類は加水
分解残としてそのまま残存することになり、結局、本発
明方法においては加水分解生成物および加水分解残とし
て上記二種の光学活性な化合物が同時に得られることに
なる。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液をたとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機層から
溶媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラム
クロマトグラフィーまたは再結晶で処理する等の方法に
より行われ、これにより一般式(I)において置換基R₂が
水素原子である光学活性な２−置換−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンと一般式(I)に於いて置換基R₂が
Ｒ′CO−であって上記ヒドロキシル化合物とは対掌体の
光学活性なシクロペンテノンエステル類とを分離するこ
とができる。

ここで得られた光学活性なシクロペンテノンエステル類
は必要に応じて更に加水分解し、先に得たとは対掌体の
２−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンとす
ることもできる。

なお、この不斉水解反応でリパーゼとしてシュードモナ
ス属あるいはアルスロバクター属に属するリパーゼを用
いる場合には比較的高い光学純度で光学活性なシクロペ
ンテノン類を高収率で得ることができる。

また、この加水分解の際、緩衝液に加えてトルエン、ク
ロロホルム、メチルイソブチルケトン、ジクロルメタン
等の反応に不活性な有機溶媒を使用することもでき、こ
れらを使用することによって不斉水解を有利に行うこと
ができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

原料製造例１フラスコに水1,000mlおよびリン酸水素２カリ0.5gを仕
込み、５％リン酸にてpHを4.5に調整する。

これに２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−フル
フリルアルコール20gを加え、14時間加熱撹拌する。そ
の後反応液のpHを7.0に調整し、更に６時間反応を続け
る。

反応終了後、トルエン200mlにて２回抽出する。有機層
を減圧下に濃縮し、濃縮残渣18.6gを得る。

この濃縮残渣18.6gをジクロルメタン100mlに溶解し、ピ
リジン30mlを加える。内温を０〜10℃に保ちながら塩化
アセチル12.7gを２時間を要して加える。同温度で１時
間保温後、25〜30℃にて３時間反応させる。

反応終了後、水、１％希塩酸、１％重曹水、水で順次洗
浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮し、濃縮残渣20.6gを得る。

これを、トルエン：酢酸エチル（5:2）混合液を用いて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ア
セトキシ−２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−
２−シクロペンテノン18.2gを得る。

m.p 53℃ 実施例１撹拌装置、温度計を装着したフラスコに0.3Mリン酸バッ
ファー（pH7.5）100ml、４−アセトキシ−２−（ω−メ
トキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン4
g、ジクロルメタン2mlおよびシュードモナス属リパーゼ
（アマノリパーゼ「Ｐ」）400mgを仕込み、25〜30℃に
て18時間激しく撹拌する。

反応終了後、反応液をトルエン40mlにて２回抽出する。
有機層を合わせて減圧下に濃縮し、濃縮残渣3.98gを得
た。

濃縮残渣をトルエン：酢酸エチル（5:3）を用いてカラ
ムクロマト精製し、 4R（＋）−ヒドロキシ−２−（ω−メトキシカルボニル
ヘキシル）−２−シクロペンテノン1.01g〔▲〔α〕²⁰ _D
▼＋15.1°（Ｃ＝１、メタノール）（88％ee）、m.p58
℃〕および4S（−）−アセトキシ−２−（ω−メトキシ
カルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン2.60g
〔▲〔α〕²⁰ _D▼−43.1℃（Ｃ＝1,メタノール）、m.p41
℃〕を得た。

実施例２４−アセトキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシ
ル）−２−シクロペンテノン4gおよびシュードモナス属
リパーゼ（アマノリパーゼ「Ｐ」）400mgをフラスコに
仕込み、40℃にて５時間激しく撹拌する。

反応終了後、実施例１と同様に後処理して4R（＋）−ヒ
ドロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−
２−シクロペンテノン0.98g〔▲〔α〕²⁰ _D▼＋14.9°
（Ｃ＝１、メタノール）（86.7％ee）〕および4S（−）
−アセトキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシ
ル）−２−シクロペンテノン2.66g〔▲〔α〕²⁰ _D▼−4
3.5（Ｃ＝1,メタノール）〕を得た。

実施例３実施例１におけるリパーゼをアルスロバクター属リパー
ゼ（新日本化学社製）800mgに代える以外は実施例１と
同様に反応、後処理して、4R（＋）−ヒドロキシ−２−
（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペン
テノ1.21g〔▲〔α〕²⁰ _D▼＋16.1°（Ｃ＝１、メタノー
ル）および4S（−）−アセトキシ−２−（ω−メトキシ
カルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン2.54g
〔▲〔α〕²⁰ _D▼−40.4°（Ｃ＝1,メタノール）〕を得
た。

実施例４４−アセトキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシ
ル）−２−シクロペンテノン4.0gおよびアルスロバクタ
ー属リパーゼ（新日本化学社製）300mgをフラスコに仕
込み、実施例２と同様に不斉水解反応、後処理して4R
（＋）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘ
キシル）−２−シクロペンテノン〔▲〔α〕²⁰ _D▼＋15.
8°（Ｃ＝１、メタノール）（92.3％ee）〕および4S
（−）−アセトキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘ
キシル）−２−シクロペンテノン〔▲〔α〕²⁰ _D▼−42
°（Ｃ＝1,メタノール）〕を得た。

実施例４実施例２におけるリパーゼをクロモバクテリウム属リパ
ーゼ（東洋醸造製、リパーゼLP）に代える以外は実施例
２と同様に反応、後処理して、4R（＋）−ヒドロキシ−
２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロ
ペンテノン0.99g〔▲〔α〕²⁰ _D▼＋13.9°（Ｃ＝１、メ
タノール）（81.2％e.e.）〕と4S（−）−アセトキシ−
２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロ
ペンテノン1.4g〔▲〔α〕²⁰ _D▼−69.0°（Ｃ＝1,メタ
ノール）〕を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者安藤易光兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号住友化学工業株式会社内 (72)発明者光田賢兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号住友化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R₁はで示される置換基であり、Ｘ−ＹはCH₂−CH₂もしくはシ
スCH＝CHを、Ｒは低級アルキル基を示す。Ｒ′はハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基またはアルケ
ニル基を示す）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類に、シュー
ドモナス属、アルスロバクター属又はクロモバクテリウ
ム属に属する微生物由来のリパーゼを作用させて不斉加
水分解することを特徴とする一般式（式中、R₁は前記と同じ意味を有し、R₂は水素原子また
はＲ′CO−を示す。ここでＲ′はハロゲン原子で置換さ
れていてもよいアルキル基またはアルケニル基を示す。
※印は不斉炭素を示す）で示される光学活性なシクロペンテノン類の製法。