JPH06501242A - １―ピペリジニルアルカノイルアリールスルホンアミド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製剤組成物。

３３、特許請求の範囲第１−３０項の任意の一つに記載ノ化合物の、医薬品とし ての用途。

３４、特許請求の範囲第１−３０項の任意の一つに記載の化合物の、心臓不整脈 用の薬品ｉｌ造における用途。

ａ）用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、又は奥嚢原子〔発明の名称〕 １−ビベリジニルアルカノイルアリールスルホンアミト誘導体順 本発明は第１１１類抗不整味剤として有用な新しい部類の１−ビベリジニルアル カノイルアリールスルホンアミト誘導体類に間する。本発明のもう一つの面は、 心臓不整脈を処置する方法に間する０本発明の更に一つの面Ｃ，？、これらの化 合物を含有する製剤ｗｉ成物に間する。

本発明に従って、次式で表わされる新しい部類の抗不整脈剤、又は製薬上受は入 れられるその付加塩類が発見式中Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ４−４アルキル、Ｃｌ −４アルコキシ、ＣＦ３、ＳＲ，、ＩＮＩＣ（０）Ｒ２，１２、又はＯＨであり 、Ｒ１は水素又はｃ、−Ａアルキルであり、Ｒ２は（、、アルキルてあり、Ｘは ＣＯ又はＣＨＯＨを表わし、ｍは整数１３てあり、またＡ１にはＣ１−、アルキ ルである。

本出願で使用される用語について。

をさす。

ｂ）用語「低級アルキル基及びＣ１−４アルキル」はメチル、エチル、ロープロ ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等のような、１４個の炭素原子を 含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基をさす。

Ｃ）用語「低級アルコキシ基及びＣ１−４アルコキシ」はメトキン、エトキシ、 ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等のような、１ −１１］の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基をさす。

ｄ）用語「製薬上受は入れられる付加塩」は、酸付加塩又は塩基付加塩をさす。

ｅ）用語「ＣＯ」は次の構造 をもったカルボニル基をざす。

ｆ）用語ｒ　Ｃ）１０）ＩＪはヒドロキシメチレン基をさす。

ｇ）用語「ケタール」は、次の置換基をさす。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式■で表わされる塩基化合物 類又はその中閏体の任意のものの任意のｌＩ！壽性有性有機酸ｗｅ＠酸付加塩に 適用することを言回している。ｉ！ｉ当な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸 、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カ リウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸類の例は、 モノ−、シー、及びトリーカルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例 えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸 、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒ ドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ女声、香酸、フェニル酢酸、珪皮酸 、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びメタン スルホン酸と２−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類を包含する 。モノ−又はジー酸塩類を形成でき、このような塩類は水和型や実質的に無水型 で存在しうる。

「製薬上受は入れられる塩基付加塩類」という表現は、式■で表わされる化合物 類又はその中間体の任意のものの任意の無毒性有機塩基又は無機塩基付加塩に適 用することを意図している。適当な塩類を形成する塩基類の例は、ナトリウムや カリウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、及びメチルア ミン、ジメチルアミン、又はトリメチルアミンのような脂肪族又は脂環式アミン 類を包含する。モノ−又はジー塩基塩類がこれらの化合物で形成される。

式Ｉ化合物類の幾つかは光学異性体として存在する。

本出願で式Ｉで表わされる化合物類の一つを言う場合は常に特定の光学異性体又 は光学異性体類混合物を包括するものである。特定の光学異性体は、キラル静置 相でのクロマトグラフィ、キラル塩形成を経た分割とそれに続く選択的結晶化又 はキラル酸からのエステル形成による分離、続いて生ずるジアステレオマーエス テル類の分離と所望のエナンチオマーへの加水分解など、この技術で知られた手 法によって分離回収できる。

Ｘ置換基は、ピペリジニル環の３−又は４−位置のいずれかに結合されうる。ピ ペリジニル環の３−又は４−位置に隣接するフェニル環は、任意付加的に置換で きる。このフェニル環が、３個までの水素でない置換基を含有することは可能で ある。これらの置換基は、オルト、メタ、又はバラ位置の任意の位置に置くこと ができる。これらの置換基は同じか異なるものであり得る。

本発明に包括される化合ｖ！Ｊ類の例は以下を包含する。

Ｎ−［４−Ｃ［：４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジニル］ アセチル］フェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−［：［４−（３，４− ジフルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］アセチル］フェニルコメタンスル ホンアミド、Ｎ−［：４−［［４−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−１ −ピペリジニルコアセチル］フェニルコメタンスルホンアミド、１１−［４−Ｃ ［４−［４−（メチルチオ）ベンゾイル）−１−ピペリジニルコアセチル］フェ ニル］メタンスルホンアミド、Ｎ４４＝［［４−（２−エトキンヘンジイル）− １−ピペリジニル］アセチルコフェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−［ ３−［４−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−１−オ キソブロビルコフェニル］メタンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［１４−（２，３−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−１− ピペリジニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［［４，Ｃ（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチルゴー１−ピペ リジニル］アセチル］フエニルコメタンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［：４−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］− １−オキソブチルコフェニル］メタンスルホンアミド、１ｉ−［：４−［［４− （３，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニル］アセ チルコフェニル］メタンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］− １−ピペリジニル］オキソプロピル］フェニル］メタンスルホンアミド、 Ｎ−［４４３−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−１− オキソブロビルコフェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−［：［：（４− フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−ア七チルコフェニル］メタンスル ホンアミド、１１−［４−［［（４−クロロ・ベンゾイル）−１−ビベリジニル コーアセチル］フェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−［３−［：（４− クロロヘンジイル）−１−ピペリジニル］オキソブロピルコフェニルコメタンス ルホンアミド、Ｎ−［４−［３４４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ ジニル］−１−オキソプロピル］フェニル］メタンスルホンアミド、式夏化合物 類が４−ピペリジノ誘導体であるのが好ましい。Ｒが４−フルオロ又は３．４− ジフルオロ置換基で表わされるのが好ましい。ｍが２で表わされるのも好ましい 。

式Ｉ化合物類は、この技術で類似的に知られた手法を用いて＊ａできる。これら の化合物類をつくる一つの方法が、下の反応経路■に例示されている。

反応経路Ｉ 段階Ａ 式ｒ又はビ 式■ 反応経路ｒの段階Ａで、構造１（式中ＲとＸは式Ｉのとおり）て記述される３− 又は４−置換ピペリジンと、構造２（式中ｍとＡｌｋは式Ｉのとおりであり、Ｙ はハロゲン原子やトシレートのような離脱基、及びＴはＣＯ又はケタル官能基で あるが、但しＲがＯＨ，ＳＨｌ又はＮｌ２の時には、対応するアセチル誘導体す なわち（ＯＡｃ、　Ｎ１１Ａｃ又は５Ａｃ）が利用されることを条件とする）で 記述されるＮ−アルキルアリールスルホンアミドとの閏で、トアルキル化反応が 実施される。Ｔがケタール官能基であるか、又はＲがアセチル誘導体である場合 は、段階Ｂの任意選択的な脱保護反応を行なって、描かれているとおりにすべて のケタール官能基をカルボニル基へ転化し、また分子上に０Ｈ１Ｓ）ｌ、又はＮ Ｈ２置換基を残すような任意のアセチル官能基を除去する必要がある。

利用する適当なピペリジニル化合物は、ＸとＲが式Ｉ最終生成物で所望されてい るものと同じ置換基で表わされるものか、又はＲが上に確認されたアセチル官能 基の一つであるような化合物である。Ｘは最終生成物中で所望されているとおり に、３−又は４一式■化合物に結合されるべきである。適当なＮ−フルキルアリ ールスルホンアミドは、Ａｌｋとｍが最終生成物中で所望されているものと同じ 置換基によって表わされる場合のものである。Ｙが表わしている特定の離脱基は 、最終生成物に残らないため臨界的ではない６ｍが１又は２を表わす場合は、Ｔ はＣＯを表わすべきである。ｍが３を表わす場合は、Ｔはシクロプロパン形成を 防ぐ働きをするケタールを表わすべきである。

例えば、所望の生成物が５−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ４−（，４−フルオロヘンシイル） −１−ビベリジニルコー１−オキソブロピルコフェニル］メタンスルホンアミド である場合は、適当な反応体は４−フルオロフェニル−４−ピペリジニルメタノ ンとＮ−［４−（３−クロトレオキソブロビル）フェニルコメタンスルホンアミ ド°である。４−フルオａフェニル−４−ピペリジニルメタノンと２−（３−ク ロロプロピル）−２−（４−メタンスルホンアミドフェニル〉１．３−ジオキソ ランを反応させることにより、Ｊｉ−［４−［４−［４−（４−フルオロヘンシ イルー１−ピペリジニル］−１−オキソブチルコフェニル］−メタンスルホンア ミドをつくることができる。

Ｎ−アルキル化は、この技術で知られた手法を用いて実施できる。構造（＋）の ピペリジニル化合物の適当な当量と構ｉ！！　（２）のアルカノイルアリールス ルホンアミドを、テトラヒドロフラン水溶液、ロー７タノール、トルエン又はジ メチルホルムアミド等のような溶媒中で接触させる。

重炭酸カリウム、炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウムのような弱塩基の少なく とも１当量の存在下に反応を行なう。所望により、Ｎ−アルキル化は、触媒量の ヨウ化カリウムの存在下に実施できる。典型的には、室温ないし還流温度で、１ 時閏ないし５日間にわたって反応を行なう。

式■又はｒ゛の粗生成物は、この技術で知られた手法によって反応媒体から回収 、精製できる。例えば、粗製化合物を水の存在下に有機溶媒抽出によって回収で きる。

適当な抽出溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン又はクロロホルムを包含する０次 に、生ずる粗製材料をメタノール、メタノール／ブタノン、イソプロパツール又 はクロロホルム等のような溶媒系からの再結晶によフて精製することができる化 合物類はまた、シリカゲル・クロマトグラフィのようなりロマトグラフィ手順に よっても精製できる。適当なりロマトグラフィ溶媒は酢酸エチル、アセトン、酢 酸エチル／ヘキサン、又は酢酸エチル／アセトンを包含する。

段ＰＩＢの任意選択的な脱保護反応も、この技術で知られた手法を用いて実施で きる。典型的には、ＸがＣＯの場合の式ｉ′の粗生成物をＨＣＩ　（メタノール 巾約０．１−０．５Ｎ）のような鉱酸での酸性加水分解にかける。典型的には、 加水分解は０℃〜３０℃の温度範囲で０．５−５時間にわたって実施される。Ｘ がＣＨＯＨを表わす場合は、酒石酸のような温和な有機酸を使用すべきである。

典型的には、Ｔｌ水溶液のような溶媒中で、ややモル過剰量の有機酸を約０℃の 温度で約０．５時閏に利用する。加水分解が終了したら、反応媒体を重炭酸ナト リウムのような温和な塩基で中和する。生ずる式■化合物を回収し、反応経路■ の段階Ａで教示された同じ方法によって精製する。

構造（２）のＮ−フルキルアリールスルホンアミドをつくる方法は、この技術で 知られている。構造（１）の３−及び４−置換ピペリジンをつくる方法は、この 技術で知られている０例えば、ＸがＣＯの場合のものは、適当に置換されたヘン ゼンとイソニベコチン酸クロライド塩酸塩との間でフリーデル＝クラフト反応を 行なうことによフて調製できる。適当に置換されたフェニルグリニヤ試薬と３− 又は４−シアノ−１−トリフルオロアセチルピペリジンとの反応も適しており、 続いてＮａ２（０３／メタノールでの脱保護を行なう。ＸがＣ）ＩＨの場合の化 合物類は、上でつくられるケトン類を還元することによってつくられる。適当な 還元手法は接触水素添加、又は水素化ホウ紫ナトリウムのような水素化物還元剤 を包含する。

これらの反応はこの技術で周知であり、合衆国特許第４．７８３．４７１号に例 示されており、参照により本明細書に取り入れられている。

その代わりに、下の反応経路１１に示すように、構造１（ＸがＣ）１ＯＮ　）の ３−及び４−ｉｔ換ピペリジン類は、この技術で知られたとおりに、適当に置換 されたフェニルマグネシウム７０マイト（構造３、グリニヤ試薬）を３−又は４ −ビリジン力ルポキサルデヒド（構造４）と反応させて、構造（５）のカルビノ ールをつくることで調製できる。この化合物をこの技術で知られたとおりに接触 還元すると、ＸがＣｌｌＯＨの場合の構造（＋）の置換ピペリジンを生ずる。Ｃ ｒＯ３で酸化すると、対応するケトンを生しよう。

反応経路１１ １、ＸＣＨＯＩＩ ＸがＣＯの場合の構造（１）の３−及び４−ｉ！Ｉ換ピペリジン類をつくるもう 一つの方法は、下の反応経路Ｉ１１に示す３段階合成法である０段階Ａで、アシ ル化反応は１．１−カルボキシルジイミダゾールの存在下に、１−（１，１−ジ メチルエチル）−１，３−（又は４）−ピペリジンジカルボン酸く構造６）とＮ 、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（構造７）との間でアシル化反応を行 なう。反応体は当量で存在し、反応は室温で窒素雰囲気下に二塩化メチレン中で 行なわれる。構造（６）のピペリジンを初めに１．１−カルボニルジイミダゾー ルと約１時１接触させる。次に、構造（７）のヒドロキシルアミンを加え、反応 体を］−１２時間−緒にかきまぜる。生ずる３−又は４−（Ｎ−メトキシ−Ｈ− メチル−カルボキサミド）−１−ピペリジンカルボン酸１．１−ジメチルエチル エステル（構造８）は、酸性化、抽出によって回収でき、蒸留によって精製でき る。

段階Ｂで、適当に置換されたヘンゼン誘導体（又はブロモ置換ヘンゼン誘導体） をｎ−ブチルリチウムと、約Ｏ℃でアルゴン雰囲気下に約１時間接触させる。改 に、反応を一７８℃に冷却し、段階Ａの生成物の１当量を反応に加える。添加終 了後、反応を室温で暖め、約３時間かきまぜる。この置換反応は、ＸがＣＯの場 合の構造（１）のＮ−保護ピペリジンを生ずる。これを抽出によって回収し、シ リカゲル・クロマトグラフィによって精製できる。段ＰＪＣて、ピペリジン環の １−位置の保護基は、この技術で知られたとおりにトリフルオロ酢酸での加水分 解によって除去される。

反応経路■ 段階Ｂ１ 式Ｉ化合物類は心臓抗不整脈剤として有用である。不整脈エピソードを止めて、 心筋を正常な洞リズムに戻すために、これらを不整脈エピソードの患者に投与で きる。

また、不整脈エピソードの発生を防ぐために、予防基盤で化合物類を投与できる 。

式Ｉ化合物類は心筋組織の活動電位の期間を増し、その組織の不応期の増大をも たらす、このため、ヴオーガン・ウィリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉ　ｌ　ｌ 　ｉａ＊ｓ）の分類系の下で、本化合物は第１ＩＩ類の抗不整脈活性を示す。

これらの化合物類の抗不整脈活性を立証する一つの方法は、以下の試験手順であ る。この手順は、犬の心臓からのブルキニエｌｌ雄や、モルモット心臓からの乳 頭筋のような単離された心臓組織の活動電位に対して、化合物がどんな効果をも っているかを例証する。

麻酔をかけた雑種犬の心臓を外科的に取り出し、いずれかの心室からブルキニエ ｌｌ維を切断する。又はその代わりに、モルモットの右心室から乳糖筋を取り出 してもよい０次に、ブルキニエ繊維或いは乳頭筋を組織浴中乞こ入れて、変更タ イロード液で絶えず潅流する。変更タイロード液は次の組成をもっている（　ｌ ＩＭ）　、　ＮａＣｌ　！、２７．０１ＫＣ１５，４、ＮａＨ２ＰＯ４０，５、 ＭｇＣｌ。１．０、ＮａＨＣＯ３２３−８、ＣａＣｌ２１．８、及びグルコース ＋１．１．９５％０２と５％ＣＯ２からなる気体混合物を溶液中に吹きこみ、そ の間溶液を７．３−７．４のｐＨ範囲内に維持する。

心ｌ［組織の電気生理を慣用のガラス微小電極によって監視する。一方の微小電 極を心筋繊維の細胞中に挿入し、接地電極を組織浴中に置く、慣用のオツシロス コープを利用して、心筋細胞の活動電位の波形を視覚化する。

心筋繊維を、組織浴中に入れた一対の白金板を通してＩ　Ｈｚの周波数で電気的 に刺激する。この刺激は、繊維の電気生理特性を安定化させるために、約１時閏 続けられる。

約１時間後、オフシロスコープ上に映された波形によって実証されるとおり、Ｉ Ｉ維は安定な活動電位を示すべきである。この時点で、代表的な対照活動電位を 記録し、コンピューターで分析する。

対照活動電位を確定後、試験化合物がリットル当たりｔｏ−＋１〜１０−’モル の範囲で組織浴中に存在するような量の試験化合物を、変更タイロード液中に導 入する。試験化合物の効果が安定状態に達したら、活動電位を再び記録し、上記 のように分析する。

化合物類の生体内抗不整脈活性は、以下の方法で立証できる。雄又は雌の雑種犬 をナトリウムベンドパルビタール（３５■ｇ／ｋｇ、　ＩＩ膜内）で麻酔にかけ る。犬を呼吸させながら、開胸手術によって心臓を露出する。心室への間外刺激 を導入するために、左心室の中閏心筋層に２対のプランジ電極を入れる。また、 局所双極性心室電気曲線を記録するために、心室調整電極の１２　ａｕｇ以内の 心筋層中に、更に２対の追加プランジ電極を入れる。双極性電気曲線を、３０　 Ｈｚと９０Ｈ２に設定された低周波及び高周波カットオフで記録する。心臓ペー ス調整のため、右心房付属物上に１対のステンレス鋼電極を縫合する。洞房結節 をつぶし、心臓のベースを１分間の脈拍数１５０　（５−ｓｅｃの期間、心拡張 期域値の２倍の電圧又は電流）とする。開所双極電気曲線、並びにしｅａｄ（Ｉ Ｉ）心電図をポリグラフ上で継続的に記録し、またコンピューターによっても得 る。

心室性有効不応期（ＥＲＰ）は、伝播される心室脱分極がＬｅａｄ　Ｉｆ心電図 で見られなくなるまで、右心房刺激後に漸進的に短く遅らせながら、単一の心室 性間外刺激（４ｍｓｅｃの期間、心拡張期域値の２倍の電圧又は電流）を導入す ることによって測定される。

心室性有効不応Ｘ１ｌ（ＥＲＰ）は、伝播される心室脱分極を生しない心室性間 外刺激と先行する心室脱分極との閏の最長時間間隔として定義される。　ＥＲＰ は、心室刺激電極に隣接する部位からの開所双極性電気曲線を用いて、コンビコ ーダーによって測定される。　ＥＲＰは、心臓ごとに２か所て測定され、値を平 均する。ＥＲＰは初め、事前処理条件下に測定される０次に、試験化合物は右大 腿静脈中に置かれたカヌーレを経由して静脈内に、又は十二指腸に置かれたカヌ ーレを経由して十二指腸内に投与される。その化合物の投与後、　ＥＲＰを再測 定する。式Ｍヒ合物類はＥＲＰを高めよう。

第１１１類抗不整脈性状をもった本発明化合物類は、心臓の種々の不整脈症状の 処置に有用である６本発明化合物類での処置に応答しやすい不整脈症状の代表的 な例は、心房頻拍、心房粗動、心房１１１１１、及び発作性心室上部頻拍のよう な心室上部不整脈や、早発性心室コンプレックスのような心室性不整脈、及び心 室性頻拍や心室細動のような生命に脅威的な心室性不整脈を包含する。これらの 化合物はまた、上記の不整脈の反復エピソードをも予防しよう。

不整脈エピソードを停止させ、又は不整脈エピソードの発生を予防するために必 要とされる化合物量（すなわち抗不整脈量）は、投与経路、！、者、患者の症状 の程度、根底にある他の病状の有−１及び利用される特定化合物によって変わる 。しかし一般的な指針として、化合物を経口投与する場合には、１日当たり患者 体重に８当たり約０．１〜約１００−ｇ／ｋｇの適量範囲内で投与するのが好ま しい。

同様に、化合物を非経口投与する場合には、１日当たり患者体重ｋｇ当たり約０ ．０１〜約１０．０　ｍｇ／ｋｇの適量範囲内で投与するのが好ましい。

毎日の反復投与が望ましい。典型的には、化合物は１日１−４回投与されよう、 これらは、臨床ケア環境では連続点滴としても投与できる。化合物への患者の応 答は、この技術で慣用的に使用されるＥＫＧその他任意の手法によって監視でき ろ。

本出願で使用される用語について。

ａ）用語「不整脈」は、心臓拍動の正常なリズムからの任意の変動をさす。

ｂ〉用語「抗不整脈剤ｊは、不整脈を予防ないし軽減できる化合物をさす。

経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤 、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形 式は通常のゼラチン型のカプセル剤でありえ、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び 乳糖、庶塘、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有しているが、又 はこれらは徐放製剤でありうる。別の態様では、式Ｉ化合物を乳糖、庶糖、及び トウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロ コシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤：バレイショ澱粉やアルギン酸のような 崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と絹み合 わせて錠剤化できる。液体製剤は、この技術で知られたとおりに、懸濁剤、甘み 剤、風味剤、及び防腐剤も含有してもよい製薬上受は入れられる水性又は非水性 の溶媒中に活性成分を溶解することによって５ｌｌＩ！！される。

非経口投与には、化合物を生理学的に受け入れられるＩ！薬薬体体中溶解し、溶 液又は懸ｆＩｌ液として投与できる。

適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、果糖溶液、エタノー ル、又は動植物や合成起源の油類である。製薬担体は、この技術で知られるとお りに、防腐剤、緩衝剤等を含有できる。

式■化合物類を任意の不活性担体と温合して、実験室での検定で、この技術で知 られるとおりに、思考の尿、血清等の中の化合物類の濃度を測定するために利用 できる。

以下の実施例は本発明を更に例示するために提示されている。しかし、これらは いかなる形でも発明を限定するものとして考えられてはならない。

実施例Ｉ この実施例は、反応経路ＩのＮ−アルキル化反応の一つを例証している。

Ａ　）　Ｎ−［４−［：３−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ ニル］−１−オキソプロピル］フェニル］メタンスルホンアミド−塩酸塩 ４−フルオロフェニル−４−ピペリジニルメタノン（３，３０ｇ、　１５．９　 ｗ＋ｇｏｌ）と１１−［４−（３−クロロ−１−オキソプロピル）フェニルコメ タンスルホンアミドとの混合物をｎ−７タノール（１００＋ｗｌ）中で調製し、 重炭酸カリウム（１，６０ｇ、　１６゜０■■ｏｆ）及び触媒量のヨウ化カリウ ムで処理し、１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、中性アルミナ上で減圧 下に蒸発させた。生ずる固体をシリカゲルカラムの上部に置き、アセトンで溶離 した０Ｍ当なフラクションな一緒にし、蒸発させるとオレンジ色の油を生した。

油を酢酸エチルに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／、濾過し、ＥｔＯＡｃ中の やや過剰のＨＣｌで処理した。生ずる固体を濾過し、メタノールから再結晶させ ると、所望の生成物を淡褐色の結晶として生じた。霧ｐ　２３０−２３６℃（分 解）。

実施ｆＭ２ この実施例は、段ｒｊａＡのトアルキル化反応の一つと段階Ｂの脱保護反応の一 つを例証している。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ビベリジニルト１− オキツブチル］フェニル］メタンスルホンアミド−塩酸塩 ４−フルオロフェニル−４−ピペリジニルメタノン（３，１ｇ。

１５．０　ｓ＋ｍｏｌ）と２−（３−クロロプロピル）−２−（４−メタンスル ホンアミドフェニル）−１，３−ジオキソランぐ４．７０．３＋　１４．７Ｉｌ 贋０１）の混合物をｎ−７タノール（５０■１）中で調製し、炭酸カリウム（２ ，００ｇ、　１４．５　ｍｅａｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムで処理し、１８ 時間還流した。冷却混合物を水と酢酸エチルで希釈した。Ｉｗを分離し、水層を 酢酸エチルで抽出した。−緒にした有ＩＩＪＩを水、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇｓ ｃ＋ａ＞　Ｌ／、ａ！過し、油まで蒸発させた。油をメタノール（２００ｍｌ） に溶解し、ＭＣＩ　（、１０％水溶液２５閤１）で処理し、５時間かきまぜた。

溶液を濃縮し、５％！炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで２回 抽出した。−緒にした１ＷＩＩ１１１を水、塩水で洗い、乾燥（門８ｓｏ４＞　 シ、濾過し、黄色固体まで蒸発させた。固体をシリカゲル上のクロマトグラフィ にかけ、アセトンで溶離した。適当なフラクションを一緒にし、蒸発させると黄 色固体を生じた。固体をメタノールに溶解し、メタノール中のやや過剰なＨＣＩ で処理した。溶液をｌ１ｌＩ縮し、生ずる固体をメタノール／ブタノンから再結 晶させると、所望の生成物を淡褐色粉末として生じた。−ｐ　２０５−２１０’ Ｃ（分解）。

実施例３ 本実施例は次の化合物のｖ４Ｉ！を例証している。

ｓ−［４−Ｃ［（４−フルオロベンゾイル）−１−ビベリジニルコーアセチル］ −フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩Ｔ）ＩＦ　（１５０層１）と水（３０ ｉｚｌ）中の４−フルオロベンゾイルピペリジン塩酸塩（３，４ｇ、　１４．１ 　ｍｅａｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（５ｇ、　５９　ｗｖｏｌ）を加え、 続いて２−クロロ−４′−メタンスルホンアミドアセトフェノン（３，５ｇ、　 １４．１　ｍｍｏｌ）を加えた。３，５時間還流後、反応物を回転原発器上で半 量まで濃縮した。混合物をクロロホルムで抽出し、有ｌＪ層を硫酸マグネシウム で乾燥し、濃縮した。

生ずる粘稠な油をメタノール性塩酸で処理した。こうしてつくられる塩酸塩をメ タノール／２−ブタノンから再結晶させると、Ｎ−［４−［［（４−フルオロベ ンゾイル）−１−ピペリジニル］アセチル］フェニルコメタンスルホンアミド塩 酸塩を白色固体として生した。−ｐ　２７６−２８０’Ｃ（分解）。

実施例４ Ｎ−［４−［［４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジニル］ア セチルコフェニルコーメタンスルホンアミドー塩酸塩４−（２，３−ジメトキシ フェニル）−４−ビベリジニルヌタノントリフルオロアセテート（２，０ｇ、　 ５．５−−ｏｆ）　、　Ｎ−［４−（２−クロロ−１−オキソエチル）フェニル コメタンスルホンアミ　ド　（１，１９ｇ、５．５　ｍｗｏｌ）　及び　にＨＣ Ｏ３（１，１ｇ、１１　ｗｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ　（７５ｍｌ）と８２０　（ ２５ｍｌ）中で！１ＩＩＩｌシ、２時間還流した。溶液を濃縮し、生ずるスラリ ーを水とＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。分配物をガラスフィルターに通して濾過し、 生ずる白色固体をＣＭ２Ｃ１゜と水で洗った。白色固体を一夜乾燥した。

濾液の層を分離し、有機層を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）シ、黄色フオーム まで蒸発させた。黄色フオームと白色粉末を一緒にし、シリカゲル上のクロマト グラフィにかけ、酢酸エチル中１０％ヘキサンで溶離した。適当なフラクション を蒸発させると白色粉末を生じた。粉末をＴＨＦに溶解し、エーテル性ＨＣＩで 処理すると白色粉末を生じた。塩をメタノールから再結晶させると、Ｎ−［４− ［［４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジニル］アセチル］フ ェニル］−メタンスルホンアミド−塩酸塩を微細な白色針晶として生じた。＊ｐ 　２４２−２５２℃（分解）。分析：　Ｃ２３Ｈ２ｅＮ２０６ｓ−Ｈｃｌの計算 １σ：　Ｉ’：、　５５．５８；　Ｈ，５，８８：　Ｎ、　５．６４．測定値： 　Ｃ，５５，４５；　Ｈ，５，９６：　）１．５．７５゜実施例５ Ｎ−［４−［［４−［（２，３−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−１ −ピペリジニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミド−塩酸塩 ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中のα−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジ ンメタノール（２，０ｇ、　８．０　ｍｗｏｌ）のかきまぜた溶液に、）、ＨＣ Ｏ３（０，８０ｇ、　８．０　ｍ１１０＋）　、次に８２０（６蒙１）、次にＮ −［４−（２−クロロ−１−オキソエチル）フェニルコメタンスルホンアミド（ １，７３ｇ、　８．０　ｗｌｏｌ）を加えた。−夜かきまぜた後、溶液を濃縮し 、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。−緒にした有機層を乾燥（Ｍｇ５ Ｏ，）　＋７．３０■１まで濃縮した。この有機溶液をシリカゲル上のクロマト グラフィにかけ、酢酸エチルで溶離した。

適当なフラクションを白色フオームまで蒸発させた。

フオームをイソプロパツールから低温で結晶化させ、生ずる結晶を窒素雰囲気下 に濾過し、ヘキサンで洗った。

生ずる黄色固体を乾燥すると、Ｈ−Ｃ４−Ｃ［４−Ｅ＜２．３−ジメトキシフェ ニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニル］アセチル］フェニル］メタンス ルホンアミド−塩酸塩を生じた。

融点９４−９５℃０分析：　Ｃ２３Ｈ３ＯＮ２０６Ｓ　（４６２，５６）の計算 値：　Ｃ，５９，７２；　Ｈ，６，５４；　Ｎ、　６．０６．測定Ｗｉ：　Ｃ， ５９，５８；　Ｈ。

６．６８：　Ｎ、　５．９４゜ 上の方法を使用するが、適当な出発材料を使用して、Ｎ４４−［［４−［（４− フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ｌ−ビベリジニル］アセチル］フェニ ルコメタンスルホンアミド（融点８５−１００℃）が得られた。

実施例６ Ｎ・［４−［：［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］ アセチルコフェニルメタンスルホンアミドー塩酸塩４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−４−ピペリジニルメタノン塩酸塩（５，００ｇ、　＋９．Ｉ　ＩＩＩ Ｉａｌ）とＮ−［４−（２−クロロ−ｌ−オキソエチル）フェニルコメタンスル ホンアミド（５，２ｇ、２１．０　ｍｗｏｌ）の溶液をＴＨＦ　（１２０ｍｌ） 及びＮ２０　（２０ｍｌ）中でＦＡＩ！シ、ＫＨＣＯ３（４，００ｇ、　４０　 ｌＷｍｏｌ）　で処理Ｌ／、５日閏かきまぜた。溶液を濃縮し、水で希釈し、Ｃ Ｈ２Ｃｌ２で２回抽出した。−緒にした有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、オフ ホワイト色の粉末まで蒸発させ、これを熱いメタノール３００１に溶製した。溶 液を濾過し・、中性アルミナ４０ｇ上で濃縮した。アルミナをシリカゲルカラム の上部に置いて、Ｅ　ｔ、　ＯＡ　ｃ中２０％ヘキサンで溶離した。

適当なフラクションを一緒にし、エーテル性）ＩＣＩで処理した。生ずる固体を メタノールから再結晶させると、）７４４−［［４−（３，４−ジフルオロベン ゾイル）−１−ピペリジニルコアセチル］フェニル］メタンスルホンアミド−塩 酸塩４．４８を薄黄色の粉末として生した。融点　〉２５０℃（分解）。

分析’　Ｃ２＋８２２Ｆ２Ｎ２１］４Ｓ−Ｈ（ｌの計算ＩＩＩ　：　Ｃ，５３， ３３：　Ｈ，４，９０；　Ｎ、　５．９２．測定値：　Ｃ，５３，２８：　Ｈ， ４，９３：　Ｎ、　５．８２゜実施例７ Ｎ−［４−［［４−（２，４，６−ドリメチルベンゾイル）−１−ピペリジニル ］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミド−塩酸塩 ４−（２，４，６−）リメチルフェニル）−４−ピペリジニルメタノン−塩酸塩 （２，５ｇ、　９．３■１０１）と１１−［４−（２−クロロ−１−オキソエチ ル）フェニルコメタンスルホンアミド（２，５４ｇ。

１０．３　ｍｗｏｌ）　（Ｄ溶液ヲＴＨＦ／　Ｎ２０　（６０／１０）中’？’ ！ＩＩ！Ｌ／、ＫＨＣＯ３（２，０ｇ、　２０■−０１）で処理し、２日閏かき まぜた。

溶液を濃縮し、水で希釈し、次いでＣｌＩＣ１，で２回抽出した。−緒にした有 機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏｎ）　Ｌｔ、淡褐色フオームまで蒸発させた。フオームを シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ中２５％ヘキサンで溶離し た。

適当なフラクションを一緒にし、蒸発させると黄色の固体を生じた。固体をメタ ノールに溶解し、ＨＣｌ　／メタノールで処理した。ＷＩ液を濃縮し、生ずる固 体をメタノールから再結晶させると、Ｎ−［４−［［４−（２，４，６−ドリメ チルベンゾイル）−１−ピペリジニル］−アセチル］フェニル］メタンスルホン アミド−塩酸塩を白色針晶として生じた。１１点〉２６０℃（分解）０分析：　 Ｃ２ａＨｓ。Ｎ２０４Ｓ−ＨＣＩの計算値：Ｃ，６０，＋８；　Ｈ，６，５２； 　Ｎ、　５．８５．測定値：　Ｃ，６０，３７；　Ｈ，６゜６７；　Ｎ、５．７ １゜ 実施例８ Ｎ−［−０４−（４−メチルチオ）ベンゾイル］−１−ピペリジニル］アセチル ゴフェニル］−メタンスルホンアミド−塩置塩４−メチルチオフェニル−４−ピ ペリジニルメタノン−塩酸塩（５，００ｇ、　１８．４　ｇａｏｌ）　、Ｎ−［ ４−（２−クロロ−１−オキソエチル）フェニルコメタンスルホンアミド（５， ００ｇ、　２０．２ｍｅａｌ）−及びにＨＣＯ３（３，８ｇ、　３８　＠ｍｏｌ ）の溶液を、ＴＨＦ水ｍ　液（ＴＨＦ　１２０　ｍｌ／８２０２０　ｍｌ）中テ ｖ４Ｉ！シ、２日間かきまぜた。溶液を濃縮し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で２回 抽出した。−緒にし・た有機層を乾燥（Ｍｇ５ｏ４）　（、、蒸発させるとフオ ームを生し・た。フオームをシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、３：Ｉ　 ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離した。

適当なフラクションを一緒にし、蒸発させると固体を生じた。固体をメタノール に溶解し、ＭＣＩ／メタノールで処理した。溶液を濃縮し、生ずる固体をメタノ ールから再結晶させると、＋１−［４−［［４−（４−メチルチオ）ベンゾイル ］−１−ピペリジニル］アセチル］フェニル］−メタンスルホンアミド−塩酸塩 を薄いバラ色のフレークとして生した。

ｓｐ　＞２６０℃（分解）。分析二〇２□Ｎ２６Ｎ２０ａＳ２・ＮＣＩの計算値 ：Ｃ，５４，７０；Ｈ，５，６３；Ｎ、５．８０．１４定値二Ｃ，５４，８１： Ｈ。

５．８８：髪、　５．７２゜ 実施例８の方法を利用するが、適当な出発材料を使用して、以下の化合初頭をｓ ｌ！１ｔＪｓすることができる。

ａ）　Ｎ−Ｃ４ＣＣ４−＜４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジニル］アセチ ルコフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩、融点〉２５０℃（分解）。

ｂ）　ｓ−［４［４−（４−アセトアミトヘンゾイル）−１−ピペリジニルコア セチル］フェニルコメタンスルホンアミド、融点２００−２１０℃（分解）： ｃ）　Ｎ−口［［４−（４−アミノヘンジイル）−１−ピペリジニル］アセチル コフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩、融点２３０−２５０℃； ｄ）　Ｎ−［４［：［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ ル］オキソブロビルコフェニル］メタンスルホンアミド、融点＞１３７−１３８ ℃（分解）； ｅ）　Ｎ−［：４［４−（２−エトキシベンゾイル）−１−ピペリジニルコアセ チル］フェニル］メタンスルホンアミド、融点　＋５５−１５６℃（分解）； ｆ）　Ｎ−［４［［３−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジニル］アセ チル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩、融点２４５−２４７℃（分解） 。

ｇ）　Ｎ−［４［ＩＬ：３−（４−フルオＯへ’：／Ｖ４ル＞−１−ヒヘリシニ ）Ｌ、３アセチルコフエニルコメタンスルホンアミド；ｈ）　Ｎ−［４［［３− （３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］アセチルコフェニルコ メタンスルホンアミド；ｉ）　Ｎ−［４［３−（４−クロロベンゾイル）−１− ピペリジニル］アセチル］フェニルコメタンスルホンアミド：ｊ）　Ｎ−［：４ ［［３−（４−メチルチオベンゾイル）−１−ピペリジニル］アセチル］フェニ ル］メタンスルホンアミド；補正書の写しくＵ訳文）提出書く特許法第１８４条 の７第１項）平成０４年１２月　７日

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、 ＳＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨ２、又はＯＮであり、Ｒ１は水素又はＣ１−４ アルキルであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、ＸはＣＯ又はＣＨＯＨを表わ し、ｍは整数１‐３であり、またＡｌｋはＣ１‐４アルキルである］の化合物、 及び製薬上受け入れられるその付加塩類。
2. ２．ＸがＣＨＯＨである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．ＸがＣＯである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. ４．ｍが１である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
5. ５．ｍが２である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
6. ６．Ａｌｋがメチルである、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
7. ７．上記の化合物がＮ−［４−［［４−（２，３−ジメトキシベンゾィル）−１ −ピペリジニル］アセチル］−フェニル］メタンスルホンアミドである、特許請 求の範囲第１項に記載の化合物。
8. ８．上記の化合物がＮ−［４−［［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１ −ピペリジニル］アセチル］−フェニル］メタンスルホンアミドである、特許請 求の範囲第１項に記載の化合物。
9. ９．上記の化合物がＮ−［４−［［４−（２，４，６−トリメチルベンゾイル） −１−ピペリジニル〕アセチル］−フェニル］メタンスルホンアミドである、特 許請求の範囲第１項に記載の化合物。
10. １０．上記の化合物がＮ−４［［４−［４−（メチルチオ）ベンゾイル）−１− ピペリジニル］アセチル］−フエニル］メタンスルホンアミドである、特許請求 の範囲第１項に記載の化合物。
11. １１．上記の化合物がＮ−［４［［４−（２−エトキシベンソイル）−１−ピペ リジニル］アセチル］−フェニル］メタンスルホンアミドである、特許請求の範 囲第１項に記載の化合物。
12. １２．上記の化合物がＮ−［４−［［４−（２，３−ジメトキシフェニル）ヒド ロキシメチル］−１−ピペリジニル］アセチル］−フェニル］メタンスルホンア ミドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
13. １３．上記の化合物がＮ［４−［［４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ メチル］−１−ピペリジニル〕アセチル］フェニル］メタンスルホンアミドであ る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
14. １４．上記の化合物がＮ−［４−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１ −ピペリジニル］オキソアチルコフェニル］メタンスルホンアミド−塩酸塩であ る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
15. １５．上記の化合物がＮ−［４−［３［４−（４−フルオロベンゾイル）−１− ピペリジニルユオキソブロビル］フェニル］メタンスルホンアミド−塩酸塩であ る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
16. １６．上記の化合物がＮ−［４−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１ −ピペリジニル］−１−オキソブロビル］フェニル］メタンスルホンアミドであ る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
17. １７．上記の化合物がＮ−［４−［［（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジ ニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミドである、特許請求の範囲第１ 項に記載の化合物。
18. １８．上記の化合物がＮ−［４−［［（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジ ニル］オキソブロビル］フェニル］メタンスルホンアミドである、特許請求の範 囲第１項に記載の化合物。
19. １９．上記の化合物がＮ−［４−［［４−［（３．４−ジフルオロベンゾイル） −レピペリジニル］−１−オキソブロビル］フェニル］メタンスルホンアミドで ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
20. ２０．上記の化合物がＮ｛４−［４−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル） ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニル］アセチル］フェニル］メダンスルホン アミドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
21. ２１．上記の化合物がＮ−［４［３−［４−［（３，４−ジフルオロフェニル） ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニル］オキソブロビル］フエニル］メタンス ルホンアミドである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
22. ２２．上記の化合物がＮ［４−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１− ピペリジニル］−１−オキソブロビル］フェニル〕メタンスルホンアミドである 、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
23. ２３．上記の化合物がＮ−［４−［４−（４−アセトアミドベンゾイル）−１− ピペリジニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミドである、特許請求の 範囲第１項に記載の化合物。
24. ２４．上記の化合物がＮ−［４−［［４−（４−アミノベンゾイル）−１−ピペ リジニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩である、特許請求 の範囲第１項に記載の化合物。
25. ２５．上記の化合物がＮ−［４−［［３−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピ ペリジニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩である、特許請 求の範囲第１項に記載の化合物。
26. ２６．上記の化合物がＮ−［４−［［３−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ ペリジニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミドである、特許請求の範 囲第１項に記載の化合物。
27. ２７．上記の化合物がＮ−［４−［［３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）− １−ビヘリジニル］アセチル］フエニル］メタンスルホンアミドである、特許請 求の範囲第１項に記載の化合物。
28. ２８．上記の化合物がＮ−［４−［［３−（４−クロロベンソイル）−１−ビパ リジニル］アセチル］フェニル〕メタンスルホンアミドである、特許請求の範囲 第１項に記載の化合物。
29. ２９．上記の化合物がＮ−［４−［［４−（４−フルオロフエニル）ヒドロキシ メチル］−１−ピペリジニル］アセチル］フェニル］メタンスルホンアミドであ る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
30. ３０．Ｘがピペリジン環の４−位置に結合される、特許請求の範囲第１、２又は ３項のいずれカーに記載の化合物。
31. ３１．特許請求の範囲第１‐３０項のいずれか−に記載の化合物の有効電圧必要 な患者に投与することを含めてなる、心臓不整脈の処置法。
32. ３２．製薬上受け入れられる担体と混合された特許請求の範囲第‐３０項に記載 の化合物の有効量を含めてなス製剤組成物。
33. ３３．特許請求の範囲第１‐３０項の任意の一つに記載の化合物の、医薬品とし ての用途。
34. ３４．特許請求の範囲第１‐３０項の任意の一つに記載の化合物の、心臓不整脈 用の薬品製造における用途。