JPH0648989B2 - 光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンの製造方法に関する。

＜従来技術＞ 光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンは医
薬品、とりわけ抗▲かい▼瘍作用、血栓溶解作用等の種
々の薬理作用を有するプロスタグランディンの原料とし
て有用であり、この目的にはＲ配位を有するものが特に
有用であるが、最近ではＳ配位を有するものも有用であ
ることが知られている。

従来より、かかる光学活性な４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンを製造する方法として、たとえばＲ配位を
有する４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの酢酸エ
ステルを小麦胚芽リパーゼの酵素を用い、４８時間を要
して加水分解する方法（特公昭５５−８４６７７号公
報）が知られている。

しかし、この方法は反応時間に非常に長時間を要するこ
とから極めて効率が悪く、更にはこの反応において加水
分解条件下に長時間おくとラセミ化が同時的に進行して
光学純度が低下することが本発明者らの研究により明ら
かとなったが、医薬用として光学活性な４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンを使用する場合には高い光学純
度が要求されることから、該方法は特に医薬用原料とし
ての製造方法としては不満足である。

＜発明が解決しようとする問題点＞ このようなことから、本発明者らは上述の従来技術のも
つ問題点を解決し、短時間で、容易に、しかもラセミ化
を伴うことなく光学活性なシクロペンテノンエステル類
を加水分解して光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンを製造すべく検討の結果、原料の光学活性な
シクロペンテノンエステルとして酢酸エステルに代えて
ハロゲノ酢酸エステルを使用することにより上記目的が
達成せられることを見出し、本発明に至った。

＜問題点を解決するための手段＞ すなわち本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたメチル基を示
す。※印は不斉炭素原子を表わす。） で示される光学活性なシクロペンテノンエステル類を、
エステラーゼを用いて加水分解することを特徴とする光
学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造
法を提供するものである。

本発明において、原料の光学活性なシクロペンテノンエ
ステル類はたとえば、光学活性４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンをスルホン酸エステルに導いたのち、ハ
ロゲン原子で置換された酢酸塩と処理し、反転を伴って
上記一般式(I)で示される光学活性なシクロペンテノン
エステル類とすることにより得ることができる。

尚、上式の方法において、原料の光学活性な４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンは構造上本発明の目的化合
物と同一であるが、光学配位が目的化合物とは反対であ
ることに着目すべきであって、例えば目的化合物として
Ｒ配位の化合物を望む場合にはＳ配位の４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンを原料とする。

このことは、光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンとしてたとえばＲ配位の化合物を望む場合に、
不要となるＳ配位のものを有効に利用し得るうえで極め
て重要である。

かかる光学活性なシクロペンテノンエステル類として
は、たとえばクロル酢酸エステル、ジクロル酢酸エステ
ル、トリクロル酢酸エステル、ブロム酢酸エステルなど
が挙げられる。

光学活性なシクロペンテノンエステル類の加水分解は、
微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来のエ
ステラーゼを用いて加水分解することにより行われる。

この反応においては原料である光学活性なシクロペンテ
ノンエステル類が極めて加水分解され易いため、エステ
ラーゼを特に選択することなく用いることができる。

かかるエステラーゼはリパーゼを含む広義のエステラー
ゼを意味するものである。

ここで、上記の微生物の具体例としては、たとえばエン
テロパクター属、アルスロパクター属、ブレビバクテリ
ウム属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、ミクロ
コッカス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテリウ
ム属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクトバシ
ルス属、トリコデルマ属、キャンディタ属、サッカロミ
セス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トルロプ
シス属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルボルス
属、リゾプス属、ムコール属、オーレオパシディウム
属、アクチノムコール属、ノカルディア属、ストレプト
ミセス属、ハンゼヌラ属、アクロモバクター属に属する
微生物が例示される。

上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。

シュードモナス属のリパーゼ（天野製薬製）アスペルギ
ルス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（天野製薬製）〕、ム
コール属のリパーゼＭ−ＡＰ（天野製薬製）、キャンデ
ィダ・シリンドラッセのリパーゼ〔リパーゼＭＹ（名糖
産業製）〕，アルカリゲネス属のリパーゼ〔リパーゼＰ
Ｌ（名糖産業製）〕、アクロモバクター属のリパーゼ
〔リパーゼＡＬ（名糖産業製）〕、アルスロバクター属
のリパーゼ（新日本化学社製）、クロモバクテリウム属
のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デレマーのリパ
ーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製）〕、リゾプス属のリパ
ーゼ〔リパーゼサイケン（大阪細菌研究所）〕。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Germ エステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植
物、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態
としては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養
液、培養物、菌体、培養ロ液及びそれらを処理した物な
ど種々の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と
微生物を組合わせて用いることもできる。あるいはま
た、樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として
用いることもできる。

光学活性なシクロペンテノンエステル類の加水分解反応
は、原料ｄｌ−シクロペンテノンエステル類と上記酵素
もしくは微生物の混合物を、通常緩衝液中で激しく撹拌
することによって行われる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのpHは通常pH５〜８が好ましい。また、その
濃度は通常０．０５〜２Ｍ、好ましくは０．０５Ｍの範
囲である。

反応温度は通常１０〜６０℃である。

反応時間は０．５〜１０時間以内、多くの場合に６時間
以内である。

加水分解反応後、反応液から生成物を分離するためには
通常の分離手段、たとえば抽出、分液、濃縮、蒸留、ク
ロマトグラフィー等の手段を用いることにより、容易に
行うことができる。

＜発明の効果＞ かくして本発明の方法によれば、ラセミ化を伴うことな
く、従って光学純度を損うことなく、短時間で容易に光
学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンを得る
ことができる。

また、本発明の方法によれば一般式(I)で示される光学
活性なシクロペンテノンエステル類は上記したようにエ
ステラーゼにより容易に加水分解されるため、光学活性
な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンをスルホン酸
エステルとしたのちハロロゲン置換された酢酸塩と処理
して一般式(I)で示される光学活性なシクロペンテノン
エステル類を得、次いでこれを本発明の方法を利用して
加水分解するという一連の操作により、出発原料の光学
活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンとは逆の
光字配位を有する４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンを得るための立体反転反応としても利用することがで
き、極めて有用である。

＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を説明する。

参考例１ 撹拌装置、温度計、滴下ロートを装着した４ッ口フラス
スコに４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（光
学純度９７％）２９．４ｇ、ジクロロメタン１５０mlお
よびピリジン３５．７ｇを仕込み、−１０℃にてメタン
スルホニルクロリド３７．８ｇを３時間かかって加え
る。同温度にて１時間保温後、反応液を水、２％重ソウ
水、水にて順次洗浄する。有機層は硫酸マグネシウムに
て乾燥後、濃縮する。濃縮残渣をトルエン−酢酸エチル
＝５：３の混合液を用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー処理をおこなう。

４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのメタンス
ルホン酸エステル４９．２ｇを得る。

▲α〕²⁵ _D▼−９５．１゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３） ▲ｎ_Ｄ ²⁵▼１．４８５５（放置すれば結晶化する。） 得られた４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの
メタンスルホン酸エステル１６ｇにジクロル酢酸ナトリ
ウム２７．３ｇおよびヘキサメチルホスホロトリアミド
６０mlを加え、３０〜４０℃にて５時間反応させる。

反応終了後、反応液を氷中に加え、トルエン１５０mlに
て抽出処理を行う。

有機層を２％重ソウ水、水、２％塩酸水、水にて順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮する。
濃縮残渣を酢酸エチル：トルエン＝１：５の混合液を用
いてクロマト精製し、４(R)−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンのジクロル酢酸エステル１７．７７ｇを得
る。

▲α〕²⁵ _D▼＋１１８．９゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３） ｍ・ｐ ７３．５〜７４．５℃ 参考例２ 参考例１で得られた４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンのメタンスルホン酸エステル１６ｇにモノクロ
ル酢酸ナトリウム２１．１ｇおよびヘキサメチルホスホ
ロトリアミド６０mlを加え、３０〜４０℃で７時間反応
させる。

反応終了後、参考例１と同様に後処理、精製して４(R)
−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのモノクロル酢酸
エステル１４．７ｇを得る。

▲α〕_Ｄ ²⁵▼＋１２９．４℃（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３） ｍ．ｐ． ７５〜７６．５℃ 参考例３ 参考例１で得た４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンのメタンスルホン酸エステル１５．８７ｇにブロム
酢酸ナトリウム塩２８．９８ｇおよびヘキサメチルホス
ホロトリアミド２０mlを加え、３０〜４０℃で５時間反
応させる。

反応終了後、参考例１と同様に後処理、精製して４(R)
−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのブロム酢酸エス
テル１８．７８ｇを得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋１０７．４゜（ｃ＝１，メタノール） ｍ．ｐ ６０〜６１℃ 実施例１ 参考例１で得た４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンのジクロル酢酸エステル２．０９ｇ、アスペルギル
ス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（天野製薬製）〕２００
mgおよび０．３Ｍリン酸バッファー水溶液（pH７）１０
０mlを混合し、２５〜３０℃にて３時間激しく撹拌す
る。反応終了後、反応液に芒硝を加え、メチルイソブチ
ルケトンで抽出処理する。

抽出液を濃縮し、微量蒸留器にて蒸留して４(R)−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン０．８７ｇを得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋９１．９゜（ｃ＝１，メタノール） 光学純度 ９４．９％ 尚、光学純度は(+)−α−メトキシ−α（トリフロロメ
チル）−フェニル酢酸のエステルとしたのちＮＭＲによ
って測定した。

実施例２ アスペルギルス属のリパーゼに代えて小麦胚芽リパーゼ
（シグマ社製）１００mgを使用し、２５〜３０℃にて６
時間激しく撹拌する以外は実施例１と同様に反応し、後
処理して４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
０．８５ｇを得た。

▲α〕²⁵ _D▼＋９１．３°（ｃ＝１，メタノール） 光学純度９４．１％ 実施例３〜６ リパーゼの種類、その使用量および反応時間を表−１に
示すとおりとする以外は実施例１に準じて反応、後処理
を行った。

その結果を表−１に示す。

実施例７ 参考例２で得た４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンのモノクロル酢酸エステル１．７５ｇ、シュードモ
ナス属のリパーゼ「アマノ」Ｐ（天野製薬製）８０mgお
よび０．３Ｍリン酸バッファー水溶液（pH７）１００ml
を混合し、２５〜３０℃にて４時間激しく撹拌する。反
応終了後、実施例１に準じて後処理、精製して４(R)−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノン０．８４ｇを得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋９１．６゜（ｃ＝１，メタノール） 光学純度９４．６％ 実施例８〜１０ リパーゼの種類、その使用量および反応時間を表−２に
示すとおりとする以外は実施例７に準じて反応、後処理
を行った。結果を表−２に示す。

実施例１１ 参考例３で得た４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンのモノブロム酢酸エステル２．２ｇ、アルスロバク
ター属リパーゼ（新日本化学製）６０mgおよび０．３Ｍ
リン酸バッファー水溶液（pH７）１００mlを混合し、２
５〜３０℃にて３時間激しく撹拌する。反応終了後、実
施例１に準じて後処理、精製して４(R)−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン０．８６ｇを得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋９１．８゜（ｃ＝１，メタノール） 光学純度 ９４．８％ 実施例１２〜１３ リパーゼの種類、その使用量および反応時間を表−３に
示すとおりとする以外は実施例１１に準じて反応、後処
理を行った。結果を表−３に示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたメチル基を示
   す。※印は不斉炭素原子を表わす。） で示される光学活性なシクロペンテノンエステル類を、
   エステラーゼを用いて加水分解することを特徴とする光
   学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造
   法
2. 【請求項２】光学活性なシクロペンテノンエステル類の
   立体配位がＲ配位であり、光学活性な４−ヒドロキシ−
   ２−シクロペンテノンの立体配位がＲ配位である特許請
   求の範囲第１項に記載の製造方法