JPH0763390B2

JPH0763390B2 - 光学活性なシクロペンテノン類の製法

Info

Publication number: JPH0763390B2
Application number: JP59204357A
Authority: JP
Inventors: 正好南井; 正桂
Original assignee: 住友化学工業株式会社
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1984-09-28
Publication date: 1995-07-12
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: JPS6181797A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子またはＲ′CO−を示し、Ｒ′は、
ハロゲンで置換されていてもアルキル基またはアルケニ
ル基を示す。※印は不斉炭素を示す。）で示される光学活性なシクロペンテノン類の製法に関す
る。

上記一般式（Ｉ）で示される光学活性なヒドロキシシク
ロペンテノン類またはそのエステル類は文献末記載の新
規化合物であって、医薬あるいは農薬等の中間体として
有用な化合物である。

たとえば、不斉中心がＳ−配位を有する上記一般式
（Ｉ）で示される光学活性なシクロペンテノン類は、こ
れを（＋）菊酸とのエステルとすることにより極めてす
ぐれた殺虫剤となり、また不斉中心がＲ−配位を有する
光学活性なシクロペンテノン類は抗潰瘍作用、血栓溶解
作用、血圧降下作用等種々の薬理作用をもつプロスタグ
ランデイン誘導体へと導くことができる。

特に本発明化合物は後者の利用面において非常に重要で
ある。

従来、本発明に特定する一般式（Ｉ）で示される光学活
性なシクロペンテノン類に類似の化合物として、特開昭
58−47495号公報には式で示される光学活性なメチルシクロペンテノン類および
その対掌体のエステルが記載されている。

しかし、該化合物は合成ピレスロイドなど農薬の中間体
としては利用可能であっても、その構造上プロスタグラ
ンディン誘導体に導くための中間体とはなり得なかっ
た。

しかるに、本発明化合物は前記した如く農薬用中間体と
してはもちろん、医薬としてのプロスタグランディン誘
導体に導くための中間体としても利用できるなど、類似
の公知化合物にはない有用性を有し、その利用価値は非
常に高い。

かかる本発明化合物である一般式（Ｉ）で示される光学
活性なシクロペンテノン類は、一般式（II）（式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよいアルキ
ル基またはアルケニル基を示す。）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類にエステラ
ーゼを作用させて不斉加水分解することにより、一般式
（Ｉ）において置換基Ｒが水素原子である光学活性な２
−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンと一般式（Ｉ）において置換基Ｒが−Ｒ′CO−であっ
て上記ヒドロキシル化合物とは対掌体の光学活性なシク
ロペンテノンエステルとの混合物として得ることができ
る。

この反応において、原料として用いられる一般式（II）
で示されるdl−シクロペンテノンエステルはdl−２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンに
有機カルボン酸類を反応させることにより容易に合成す
ることができ、また、dl−２−プロパルギル−４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノンは２−フリル−プロパル
ギルカルビノールを転位させることによって容易に得る
ことができる。

ここで、有機カルボン酸類としては飽和または不飽和の
有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハライドがあげ
られ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリドまたはブロミ
ド、プロピオン酸クロリドまたはプロミド、無水プロピ
オン酸、ブチルクロリドまたはプロミド、カプロイルク
ロリドまたはプロミド、カプリル酸クロリドまたはプロ
ミド、ステアリン酸クロリドまたはブロミドカプリノイ
ルクロリドまたはブロミド、ドデカノインクロリドまた
はブロミド、パルミトイルクロリドまたはブロミド、ク
ロルアセチルクロリドまたはブロミド、ジクロルアセチ
ルクロリドまたはブロミドなどが例示される。

dl−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンと有機カルボン酸類との反応は、通常のエステ
ル化の条件が適用され、溶媒の存在もしくは非存在下に
触媒を用いて反応させることにより実施される。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
はたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロ
ルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲ
ン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混合
物があげられる。その使用量については特に制限なく使
用することができる。

反応に用いる有機カルボン酸類は原料であるdl−２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−シクロペンテノンに対し
て１当量以上必要であり、上限については特に制限され
ないが、好ましくは４当量である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、ナ
トリウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるい
は無機塩基性物質があげられる。その使用量は特に制限
されないが、通常dl−２−プロパルギル−４−ハイドロ
キシ−２−シクロペンテノンに対して１〜５当量であ
る。

溶媒として有機アミンを使用する場合は、該アミンが触
媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
酸類を触媒として用いることもできる。

反応温度は通常−20℃〜150℃であるが、好ましくは−1
0℃〜120℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応により、本発明の原料となる一般式（I
I）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類が容易
に、好収率で得られ、これらは通常の分離手段、たとえ
ば抽出、分液、濃縮、蒸留等により反応混合物から容易
に単離することができるが、本発明方法を行う場合、そ
の反応混合物をそのまま用いることができる。

かかるdl−シクロペンテノンエステル類の不斉加水分解
は、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来
のエステラーゼを作用させて、原料dl−４−シクロペン
テノンエステル類の光学活性体の一方を加水分解するこ
とにより行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、前記一般式（II）で示されるdl−シクロペンテ
ノンエステル類を不斉加水分解する能力を有するエステ
ラーゼを生産する微生物であればよく、特に限定される
ものではない。

尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広
義のエステラーゼを意味する。

このような微生物の具体例としては、たとえばエンテロ
バクター属、アルスロバクター属、ブレビバクテリウム
属、シユードモナス属、アルカリゲネス属、ミクロコッ
カス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテリウム
属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクトバシル
ス属、トリコデルマ属、キャンディダ属、サッカロミセ
ス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トルロプシ
ス属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルギルス属、
リゾプス属、ムコール属、オーレオバシディウム属、ア
クチノムコール属、ノカルディア属、ストレプトミセス
属、ハンゼヌラ属、アクロモバクター属に属する微生物
が例示される。

上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。

たとえば、滅菌した液体培地〔かび類、酵母類用には麦
芽エキス・酵母エキス培地（水１にペプトン5g、グル
コース10g、麦芽エキス3g、酵母エキス3gを溶解し、pH
6.5とする）、細菌用には加糖ブイヨン培地（水１に
グルコース10g、ペプトン5g、肉エキス5gNacl3gを溶解
し、pH7.2とする）〕に微生物を接種し、通常20〜40℃
で１〜３日間往復振盪培養をすることにより行なわれ、
また必要に応じて固体培養を行なってもよい。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。

シユードモナス属のリパーゼ（天野製薬製）アスペルギ
ルス属のリパーゼ〔リパーゼAP（天野製薬製）〕、ムコ
ール属のリパーゼAP（天野製薬製）、キャンディダ・シ
リンドラッセのリパーゼ〔リパーゼMY（名糖産業
製）〕、アルカリゲネス属のリパーゼ〔リパーゼPL（名
糖産業製）〕、アクロモバクター属のリパーゼ〔リパー
ゼAL（名糖産業製）〕、アルスロバクター属のリパーゼ
〔リパーゼ合同BSL（合同酒精製）〕、クロモバクテリ
ウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デレマー
のリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製）〕、リゾプス属
のリパーゼ〔リパーゼセイケン（大阪細菌研究所）〕。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Gevmエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植
物、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態
としては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養
液、培養物、菌体、培養ロ液及びそれらを処理した物な
ど種々の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と
微生物を組合わせて用いることもできる。あるいはま
た、樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として
用いることもできる。

本発明の不斉加水分解反応は、原料dl−シクロペンテノ
ンエステル類とシュードモナス属又はアルカリゲネス属
に属する微生物起源の酵素もしくは微生物の混合物を、
通常緩衝液中で激しく撹拌することによって行われる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのpHは、好アルカリ性菌の培養液やアルカリ
性エステラーゼではpH8〜11、好アルカリ性でない微生
物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラーゼでは
pH5〜８が好ましい。濃度は通常0.05〜2M、好ましくは
0.05〜0.5Mの範囲である。

反応温度は通常10〜60℃であり、反応時間は一般的には
10〜70時間であるが、これに限定されることはない。

かかる反応により、原料dl−シクロペンテノンエステル
類のいずれか一方の光学活性体が加水分解されて、光学
活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンが生成し、一方、原料化合物のうちの他方の
光学活性体であるシクロペンテノンエステル類は加水分
解残としてそのまま残存することになり、結局、本発明
方法においては加水分解生成物および加水分解残として
上記二種の光学活性な化合物が同時に得られることにな
る。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液をたとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機層から
溶媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラム
クロマトグラフィーで処理する等の方法により行われ、
これにより一般式（Ｉ）において置換基Ｒが水素原子で
ある光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノと一般式（Ｉ）において置換基Ｒが
Ｒ′CO−であって上記ヒドロキシル化合物とは対掌体の
光学活性なシクロペンテノンエステルとを分離すること
ができる。

ここで得られた光学活性なシクロペンテノンエステルは
必要に応じて更に加水分解し、先に得たとは対掌体の２
−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンとすることもできる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１ dl−２−プロパルギル−４−アセトキシ−２−シクロペ
ンテノン1gおよびリパーゼＰ−30A（天野製薬社製リパ
ーゼ「アマノ」Ｐ）20mgを0.1Mリン酸緩衝液（pH7）100
mlに加え、窒素雰囲気下、室温で25時間激しく撹拌を行
なって反応させる。

反応終了後、反応液に芒硝を加え、メチルイソブチルケ
トンで抽出処理する。抽出液を濃縮し、濃縮残渣を酢酸
エチル：トルエン＝3:5の混合溶媒にてカラムクロマト
精製し、Ｒ（＋）−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノン0.3g（収率39.3％）｛旋光度▲
α〕²⁰ _D▼＋9.8゜（Ｃ＝１、クロロホルム）、屈折率▲
η²⁵ _D▼1.5184｝とｌ−２−プロパルギル−４−アセト
キシ−２−シクロペンテノン0.4g｛旋光度▲α²⁰ _D▼−4
3.6゜（Ｃ＝１、クロロホルム）、屈折率▲η²⁵ _D▼1.49
75｝を得た。

ここで得たＲ（＋）−２−プロパルギル−４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンを（＋）−α−メトキシ−α
−（トリフロロメチル）−フェニル酢酸のエステルとし
たのち、高速液体クロマトグラフィーにてジアステレオ
マーを分離し、光学純度を測定した結果、光学純度は9
4.6％であった。

参考例１ dl−２−プロパルギル−４−アセトキシ−２−シクロペ
ンテノン1gおよびリパーゼAP−６（天野製薬社製）40mg
を0.1Mリン酸緩衝液（pH7）100mlに加え、窒素雰囲気
下、室温で25時間激しく撹拌を行って反応させる。

反応終了後、実施例１と同様の処理を行ってｌ−２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン0.
3g（収率39.3％）｛旋光度▲α〕²⁰ _D▼−3.2゜（Ｃ＝
１、クロロホルム）、屈折率▲η²⁵ _D▼1.5142｝とｄ−
２−プロパルギル−４−アセトキシ−２−シクロペンテ
ノン0.45g｛旋光度▲α〕²⁰ _D▼＋16.2゜（Ｃ＝１、クロ
ロホルム）、屈折率▲η²⁵ _D▼1.5028｝を得た。

参考例２、実施例２リパーゼの種類、量および反応時間を変える以外は実施
例１と同様の操作を行い、表−１に示す結果を得た。

尚、表−１における光学純度の測定は実施例１に準じて
行った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭56−77237（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−77238（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−99546（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−98234（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−102832（ＪＰ，Ａ) ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ, （９）（1977）ｐ．1053−1056

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよいアルキ
ル基またはアルケニル基を示す。）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類にシュード
モナス属又はアルカリゲネス属に属する微生物起源のエ
ステラーゼを作用させて不斉加水分解することを特徴と
する一般式（式中、Ｒは水素原子またはＲ′CO−を示し、Ｒ′はハ
ロゲンで置換されていてもよいアルキル基またはアルケ
ニル基を示す。※印は不斉炭素を示す。）で示される光学活性シクロペンテノン類の製法。