JPH0649683B2 - 化合物の新規な製造方法 - Google Patents
化合物の新規な製造方法Info
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- JPH0649683B2 JPH0649683B2 JP63152484A JP15248488A JPH0649683B2 JP H0649683 B2 JPH0649683 B2 JP H0649683B2 JP 63152484 A JP63152484 A JP 63152484A JP 15248488 A JP15248488 A JP 15248488A JP H0649683 B2 JPH0649683 B2 JP H0649683B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアリール・ピペリジンカルビノールを製造する
新規な化学的方法及びその方法で用いられる新規な中間
体に関する。
新規な化学的方法及びその方法で用いられる新規な中間
体に関する。
英国特許第1422263号明細書及び米国特許第4007196号明
細書は式(A) （式中Ｒ１は水素、トリフルオロ（Ｃ1〜4）アルキル、
アルキル又はアルキニルを表し、Ｒ２は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル又はアルキニル基であるか又はＣ
1〜4アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、アシルアミノ、メチルスルホニル又はメチレン
ジオキシにより任意に置換されていてもよいフエニル基
を表すか又はテトラヒドロナフチルを表し、そしてＸは
水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルコキ
シ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、
メチルチオ又はアルアルキルオキシを表す）の化合物を
開示している。
細書は式(A) （式中Ｒ１は水素、トリフルオロ（Ｃ1〜4）アルキル、
アルキル又はアルキニルを表し、Ｒ２は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル又はアルキニル基であるか又はＣ
1〜4アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、アシルアミノ、メチルスルホニル又はメチレン
ジオキシにより任意に置換されていてもよいフエニル基
を表すか又はテトラヒドロナフチルを表し、そしてＸは
水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルコキ
シ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、
メチルチオ又はアルアルキルオキシを表す）の化合物を
開示している。
式(A)の化合物はそれらを抗うつ剤として有用にする薬
理学上の性質を有することが開示されている。
理学上の性質を有することが開示されている。
特に価値があることが立証された一つの化合物は(-)ト
ランス立体配置にあるパラキセチン〔Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝５
−（1,3−ベンズジオキソリル）、Ｘ＝4-Ｆ〕である。
ランス立体配置にあるパラキセチン〔Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝５
−（1,3−ベンズジオキソリル）、Ｘ＝4-Ｆ〕である。
上述の特許において式(A)の化合物は式(B) （式中Ｒ１及びＸは前記同様である） の中間体を用いて製造される。
式(B)のピペリジンカルビノールは式(C) のエステルをコンプレツクス金属水素化物還元剤により
還元することにより製造される。
還元することにより製造される。
式(C)の化合物はアレコリン（Ｒ1＝メチルのとき）又は
アレコリンアナログとフエニル（又は置換フエニル）マ
グネシウム臭化物とを反応させることにより製造され
る。この方法はアレコリンが協力な刺激剤でありそして
式(C)のエステルがシス及びトランス立体配置の化合物
の混合物として得られる不利益を有する。
アレコリンアナログとフエニル（又は置換フエニル）マ
グネシウム臭化物とを反応させることにより製造され
る。この方法はアレコリンが協力な刺激剤でありそして
式(C)のエステルがシス及びトランス立体配置の化合物
の混合物として得られる不利益を有する。
本発明者らはピペリジンカルボニールの新しい製法を見
い出し、それは有利にアレコリンの使用を避けしかも選
択的にシス異性体を製造する。
い出し、それは有利にアレコリンの使用を避けしかも選
択的にシス異性体を製造する。
従つて本発明は式(I) （式中Arはアリール又は置換アリール基を表しそしてＲ
３はアルキル基を表す） の化合物を製造する方法において式(II) （式中ArおよびＲ３は式(I)に関して規定した通りであ
りそしてHalはハロゲン原子を表す） の化合物を還元する方法を提供する。
３はアルキル基を表す） の化合物を製造する方法において式(II) （式中ArおよびＲ３は式(I)に関して規定した通りであ
りそしてHalはハロゲン原子を表す） の化合物を還元する方法を提供する。
式(I)及び(II)においてArは水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1
〜6アルコキシ、トリフルオロＣ1〜6アルキル、ヒドロ
キシル、ハロゲン、メチルチオ又はフエニルＣ1〜6アル
キルオキシから選ばれた１個以上の基により任意に置換
されていてもよいフエニルである。好ましくはArはフル
オロフエニルさらに好ましくは４−フルオロフエニルを
表す。Ｒ３は好ましくはメチルでありそしてHalは好ま
しくは塩素又は臭素である。還元は例えば大気圧下で酸
化白金触媒を用いる接触水素化による１回の反応で行わ
れうる。一方工程毎の方法は例えばナトリウムボロヒド
リツドによる還元は式(III) （式中Ar及びＲ３は式(I)について規定した通りであ
る） の化合物を生じさせそれは次に接触水素化により還元さ
れて式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
〜6アルコキシ、トリフルオロＣ1〜6アルキル、ヒドロ
キシル、ハロゲン、メチルチオ又はフエニルＣ1〜6アル
キルオキシから選ばれた１個以上の基により任意に置換
されていてもよいフエニルである。好ましくはArはフル
オロフエニルさらに好ましくは４−フルオロフエニルを
表す。Ｒ３は好ましくはメチルでありそしてHalは好ま
しくは塩素又は臭素である。還元は例えば大気圧下で酸
化白金触媒を用いる接触水素化による１回の反応で行わ
れうる。一方工程毎の方法は例えばナトリウムボロヒド
リツドによる還元は式(III) （式中Ar及びＲ３は式(I)について規定した通りであ
る） の化合物を生じさせそれは次に接触水素化により還元さ
れて式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
それ故本発明の他の態様において式(III)（式中Ar及び
Ｒ３は式(I)について規定した通りである）の化合物の
還元により式(I)の化合物を製造する方法が提供され
る。
Ｒ３は式(I)について規定した通りである）の化合物の
還元により式(I)の化合物を製造する方法が提供され
る。
式(I)の化合物はシス立体配置で得られるがしかし鏡像
異性体の混合物として得られる。化合物は従来の方法例
えば光学的に活性な酸の使用によりそれらの鏡像異性体
の形に分割されうる。
異性体の混合物として得られる。化合物は従来の方法例
えば光学的に活性な酸の使用によりそれらの鏡像異性体
の形に分割されうる。
式(I)の化合物は英国特許第1422263号明細書又は米国特
許第4007196号明細書に示された方法を利用して式(A)の
化合物の製造の中間体として用いられうる。
許第4007196号明細書に示された方法を利用して式(A)の
化合物の製造の中間体として用いられうる。
例えばパロキセチンを製造するためにカルビノール（式
中Arは４−フルオロフエニルでありＲ3は(+)シス立体配
置のメチルである）を塩化チオニル又は塩化ベンゼンス
ルホニルと反応させ次にナトリウム3,4−メチレンジオ
キシフエノキシドと反応させる。次にＮ−メチル基をフ
エニルクロロホルメートとの反応次にKOHによる脱アシ
ル化により置換してＲ３が水素である化合物を得る。
中Arは４−フルオロフエニルでありＲ3は(+)シス立体配
置のメチルである）を塩化チオニル又は塩化ベンゼンス
ルホニルと反応させ次にナトリウム3,4−メチレンジオ
キシフエノキシドと反応させる。次にＮ−メチル基をフ
エニルクロロホルメートとの反応次にKOHによる脱アシ
ル化により置換してＲ３が水素である化合物を得る。
本発明は又新規化合物として式(II)の中間体を提供す
る。好ましい置換基は式(I)について例示されているも
のである。
る。好ましい置換基は式(I)について例示されているも
のである。
式(II)の第四級ピリジンは、式Ｒ3−Halはハロゲン原子
である）のアルキルハロゲン化物による従来の条件下の
第四級化により式(IV) （式中Arは式(I)について規定した通りである）の３−
ピリジンカルビノール化合物から製造されうる。
である）のアルキルハロゲン化物による従来の条件下の
第四級化により式(IV) （式中Arは式(I)について規定した通りである）の３−
ピリジンカルビノール化合物から製造されうる。
式(IV)の化合物は式(V) （式中Arは式(I)について規定した通りである）の３−
ピリジンカルボキシアルデヒドを従来の条件下例えば低
温度でメタノール中でナトリウムボロヒドリツドにより
処理することにより製造されうる。
ピリジンカルボキシアルデヒドを従来の条件下例えば低
温度でメタノール中でナトリウムボロヒドリツドにより
処理することにより製造されうる。
式(V)の化合物はC.Jutz,W.Muller and E.Muller,Chem.B
er.,1966,９９，2479の方法に従つて塩化オキザリルと
α−メチルスチレン化合物との反応により得られうる。
er.,1966,９９，2479の方法に従つて塩化オキザリルと
α−メチルスチレン化合物との反応により得られうる。
前述の中間体のあるものは新規でありそしてそれらの前
述の製法とともにそれらは本発明の一部を形成する。
述の製法とともにそれらは本発明の一部を形成する。
特に本発明は新規な化合物として式(III)（式中Ar及び
Ｒ３は式(I)について規定した通りである） の化合物を提供する。
Ｒ３は式(I)について規定した通りである） の化合物を提供する。
本明細書で用いられるとき用語アルキル、アルコキシ、
アルアルキルオキシ及びアリールは、アルキル部分は存
在するとき１〜６個の炭素原子さらに特に１〜４個の炭
素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基でありそし
てアリール部分が存在するときフエニルである基を含む
がそれらに限定されない。
アルアルキルオキシ及びアリールは、アルキル部分は存
在するとき１〜６個の炭素原子さらに特に１〜４個の炭
素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基でありそし
てアリール部分が存在するときフエニルである基を含む
がそれらに限定されない。
下記の実施例は新規な中間体の製法（実施例1,2,3及び
５）及び本発明の新規な方法（実施例４及び５）を説明
する。
５）及び本発明の新規な方法（実施例４及び５）を説明
する。
実施例１ ４−ｐ−フルオロフエニル−３−ホルミルピリジン塩酸
塩 表題化合物は３−ホルミル−４−フエニルピリジンにつ
いて文献（C.Jutz,W.Muller及びE.Muller,Chem.Ber.,19
66,９９，2479）に記載された方法に従つて製造され
た。
塩 表題化合物は３−ホルミル−４−フエニルピリジンにつ
いて文献（C.Jutz,W.Muller及びE.Muller,Chem.Ber.,19
66,９９，2479）に記載された方法に従つて製造され
た。
塩化オキザリル（34ml；0.39モル）を1,2−ジクロロエ
タン(50ml)中のジメチルホルアミド（33ml；0.42モル）
の攪拌した溶液に加えた。得られた混合物にジクロロエ
タン(20ml)中のα−メチル−ｐ−フルオロスチレン（1
3.6ｇ；0.1モル）を加えそして混合物を３時間還流し
た。減圧下の蒸留により溶媒を除いた後水(150ml)を加
えて濃褐色の溶液を得た。過塩素酸ナトリウムの水溶液
をこの溶液に加えて過塩素酸ジイミニウム(2)を沈でん
させた。これを去し水洗し塩化アンモニウムの水溶液
（水190ml中24ｇ）に加え１時間100℃で加熱した。放冷
後反応混合物をクロロホルムにより抽出しそして有機層
を分離し水洗しそしてエーテル性HClを加えて表題化合
物(3)を淡褐色の結晶として沈でんさせた。（18ｇ；ス
チレン(1)に基づいて76％の収率）。
タン(50ml)中のジメチルホルアミド（33ml；0.42モル）
の攪拌した溶液に加えた。得られた混合物にジクロロエ
タン(20ml)中のα−メチル−ｐ−フルオロスチレン（1
3.6ｇ；0.1モル）を加えそして混合物を３時間還流し
た。減圧下の蒸留により溶媒を除いた後水(150ml)を加
えて濃褐色の溶液を得た。過塩素酸ナトリウムの水溶液
をこの溶液に加えて過塩素酸ジイミニウム(2)を沈でん
させた。これを去し水洗し塩化アンモニウムの水溶液
（水190ml中24ｇ）に加え１時間100℃で加熱した。放冷
後反応混合物をクロロホルムにより抽出しそして有機層
を分離し水洗しそしてエーテル性HClを加えて表題化合
物(3)を淡褐色の結晶として沈でんさせた。（18ｇ；ス
チレン(1)に基づいて76％の収率）。
m.p.：200-205℃ nmr(DMSO)：δ10.0,(s),1H δ9.05,(s),1H δ8.92,(d,J＝5Hz),1H δ7.85-7.38,(m),5H M/e：201M+,172M+-CHO 実施例２ ４−ｐ−フルオロフエニル−３−ヒドロキシメチルピリ
ジン 固体ナトリウムボロヒドリツド（２ｇ；0.05モル）を０
℃でメタノール(80ml)中のアルデヒド塩酸塩（3.5ｇ；
0.02モル）の溶液に一部ずつ加えた。30分間攪拌後溶媒
を減圧下除去しそして残渣をジエチルエーテルと10％水
酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を塩水
で洗い乾燥(MgSO4)しそして蒸発させて褐色の油として
所望のアルコール(4)が得られそれは徐々に結晶化し
た。（4.22ｇ；99％収率）。
ジン 固体ナトリウムボロヒドリツド（２ｇ；0.05モル）を０
℃でメタノール(80ml)中のアルデヒド塩酸塩（3.5ｇ；
0.02モル）の溶液に一部ずつ加えた。30分間攪拌後溶媒
を減圧下除去しそして残渣をジエチルエーテルと10％水
酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を塩水
で洗い乾燥(MgSO4)しそして蒸発させて褐色の油として
所望のアルコール(4)が得られそれは徐々に結晶化し
た。（4.22ｇ；99％収率）。
m.p.：85-87℃ nmr(CDCl3)：δ8.70,(s),1H δ8.45,(d),1H δ7.50-7.10,(m),5H δ4.65,(s),2H δ4.20,（ブロードs），1H 実施例３ ４−ｐ−フルオロフエニル−３−ヒドロキシメチル−１
−メチルピリジニウムブロミド ０℃でアセトン(25ml)中のピリジン（４；3.4ｇ；0.017
モル）の溶液を過剰のメチルブロミドにより処理した。
容器に栓をし混合物を３日間室温で攪拌した。沈でんし
たピリジニウムブロミド(5)を淡褐色の固体として集め
た。（4.3ｇ；86％）。
−メチルピリジニウムブロミド ０℃でアセトン(25ml)中のピリジン（４；3.4ｇ；0.017
モル）の溶液を過剰のメチルブロミドにより処理した。
容器に栓をし混合物を３日間室温で攪拌した。沈でんし
たピリジニウムブロミド(5)を淡褐色の固体として集め
た。（4.3ｇ；86％）。
m.p.：194-7℃ nmr(DMSO)：δ9.10,(s),1H δ9.00,(d),1H δ8.10,(d),1H δ7.75-7.40,(m),4H δ5.95,(t),1H δ4.60,(d),2H δ4.45,(s),3H 実施例４ (±)−シス−４−ｐ−フルオロフエニル−３−ヒドロキ
シメチル−１−メチルピペリジン エタノール(50ml)中の第四級塩（５；1.45ｇ；0.005モ
ル）を４時間大気圧及び室温でアダム(Adam)の触媒によ
り水素化した。触媒の除去後溶媒を減圧下除きそして残
渣をジクロロメタンと10％炭酸ナトリウム水溶液との間
い分配した。有機層を塩水により洗い乾燥しそして蒸発
させた。粗生成物をカラムクロマトグラフイ（Al2O3：
活性II；EtOAc）により淡黄色の固体として所望のピペ
リジン(6)を得た。（0.4ｇ；37％）。
シメチル−１−メチルピペリジン エタノール(50ml)中の第四級塩（５；1.45ｇ；0.005モ
ル）を４時間大気圧及び室温でアダム(Adam)の触媒によ
り水素化した。触媒の除去後溶媒を減圧下除きそして残
渣をジクロロメタンと10％炭酸ナトリウム水溶液との間
い分配した。有機層を塩水により洗い乾燥しそして蒸発
させた。粗生成物をカラムクロマトグラフイ（Al2O3：
活性II；EtOAc）により淡黄色の固体として所望のピペ
リジン(6)を得た。（0.4ｇ；37％）。
m.p.：87-9℃ nmr(CDCl3)：δ7.30-6.95,(m),4H δ3.70-3.50,(m),2H δ3.20-3.05,(m),2H δ2.90-2.80,(m),1H δ2.60-2.40,(m),2H δ2.30,(s),3H δ2.20-2.05,(m),1H δ1.80-1.70,(m),2H M/e：223(M+),204(M+-F),192(M+-CH2OH) 実施例５ （±）−シス−４−ｐ−フルオロフエニル−３−ヒドロ
キシメチル−１−メチルピペリジン ０℃のメタノール(10ml)中の第四級塩（５；１ｇ；0.00
34モル）の溶液を固体ナトリウムボロヒドリツド（250m
g；0.0066モル）により一部ずつ処理し混合物を45分間
０℃で攪拌した。溶媒を減圧下除き残渣を酢酸エチルと
10％水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層
を塩水により洗い乾燥(MgSO4)しそして蒸発させた。こ
れは黒色の油としてアリル性アルコール(7)を生じさせ
それは徐々に結晶化した。（0.79ｇ；100％）。
キシメチル−１−メチルピペリジン ０℃のメタノール(10ml)中の第四級塩（５；１ｇ；0.00
34モル）の溶液を固体ナトリウムボロヒドリツド（250m
g；0.0066モル）により一部ずつ処理し混合物を45分間
０℃で攪拌した。溶媒を減圧下除き残渣を酢酸エチルと
10％水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層
を塩水により洗い乾燥(MgSO4)しそして蒸発させた。こ
れは黒色の油としてアリル性アルコール(7)を生じさせ
それは徐々に結晶化した。（0.79ｇ；100％）。
nmr(CDCl3)：δ7.15-6.95,(m),4H δ3.95,(s),2H δ3.20-3.15,(m),2H δ2.65-2.55,(m),2H δ2.50-2.40,(m),2H δ2.35,(s),3H M/e：221(M+),202(M+-F),190(M+-CH2OH) エタノール(20ml)中のアリル性アルコール（７；0.7
ｇ；0.003モル）を５時間大気圧及び室温でアダムの触
媒(100mg)により水素化した。エタノール性HCl（2.5
Ｍ；1.27ml）を次に加えそして水素化を２時間続けた。
ｇ；0.003モル）を５時間大気圧及び室温でアダムの触
媒(100mg)により水素化した。エタノール性HCl（2.5
Ｍ；1.27ml）を次に加えそして水素化を２時間続けた。
触媒の除去後溶媒を減圧下除き残渣をガスクロマトグラ
フイ／質量分析により分析した。これは実施例４で得ら
れた粗生成物に見い出されるのと同じ割合で所望のアル
コールが存在することを示した。
フイ／質量分析により分析した。これは実施例４で得ら
れた粗生成物に見い出されるのと同じ割合で所望のアル
コールが存在することを示した。
Claims (9)
- 【請求項１】式(I) （式中Arはアリール又は置換アリール基を表しそしてＲ
３はアルキル基を表す） の化合物を製造する方法において式(II) （式中ArおよびＲ３は式(I)に関して規定した通りであ
りそしてHalはハロゲン原子を表す） の化合物を還元することを特徴とする式(I)の化合物を
製造する方法。 - 【請求項２】Arは水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコ
キシ、トリフルオロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシル、ハ
ロゲン、メチルチオ又はフエニルＣ1〜6アルキルオキシ
から選択された１個以上の基により任意に置換されてい
てもよいフエニルを表しそしてＲ３はＣ1〜6アルキルを
表す請求項１記載の方法。 - 【請求項３】Arはフルオロフエニルを表す請求項２記載
の方法。 - 【請求項４】Ｒ３はメチルを表す請求項２又は３記載の
方法。 - 【請求項５】Halは塩素又は臭素を表す請求項１〜４の
何れか一つの項記載の方法。 - 【請求項６】還元が接触水素化により行われる請求項１
〜５の何れか一つの項記載の方法。 - 【請求項７】式(III) （式中Ar及びＲ３は請求項１〜４の何れか一つの項にお
いて規定した通りである） の化合物を還元することを特徴とする請求項１記載の式
(I)（式中Ar及びＲ３は請求項１〜４の何れか一つの項
において規定した通りである）の化合物を製造する方
法。 - 【請求項８】式(II) （式中Ar，Ｒ３及びHalは請求項１〜５の何れか一つの
項において規定した通りである） の化合物。 - 【請求項９】式(III) （式中Ar及びＲ３は請求項１〜４の何れか一つの項にお
いて規定した通りである） の化合物。
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