JPH0649669B2 - 光学活性アルコールの製法 - Google Patents
光学活性アルコールの製法Info
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- JPH0649669B2 JPH0649669B2 JP24221891A JP24221891A JPH0649669B2 JP H0649669 B2 JPH0649669 B2 JP H0649669B2 JP 24221891 A JP24221891 A JP 24221891A JP 24221891 A JP24221891 A JP 24221891A JP H0649669 B2 JPH0649669 B2 JP H0649669B2
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- alkoxy
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- alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】本発明はジイソピノカンフェニルボランの
製造に関する。本発明はまたプロキラルケトンの還元に
粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用に関す
る。
製造に関する。本発明はまたプロキラルケトンの還元に
粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用に関す
る。
【０００２】従来、ジイソピノカンフェニルボランは製
造され結晶化により単離され、その後活性還元剤ジイソ
ピノカンフェニルクロロボランに変換されていた。この
中間物は酸素と水の両者に著しく敏感であり、そこでそ
の単離を複雑にしていた。
造され結晶化により単離され、その後活性還元剤ジイソ
ピノカンフェニルクロロボランに変換されていた。この
中間物は酸素と水の両者に著しく敏感であり、そこでそ
の単離を複雑にしていた。
【０００３】結晶化による単離は、約９０％の光学純度
のピネンから出発し、試薬の鏡像体純度を９９％以上ま
で増す効果をもっていた。結晶化による還元剤の鏡像体
純度の向上は、ケトンのアルコールへの還元において最
大のエナンチオ選択性を得るのに必須条件と考えられて
いた。 Brown, H.C.；Park, W.S. ； Cho, B.T.； Rama
chandran, P.V., J. Org. Chem.１９８７年，５２巻，
５４０６およびそこの引用文献； Brown, H.C.； Chand
rasekharan. J.； Ramachandran, J.;Ramachandran, P.
V., J. Org. Chem., １９８６年，５１巻，３３９４
頁； Srebnik, M.； Ramachandran, P.V. ； Brown, H.
C.,J. Org. Chem., １９８８年，５３巻，２９１６頁；
Brown, H.C.； Chandrasekharan. J.； Ramachandran,
P.V., J.Am. Chem. Soc., １９８８年，１５３９頁参
照。
のピネンから出発し、試薬の鏡像体純度を９９％以上ま
で増す効果をもっていた。結晶化による還元剤の鏡像体
純度の向上は、ケトンのアルコールへの還元において最
大のエナンチオ選択性を得るのに必須条件と考えられて
いた。 Brown, H.C.；Park, W.S. ； Cho, B.T.； Rama
chandran, P.V., J. Org. Chem.１９８７年，５２巻，
５４０６およびそこの引用文献； Brown, H.C.； Chand
rasekharan. J.； Ramachandran, J.;Ramachandran, P.
V., J. Org. Chem., １９８６年，５１巻，３３９４
頁； Srebnik, M.； Ramachandran, P.V. ； Brown, H.
C.,J. Org. Chem., １９８８年，５３巻，２９１６頁；
Brown, H.C.； Chandrasekharan. J.； Ramachandran,
P.V., J.Am. Chem. Soc., １９８８年，１５３９頁参
照。
【０００４】本発明は、この従来の説が誤りであること
を示す。ジイソピノカンフェニルボランは反応系で製造
され、単離または別個の精製することなしでも、単離し
た試薬と同様に振まう。ジイソピノカンフェニルボラン
とジイソピノカンフェニルクロロボランの両者は、高反
応性試薬であり、酸素と水の両者に敏感であるから、上
記のことは大きなプロセス上の利点である。単離中必要
とされるこれら試薬の取扱いは困難である。本発明はま
た、一般式Ｂ
を示す。ジイソピノカンフェニルボランは反応系で製造
され、単離または別個の精製することなしでも、単離し
た試薬と同様に振まう。ジイソピノカンフェニルボラン
とジイソピノカンフェニルクロロボランの両者は、高反
応性試薬であり、酸素と水の両者に敏感であるから、上
記のことは大きなプロセス上の利点である。単離中必要
とされるこれら試薬の取扱いは困難である。本発明はま
た、一般式Ｂ
【化４】 の中間体化合物のようなキラルなアルコール類の製造に
おける粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用
に関する。
おける粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用
に関する。
【０００５】キラルアルコールの製造にジイソピノカン
フェニルクロロボランを使うことは、上記引用文献に記
載されている。一般式Ｂのキラルヒドロキシドの製造に
おけるジイソピノカンフェニルクロロボランの使用はシ
ンカイらの同時係属中の出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．５４６，
４８６、（１９９０年６月２９日出願）に記載されてい
る。一般式Ｂの中間体化合物は一般式Ｉ
フェニルクロロボランを使うことは、上記引用文献に記
載されている。一般式Ｂのキラルヒドロキシドの製造に
おけるジイソピノカンフェニルクロロボランの使用はシ
ンカイらの同時係属中の出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．５４６，
４８６、（１９９０年６月２９日出願）に記載されてい
る。一般式Ｂの中間体化合物は一般式Ｉ
【化５】 のＰＡＦアンタゴニストの製造に有用である。
【０００６】血小板活性化因子（ＰＡＦ）は最近アセチ
ルグリセリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰ
Ｃ）、すなわち１−Ｏ−ヘキサデシル／オクタデシル−
２−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホコリオン
として同定された（Hanahan D. J. ら、J. Biol. Che
m., 第２５５巻，第５５１４頁、１９８０年）。ＰＡＦ
は種々の生体活性体および経路に結合し、血小板の活性
化または凝固、免疫複合体析出の発病学、平滑筋収縮、
炎症、低血圧症、ショック、痛、浮腫、呼吸の、心臓血
管の、脈管内の変調を含む種々の生理プロセスに関与す
る重要なメディエーターの一つにしている。これらの生
理プロセスは、さらに多種の病気、たとえば炎症性病
患、心臓血管不全、低血圧症、ショック、乾癬、アレル
ギー病、皮膚病、ぜん息、肺浮腫、消化性潰瘍、胃潰
瘍、歯痛、成人呼吸苦痛症候群に関係している。
ルグリセリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰ
Ｃ）、すなわち１−Ｏ−ヘキサデシル／オクタデシル−
２−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホコリオン
として同定された（Hanahan D. J. ら、J. Biol. Che
m., 第２５５巻，第５５１４頁、１９８０年）。ＰＡＦ
は種々の生体活性体および経路に結合し、血小板の活性
化または凝固、免疫複合体析出の発病学、平滑筋収縮、
炎症、低血圧症、ショック、痛、浮腫、呼吸の、心臓血
管の、脈管内の変調を含む種々の生理プロセスに関与す
る重要なメディエーターの一つにしている。これらの生
理プロセスは、さらに多種の病気、たとえば炎症性病
患、心臓血管不全、低血圧症、ショック、乾癬、アレル
ギー病、皮膚病、ぜん息、肺浮腫、消化性潰瘍、胃潰
瘍、歯痛、成人呼吸苦痛症候群に関係している。
【０００７】一般式Ｉのある種の化合物、およびＰＡＦ
アンタゴニスとしての利用、製造方法は米国特許第４，
５３９，３３５号（１９８５年９月３日）；ヨーロッパ
特許第０１９９３２４号（１９８６年１０月２９日公
報）、ヨーロッパ特許第０．３２２０３３号（１９８９
年６月２０日公報）；同時係属中の米国特許出願第３６
２９１９（１９８９年６月８日出願）に開示されてお
り、ここですべてを引用文献にする。
アンタゴニスとしての利用、製造方法は米国特許第４，
５３９，３３５号（１９８５年９月３日）；ヨーロッパ
特許第０１９９３２４号（１９８６年１０月２９日公
報）、ヨーロッパ特許第０．３２２０３３号（１９８９
年６月２０日公報）；同時係属中の米国特許出願第３６
２９１９（１９８９年６月８日出願）に開示されてお
り、ここですべてを引用文献にする。
【０００８】Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．５４６，４８６（１９９
０年６月２９日出願）は一般式Ｄの中間体ブチロラクト
ンの製造方法を開示しており、ここで引用文献とする。
その方法をスキーム１に示す。
０年６月２９日出願）は一般式Ｄの中間体ブチロラクト
ンの製造方法を開示しており、ここで引用文献とする。
その方法をスキーム１に示す。
【化６】
【０００９】工程Ａでは、置換ベンズアルデヒドから誘
導される反応系で生成したアシル陰イオン等価体、化合
物Ｅを化学選択的にα，β−不飽和エステルに付加し、
化合物Ａを得る。この単一の変換は商業上入手できる前
駆物質から必要な炭素骨格を組立てる。工程Ｂでは、エ
ナンチオ選択的還元に新方式でβ−クロロジイソピノカ
ンフェニルボランを利用し、光学的に富んだ４−アリー
ル−４−ヒドロキシブタン酸、エステル、化合物Ｂを製
造する。工程Ｃ、Ｄでは、化合物Ｂのラクトン化合物Ｄ
への変換は、新規な内部援助鹸化、ついで温和な酸触媒
ラクトン化により遂行される。鹸化とラクトン化の両者
はラセミ化なく行なわれる。その後、化合物Ｄの制御し
た結晶化は効率よく光学純度を９９．５％以上に上げ
る。
導される反応系で生成したアシル陰イオン等価体、化合
物Ｅを化学選択的にα，β−不飽和エステルに付加し、
化合物Ａを得る。この単一の変換は商業上入手できる前
駆物質から必要な炭素骨格を組立てる。工程Ｂでは、エ
ナンチオ選択的還元に新方式でβ−クロロジイソピノカ
ンフェニルボランを利用し、光学的に富んだ４−アリー
ル−４−ヒドロキシブタン酸、エステル、化合物Ｂを製
造する。工程Ｃ、Ｄでは、化合物Ｂのラクトン化合物Ｄ
への変換は、新規な内部援助鹸化、ついで温和な酸触媒
ラクトン化により遂行される。鹸化とラクトン化の両者
はラセミ化なく行なわれる。その後、化合物Ｄの制御し
た結晶化は効率よく光学純度を９９．５％以上に上げ
る。
【００１０】しかし、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．５４６，４８６
は予めつくった精製したジイソピノカンフェニルクロロ
ボランを利用していることに留意すべきである。これと
著しく対照的に、本発明の一般式Ｄの化合物の製造は、
多くの精製に頼る必要なしに反応を遂行できる新規な解
決法を含む。
は予めつくった精製したジイソピノカンフェニルクロロ
ボランを利用していることに留意すべきである。これと
著しく対照的に、本発明の一般式Ｄの化合物の製造は、
多くの精製に頼る必要なしに反応を遂行できる新規な解
決法を含む。
【００１１】本発明は、ジイソピノカンフェニルクロロ
ボランの反応系内製造、および一般式Ｂ
ボランの反応系内製造、および一般式Ｂ
【化７】 の光学活性アルコールのようなアルコールへのプロキラ
ルケトンの還元に上記ボランを使うことに関する。
ルケトンの還元に上記ボランを使うことに関する。
【００１２】本発明は、(a) エーテル性溶剤中でボラン
メチルスルフィドと（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンとを
接触させて、構造式１
メチルスルフィドと（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンとを
接触させて、構造式１
【化８】 のジイソピノカンフェニルボランを形成し、(b) さらに
精製することなく、工程(a) の不純生成物と酸性塩化物
とを接触させて構造式２
精製することなく、工程(a) の不純生成物と酸性塩化物
とを接触させて構造式２
【化９】 のジイソピノカンフェニルクロロボランを得る。
【００１３】この明細書で、「さらに精製することな
く」の句は、反応生成物（たとえば構造式１または２の
化合物）を、どんな方式でも、反応器に存在できる溶
剤、未反応試薬、または可能な副反応生成物のような物
質から単離しないことを意味する。この明細書において
は、（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンは約９１〜９５％ｅ
ｅの純度をもつものと理解すべきである。
く」の句は、反応生成物（たとえば構造式１または２の
化合物）を、どんな方式でも、反応器に存在できる溶
剤、未反応試薬、または可能な副反応生成物のような物
質から単離しないことを意味する。この明細書において
は、（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンは約９１〜９５％ｅ
ｅの純度をもつものと理解すべきである。
【００１４】この明細書では当業者は理解できるよう
に、エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチ
ルエーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのよ
うなエーテル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，
３−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフ
リルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエ
ーテル、フラン、２−エトキシテトラヒドロフランのよ
うな環状エーテルを含むが、これらに限定されず、最も
好ましくはテトラヒドロフランである。
に、エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチ
ルエーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのよ
うなエーテル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，
３−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフ
リルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエ
ーテル、フラン、２−エトキシテトラヒドロフランのよ
うな環状エーテルを含むが、これらに限定されず、最も
好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１５】反応工程(a) は−２５〜２５℃で、好まし
くは０〜５℃で実施できる。約１〜１００時間、好まし
くは１８時間本質的に反応が完結するまで反応を進め
る。工程(a) は１００気圧までで実施できるが、常圧で
反応を行なうのが好ましい。好ましくは、酸素の不在
下、反応混合物の温度を０〜５℃の範囲に保つよう計算
した方式で、ＴＨＦ中のボランにピネンを加える。ピネ
ン対ボランメチルスルフィドのモル比は約２：１である
べきである。好ましくは、２．１〜３：１のようなピネ
ン過剰であるべきである。この明細書では、酸性塩化物
は塩酸を含むが、これに限定されない。酸性塩化物は好
ましくは上記のようにエーテル性溶剤に加え、好ましく
はエーテル性溶剤は工程(a) で選ばれたものである。当
業者にはわかるように、酸性塩化物の添加モル量は、工
程(a) で加えたボランのモル量にほぼ等しくすべきであ
る。
くは０〜５℃で実施できる。約１〜１００時間、好まし
くは１８時間本質的に反応が完結するまで反応を進め
る。工程(a) は１００気圧までで実施できるが、常圧で
反応を行なうのが好ましい。好ましくは、酸素の不在
下、反応混合物の温度を０〜５℃の範囲に保つよう計算
した方式で、ＴＨＦ中のボランにピネンを加える。ピネ
ン対ボランメチルスルフィドのモル比は約２：１である
べきである。好ましくは、２．１〜３：１のようなピネ
ン過剰であるべきである。この明細書では、酸性塩化物
は塩酸を含むが、これに限定されない。酸性塩化物は好
ましくは上記のようにエーテル性溶剤に加え、好ましく
はエーテル性溶剤は工程(a) で選ばれたものである。当
業者にはわかるように、酸性塩化物の添加モル量は、工
程(a) で加えたボランのモル量にほぼ等しくすべきであ
る。
【００１６】反応工程(b) も−２５〜２５℃で、好まし
くは０〜５℃で実施できる。約０．１〜１時間、好まし
くは１５〜３０分で本質的に完結するまで反応を進め
る。工程(b) は１００気圧までで実施できるが、常圧で
反応を行なうのが好ましい。
くは０〜５℃で実施できる。約０．１〜１時間、好まし
くは１５〜３０分で本質的に完結するまで反応を進め
る。工程(b) は１００気圧までで実施できるが、常圧で
反応を行なうのが好ましい。
【００１７】第２の具体化では、本発明はプロキラルケ
トンを還元し高光学純度の光学活性アルコールを製造す
る方法に関する。この方法は、プロキラルケトンとさら
に精製してない工程(b) の生成物である還元剤とを７時
間〜２４日、−２５℃から常温、常圧で反応が完結する
まで反応させることからなる。この具体化は Brownの米
国特許第４，８６６，１８１号（１９８９年１１月１２
日、ここで引用文献とする）の改良である。特に、この
具体化は次の反応型の還元の実施に有用である。
トンを還元し高光学純度の光学活性アルコールを製造す
る方法に関する。この方法は、プロキラルケトンとさら
に精製してない工程(b) の生成物である還元剤とを７時
間〜２４日、−２５℃から常温、常圧で反応が完結する
まで反応させることからなる。この具体化は Brownの米
国特許第４，８６６，１８１号（１９８９年１１月１２
日、ここで引用文献とする）の改良である。特に、この
具体化は次の反応型の還元の実施に有用である。
【化１０】 一つの組においては、この後者の具体化は５−アリール
−γ−ブチロラクトンの製造方法を含む。これらの化合
物は血小板活性化因子の強力なアンタゴニストである光
学的に純粋なトランス−２，５−ジアリールテトラヒド
ロフランの合成の重要な中間体である。
−γ−ブチロラクトンの製造方法を含む。これらの化合
物は血小板活性化因子の強力なアンタゴニストである光
学的に純粋なトランス−２，５−ジアリールテトラヒド
ロフランの合成の重要な中間体である。
【００１８】特に、本発明は一般式Ｂ
【化１１】 〔式中、Ｒ1 はヨード、または S(O) n Ra（ただし、ｎ
は０〜２）； Ra は(a)Ｃ1-6 アルキル、(b) Ｃ2-6 ア
ルケニル、(c) Ｃ2-6 アルキニル、(d) 置換Ｃ1-6 アル
キル（ただし置換基はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｎ
−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ1-4 ジアルキルア
ミノからなる群から選ばれる）、(e) Ｃ1-6 アルコキシ
−Ｃ1-6 アルキル、(f) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ
1-6 アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ2 は(a) Ｃ1-12
アルコキシ、(b) Ｃ2-6 アルケニルオキシ、(c) Ｃ2-6
アルキニルオキシ、(d) Ｃ2-6 （ハロ）x アルコキシ
（ただしｘは１〜５で、ハロはクロロ、フルオロ、また
はブロモである）、(e) 置換Ｃ1-8 アルコキシ（ただ
し、置換基はヒドロキシまたは保護ヒドロキシであ
る）、(f) Ｃ1-8 アルコキシ−Ｃ1-6 アルコキシ、(g)
Ｃ1-6 アルキル -S(O)m -C1-6 アルコキシ（ただしｍは
０〜２である）、(h) Ｃ1-6 アルキルオキシスルホニル
−Ｃ1-6 アルコキシ、(i) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−
Ｃ1-6 アルコキシ、(j) フェニル−Ｃ1-6 アルコキシ、
(k) アジド−Ｃ1-6 アルコキシ、(l) シアノ−Ｃ1-6 ア
ルコキシ、(m) Ｃ1-6 アルキル -S(O)m -C1-6 アルコキ
シ、(n) Ｎ−置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノ−Ｃ1-6
アルコキシ（ただし、置換基は各々独立してＣ1-6 アル
キルである）からなる群から選ばれ；Ｒ3 は(a) Ｃ1-6
アルコキシ、(b) 置換Ｃ1-6 アルコキシ（ただし置換基
はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｎ−Ｃ1-4 アルキルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ1-4 ジアルキルアミノからなる群から
選ばれる）、(c) -O-C1-6 アルキル-O-R10（ただし、R
10 は (1) -PO2(OH) - M + 、(2) -C(O)(CH2)2CO2 - M
+ 、または(3) -SO3 - M + であり、Ｍ+ は製薬上許容さ
れる陽イオンである）(d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−
Ｃ1-6 アルコキシ、(e) Ｃ1-6 アルコキシアミノカルボ
ニルオキシ、(f) ハロフェニル−Ｃ1-6 アルコキシ、
(g) Ｃ1-6 カルボキシアルコキシからなる群から選ばれ
る〕の化合物の製法に関する。
は０〜２）； Ra は(a)Ｃ1-6 アルキル、(b) Ｃ2-6 ア
ルケニル、(c) Ｃ2-6 アルキニル、(d) 置換Ｃ1-6 アル
キル（ただし置換基はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｎ
−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ1-4 ジアルキルア
ミノからなる群から選ばれる）、(e) Ｃ1-6 アルコキシ
−Ｃ1-6 アルキル、(f) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ
1-6 アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ2 は(a) Ｃ1-12
アルコキシ、(b) Ｃ2-6 アルケニルオキシ、(c) Ｃ2-6
アルキニルオキシ、(d) Ｃ2-6 （ハロ）x アルコキシ
（ただしｘは１〜５で、ハロはクロロ、フルオロ、また
はブロモである）、(e) 置換Ｃ1-8 アルコキシ（ただ
し、置換基はヒドロキシまたは保護ヒドロキシであ
る）、(f) Ｃ1-8 アルコキシ−Ｃ1-6 アルコキシ、(g)
Ｃ1-6 アルキル -S(O)m -C1-6 アルコキシ（ただしｍは
０〜２である）、(h) Ｃ1-6 アルキルオキシスルホニル
−Ｃ1-6 アルコキシ、(i) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−
Ｃ1-6 アルコキシ、(j) フェニル−Ｃ1-6 アルコキシ、
(k) アジド−Ｃ1-6 アルコキシ、(l) シアノ−Ｃ1-6 ア
ルコキシ、(m) Ｃ1-6 アルキル -S(O)m -C1-6 アルコキ
シ、(n) Ｎ−置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノ−Ｃ1-6
アルコキシ（ただし、置換基は各々独立してＣ1-6 アル
キルである）からなる群から選ばれ；Ｒ3 は(a) Ｃ1-6
アルコキシ、(b) 置換Ｃ1-6 アルコキシ（ただし置換基
はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｎ−Ｃ1-4 アルキルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ1-4 ジアルキルアミノからなる群から
選ばれる）、(c) -O-C1-6 アルキル-O-R10（ただし、R
10 は (1) -PO2(OH) - M + 、(2) -C(O)(CH2)2CO2 - M
+ 、または(3) -SO3 - M + であり、Ｍ+ は製薬上許容さ
れる陽イオンである）(d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−
Ｃ1-6 アルコキシ、(e) Ｃ1-6 アルコキシアミノカルボ
ニルオキシ、(f) ハロフェニル−Ｃ1-6 アルコキシ、
(g) Ｃ1-6 カルボキシアルコキシからなる群から選ばれ
る〕の化合物の製法に関する。
【００１９】上記製法は、（Ａ）酸素の実質上不在下
に、触媒の存在で、一般式Ｆ
に、触媒の存在で、一般式Ｆ
【化１２】 （式中、Ｒ1 はヨードである）の化合物と一般式 H2C ＝ CH-R （式中、Ｒは CO2Et, CO2Me, CO2CH2Ph, CO2CH2=CHC
H2, CO2Ph, CO2-t-C4H9 、またはＣＮである）のアクリ
ル酸エステル誘導体と接触させて、一般式Ａ
H2, CO2Ph, CO2-t-C4H9 、またはＣＮである）のアクリ
ル酸エステル誘導体と接触させて、一般式Ａ
【化１３】 の化合物を得ることからなる。
【００２０】好ましくは、接触工程Ａは２段階で実施さ
れる。第１段階は第１溶剤中で化合物Ｆの溶液を脱気
し、ついで第１溶剤中の化合物Ｆの溶液に触媒量のアル
カリ金属シアン化物を添加することからなる。常温常圧
条件下、溶液に窒素ガスを１０分間バブルすることによ
り脱気を便利に遂行できる。ついでシアン化物を加え、
試薬を約１０〜１００分攪拌する。一定攪拌下３０分で
全く満足なことがわかった。
れる。第１段階は第１溶剤中で化合物Ｆの溶液を脱気
し、ついで第１溶剤中の化合物Ｆの溶液に触媒量のアル
カリ金属シアン化物を添加することからなる。常温常圧
条件下、溶液に窒素ガスを１０分間バブルすることによ
り脱気を便利に遂行できる。ついでシアン化物を加え、
試薬を約１０〜１００分攪拌する。一定攪拌下３０分で
全く満足なことがわかった。
【００２１】第１段階は１００気圧までで実施できる
が、この段階を常圧で行うのが好ましい。温度は２０〜
３０℃であることができるが、好ましくは約２５℃であ
る。アルカリ金属シアン化物対化合物Ｆの比は０．１〜
０．３モル／１００モルであり、最も好ましくは０．２
５モル／１００モルである。ついで接触工程Ａは、アク
リル酸エステル誘導体を好ましくは５０〜６０分、０〜
２５℃で接触添加することにより完結する。
が、この段階を常圧で行うのが好ましい。温度は２０〜
３０℃であることができるが、好ましくは約２５℃であ
る。アルカリ金属シアン化物対化合物Ｆの比は０．１〜
０．３モル／１００モルであり、最も好ましくは０．２
５モル／１００モルである。ついで接触工程Ａは、アク
リル酸エステル誘導体を好ましくは５０〜６０分、０〜
２５℃で接触添加することにより完結する。
【００２２】この明細書では、第１溶剤はジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のようなモノまたはジ−Ｃ1-6 アル
キルアミド誘導体；ジメチルスルホキシドのようなジ−
Ｃ1- 6 アルキルスルホキシド、またはエタノールのよう
な水性Ｃ1-6 アルコールを含むが、これに限定されず、
最も好ましくはＤＭＦである。アルカリ金属シアン化物
はシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシア
ン化リチウムのようなシアン化物であるが、好ましくは
シアン化ナトリウムである。
ムアミド（ＤＭＦ）のようなモノまたはジ−Ｃ1-6 アル
キルアミド誘導体；ジメチルスルホキシドのようなジ−
Ｃ1- 6 アルキルスルホキシド、またはエタノールのよう
な水性Ｃ1-6 アルコールを含むが、これに限定されず、
最も好ましくはＤＭＦである。アルカリ金属シアン化物
はシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシア
ン化リチウムのようなシアン化物であるが、好ましくは
シアン化ナトリウムである。
【００２３】アクリル酸エステル誘導体は、 ＲがCO2-t
-C4H9であるような立体障害のあるアクリル酸エステル
が好ましい。選んだアクリル酸エステルを好ましくは１
時間で徐々に加え、約８０％（ R＝CO2-t-C4H9で）の収
率で一般式Ａの所望のγ−ケトエステルを得る。反応を
成功させる必須条件は、酸素の排除が必要であるという
発見であった。酸素の存在では、酸化的分解が副生成物
を生じ、収率を著しく下げる。
-C4H9であるような立体障害のあるアクリル酸エステル
が好ましい。選んだアクリル酸エステルを好ましくは１
時間で徐々に加え、約８０％（ R＝CO2-t-C4H9で）の収
率で一般式Ａの所望のγ−ケトエステルを得る。反応を
成功させる必須条件は、酸素の排除が必要であるという
発見であった。酸素の存在では、酸化的分解が副生成物
を生じ、収率を著しく下げる。
【００２４】(B) エーテル性溶剤中で一般式Ａの化合物
と光学的に不純なβ−クロロジイソピノカンフェニルボ
ランを接触させて、一般式Ｂ
と光学的に不純なβ−クロロジイソピノカンフェニルボ
ランを接触させて、一般式Ｂ
【化１４】 の化合物を得る。
【００２５】この明細書では、エーテル性溶剤はジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソペンチル
エーテル、アニソールのようなエーテル、テトラヒドロ
ピラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフルフリルエチルエーテル、フラン、２−エトキ
シテトラヒドロフランの様な環状エーテルを含むが、こ
れに限定されず、最も好ましくはテトラヒドロフランで
ある。
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソペンチル
エーテル、アニソールのようなエーテル、テトラヒドロ
ピラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフルフリルエチルエーテル、フラン、２−エトキ
シテトラヒドロフランの様な環状エーテルを含むが、こ
れに限定されず、最も好ましくはテトラヒドロフランで
ある。
【００２６】反応を−２５〜２５℃で、好ましくは０〜
５℃で実施できる。約１〜１００時間、好ましくは１８
時間本質的に完結するまで反応を進める。予備処理を１
００気圧までで実施できるが、常圧で反応を行うのが好
ましい。γ−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体化合物
Ｂは、９２％の鏡像体過剰率（ｅｅ）で典型的には８０
〜９０％収率で得られる。（−）−クロロボラン鏡像体
を使うと（４Ｓ）−アルコールを与え、（＋）−クロロ
ボラン鏡像体は（４Ｒ）−アルコールを与える。そこ
で、この発明により、Ｂの両鏡像体が得られる。
５℃で実施できる。約１〜１００時間、好ましくは１８
時間本質的に完結するまで反応を進める。予備処理を１
００気圧までで実施できるが、常圧で反応を行うのが好
ましい。γ−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体化合物
Ｂは、９２％の鏡像体過剰率（ｅｅ）で典型的には８０
〜９０％収率で得られる。（−）−クロロボラン鏡像体
を使うと（４Ｓ）−アルコールを与え、（＋）−クロロ
ボラン鏡像体は（４Ｒ）−アルコールを与える。そこ
で、この発明により、Ｂの両鏡像体が得られる。
【００２７】好ましい具体化では、工程Ｂは(B1) エー
テル（上で定義した）中でボランメチルスルフィドと
（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンとを接触させ、酸性塩化
物で酸性にした後、クロロジイソピノカンフェニルボラ
ン
テル（上で定義した）中でボランメチルスルフィドと
（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンとを接触させ、酸性塩化
物で酸性にした後、クロロジイソピノカンフェニルボラ
ン
【化１５】 からなる組成物を得；(B2) さらに精製することなく、
クロロジイソピノカンフェニルボランからなる組成物を
一般式Ａ
クロロジイソピノカンフェニルボランからなる組成物を
一般式Ａ
【化１６】 の化合物とを接触させ、一般式Ｂ
【化１７】 の化合物を得る。
【００２８】工程Ｂのこの好ましい組では、テトラヒド
ロフランがまた選択されるエーテル性溶剤である。反応
を−２５〜２５℃で実施できる。好ましくは、酸素の不
在で、反応混合物の温度を０〜５℃の範囲に保つよう計
算された方式で、ＴＨＦ中のボランにピネンを加える。
約１〜１００時間、好ましくは１８時間本質的に完結す
るまで反応を進める。この明細書では、酸性塩化物は塩
酸を含むが、これに限定されない。典型的には、一般式
Ａの化合物を０〜５℃で加える。反応のこの部分を約１
〜１００時間、好ましくは７４時間まで進め、その後好
ましくは１５℃以下で水、アルカノール、中和剤を加え
る。１〜１００時間、典型的には常温で２時間本質的に
完結するまで、反応のこの部分を進める。ボラン対ピネ
ン及びピネン中の酸塩化物の比は約１：２であり、好ま
しくはピネン過剰である。ピネン対ラク酸エステル（一
般式Ａ）の比は約１：３．５であり、好ましくはピネン
過剰である。
ロフランがまた選択されるエーテル性溶剤である。反応
を−２５〜２５℃で実施できる。好ましくは、酸素の不
在で、反応混合物の温度を０〜５℃の範囲に保つよう計
算された方式で、ＴＨＦ中のボランにピネンを加える。
約１〜１００時間、好ましくは１８時間本質的に完結す
るまで反応を進める。この明細書では、酸性塩化物は塩
酸を含むが、これに限定されない。典型的には、一般式
Ａの化合物を０〜５℃で加える。反応のこの部分を約１
〜１００時間、好ましくは７４時間まで進め、その後好
ましくは１５℃以下で水、アルカノール、中和剤を加え
る。１〜１００時間、典型的には常温で２時間本質的に
完結するまで、反応のこの部分を進める。ボラン対ピネ
ン及びピネン中の酸塩化物の比は約１：２であり、好ま
しくはピネン過剰である。ピネン対ラク酸エステル（一
般式Ａ）の比は約１：３．５であり、好ましくはピネン
過剰である。
【００２９】(C) エーテル性溶剤中アルコールを含む媒
体中で化合物Ｂとアルカリ金属水酸化物とを接触させ、
一般式Ｃ
体中で化合物Ｂとアルカリ金属水酸化物とを接触させ、
一般式Ｃ
【化１８】 （式中、Ｘはナトリウム、カリウム、リチウムからなる
群から選ばれるアルカリ金属である）の化合物を得る。
群から選ばれるアルカリ金属である）の化合物を得る。
【００３０】この明細書では、アルコールはＣ1-6 アル
コールを含むが、これに限定されず、好ましくはエタノ
ールである。前記のように、水酸化ナトリウムが好まし
いアルカリ金属水酸化物である。この明細書では、エー
テル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテ
ル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのようなエー
テル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオ
キサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルメチ
ルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエーテル、
フラン、２−エトキシテトラヒドロフランのような環状
エーテルを含むが、これに限定されず、最も好ましくは
テトラヒドロフランである。完全に鹸化させるために
は、アルカリ金属水酸化物対化合物Ｃのモル比は少なく
とも１：１、好ましくは１．５：１またはそれ以上であ
るべきである。反応の時間、温度、圧力は重要とは考え
られない。反応を−２５〜５０℃、好ましくは２５℃で
実施できる。約２０〜２００分、好ましくは７５分本質
的に完結するまで反応を進める。予備処理を１００気圧
までで実施できるが、常圧で予備処理を行うのが好まし
い。
コールを含むが、これに限定されず、好ましくはエタノ
ールである。前記のように、水酸化ナトリウムが好まし
いアルカリ金属水酸化物である。この明細書では、エー
テル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテ
ル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのようなエー
テル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオ
キサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルメチ
ルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエーテル、
フラン、２−エトキシテトラヒドロフランのような環状
エーテルを含むが、これに限定されず、最も好ましくは
テトラヒドロフランである。完全に鹸化させるために
は、アルカリ金属水酸化物対化合物Ｃのモル比は少なく
とも１：１、好ましくは１．５：１またはそれ以上であ
るべきである。反応の時間、温度、圧力は重要とは考え
られない。反応を−２５〜５０℃、好ましくは２５℃で
実施できる。約２０〜２００分、好ましくは７５分本質
的に完結するまで反応を進める。予備処理を１００気圧
までで実施できるが、常圧で予備処理を行うのが好まし
い。
【００３１】この工程のハイライトは、化合物Ｂ中のγ
−ヒドロキシル残基によって与えられる分子内援助であ
り、これが塩基性条件下Ｒ−オキシ基の除去を容易にす
る。Ｒエステルの加水分解に通常推奨される酸触媒法
は、この基質の著しいラセミ化を生じ易い。鹸化は遊離
酸塩として化合物Ｃを生成し、水に容易に抽出でき、従
ってキラル還元工程から生成する中性ピナニル副生物か
ら容易に分離される。その後、化合物Ｃの酸塩を当該技
術の常法によって酸に変換できる。
−ヒドロキシル残基によって与えられる分子内援助であ
り、これが塩基性条件下Ｒ−オキシ基の除去を容易にす
る。Ｒエステルの加水分解に通常推奨される酸触媒法
は、この基質の著しいラセミ化を生じ易い。鹸化は遊離
酸塩として化合物Ｃを生成し、水に容易に抽出でき、従
ってキラル還元工程から生成する中性ピナニル副生物か
ら容易に分離される。その後、化合物Ｃの酸塩を当該技
術の常法によって酸に変換できる。
【００３２】(D) 第２溶剤中で化合物Ｃの遊離酸とｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウムを接触させて、一般式
Ｄ
トルエンスルホン酸ピリジニウムを接触させて、一般式
Ｄ
【化１９】 の化合物を得る。この明細書では、第２溶剤は上記のよ
うなエーテル性溶剤、またはＣ6-10直鎖、分岐鎖、また
は環式炭化水素溶剤を含むが、これに限定されない。ト
ルエンが好ましい。反応の時間、温度、圧力は重要とは
考えられない。反応を５０〜８０℃で、好ましくは７０
℃で実施できる。約２０〜２００分、好ましくは９０分
本質的に完結するまで反応を進める。１０〜１００気圧
までで反応を実施できるが、窒素雰囲気中常圧で反応を
行うのが好ましい。著しく電子に富んだ基質でさえも、
著しくはラセミ化は起きない。
うなエーテル性溶剤、またはＣ6-10直鎖、分岐鎖、また
は環式炭化水素溶剤を含むが、これに限定されない。ト
ルエンが好ましい。反応の時間、温度、圧力は重要とは
考えられない。反応を５０〜８０℃で、好ましくは７０
℃で実施できる。約２０〜２００分、好ましくは９０分
本質的に完結するまで反応を進める。１０〜１００気圧
までで反応を実施できるが、窒素雰囲気中常圧で反応を
行うのが好ましい。著しく電子に富んだ基質でさえも、
著しくはラセミ化は起きない。
【００３３】(E) 精製化合物Ｄの回収。酢酸エチル、酢
酸イソプロピル、エタノール、メタノール、またはヘキ
サン、シクロヘキサンのような炭化水素溶剤と酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピルのようなエステルまたはメチルｔ
−ブチルエーテルのようなエーテルとの溶剤混合物から
制御した結晶化によって、８０〜９５％光学純度の生成
物を９９．５％以上の鏡像体過剰率まで光学的に純粋に
できる。好ましくは、光学的に富んだ生成物を１１：６
比（v/v)の酢酸エチル／ヘキサン混合物から−１０〜２
０℃で結晶化する。これは９９．５％ｅｅ純度の化合物
Ｄを与える。
酸イソプロピル、エタノール、メタノール、またはヘキ
サン、シクロヘキサンのような炭化水素溶剤と酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピルのようなエステルまたはメチルｔ
−ブチルエーテルのようなエーテルとの溶剤混合物から
制御した結晶化によって、８０〜９５％光学純度の生成
物を９９．５％以上の鏡像体過剰率まで光学的に純粋に
できる。好ましくは、光学的に富んだ生成物を１１：６
比（v/v)の酢酸エチル／ヘキサン混合物から−１０〜２
０℃で結晶化する。これは９９．５％ｅｅ純度の化合物
Ｄを与える。
【００３４】さらに詳しくは、本発明は一般式Ｄの化合
物の製法に関する。式中、Ｒ1 はヨードであり；Ｒ2 は
(a) Ｃ1-12アルコキシ、(b) Ｃ2-6 アルケニルオキシ、
(c) 置換基がヒドロキシである置換Ｃ1-8 アルコキシ、
(d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ、
(e) フェニル−Ｃ1-6 アルコキシからなる群から選ば
れ；Ｒ3 は(a) Ｃ1-6 アルコキシ、(b) 置換基がヒドロ
キシからなる群から選ばれる置換Ｃ1-6 アルコキシ、
(c) -O-C1-6 アルキル -O-R10 （ただし、R10 は(1) -P
O2(OH)- M + 、(2) -C(O)(CH2)2CO2 - M + 、または(3)
-SO3 - M + であり、Ｍ+ は製薬上許容される陽イオンで
ある）、(d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコ
キシからなる群から選ばれる。
物の製法に関する。式中、Ｒ1 はヨードであり；Ｒ2 は
(a) Ｃ1-12アルコキシ、(b) Ｃ2-6 アルケニルオキシ、
(c) 置換基がヒドロキシである置換Ｃ1-8 アルコキシ、
(d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ、
(e) フェニル−Ｃ1-6 アルコキシからなる群から選ば
れ；Ｒ3 は(a) Ｃ1-6 アルコキシ、(b) 置換基がヒドロ
キシからなる群から選ばれる置換Ｃ1-6 アルコキシ、
(c) -O-C1-6 アルキル -O-R10 （ただし、R10 は(1) -P
O2(OH)- M + 、(2) -C(O)(CH2)2CO2 - M + 、または(3)
-SO3 - M + であり、Ｍ+ は製薬上許容される陽イオンで
ある）、(d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコ
キシからなる群から選ばれる。
【００３５】スキーム２に示すように、ブチロラクト
ン、化合物２Ａをラクトールに還元し、ついでシリル化
しシリルラクトール、化合物２Ｂを得る。ついで、化合
物２Ｂをシリルブロミドで処理し活性化し、グリコシル
ブロミド、化合物２Ｃを形成する。ついで、アリール銅
化学種を使いカップリングし、標的のトランス−２，５
−ジアリールテトラヒドロフラン、化合物２Ｄを立体選
択的に生成する。
ン、化合物２Ａをラクトールに還元し、ついでシリル化
しシリルラクトール、化合物２Ｂを得る。ついで、化合
物２Ｂをシリルブロミドで処理し活性化し、グリコシル
ブロミド、化合物２Ｃを形成する。ついで、アリール銅
化学種を使いカップリングし、標的のトランス−２，５
−ジアリールテトラヒドロフラン、化合物２Ｄを立体選
択的に生成する。
【化２０】
【００３６】この後者の方法はさらに、(2A) 一般式２
Ａ
Ａ
【化２１】 の化合物を芳香族溶剤中で還元剤と接触させて、化合物
２Ａ′
２Ａ′
【化２２】 を得ることからなる、一般式２Ｄ
【化２３】 の化合物の製法に仕上げることができる。
【００３７】この明細書では、芳香族溶剤はベンゼン、
トルエン、キシレンを含むが、これに限定されず、好ま
しくはトルエンである。還元剤はナトリウムビスメトキ
シエトキシアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドのような金属水素化物を含むが、これに
限定されず、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒド
リドである。反応完結のためには、還元剤対ラクトンの
モル比は約１：１またはそれ以上、好ましくは１．２
５：１であるべきである。反応は−８０〜−５０℃、好
ましくは、−７５〜−６０℃で実施できる。約１〜２時
間、典型的には１．２５〜１．５時間実質上完結するま
で反応を進める。ついで、メタノールのようなＣ1-6 ア
ルカノールを添加して、反応を停止させることができ
る。１００気圧までで反応を実施できるが、常圧で反応
を行うのが好ましい。
トルエン、キシレンを含むが、これに限定されず、好ま
しくはトルエンである。還元剤はナトリウムビスメトキ
シエトキシアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドのような金属水素化物を含むが、これに
限定されず、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒド
リドである。反応完結のためには、還元剤対ラクトンの
モル比は約１：１またはそれ以上、好ましくは１．２
５：１であるべきである。反応は−８０〜−５０℃、好
ましくは、−７５〜−６０℃で実施できる。約１〜２時
間、典型的には１．２５〜１．５時間実質上完結するま
で反応を進める。ついで、メタノールのようなＣ1-6 ア
ルカノールを添加して、反応を停止させることができ
る。１００気圧までで反応を実施できるが、常圧で反応
を行うのが好ましい。
【００３８】(2B) 第２溶剤および塩基中で化合物２
Ａ′とトリ（Ｃ1-6 アルキル）クロロシランとを接触さ
せて、シリルラクトール化合物２Ｂを得る。
Ａ′とトリ（Ｃ1-6 アルキル）クロロシランとを接触さ
せて、シリルラクトール化合物２Ｂを得る。
【化２４】 （式中、ＲはＣ1-6 アルキルである）。
【００３９】この明細書では、トリ（Ｃ1-6 アルキル）
クロロシランは、各アルキル基が独立にＣ1-6 アルキル
であるトリ（Ｃ1-6 アルキル）クロロシランを含むが、
これに限定されない。第２溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のようなＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6 アルキ
ル）カルボニルアミド、またはトルエン、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、または他の非プロ
トン性溶媒を含むが、これに限定されず、ＤＭＦが好ま
しい。窒素含有塩基はピロール、ピリジン、ピロリジ
ン、トリエチルアミンのようなトリ（Ｃ1-3 アルキル)
アミン、イミダゾールを含むが、これに限定されない。
反応完結のためにはイミダゾールが好ましい。塩基対化
合物２Ａ′のモル比は約２：１またはそれ以上であるべ
きである。２．２対１のモル比が典型的である。シラン
対化合物２Ａ′の比は約１．１：１から２．５：１まで
であり、好ましくは１：１である。約１〜３時間完結す
るまで反応を進める必要がある。反応温度は０〜８０
℃、好ましくは２５〜３０℃である。１００気圧までで
反応を実施できるが、常圧で反応を行うのが好ましい。
窒素または他の不活性雰囲気を使うことによって、酸素
の存在を最小にするのが好ましい。
クロロシランは、各アルキル基が独立にＣ1-6 アルキル
であるトリ（Ｃ1-6 アルキル）クロロシランを含むが、
これに限定されない。第２溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のようなＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6 アルキ
ル）カルボニルアミド、またはトルエン、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、または他の非プロ
トン性溶媒を含むが、これに限定されず、ＤＭＦが好ま
しい。窒素含有塩基はピロール、ピリジン、ピロリジ
ン、トリエチルアミンのようなトリ（Ｃ1-3 アルキル)
アミン、イミダゾールを含むが、これに限定されない。
反応完結のためにはイミダゾールが好ましい。塩基対化
合物２Ａ′のモル比は約２：１またはそれ以上であるべ
きである。２．２対１のモル比が典型的である。シラン
対化合物２Ａ′の比は約１．１：１から２．５：１まで
であり、好ましくは１：１である。約１〜３時間完結す
るまで反応を進める必要がある。反応温度は０〜８０
℃、好ましくは２５〜３０℃である。１００気圧までで
反応を実施できるが、常圧で反応を行うのが好ましい。
窒素または他の不活性雰囲気を使うことによって、酸素
の存在を最小にするのが好ましい。
【００４０】(2C) 第３溶媒中で化合物２Ｂとシリルブ
ロミドを接触させて、グリコシルブロミド化合物２Ｃ
ロミドを接触させて、グリコシルブロミド化合物２Ｃ
【化２５】 （式中、置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 上のヒドロキシル基は
保護されている）を得る。
保護されている）を得る。
【００４１】当業者にはわかるように、ヒドロキシル基
をトリアルキルシリル、アセタート、ベンゾアート、エ
ーテルを含む基で保護できる。 Theodora W. Green,
“有機合成における保護基”（Protective Groups in O
rganic Synthesis) 、Tohn Wiley and Sons（１９８１
年）参照。
をトリアルキルシリル、アセタート、ベンゾアート、エ
ーテルを含む基で保護できる。 Theodora W. Green,
“有機合成における保護基”（Protective Groups in O
rganic Synthesis) 、Tohn Wiley and Sons（１９８１
年）参照。
【００４２】この明細書では、第３溶剤はジエチルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソペンチルエーテ
ル、アニソール、環状エーテルたとえばテトラヒドロピ
ラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、テトラヒドロ
フルフリルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエ
チルエーテル、フラン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル性溶剤、または塩化メチレンを含めモノ−または
ジハロ−Ｃ1-4 アルキルのようなハロカーボン溶剤を含
むが、これに限定されない。塩化メチレンが好ましい。
シリルブロミドはトリ（Ｃ1-6 アルキル）シリルブロミ
ドを含むが、これに限定されず、反応完結のためにはト
リメチルシリルブロミドが好ましい。シリルブロミド対
化合物Ｂのモル比は１：１またはそれ以上、好ましくは
１．１〜１．３：１であるべきである。約０．５〜３時
間、典型的には１．５時間本質的る完結するまで反応を
進める。反応温度は約−７０〜−１０℃、好ましくは−
６０℃である。１００気圧までで反応を実施できるが、
常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の不活性
雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好まし
い。
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソペンチルエーテ
ル、アニソール、環状エーテルたとえばテトラヒドロピ
ラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、テトラヒドロ
フルフリルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエ
チルエーテル、フラン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル性溶剤、または塩化メチレンを含めモノ−または
ジハロ−Ｃ1-4 アルキルのようなハロカーボン溶剤を含
むが、これに限定されない。塩化メチレンが好ましい。
シリルブロミドはトリ（Ｃ1-6 アルキル）シリルブロミ
ドを含むが、これに限定されず、反応完結のためにはト
リメチルシリルブロミドが好ましい。シリルブロミド対
化合物Ｂのモル比は１：１またはそれ以上、好ましくは
１．１〜１．３：１であるべきである。約０．５〜３時
間、典型的には１．５時間本質的る完結するまで反応を
進める。反応温度は約−７０〜−１０℃、好ましくは−
６０℃である。１００気圧までで反応を実施できるが、
常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の不活性
雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好まし
い。
【００４３】(2D) 第４溶剤中で化合物２Ｃと次の一般
式
式
【化２６】 （式中、Ｍはマグネシウム、アルミニウム、亜鉛または
銅である）の有機金属試薬種と接触させて、一般式２Ｄ
の化合物を得る。
銅である）の有機金属試薬種と接触させて、一般式２Ｄ
の化合物を得る。
【化２７】
【００４４】この明細書では、第４溶剤は上記で定義し
た広範なエーテル類を含むが、これに限定されず、好ま
しくはＴＨＦである。有機金属試薬は、シアン化銅また
はリチウムテトラクロロキュプラートのような銅塩の存
在で３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブ
ロミドのようなアリールグリニヤール試薬から誘導され
たものを含むが、これに限定されない。
た広範なエーテル類を含むが、これに限定されず、好ま
しくはＴＨＦである。有機金属試薬は、シアン化銅また
はリチウムテトラクロロキュプラートのような銅塩の存
在で３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブ
ロミドのようなアリールグリニヤール試薬から誘導され
たものを含むが、これに限定されない。
【００４５】有機金属試薬対化合物２Ｃのモル比は約１
〜１．５：１、好ましくは１．４：１である。約０．５
〜３時間、典型的には１．０時間本質的に完結するまで
反応を進める。反応温度は約−７０〜−１０℃、好まし
くは−６０℃である。１００気圧までで反応を実施でき
るが、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の
不活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好
ましい。
〜１．５：１、好ましくは１．４：１である。約０．５
〜３時間、典型的には１．０時間本質的に完結するまで
反応を進める。反応温度は約−７０〜−１０℃、好まし
くは−６０℃である。１００気圧までで反応を実施でき
るが、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の
不活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好
ましい。
【００４６】一般式２Ｄの化合物から製造できるＰＡＦ
アンタゴニストは（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−
（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−（ｎ−プロ
ポキシ）−３−メトキシフェニル〕−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）
−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルス
ルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ホス
ホプロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−（２
Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−（２Ｓ，
５Ｓ）−２−〔５−（２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフランを含む。
アンタゴニストは（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−
（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−（ｎ−プロ
ポキシ）−３−メトキシフェニル〕−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）
−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルス
ルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ホス
ホプロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−（２
Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルスルホニ
ル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−（２Ｓ，
５Ｓ）−２−〔５−（２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフランを含む。
【００４７】次の実施例は本発明を説明する。その実施
例は特許請求の範囲で説明する本発明を制限するもので
はない。出発原料は既知のものかまたは入手できるもの
である。
例は特許請求の範囲で説明する本発明を制限するもので
はない。出発原料は既知のものかまたは入手できるもの
である。
【００４８】
【実施例１】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−ヨードフェニル〕−（４Ｓ）−ブチロラ
クトン
オキシ）−５−ヨードフェニル〕−（４Ｓ）−ブチロラ
クトン
【化２８】 ボランメチルスルフィド（２．４８ml、０．０２８mol
）、ＴＨＦ５mlを窒素下０℃に冷した。温度を≦５℃
に保って、（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（９１％ｅ
ｅ）（９．７９ml、０．０６２mol ）を１０分で滴下し
た。０℃、１時間で白色沈殿が生成した。２時間攪拌
後、生成スラリーを０〜５℃で１８時間熟成した。ＴＨ
Ｆ中の９．０ＭHCl 溶液（３．１ml、０．０２８mol ）
を１５分で滴下した。添加中水素ガスが発生した。クロ
ロボランの透明溶液をさらに１５分熟成し、４−〔３−
メトキシ−４−（ｎ−プロピルオキシ）−５−ヨードフ
ェニル〕−４−オキソラク酸tert−ブチル（７．２９
ｇ、０．０１６mol ）をＴＨＦ（５ml）に溶かしたもの
を１０分で滴下した。０℃で２４時間後、温度を＜１５
℃に保って、水（６．６ml）、メタノール（２０ml）、
５ＭNaOH（２３ml）を順次加えた。溶液を常温に加温
し、２時間熟成した。橙色溶液をメチルｔ−ブチルエー
テル（ＭＴＢＥ）（１２５ml）と飽和重炭酸ナトリウム
（５０ml）に注いだ。水層をＭＴＢＥ（９０ml）で抽出
した。アルカリ性層を２ＮHCl でpH２とし、トルエン
（２×１００ml）で抽出した。合せたトルエン抽出液に
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４０mg）を加
え、溶液を減圧下７０℃に１時間加熱した。溶液を常温
に冷し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ml）、５％塩化
ナトリウム水溶液（１００ml）で洗った。溶剤を減圧で
除去し、固形物質として表題のラクトンを得た。（Ｓ）
−（＋）−２，２，２−トリフルオロ−１−（９−アン
トリル）エタノールを使い 1H NMR （３００M Hz) で測
定したｅｅは８８％であった。
）、ＴＨＦ５mlを窒素下０℃に冷した。温度を≦５℃
に保って、（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（９１％ｅ
ｅ）（９．７９ml、０．０６２mol ）を１０分で滴下し
た。０℃、１時間で白色沈殿が生成した。２時間攪拌
後、生成スラリーを０〜５℃で１８時間熟成した。ＴＨ
Ｆ中の９．０ＭHCl 溶液（３．１ml、０．０２８mol ）
を１５分で滴下した。添加中水素ガスが発生した。クロ
ロボランの透明溶液をさらに１５分熟成し、４−〔３−
メトキシ−４−（ｎ−プロピルオキシ）−５−ヨードフ
ェニル〕−４−オキソラク酸tert−ブチル（７．２９
ｇ、０．０１６mol ）をＴＨＦ（５ml）に溶かしたもの
を１０分で滴下した。０℃で２４時間後、温度を＜１５
℃に保って、水（６．６ml）、メタノール（２０ml）、
５ＭNaOH（２３ml）を順次加えた。溶液を常温に加温
し、２時間熟成した。橙色溶液をメチルｔ−ブチルエー
テル（ＭＴＢＥ）（１２５ml）と飽和重炭酸ナトリウム
（５０ml）に注いだ。水層をＭＴＢＥ（９０ml）で抽出
した。アルカリ性層を２ＮHCl でpH２とし、トルエン
（２×１００ml）で抽出した。合せたトルエン抽出液に
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４０mg）を加
え、溶液を減圧下７０℃に１時間加熱した。溶液を常温
に冷し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ml）、５％塩化
ナトリウム水溶液（１００ml）で洗った。溶剤を減圧で
除去し、固形物質として表題のラクトンを得た。（Ｓ）
−（＋）−２，２，２−トリフルオロ−１−（９−アン
トリル）エタノールを使い 1H NMR （３００M Hz) で測
定したｅｅは８８％であった。
【００４９】
【実施例２】ラクトンの再結晶 はじめに単離したラクトンが次の処理〔＜９９．５％ｅ
ｅ〕に適当でない場合は、次の再結晶操作を使った。 物 質 ４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピルオキシ） −５−ヨードフェニル〕−（４Ｓ）−ブチロラクトン １．６５６kg 酢酸エチル １．９リットル ヘキサン ７．２リットル 粗製ラクトン（１．６５６kg）を４５℃で酢酸エチル
（１．６５リットル）に溶かし、不溶分（約５ｇ）から
濾過した。不溶分を酢酸エチル２５０mlで洗った。合せ
た濾液と洗液にヘキサン（１．８リットル）を加え、ラ
クトン１００mgを種として入れた。さらにヘキサン
（５．４６リットル）を加え、バッチを２５℃で１．５
時間結晶化させた。冷室で一夜熟成することにより結晶
化を完結させた。固形物質を濾過し、冷ヘキサン／酢酸
エチル（４：１）（３×５００ml）で洗い、２５℃で減
圧乾燥し１．３７７kg（８３．２％収率）を得た。ＮＭ
Ｒ〔ラクトン４mg＋（Ｓ）−（＋）−２，２，２−トリ
フルオロ−１−（９−アントリル）エタノール４０mg、
CD2Cl2 中〕は９９．５％ｅｅ以上を示した。ＨＰＬＣ
は９８．９重量％であった。
ｅ〕に適当でない場合は、次の再結晶操作を使った。 物 質 ４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピルオキシ） −５−ヨードフェニル〕−（４Ｓ）−ブチロラクトン １．６５６kg 酢酸エチル １．９リットル ヘキサン ７．２リットル 粗製ラクトン（１．６５６kg）を４５℃で酢酸エチル
（１．６５リットル）に溶かし、不溶分（約５ｇ）から
濾過した。不溶分を酢酸エチル２５０mlで洗った。合せ
た濾液と洗液にヘキサン（１．８リットル）を加え、ラ
クトン１００mgを種として入れた。さらにヘキサン
（５．４６リットル）を加え、バッチを２５℃で１．５
時間結晶化させた。冷室で一夜熟成することにより結晶
化を完結させた。固形物質を濾過し、冷ヘキサン／酢酸
エチル（４：１）（３×５００ml）で洗い、２５℃で減
圧乾燥し１．３７７kg（８３．２％収率）を得た。ＮＭ
Ｒ〔ラクトン４mg＋（Ｓ）−（＋）−２，２，２−トリ
フルオロ−１−（９−アントリル）エタノール４０mg、
CD2Cl2 中〕は９９．５％ｅｅ以上を示した。ＨＰＬＣ
は９８．９重量％であった。
【００５０】
【実施例３】工程Ａ：４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−
プロピルオキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロラク
トール
プロピルオキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロラク
トール
【化２９】 物 質 量 mol MW ４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル オキシ−５−（２′−ｔ−ブチルジメチル シロキシエチルスルホニル）フェニル〕− ４−ブラロラクトン 1.607 kg 3.405 472 トルエン中１．５Ｍジイソブチル アルミニウムヒドリド 3.5リットル 5.25 1.5M メタノール（ｄ＝0.791) 1.5リットル 37.08 32 酒石酸ナトリウムカリウム四水和物 12 リットル 281.2 酢酸エチル 12 リットル トルエン 13 リットル −７２℃のモレキュラーシーブ乾燥トルエン（１３リッ
トル）中のラクトン（１．６０７kg、３．４０５ml）の
溶液に、内温を−６５℃以下に保って、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドの１．５Ｍトルエン溶液（３．５０
リットル、５．２５mol ）を１．２５時間で滴下した。
混合物を−７０℃で１．０時間攪拌した。−７０℃でメ
タノール（１．５リットル）を徐々に加えて反応を停止
し、次いで混合物を−２０℃に加温した。温度を１０℃
以下に保って、飽和ロッシエル塩（Saturated Rochelle
s's salt) （１２リットル）を０．５時間で加え、つい
で混合物を５℃で１．５時間攪拌し、二相を分離した。
水層を酢酸エチル（１２リットル）で抽出した。有機相
を脱イオン水（２×８．０リットル）、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（１０リットル）で洗った。有機抽出液を減
圧で濃縮した。生成黄色油状物質をトルエン（２×１リ
ットル）で２回さっと流浄し、淡黄色油状物質としてラ
クトール１．７９９kgを得た。ＨＰＬＣ分析により、こ
の生成物は８７重量％純度（９７％収率）であることが
わかった。このラクトールはさらに精製することなく使
用できる。
トル）中のラクトン（１．６０７kg、３．４０５ml）の
溶液に、内温を−６５℃以下に保って、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドの１．５Ｍトルエン溶液（３．５０
リットル、５．２５mol ）を１．２５時間で滴下した。
混合物を−７０℃で１．０時間攪拌した。−７０℃でメ
タノール（１．５リットル）を徐々に加えて反応を停止
し、次いで混合物を−２０℃に加温した。温度を１０℃
以下に保って、飽和ロッシエル塩（Saturated Rochelle
s's salt) （１２リットル）を０．５時間で加え、つい
で混合物を５℃で１．５時間攪拌し、二相を分離した。
水層を酢酸エチル（１２リットル）で抽出した。有機相
を脱イオン水（２×８．０リットル）、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（１０リットル）で洗った。有機抽出液を減
圧で濃縮した。生成黄色油状物質をトルエン（２×１リ
ットル）で２回さっと流浄し、淡黄色油状物質としてラ
クトール１．７９９kgを得た。ＨＰＬＣ分析により、こ
の生成物は８７重量％純度（９７％収率）であることが
わかった。このラクトールはさらに精製することなく使
用できる。
【００５１】工程Ｂ： ５〔３−メトキシ−４−（ｎ−
プロピルオキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル）フェニル〕−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）ブチロラクトール
プロピルオキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル）フェニル〕−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）ブチロラクトール
【化３０】 物 質 量 mol MW ４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル オキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチル シロキシエチルスルホニル）フェニル〕− ４−ブチロラクトール 1.522 kg 3.211 474 イミダゾール 0.48 kg 7.059 68 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド 0.53 kg 3.533 150 ジメチルホルムアミド 3.0リットル モレキュラーシーブ乾燥ＤＭＦ（ＫＦ＝９８）中のラク
トール（１．５２２kg、３．２１１mol ）の溶液に、N2
下 ２５℃でイミダゾール（０．４８kg、７．０５９mol
）を加え、ついでｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（０．５３kg、３．５３３mol ）を加えた。内温は1/2
時間以内に＋３４℃に上昇し、ついで２５℃に冷えた。
N2下 ２５℃で３時間攪拌した。酢酸エチル（２０リッ
トル）で反応混合物を希釈し、H2O （３×１０リット
ル）、ついで飽和食塩水／H2O １０：１混合物（１０リ
ットル）で洗った。有機層を濃縮し、黄色油状物質２．
１７０kgを得た。３００MHz ＮＭＲはシリルヘミアセタ
ールと一致した。ＨＰＬＣ分析により、この生成物は８
７．５％純度（１００％収率）であることがわかった。
この物質はさらに精製することなく使用できる。
トール（１．５２２kg、３．２１１mol ）の溶液に、N2
下 ２５℃でイミダゾール（０．４８kg、７．０５９mol
）を加え、ついでｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（０．５３kg、３．５３３mol ）を加えた。内温は1/2
時間以内に＋３４℃に上昇し、ついで２５℃に冷えた。
N2下 ２５℃で３時間攪拌した。酢酸エチル（２０リッ
トル）で反応混合物を希釈し、H2O （３×１０リット
ル）、ついで飽和食塩水／H2O １０：１混合物（１０リ
ットル）で洗った。有機層を濃縮し、黄色油状物質２．
１７０kgを得た。３００MHz ＮＭＲはシリルヘミアセタ
ールと一致した。ＨＰＬＣ分析により、この生成物は８
７．５％純度（１００％収率）であることがわかった。
この物質はさらに精製することなく使用できる。
【００５２】工程Ｃ： １−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−〔（３−メトキシ−２−プロピルオキシ−５−
（テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２−フラニル）フェニルスルホニル〕−トラン
ス−（−）−エタンの製造
シ−２−〔（３−メトキシ−２−プロピルオキシ−５−
（テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２−フラニル）フェニルスルホニル〕−トラン
ス−（−）−エタンの製造
【化３１】 物 質 mol シリルエーテル 0.829 kg 1.409 トリメチルシリルブロミド 0.232 リットル 1.759 Li2CuCl4/THF 0.5M 0.060 リットル 0.030 3,4,5 −トリメトキシフェニル マグネシウムブロミド(THF中 0.9M) 2.25 リットル 2.025 CH2Cl2 6.0 リットル 酢酸エチル 13 リットル ５０リットルフラスコ中で、N2下 シリルエーテルＢ
（０．８２９kg、１．４０９mol ）をCH2Cl2に溶かし
た。混合物を−６０℃に冷し、純トリメチルシリルブロ
ミド（０．２３２リットル、１．７５９mol ）を加え
た。混合物を−６０℃で１．５時間攪拌した。３，４，
５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．
９Ｍ、２．５リットル、２．０２５mol ）を含む別のフ
ラスコに、N2下０℃で Li2CuCl4 のＴＨＦ溶液（０．０
６０ml、０．０３０mol ）を加えた。−６０℃の上記グ
リコシルブロミドに、上記有機金属溶液を移した。添加
完了後、反応混合物を−６０℃で１．０時間攪拌した。
飽和 NH4Cl/NH4OH（１０：１v/v) （１０リットル）、H
2O （５リットル）を−６０℃で加え反応を停止した。
外部冷却なしに０．５時間攪拌した。有機層を分離後、
水層を酢酸エチル（１０リットル）で抽出し、合せた有
機層を食塩水（８リットル）で洗った。生成透明均一有
機層を濃縮し、赤色油状物質１．１７８kgを得た。粗製
反応混合物をＨＰＬＣで分析し、表題の化合物０．７５
４kg（８６％収率）を示した。
（０．８２９kg、１．４０９mol ）をCH2Cl2に溶かし
た。混合物を−６０℃に冷し、純トリメチルシリルブロ
ミド（０．２３２リットル、１．７５９mol ）を加え
た。混合物を−６０℃で１．５時間攪拌した。３，４，
５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．
９Ｍ、２．５リットル、２．０２５mol ）を含む別のフ
ラスコに、N2下０℃で Li2CuCl4 のＴＨＦ溶液（０．０
６０ml、０．０３０mol ）を加えた。−６０℃の上記グ
リコシルブロミドに、上記有機金属溶液を移した。添加
完了後、反応混合物を−６０℃で１．０時間攪拌した。
飽和 NH4Cl/NH4OH（１０：１v/v) （１０リットル）、H
2O （５リットル）を−６０℃で加え反応を停止した。
外部冷却なしに０．５時間攪拌した。有機層を分離後、
水層を酢酸エチル（１０リットル）で抽出し、合せた有
機層を食塩水（８リットル）で洗った。生成透明均一有
機層を濃縮し、赤色油状物質１．１７８kgを得た。粗製
反応混合物をＨＰＬＣで分析し、表題の化合物０．７５
４kg（８６％収率）を示した。
【００５３】出発原料の製造
【実施例Ａ】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−（２′−ヒドロキシエチルチオ）フェニ
ル〕−４−ブチロラクトン
オキシ）−５−（２′−ヒドロキシエチルチオ）フェニ
ル〕−４−ブチロラクトン
【化３２】 物 質 量 mmol MW ４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル オキシ）−５−ヨードフェニル〕−４− ブチロラクトン 2.0 ｇ ５．３３
３７６．０ 銅粉（有機合成用９９％，アルドリッチ） ０．５１ｇ 7.99 6
3.5 ２−ヒドロキシエチルジスルフィド （アルドリッチ，９５％） 0.66ｇ 4.26 154.2 ジメチルホルムアミド 15 ml 酢酸エチル 65 ml ヨードラクトン（２．０ｇ、５．３３mmol）を常温で
ジメチルホルムアミド（１５ml、ＫＦ＜２００μｇ／m
l）に溶かした。銅粉（０．５１ｇ、７．９９５mmo
l）、ついで２−ヒドロキシエチルジスルフィド（０．
６６ｇ、４．２６４mmol）を溶液に加えた。混合物を１
０８℃に２２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析〔Ｃ−８、ア
セトニトリル／水／リン酸６０：４０：０．１、２５４
nm〕は原料のヨウ化物は存在せず、ギ酸エステル副生物
３−５％の存在を示した。 ヨードラクトン： 保持時間＝８．８分 ギ酸エステル ： 保持時間＝５．０分 スルフィド ： 保持時間＝３．２分 混合物を常温に冷し、酢酸エチル（４０ml）を加えた。
溶液を１５分間攪拌し、セライトパッドを通し濾過し
た。濾過前の酢酸エチルの添加は相分離を著しく改良し
た。この塊りを酢酸エチル（２５ml）で洗った。合せた
有機抽出液を塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム溶
液（３×４０ml）、ついで水（４０ml）で洗った。塩化
アンモニウム／水酸化アンモニウム溶液は、３０％水酸
化アンモニウム溶液約６５mlを飽和塩化アンモニウム水
溶液３００mlに加えpH９．０にしてつくったものであ
る。上記操作にはpH８．５〜１０．０の範囲が満足であ
ったが、pH９．０が好ましい。有機抽出液を４ml容量ま
で減圧濃縮した。溶液をアセトニトリル（２×２０ml）
でフラッシュし、約４mlに濃縮した。このアセトニトリ
ル溶液を直接次の工程に使った。ＨＰＬＣ分析は典型的
には８５〜９０％収率を示した。（ 1H-NMR 分析で、ｄ
は二重線、ｄｄは二重二重線、ｔは三重線、ｓは一重
線、ｑは四重線、ｍは多重線、sextetは六重線を示
す）。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.89 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.
76(d, J=1.8Hz, 1H), 5.40 (dd, J=6.0, 8.2Hz, 1H),
3.95(t, J=6.8Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.66(q, J=6.0H
z, 2H), 3.04(t, J=5.9Hz, 2H), 2.69-2.59(m, 4H), 2.
20-2.13(m, 1H), 1.81(sextet, J=7.1Hz, 2H), 1.03(t,
J=7.4Hz, 3H).13 C-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 176.8, 153.3, 147.5, 13
5.5, 129.8, 119.6, 108.4, 80.9, 75.2, 60.3, 56.1,
36.5, 31.0, 29.1, 23.5, 10.5
３７６．０ 銅粉（有機合成用９９％，アルドリッチ） ０．５１ｇ 7.99 6
3.5 ２−ヒドロキシエチルジスルフィド （アルドリッチ，９５％） 0.66ｇ 4.26 154.2 ジメチルホルムアミド 15 ml 酢酸エチル 65 ml ヨードラクトン（２．０ｇ、５．３３mmol）を常温で
ジメチルホルムアミド（１５ml、ＫＦ＜２００μｇ／m
l）に溶かした。銅粉（０．５１ｇ、７．９９５mmo
l）、ついで２−ヒドロキシエチルジスルフィド（０．
６６ｇ、４．２６４mmol）を溶液に加えた。混合物を１
０８℃に２２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析〔Ｃ−８、ア
セトニトリル／水／リン酸６０：４０：０．１、２５４
nm〕は原料のヨウ化物は存在せず、ギ酸エステル副生物
３−５％の存在を示した。 ヨードラクトン： 保持時間＝８．８分 ギ酸エステル ： 保持時間＝５．０分 スルフィド ： 保持時間＝３．２分 混合物を常温に冷し、酢酸エチル（４０ml）を加えた。
溶液を１５分間攪拌し、セライトパッドを通し濾過し
た。濾過前の酢酸エチルの添加は相分離を著しく改良し
た。この塊りを酢酸エチル（２５ml）で洗った。合せた
有機抽出液を塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム溶
液（３×４０ml）、ついで水（４０ml）で洗った。塩化
アンモニウム／水酸化アンモニウム溶液は、３０％水酸
化アンモニウム溶液約６５mlを飽和塩化アンモニウム水
溶液３００mlに加えpH９．０にしてつくったものであ
る。上記操作にはpH８．５〜１０．０の範囲が満足であ
ったが、pH９．０が好ましい。有機抽出液を４ml容量ま
で減圧濃縮した。溶液をアセトニトリル（２×２０ml）
でフラッシュし、約４mlに濃縮した。このアセトニトリ
ル溶液を直接次の工程に使った。ＨＰＬＣ分析は典型的
には８５〜９０％収率を示した。（ 1H-NMR 分析で、ｄ
は二重線、ｄｄは二重二重線、ｔは三重線、ｓは一重
線、ｑは四重線、ｍは多重線、sextetは六重線を示
す）。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.89 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.
76(d, J=1.8Hz, 1H), 5.40 (dd, J=6.0, 8.2Hz, 1H),
3.95(t, J=6.8Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.66(q, J=6.0H
z, 2H), 3.04(t, J=5.9Hz, 2H), 2.69-2.59(m, 4H), 2.
20-2.13(m, 1H), 1.81(sextet, J=7.1Hz, 2H), 1.03(t,
J=7.4Hz, 3H).13 C-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 176.8, 153.3, 147.5, 13
5.5, 129.8, 119.6, 108.4, 80.9, 75.2, 60.3, 56.1,
36.5, 31.0, 29.1, 23.5, 10.5
【００５４】
【実施例Ｂ】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−（２′−ヒドロキシエチルスルホニル）
フェニル〕−４−ブチロラクトン
オキシ）−５−（２′−ヒドロキシエチルスルホニル）
フェニル〕−４−ブチロラクトン
【化３３】 物 質 量 mmol MW ４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル オキシ）−５−（２′−ヒドロキシエチル チオ）フェニル〕−４−ブチロラクトン 5.00ｇ 15.3 326.0 モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩 13.66ｇ 27.6 494.6 アセトニトリル 27 ml 水 40 ml 飽和 NaHCO3 195 ml ５％ NaCl 50 ml 酢酸エチル 110 ml ＤＭＦ 100 ml モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩（１３．６６
ｇ、２７．６mmol）を常温で水（４０ml）に懸濁した。
温度を３０℃以下に保って、アセトニトリル（２７ml）
中のスルフィド（５．０ｇ、１５．３mmol）の溶液を１
５分で滴下した。混合物を５０℃で２時間加熱した。Ｈ
ＰＬＣ分析（Ｃ−８、アセトニトリル／水／リン酸３
０：７０：０．１、８０：２０：０．１まで１０分勾
配、２５４nm）はスルフィドまたはスルホキシドは残存
しないことを示した。 スルフィド ： 保持時間＝９．９分 スルホキシド ： 保持時間＝５．５分 スルホン ： 保持時間＝７．７分 室温に冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液６５mlを５分
で加えた（ガス発生）。混合物を酢酸エチル（５５ml）
で抽出した。水層を酢酸エチル（５５ml）で逆抽出し、
合せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×６５ml）、
５％塩化ナトリウム水溶液（５０ml）で洗った。有機抽
出液を２０ml容量まで減圧濃縮した。ＤＭＦ（１００m
l）を加え、ついで２０mlまで減圧濃縮した。この溶液
を次の工程に使った。ＨＰＬＣは典型的には９５％収率
を示した。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.43 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.
20(d, J=1.9Hz, 1H), 5.50 (dd, J=6.0, 8.7Hz, 1H),
4.12(m, 2H), 3.96(t, J=5.2Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.
67-3.63(m, 2H), 2.79-2.66(m, 4H), 2.23-2.10(m, 1
H), 1.86(sextet, J=7.2Hz, 2H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3
H).13 CNMR(300 MHz, CDCl3)δ 176.3, 154.1, 146.8, 135.
6, 133. 1, 117.4, 114.7, 80.2, 76.5, 57.5, 56.5, 3
0.9, 29.1, 23.2, 10.3.
ｇ、２７．６mmol）を常温で水（４０ml）に懸濁した。
温度を３０℃以下に保って、アセトニトリル（２７ml）
中のスルフィド（５．０ｇ、１５．３mmol）の溶液を１
５分で滴下した。混合物を５０℃で２時間加熱した。Ｈ
ＰＬＣ分析（Ｃ−８、アセトニトリル／水／リン酸３
０：７０：０．１、８０：２０：０．１まで１０分勾
配、２５４nm）はスルフィドまたはスルホキシドは残存
しないことを示した。 スルフィド ： 保持時間＝９．９分 スルホキシド ： 保持時間＝５．５分 スルホン ： 保持時間＝７．７分 室温に冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液６５mlを５分
で加えた（ガス発生）。混合物を酢酸エチル（５５ml）
で抽出した。水層を酢酸エチル（５５ml）で逆抽出し、
合せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×６５ml）、
５％塩化ナトリウム水溶液（５０ml）で洗った。有機抽
出液を２０ml容量まで減圧濃縮した。ＤＭＦ（１００m
l）を加え、ついで２０mlまで減圧濃縮した。この溶液
を次の工程に使った。ＨＰＬＣは典型的には９５％収率
を示した。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.43 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.
20(d, J=1.9Hz, 1H), 5.50 (dd, J=6.0, 8.7Hz, 1H),
4.12(m, 2H), 3.96(t, J=5.2Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.
67-3.63(m, 2H), 2.79-2.66(m, 4H), 2.23-2.10(m, 1
H), 1.86(sextet, J=7.2Hz, 2H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3
H).13 CNMR(300 MHz, CDCl3)δ 176.3, 154.1, 146.8, 135.
6, 133. 1, 117.4, 114.7, 80.2, 76.5, 57.5, 56.5, 3
0.9, 29.1, 23.2, 10.3.
【００５５】
【実施例Ｃ】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエ
チルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロラクトン
オキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエ
チルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロラクトン
【化３４】 物 質 量 mmol MW ４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピルオ キシ）−５−（２′−ヒドロキシエチルスル ホニル）フェニル〕−４−ブチロラクトン 3.0 ｇ 8.38 358 イミダゾール 0.85ｇ 12.57 68 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド 1.39ｇ 9.2 150.7 ＤＭＦ 3 ml 酢酸エチル 18 ml 水 25 ml ５％ NaCl 水溶液 50 ml トルエン 50 ml ＤＭＦ（６ml）（ＫＦ＋２７８μｇ／リットル）中の
スルホン（３．０ｇ、８．３８mmol）の溶液に、室温
（２５℃）でイミダゾール（０．８５ｇ、１２．５７mm
ol）を加えた。温度を≦３０℃に保って、モレキュラー
シーブ乾燥したＤＭＦ（３ml）中のｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド（１．３９ｇ、９．２mmol）の溶液を１
０分で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌し、ＨＰＬ
Ｃで反応を追跡した。ＨＰＬＣ分析（CH3CN/H2O/リン酸
５０：５０：０．１、８分で８０：２０：０．１に勾
配、Ｃ−８、２９４nm） アルコール の保持時間 ＝ ３．０分 シリルエーテルの保持時間 ＝ １４．１分 酢酸エチル（３８ml）を加え、混合物を水（２５ml）、
ついで５％塩化ナトリウム水溶液（２×２５ml）で洗っ
た。有機抽出液を１０ml容量まで減圧濃縮した。トルエ
ン（５０ml）を加え、溶液を１０ml容量まで濃縮し、酢
酸エチルをＮＭＲで調べた（典型的には酢酸エチル５％
以下）。ＨＰＬＣ分析は典型的には９５％収率を示し
た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.38 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.
15(d, J=1.9Hz, 1H), 5.46 (dd, J=5.8, 8.6Hz, 1H),
4.10(m, 2H), 3.95(t, J=6.1Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.
72-3.57(m, 2H), 2.67-2.61(m, 3H), 2.20-2.10(m, 1
H), 1.86(sextet, J=7.2Hz, 3H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3
H), 0.73(s, 9H), -0.092(s, 3H)，-0.097(s,3H).13 C-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 176.4, 154.0, 146.9, 13
5.1, 134.5, 117.2, 114.3, 80.4, 76.1, 57.6, 57.1,
56.4, 30.9, 29.1, 25.6, 23.2, 18.0, 10.3, -5.7。
スルホン（３．０ｇ、８．３８mmol）の溶液に、室温
（２５℃）でイミダゾール（０．８５ｇ、１２．５７mm
ol）を加えた。温度を≦３０℃に保って、モレキュラー
シーブ乾燥したＤＭＦ（３ml）中のｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド（１．３９ｇ、９．２mmol）の溶液を１
０分で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌し、ＨＰＬ
Ｃで反応を追跡した。ＨＰＬＣ分析（CH3CN/H2O/リン酸
５０：５０：０．１、８分で８０：２０：０．１に勾
配、Ｃ−８、２９４nm） アルコール の保持時間 ＝ ３．０分 シリルエーテルの保持時間 ＝ １４．１分 酢酸エチル（３８ml）を加え、混合物を水（２５ml）、
ついで５％塩化ナトリウム水溶液（２×２５ml）で洗っ
た。有機抽出液を１０ml容量まで減圧濃縮した。トルエ
ン（５０ml）を加え、溶液を１０ml容量まで濃縮し、酢
酸エチルをＮＭＲで調べた（典型的には酢酸エチル５％
以下）。ＨＰＬＣ分析は典型的には９５％収率を示し
た。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.38 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.
15(d, J=1.9Hz, 1H), 5.46 (dd, J=5.8, 8.6Hz, 1H),
4.10(m, 2H), 3.95(t, J=6.1Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.
72-3.57(m, 2H), 2.67-2.61(m, 3H), 2.20-2.10(m, 1
H), 1.86(sextet, J=7.2Hz, 3H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3
H), 0.73(s, 9H), -0.092(s, 3H)，-0.097(s,3H).13 C-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 176.4, 154.0, 146.9, 13
5.1, 134.5, 117.2, 114.3, 80.4, 76.1, 57.6, 57.1,
56.4, 30.9, 29.1, 25.6, 23.2, 18.0, 10.3, -5.7。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/37 271/42 309/60 317/18 323/12 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｋ 7537−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/20 (72)発明者 ディヴィッド エム．チエン アメリカ合衆国，07747 ニュージャーシ ィ，アバディーン，オーヴァーリー レー ン 54 (72)発明者 トマス アール．ヴァーホーヴェン アメリカ合衆国，07060 ニュージャーシ ィ，ウォッチュング，ヴェロナ プレイス 22
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式Ｂ 【化１】 〔式中、ＲはEt, Me, CH2Ph, CH2=CHCH2, Ph, t-C4H9
であり、または CO2R の代りにＣＮであり；Ｒ1 はヨー
ドであり、Ｒ2 は(a) Ｃ1-12アルコキシ、(b) Ｃ2-6 ア
ルケニルオキシ、(c) Ｃ2-6 アルキニルオキシ、(d) Ｃ
2-6 −（ハロ）x アルコキシ（ただしｘは１〜５で、ハ
ロはクロロ、フルオロ、またはブロモであり）、(e) 置
換基がヒドロキシである置換Ｃ1-8 アルコキシ、(f) Ｃ
1-8 アルコキシ−Ｃ1-6 アルコキシ、(g) Ｃ1-6 アルキ
ル -S(O)m -C1-6 アルコキシ（ただしｍは０〜２であ
り）、(h) Ｃ1-6 アルキルオキシスルホニル−Ｃ1-6 ア
ルコキシ、(i) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アル
コキシ、(j) フェニル−Ｃ1-6 アルコキシ、(k) アジド
−Ｃ1-6 アルコキシ、(l) シアノ−Ｃ1-6 アルコキシ、
(m) Ｃ1-6アルキル -S(O)m -C1-6 アルコキシ、(n) Ｎ
−置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノ−Ｃ1-6 アルキルオ
キシ（ただし置換基は各々独立してＣ1-6 アルキルであ
り）からなる群から選ばれ；Ｒ3 は(a) Ｃ1-6 アルコキ
シ、(b) 置換基がヒドロキシからなる群から選ばれる置
換Ｃ1-6 アルコキシ、(c) -O-C1-6 アルキル -O-R
10 （ただし、R10 は(1) -PO2(OH)-M + 、(2) -C(O)(CH
2)2CO2 - M + 、または(3) -SO3 - M + であり、Ｍ+ は製
薬上許容される陽イオンである）、(d) Ｃ1-6 アルキル
カルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ、(e) Ｃ1-6 アルコキシ
アミノカルボニルオキシ、(f) ハロフェニル−Ｃ1-6 ア
ルコキシ、(g) Ｃ1-6 カルボキシアルコキシからなる群
から選ばれる〕の化合物の製法において、(B1) エーテ
ル性溶剤中でボランメチルスルフィドと(1R)-(+)- α-
ピネンとを接触させ、塩酸で酸性にした後、次の構造式 【化２】 のクロロジイソピノカンフェニルボランからなる組成物
を得、(B2) さらに精製することなく、クロロジイソピ
ノカンフェニルボランからなる組成物と一般式Ａ 【化３】 の化合物とを接触させて、一般式Ｂの化合物を得ること
からなる。 - 【請求項２】 Ｒ1 がヨードであり；Ｒ2 が(a) Ｃ1-12
アルコキシ、(b) Ｃ2-6 アルケニルオキシ、(c) 置換基
がヒドロキシである置換Ｃ1-8 アルコキシ、(d) Ｃ1-6
アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ、(e) フェニル
−Ｃ1-6 アルコキシからなる群から選ばれ；Ｒ3 が(a)
Ｃ1-6 アルコキシ、(b) 置換基がヒドロキシからなる群
から選ばれる置換Ｃ1-6 アルコキシ、(c) -O-C1-6 アル
キル -O-R10 （ただし、R10 は(1) -PO2(OH)-M + 、(2)
-C(O)(CH2)2CO2 - M + 、(3) -SO3 - M + 、Ｍ+ は製薬
上許容される陽イオンである）、(d) Ｃ1-6 アルキルカ
ルボニル−Ｃ1-6 アルコキシからなる群から選ばれる請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ2 がＣ1-12アルコキシであり；Ｒ3 が
(a) Ｃ1-6 アルコキシ、(b) 置換基がヒドロキシである
置換Ｃ1-6 アルコキシ 、(c) -O-C1-6 アルキル -O-R
10 （ただし、R10 は(1) -PO2(OH)- M + 、(2) -C(O)(C
H2)2CO2 - M + 、(3) -SO2 - M + 、Ｍ+ は製薬上許容さ
れる陽イオンである）からなる群から選ばれる請求項２
記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ2 がｎ−プロポキシであり、Ｒ3 がメ
トキシ、３−ホスホプロポキシ、または３−ヒドロキシ
プロポキシである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 化合物が(a) ４−（３−メトキシ−４−
ｎ−プロポキシ−５−ヨードフェニル）−４−ブチロラ
クトン、(b) ４−（３−ホスホプロポキシ−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−ヨードフェニル）−４−ブチロラクト
ン、または(c)４−（３−ヒドロキシプロポキシ−４−
ｎ−プロポキシ−５−ヨードフェニル）−４−ブチロラ
クトンからなる群から選ばれる請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 実質上完結するまで−２５〜２５℃で実
施する請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 エーテル性溶剤がテトラヒドロフランで
ある請求項６記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58693290A | 1990-09-24 | 1990-09-24 | |
| US586932 | 1990-09-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04352745A JPH04352745A (ja) | 1992-12-07 |
| JPH0649669B2 true JPH0649669B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=24347676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24221891A Expired - Lifetime JPH0649669B2 (ja) | 1990-09-24 | 1991-09-24 | 光学活性アルコールの製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0478063A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0649669B2 (ja) |
| CA (1) | CA2050825A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108069863B (zh) * | 2016-11-17 | 2020-08-11 | 武汉武药制药有限公司 | 一种合成去甲肾上腺素的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL38281A (en) * | 1970-12-21 | 1974-10-22 | Sparamedica Ag | Substituted ypsilon-phenyl-butyronitriles and their preparation |
| US4837354A (en) * | 1987-02-26 | 1989-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters |
-
1991
- 1991-09-06 CA CA 2050825 patent/CA2050825A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-18 EP EP91202397A patent/EP0478063A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-24 JP JP24221891A patent/JPH0649669B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2050825A1 (en) | 1992-03-25 |
| EP0478063A1 (en) | 1992-04-01 |
| JPH04352745A (ja) | 1992-12-07 |
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