JPH06501683A - ［ｒ（−）］―２―（３―ベンゾイルフエニル）プロピオン酸をそのｓ（＋）異性体に変換する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［Ｒ（−）］　−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸をそのＳ（＋） 異性体に変換する方法 本発明は、［Ｒ（−）］　−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸をそ のＳ（＋）異性体に変換する方法に関する。

２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（またはケトプロフェン）は、特 に有益な抗炎症、鎮痛薬および／または解熱薬特性を示す。

ラセミ形態のケトプロフェンは、Ｓ（＋）とＲ（−）エナンチオマー類の等モル 混合物から成っている。

動物に関しては、ラセミ体ケトプロフェンとそのＳ（＋）異性体である［Ｓ　（ ＋）　］−ケトプロフェンとの間に実質的な差は存在していないが、ヒトに関し ては、［Ｓ　（＋）　］−ケトプロフェンがケトプロフェンの活性形態を構成し ておりモしてＲ（−）異性体がそのＳ（＋）異性体に変換されることはない、こ とが示されている。

実質的にＲＣ−）異性体が入っていない［Ｓ　（＋）　］−ケトプロフェンを得 ることができれば特に有利である。

物理化学的方法（キラル相を用いた高性能液クロ）を用いるが、或は光学活性を 示す塩基との塩を形成させることによって、ラセミ体ケトプロフェンを分離する ことにより、［Ｓ　（＋）　］−ケトプロフェンを得ることができる。

このような方法は、Ｓ（＋）異性体とＲ（−）異性体の製造をもたらすが、後者 は固有の有効性を有していない。従って、［Ｒ（−）　］−ケトプロフェンを［ Ｓ　（＋）　］−ケトプロフェンに変換することが可能な方法が利用できるよう になることは特に重要である。

変換剤として特に分離剤を用いてラセミ体ケトプロフェンの分離中インサイチュ −でか、或はキラル（ｃｈｉｒａｌ）塩基を任意に除去した後、強塩基で処理す ることによって分離濾液から、［Ｒ（−）　］−ケトプロフェンを変換すること が可能であることをここに見い出し、これが本発明の主題を構成するものである 。強塩基として水酸化ナトリウムを用いることができる。

本発明に従い、シンコニジン（ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｅ）のようなキラル塩基 を分離剤として用い、そして溶媒としてメチルイソブチルケトンの如きケトンま たはエタノールの如きアルコールを用いて、本方法をインサイチュ−で実施する 。この操作を高温で実施することを可能するメチルイソブチルケトンを用いるの が有利である。改良された収率を得るためには、この溶液を減圧下で濃縮するこ とで所望の主要な塩（［Ｓ　（＋）　］−ケトプロフェンのシンコニジン塩）の 結晶化を誘発するのが特に有利である。

一般に、ケトプロフェン１モル当たり１モルのシンコニジンを用いる。

一般に、この濃縮期間全体を通してその沸騰温度が一定して１００℃近（になる ような様式で、その減圧下の濃縮操作を調節する。生じて来る［Ｓ　（＋）　］ −ケトプロフェン塩の結晶を高温濾過で分離する。

この変換はまた、結晶化とは別に、分離剤として用いたキラル塩基を除去した後 、水酸化ナトリウムの如きアキラル（ａｃｈｉｒａｌ）塩基を用いて、結晶母液 から達成することも可能である。

結晶母液を用いた方法を実施するためには、１モルのケトプロフェン当たり０． ５から１モルのシンコニジンを用いたラセミ体ケトプロフェンの分離を最引こ行 う。ケトプロフェンのシンコニジン塩（主に［Ｓ（＋）−ケトプロフェン）を濾 過で分離し、そして塩基形態もしくは塩形管どちらかのシンコニジンを放出させ そして分離した後、水酸化ナトリウムの如き強無機塩基の水溶液で上記母液を処 理する。関係１００ｘＲ／　（Ｒ＋Ｓ）で表される光学タイターの変動を時間の 関数として監視しながら、一般に１００℃以上、好適には１１０℃に近い温度に 加熱されている塩基性水溶液中に、ナトリウム塩の形態のケトプロフェン（主に ［Ｒ（−）　］−ケトプロフェン）が残存する。この変換は、その光学タイター が漸次減少することによって特徴づけられる。

以下に示す実施例は、本発明を実質的にどのように実施するかを示す２６．５ｇ のラセミ体ケトプロフェン（０，１０４モル）、３１ｇのシンコニジン（０，１ ０５モル）および１２０．６ｇ（または１５１ｃｍ３）のメチルイソブチルケト ン（１，２０４モル）を、２５０ｃｍ３の反応槽に入れる。この混合物を撹拌し ながら１００℃に加熱した後、この沸騰温度が一定して１００℃近（になるよう に圧力を設定することにより、上記混合物を減圧下で濃縮する。８時間で９７゜ ２ｇのメチルイソブチルケトンが留出する。この混合物を、１００℃で一晩そし て４５℃で４５分間撹拌した後、この反応混合物を、熱電対で１００℃にしであ るフィルターの上に注ぎ込む。この濾過ケーキを、２０℃のメチルイソブチルケ トン７０ｃｍ’で洗浄した後、乾燥する。このようにして１９ｇのケトプロフェ ン塩が得られ、これの光学タイター（Ｓ／Ｒ＋Ｓ）は８８．３％である。

収率は５８．６％−１である。

ケトプロフェンを評価して下記の結果が得られた：ケトプロフェン　光学タイタ ー　ケトプロフェン（ｇ）　（Ｒ／Ｓ）　Ｓ（＋）（ｇ）　Ｒ（−Ｘｇ）単離生 成物　８．　８０　１１．７／８８．３　７．　７７　１．　０３母液　８．　 ４０　５４．７／４５．３　３．　８　４．　６洗浄液　９．　３０　５０．２ ／４９．８　４．６　４．　７実施例２−水酸化ナトリウムを用いたラセミ化１ ０．４ｇのラセミ体ケトプロフェン（０，０４１モル）、６ｇのシンコニジン（ ０，０２０モル）および２８．９ｇ（または３６　ｃ　ｍ３）のメチルイソブチ ルケトン（０，２８８モル）を反応槽に入れる。この混合物を７５℃に加熱した 後、完全に溶解するまでこの温度に維持し、そして次に、急速に冷却して７０℃ にする。［Ｓ　（＋）　］−ケトプロフェンのシンコニジン塩結晶の数個を用い て結晶化を開始させる。得られるスラリーを、６時間かけ、１時間当たり約−１ ０℃の速度で７０℃から１０℃に冷却する。２０℃近くの温度でこのスラリーを 濾過する。この濾過ケーキを、１５ｇのメチルイソブチルケトンで洗浄する。こ のようにして７．３ｇの塩が得られ、これの組成は下記の通りであるニー　［Ｓ 　（＋）　］−ケトプロフェンのシンコニジン塩：　５．　９ｇ　（０，０１１ モル） −［Ｒ（−）　］−ケトプロフェンのシンコニジン塩：１．４ｇ（領　００２モ ル） 収率は５３．６％である。

この濾液は下記の組成を有している・ −［Ｓ　（＋）　］−ケトプロフェン：２．５ｇ　（０，０１０モル）−［Ｒ（ −）　］−ケトプロフェン　４．５ｇ　（０，０１８モル）−シンコニジン　・ ２．１ｇ　（０，００７モル）。

質量が５３ｇの反応混合物に、室温で、２２．１ｇの１０％（ｗ／ｗ）水酸化ナ トリウム水溶液（またはり　０５５モル）を加える。

シンコニジンは有機相中に残存しており、一方ナトリウム塩の形態のケトプロフ ェンは水相中に残存している。この水相を３２ｇ（または４０ｃｍ３）のメチル イソブチルケトンで抽出した後、１１０−１１５°Ｃで２４時間還流させる。時 間の関数として光学タイターの変動を測定する。その結果を下記の表に示す。

時間（時）　ケトプロフェンとして表す光学タイター（１００ｘＲ／　（Ｒ＋５ ）） ３００リツトルのエナメル塗装反応槽に、下記の組成・−ケトプロフェンのノン コニジン塩　２３．０７ｋｇ　（４２，０４モル）［３０％に近いケトプロフェ ン光学純度（Ｓ／Ｓ＋Ｒ）］−エタノール　１５５リツトル（１２２，２３ｋｇ ）を有するエタノール中のシンコニジンを用いたラセミ体ケトプロフェンの分離 で得られる濾液１７５リットル（１４５，３ｋｇ）を入れる。

濃密なマスが１得られるまで、このエタノール系溶液を減圧下（８０ｍｍＨｇ　 ；　１．０．７ｋＰａ）３０℃で濃縮し、これに５７７リソトル（５Ｏｋｇ）の トルエンを加えた後、再び２０リツトルの溶媒を留出させる。

二重ジャケット中の水−蒸気混合物を用いて５０℃に加熱しであるトルエン含有 溶液に、４２リツトルの蒸留水と１８５リツトルの９，８Ｎ塩酸を加える。この 反応混合物の温度が再び５０℃に到達するまでこの混合物を激しく撹拌する。撹 拌を停止してデカンテーションを行った後、この底部の水相を分離し、そしてこ の有機相をＩＮ塩酸で洗浄する。

５０℃に維持されているこの有機相に、３５リツトルの蒸留水と３゜１す、トル の９．８Ｎ塩酸を加える。この混合物を１０分間激しく撹拌する。デカンテーシ ョンを行った後、この水相と、前に分離した水相とを一緒にする。

９．８Ｎの塩酸が１．５リットル入っている蒸留水３５リツトルで該有機相を洗 浄した後、３０リツトルの蒸留水で洗浄する。これらの洗浄液を除去する。

蒸留水１６リツトル中１６．５リツトルのＩＯＮ水酸化ナトリウムから成る溶液 （２１，９ｋｇ、１６５モル）に、上に示したトルエン含有溶液を加える。この 混合物を激しく撹拌した後、１００℃に加熱する（該二重ジャケット中の生蒸気 ）。この反応混合物を還流下に１２時間維持する。

冷却しそしてデカンテーションを行った後、この反応混合物は下記の３相から成 っている １）ミルク状の底部相（１１，９ｋｇ）［分離し除去するコ、２）若干黄色がか った中間相（３９ｋｇ）［ケトプロフェンのナトリウム塩を含んでいる］、 ３）ｊ−ルエンを含んでいる無色の上部相。

キラルＨＰ　１−　Ｃでこの中間相を分析する二とにより、光学タイター（８； ／Ｓ＋Ｒ）が５０％であることが示され、このラセミ化は完結しでいる。

５０℃に加熱したこの中間相に、２０リットルのトルエンと１３リツトルの９． ８Ｎ塩酸を加える。ごの混合物を激しく撹拌する。デカンテーションした後、こ の有機相を２０リツトルのトルエンで徹底、的に抽出する。

これらの１−ルエン含有相を一緒にした後、減圧下（８０ｍｍＨｇ　；　１０． ７ｋＰａ）４２℃で２９リツトルのトルエンを留出させることによって、濃縮を 行う。

この濃縮したトルエン含有溶液を７０℃に加熱し、そしてこれにシクロヘキサン を、シクロヘキサン−トルエン比が６６−４（／ｗ）になるように、即ち２３リ ツトルのシクロヘキサンを加える。

この混合物を６０℃に冷却した後、５０ｇのラセミ体ケトプロフェンを添加する ことによって、結晶化を開始させる。

１５℃近くの温度になるまで冷却した後、このスラリーを濾過し、そして３５リ ツトルのトルエンと６リツトルのシクロヘキサンから成る混合物を用いて２回洗 浄する。

このようにして濾過ケーキが得られ、これは９．７６ｇの乾燥ケトプロフェンを 表しており、そしてこれをそのまま新しい分離操作で用いる。

キラルＨＰ　Ｌ　Ｃで測定したケトプロフェンアッセイは１００％である。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ル・フユール、イジドールクランス国９４３２０テイエ・リュ ジャンヌダルク７ （７２）発明者　リシャール、ジャンーポールクランス国９１１００コルベイユ ・リュダングレーム９２

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．［Ｒ（−）］−ケトプロフェンを塩基で処理ことを特徴とする、［Ｒ（−） ］−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸をそのＳ（＋）異性体に変換 する方法。
2. ２．該［Ｒ（−）］−ケトプロフェンから［Ｓ（＋）］−ケトプロフェンヘの変 換を、ラセミ体ケトプロフェンの分離中インサイチューで行うことを特徴とする 、請求の範囲１記載の方法。
3. ３．該［Ｒ（−）］−ケトプロフェンから［Ｓ（＋）］−ケトプロフェンヘの変 換を、［Ｓ（＋）］−ケトプロフェン塩の結晶母液を用いて行うことを特徴とす る、請求の範囲１記載の方法。
4. ４．変換剤および分離剤としてキラル塩基を用いることを特徴とする請求の範囲 ２記載の方法。
5. ５．該キラル塩基がシンコニジンであることを特徴とする請求の範囲４記載の方 法。
6. ６．１モルのラセミ体ケトプロフェン当たり１モルの変換剤を用いることを特徴 とする請求の範囲２記載の方法。
7. ７．メチルイソブチルケトンの如きケトンまたはエタノールの如きアルコールを 溶媒として用いることを特徴とする請求の範囲２記載の方法。
8. ８．１００℃に近い温度で実施することを特徴とする請求の範囲２記載の方法。
9. ９．任意に該分離剤を除去した後、強塩基を用いることを特徴とする請求の範囲 ３記載の方法。
10. １０．該強塩基が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲３記載の 方法。
11. １１．有機溶媒中で処理することにより、キラル塩基を用いたラセミ体ケトプロ フェンの分離で該母液を得ることを特徴とする請求の範囲３記載の方法。
12. １２．該キラル塩基がシンコニジンであることを特徴とする請求の範囲１１記載 の方法。
13. １３．１モルのケトプロフェン当たり０．５モルのキラル塩基を用いることを特 徴とする請求の範囲１１記載の方法。
14. １４．メチルイソブチルケトンの如きケトンまたはエタノールの如きアルコール を溶媒として用いることを特徴とする請求の範囲１１記載の方法。
15. １５．該母液中に存在しているケトプロフェンに対してモル過剰の塩基を用いる ことを特徴とする請求の範囲３記載の方法。
16. １６．１００℃以上の温度、好適には１１０℃から１１５℃の温度で実施するこ とを特徴とする請求の範囲３記載の方法。