JPH06501708A - イミダゾリジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物、これら化合物を含有する薬剤組成物、並びに、それら をアレルギー性及び炎症性疾患の治療に使用し、又、腫瘍環元因子（ＴＮＦ）の 生産阻害に使用することに関する。

発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄及び気道の外部刺激に対する過度応性によって 特徴付けられる症候性多要因性疾患である。

喘息用の新規な治療薬を同定することは、多数のメゾイエイタが疾患発生の原因 であるという事実によって困難になる。従って、単一のメゾイエイタの影響を排 除することが慢性喘息の３つの成分全てへの実質的な効果を有するとは思われな い。「メゾイエイタ・アプローチ」と別の方法は、この疾患の病態生理学の原因 となる細胞の活性を調節することである。

１つのこのような方法は、ｃＡＭＰ　（アデノシン環状３’、　５’−モノホス フェート）のレベルを上昇させることによるものである。環状ＡＭＰは広範囲の ホルモン、神経伝達物質及び薬物に対する生物学的応答を媒介する第２メツセン ジヤーであることが示されている：クレブス・エンドクリノロジー・プロシーデ ィングズ・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コンブレス・エクサ−ブ タ・メゾイカ（Ｋｒｅｂｓ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ ｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ獅■窒■唐■ Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）、１７−２９．１９７３．適当な拮抗物質が 特異的な細胞表面レセプターに結合すると、アデニル酸シクラーゼが活性化され 、急速度でＭｇ″″”ＡＴＰをｃＡＴＰに変換する。

環状ＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に寄与する細胞のうち 、全てでないとしても、はとんどの細胞の活性を調節する。それ故に、ｃＡＭＰ の上昇によって、１）気道平滑筋弛緩、２）肥満細胞メゾイエイタ放出の阻害、 ３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の抑制、並びに５）単細胞及びマ クロファージ活性化の阻害を含む有益な効果が得られるであろう。従って、アデ ニル酸シクラーゼを活性化するか、或いはＰＤＥを阻害する化合物は、気道平滑 筋及び種々様々な炎症細胞の不適当な活性化を抑制するのに有効なはずである。

ｃＡＭＰの不活性化に関する主要な細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホ ジェステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるイソ酵素類のうちの１種又はそれ以上によ る３゛−ホスホジエステル結合の加水分解である。

現在では、別の環状ヌクレオチドホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）イン酵素であ るＰＤＥ　ｍＶが気道平滑筋及び炎症細胞における環状ＡＭＰ分解の原因である ことが判明している［トーフィ　（Ｔｏｒｐｈｙ）、ｒホスホジェステラーゼ・ イン酵素：新規な抗喘息薬に関する有効な標的（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ａｓｅ　Ｉｓｏｚｙｍｅｓ　：　ＰｏｔｅｎｔｉａｌＴａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　 Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ）Ｊ、ニュー８ドラ ツグスψフオー拳アズ７　（Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　Ａｓｔｈｍａ）、バ ーンズ（Ｂａｒｎｅｓ）編、ＩＢＣテクニカル・サービシーズ・リミテッド（Ｉ ＢＣＴｅｃｈｎｉｃａｌ　５ｅｒｖｉｃｅｓ　Ｌｔｄ）（１９８９）］ｃ＋研究 によれば、この酵素の阻害は、気道平滑筋を弛緩させるだけでなく、単細胞及び 好中球の活性化を阻害すると共に、肥満細胞、好塩基球及び好中球の脱顆粒を抑 制する。更に、ＰＤＥ　ｒＶ抑制剤の有益な効果は、インビボの場合のように、 標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が適当なホルモン又はオータコイドによっ て上昇するとき、著しく強められる。従って、ＰＤＥ　ＴＶ抑制剤は、プロスタ グランジンＥ２及びプロスタサイクリン（アデニル酸ツクラーゼの賦活剤）のレ ベルを上昇させると、喘息肺に有効であろう。このような化合物は、気管支喘息 の薬物療法に対する独自のアプローチを提供するであろうし、現在市販されてい る薬物よりも著しい治療的利点を有するであろう。

本発明の化合物は、血清糖タンパクである腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のインビボ生 産をも抑制する。過剰な又は非制御的なＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウ マチ様を髄炎、骨関節炎、通風関節炎及び他の関節炎性症状１敗血症、敗血症性 ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、中毒性ショック症候群、成 人呼吸困難症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症、珪肺症、肺サルコイドーシス、 骨吸収症、再潅流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエン ザのような感染症による熱及び筋肉痛、感染症又は悪性疾患に伴う悪液質、急性 免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症 候群）、ケロイド形成、搬痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、又はビレシ ス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含む数多（の疾患を媒介するか、或いは悪化させるのに 関連する。

ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による１９２８球の感染が原因で ある。ＨＩＶについては、少なくとも３つのタイプ又は菌株、即ちＨｒＶ−１゜ ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶｇ染の結果、Ｔｍ胞によっ て媒介される免疫が低下し、感染した個体は重篤な易感染症及び／又は異常腫瘍 を発現する。ＨＩＶが１９２８球に侵入するには、１９２８球の活性化が必要で ある。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２などの他のウィルスは、Ｔ細胞活性化の後に、１ ９２８球に感染し、このようなウィルスタンパクの発現及び／又は複製は、この ようなＴ細胞活性化によって媒介又は維持される。活性化１９２８球がＨＩＶに 感染すると、この１９２８球は、ＨＩＶ遺伝子発現及び／又はＨＩＶ複製を可能 にするために、活性化状態に維持され続けなければならない。モノカイン、特に ＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化を維持する役割を果すことによって、活性化Ｔ細胞 媒介ＨＩＶタンパク発現及び／又はウィルス複製に関連している。従って、ＨＩ Ｖに感染した個体におけるモノカイン、特にＴＮＦの生産を阻害することによる モノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化の維持を制限する助けとなり、それによ って、まだ感染していない細胞に対するＨＩＶ感染性の進行を低下させ、その結 果、ＨＩＶ感染によって引き起こされる免疫不全の進行を遅延又は排除する。単 球、マクロファージ、並びにクツパー細胞及びダリア細胞などの関連細胞も、Ｈ ＩＶ感染の維持に関連している。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルス複製 に関する標的であり、ウィルス複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ロ ーゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、ジ・イムノバソジエネシス・オブ・Ｈ ＩＭ・インフエクション、アトパンシーズ・イン・イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｉｍ ｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＨＩＶＩｎｆｅｃｔｉｏｎ、　Ａｄ ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、　５７．　（１９８９）を参照 ］。ＴＮＦなどのモノカインは、単細胞及び／又はマクロファージにおけるＨＩ Ｖ複製を活性化することが示されており［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシーディン グズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎ ａｔｌ　＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、　８７　：　７８２−７８４（１９９０） を参照コ、従って、モノカインの生産又は活性の阻害は、Ｔ細胞について上で述 べたように、ＨＩＶの進行を制限する助けとなる。

ＴＮＦは、ここに記載した理由と同様の理由により、サイトメガロウィルス（Ｃ ＭＶ）、インフルエンザウィルス、及びヘルペスウィルスなどの他のウィルス感 染症に関して、種々の役割に関連している。

ＴＮＦの逆効果を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳類における ＴＮＦを阻害する化合物の使用によって促進される。過剰な及び／又は非制御的 なＴＮＦ生産によフて悪化するか、或いは引き起こされるＴＮＦ媒介疾患状態を 処置するのに有用である化合物が依然として必要とされている。

発明の概要 本発明は、腫瘍壊死因子阻害活性を有する以下に示す式（Ｉ）の新規な化合物に 関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に 許容される担体又は希釈剤とを含有する薬剤組成物にも関する。

本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるＴＮＦ生産を阻害する方法にも関し、該方 法は、かかる処置を必要とする哺乳類に、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合 物を投与することからなる。この方法は、それに従い得る幾つかのＴＮＦ媒介疾 患状態の予防的処置又は予防に使用しうる。

本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に苦しむヒトを処置する方法にも関 し、該方法は、かかるヒトに、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与す ることからなる。

式（Ｉ）の化合物は、他のウィルス感染症の処置にも有用である。ここで、かか るウィルスは、ＴＮＦによる上方制御（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に感受性を 有するか、或いはインビボでのＴＮＦ生産を誘起する。ここでの処置で期待され るウィルスは、式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤によって、例えば、複製を減少させるな どの直接的な又は間接的な阻害に感受性を有するものである。かかるウィルスの 例としては、上記ノＨＩ　Ｖ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウ ィルス（ＣＭｖ）、インフルエンザ、及びヘルペスウィルス科のウィルス、例え ばヘルペス・シンプレックス（単純庖疹）及びヘルペス・シスター（帯状庖疹） が挙げられるが、これらには限定されない。

本発明は、ＴＮＦ活性を有する式（Ｉ）の化合物の亜属であり、ホスホジェステ ラーゼｒＶ　（ＰＤＥ　ｒＶ）の媒介又は阻害に有用である式（Ｉａ）の新規な 化合物及び薬剤組成物にも関する。

本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるホスホジェステラーゼ■を阻害する方法に も関し、該方法は、それを必要とする哺乳類に、有効量の以下に示す式（Ｉａ） の化合物を投与することからなる。

さらに、本発明は、アレルギー性及び炎症性の疾患を治療する方法を提供し、該 方法は、それを必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ　ａ）の化合物を投与する ことからなる。

本発明は、喘息を治療する方法をも提供し、該方法は、それを必要とする哺乳類 に、有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することからなる。

式（１）の化合物は、構造。

［式中、Ｒ，は、−（ＣＲ９Ｒ１０）、−（Ｃ（０）Ｏ）、−（ＣＲＱＲＩＯ） 、、−Ｒ８、−（ＣＲ＊Ｒ＋ｏ）−（Ｃ（○）ＮＲａ）、−（ＣＲ＊Ｒ＋ｏ）、 、−Ｒａ、又は−（ＣＲ９Ｒ１０）−（０）、−（ＣＲ９Ｒ１０）−Ｒｇ（ここ で、アルキル部分は、所望により１個又はそれ以上のハロゲンで置換されていて もよい）； ｎはＯ〜４の値を有する数。

ｍはＯ〜２の値を有する数： ｒはＯ又は１の値を有する数： ＳはＯ又は１の値を有する数： Ｒ９及びＲＩＧは、独立して、水素又はＣ１−２アルキルから選択される。

Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン 、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、Ｃ３−６シクロアルキル 、或いは１又は２個の不飽和結合を有するＣ４１シクロアルキル（ここで、シク ロアルキル及びヘテロ環状部分は、所望により１〜３個のメチル基又は１個のエ チル基で置換されていてもよい）であり；ただし、ａ）ｒが１のとき、ｎは１〜 ４：又はｂ）　ｓが１のとき、ｎは２〜４：又はｃ）Ｒ，がヒドロキシル、ｒが １、ｎが１〜４のとき、ｍは２：又はｄ）Ｒｓがヒドロキシル、ｒ又はＳが０の とき、ｎ＋ｍの和は２〜６．又はｅ）（ＣＲｅＲ＋ｏ）−−（Ｃ（０）○）　、 −（ＣＲｓ　Ｒ＋　ｏ）−ＲａにおけるｍがＯ，ｒが１のとき、ｎは１〜４：又 は ｆ）Ｒ，が２−テトラヒドロビラン又は２−テトラヒドロチオピラン、２−テト ラヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｒ又はＳが０のとき、ｎ＋ｍ の和は１〜６．又は ｇ）Ｒｓが２−テトラヒドロビラン、２−テトラヒドロチオピラン、２−テトラ ヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｎが１〜４、ｒが１のとき、ｍ は１〜２でなければならない、又は ｈ）Ｒ，が２−テトラヒドロピラン、２−テトラヒドロチオピラン、２−テトラ ヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｎが２〜４、Ｓが１のとき、ｍ は１〜２でなければならない。

ＸはＹＲｔ、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ，Ｒ，、又はホルミルアミン；ＹはＯ又は ５（０）、、Ｉ： ｍ′は０〜２の値を有する数； Ｒ２は所望により１個又はそれ以上のハロゲンで置換された一ＣＨ，又は−ＣＨ 。

ＣＨｓ； Ｒ３はＨ，ＣＨ３、ＣＮ　、　ＣＨｔ　Ｆ　、　ＣＨＦ　２、又はＣＦ３゜Ｒ４ は旦、Ｃ，−Ｃ４アルキル、０ＨＳＯＣＨｓ、ＯＣＨ２ＣＨｓ、又は○Ａｃ；Ｒ ５はＨｌｏＨ，−（ＣＨ２）、Ａ　ｒ、又はＣ１−６アルキル（ここで、（ＣＨ ｚ）ａＡｒ又はＣｌ−６アルキル基は、所望により、Ｆ、Ｂｒ、ＣＩ、−ＮＯ２ 、−ＮＲ８Ｒ７、−ＣＯｔＲ＠、−ＯＲ，、−ＱＣ（０）Ｒ，、Ｃ（０）Ｒｓ、 ＣＮ、−Ｃ（０）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ，Ｒ，、−ＮＲｓ−Ｃ（０） −ＮＲｓＲｉ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ，Ｒ，、−ＮＲ，−Ｃ（０）−Ｒ，、 −ＮＲｅ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ１１、−ＮＲ，−Ｃ（０）−ＯＲ６、Ｃ（＝　ＮＲｓ） −Ｎ　ＲａＲｔ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲａＲｔ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−８Ｒｇ、 −ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＳＲｓ、−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲｇＲｔ、 −Ｃ（＝ＮＲ＠Ｒ？）ＳＲ６、−ＮＲｓ−Ｓ（０）ｚ−Ｒｅ、−３（０）、＝− Ｒ，、−ＮＲａＳＯｔ−ＣＦｓ、−ＮＲｓＣ（０）−Ｃ（０）−ＮＲｓＲｔ、− ＮＲ４−Ｃ（０）−Ｃ（０）−０Ｒａ、１−イミダゾリル、又は１−（ＮＲｓ） −２−イミダゾリルで１回又はそれ以上置換されている： Ａｒは２−１３−又は４−ピリジル、ピリミジル、ピラジル、イミダゾリル、モ ルホリノ、４−又は５−チアゾリル、トリゾリル、２−又は３−チェニル、２− チアフェン、又はフェニル： Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、或いは所望により１個又はそれ以上のハロゲ ンで置換されたＣ１−４アルキル。

ｑは０〜２の値を有する数である］によって表され、又、その薬学的に許容され る塩である。

発明の詳細な説明 式（Ｉ　ａ）の化合物は、構造： ［式中、Ｒ１は、−ＣＨｚ−Ｃｓ環状アルキル、−ＣＨ，−Ｃ５−、環状アルキ ル、Ｃ１−６環状アルキル、テトラヒドロフラン、シクロペンテニル、所望によ り１個又はそれ以上のフッ素で１換されたー０１−１アルキル、−（ＣＨ２）２ −４０Ｈ，−（ＣＨ２）、−Ｃ（○）○（ＣＨ２）、、−ＣＨ３、−（ＣＨ２） −Ｏ−（ＣＨｚ）　、、ＣＨ３であり、これらはすべて、所望により１〜３個の メチル基又は１個のエチル基で置換されていてもよい：ｍは０〜２の値を有する 数； ｎは１〜３の値を有する数： ｐは２又は３の値を有する数。

ＸはＹＲ２； ＹはＯ又はＳ： Ｒ２は、所望により１個又はそれ以上のフッ素で置換された一ＣＨ３又はＣＨ２ ＣＨ３゜ Ｒ１はＨＳＣＨ３、ＣＮ　、　ＣＨ２Ｆ　ＳＣＨＦ　２又はＣＦ３：Ｒ，ハＨ， ｃ＋−、’ｙアルキル○ＨＳＯＣＨ３，０ＣＨ２ＣＨ，、又ハ○ＡＣ：Ｒ５はＨ ，ＯＨ，−（ＣＨ２）ａＡｒ、ＣＩ−ａアルキル：キルは、無置換であるか、或 いは１個又はそれ以上の以下のもので置換されていてもよい・ Ｆ，Ｂｒ，ＣＬ　ＮＯ２、ＮＲ，Ｒ，、ＣＯ．Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）− ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（０）ＮＲ．Ｒ７、−　Ｃ　（０　）　Ｎ　Ｒ　ａ　Ｒ　７ 、−ＮＨＣ（０）ＣＨ３、−ＮＨ−（＝ＮＣＮ）−　Ｎ　Ｒ　ｓ　Ｒ　？、−　 Ｎ　Ｈ　Ｃ　（０　）　Ｃ　（０　）　Ｎ　Ｒ　ａ　Ｒ　ｔ、−ＮＨＳ○２ＣＨ ３、−Ｓ（○）、、ＣＨ３、−　Ｎ　Ｈ　Ｃ　（０　）　Ｃ　（０　）−　０　 Ｒ　ｓ、−ＯＲ．、−ＣＮ，−Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＲ８Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ａｒ は２−、３−又は４−ビリノル、ピリミジル、ピラジル、イミダゾリル、モルホ リノ、又はフェニル； Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、又はＣＩ−４アルキル：ｑは０〜２の値を有 する数である］によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、やはりＴＮＦ阻害剤としての活性を有する式（１）の亜属 である式（Ｉ［）の新規な化合物である。

式（ｆｆ）の化合物は、構造： ［式中、Ｒ１、ｎ，ｍ，ｒＳｓＳｑＳＲｓ、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，、Ａｒ，　Ｒ６、 及びＲ，は、式（Ｉ）と同意義： Ｘｌはハロゲン、ニトロ、ＮＲ，Ｒ，、又はホルミルアミンであるコによって表 され、又、その薬学的に許容される塩である。

式（１）及び（ＩＩ）の化合物におけるＲ，は、１個又はそれ以上のハロゲンで 置換されたアルキルである場合、ハロゲンは、好ましくはフッ素及び塩素であり 、より好ましくは１個又はそれ以上のフッ素で、さらに好ましくは１回又はそれ 以上のフッ素で置換されたＣＩ−４アルキルである。最も好ましい鎖長は１又は ２個の炭素原子であり、最も好ましいのは、−ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２、 −ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　Ｆ　２部分であ る。より好ましいのは、Ｒ１がン−ＣＦ３、−ＣＨＦｚ、又はＣＨ３であるよう な化合物である。Ｒ１という用語は、（ＣＲｅ　Ｒ＋。）部分（ここで、Ｒ９及 びＲｌｆｌは、独立して、水素又はアルキルである）を含む。これにより、（Ｃ ＲｅＲ＋ｏ）−又は（ＣＲ，Ｒ，。）、のように、個々のメチレン単位の分枝化 が可能になる：各繰り返しメチレン単位は、他方とは独立しており、例えば、（ ＣＲｇＲ＋ｏ）−（ここで、ｎは２である）は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ、）−であ り得る。繰り返しメチレン単位又は分枝状炭化水素の個々の水素原子は、互いに 独立したフッ素で置換され、例えば上記のような好ましいＲＪ置換基与えること ができる。

式（Ｉａ）の化合物の好ましいＲ３基は、−ＣＨ２−Ｃ５シクロ−アルキル、− ＣＨ２−Ｃ６−６ンクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、テトラヒドロフラ ン、シクロペンテニル、所望により１個又はそれ以上のフッ素で置換された一Ｃ Ｉ−７Ｃ５環状アルキル（ＣＨｚ）ｚ−４０Ｈである。Ｒ１が所望によりフッ素 で置換されたＣｌ−７アルキルの場合、より好ましい基は、−ＣＦｓ、−ＣＨ２ Ｆ　、　ＣＨＦ　２、−ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ。

ＣＦ、、又は−ＣＨ２ＣＨＦ２である。

式（Ｉ）及び式（Ｉ　ａ）の両方の好ましいＸ基は、ＸがＹＲ２、Ｙが酸素であ るものである。式（Ｉ）及び式（ＴＩ）の両方、並びに式（Ｉａ）の化合物の好 ましいＲ２基。

ここで適用可能であるのは、所望により１個又はそれ以上のハロゲンで置換され たＣｌ−２アルキルである。ハロゲン原子は、好ましくはフッ素及び塩素、より 好ましくは塩素である。より好ましいＲ２基は、Ｒ２がメチル、又はフルオロ置 換アルキル、特にＣ１−２アルキル、例えば−ＣＦ３、ＣＨＦ２、又は＝ＣＨ， ＣＨＦ２部分であるものである。最も好ましいのは、ＣＨＦ２及びＣ８３部分で ある。

好ましいＲ６基は、所望により置換されたー（ＣＩ４ｚ）ａＡｒ部分（ここで、 ｑは好ましくは１である）、又は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり 、より好ましくはＲ６がアルギルの場合、さらに好ましいのはＲ５がＣ３，５ア ルキルの場合である。アルキル及びアリール部分の好ましい置換基は、Ｆ、Ｂｒ 、ＣＩ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ，、ＣＯ２Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−５ＣＨ， 、−ＮＨＣ（０）−ＮＲ，Ｒ，、−〇（○）Ｒ，Ｒ，、−ＮＨＣ（０）ＣＨ３、 −ＮＨ−（＝ＮＣＮ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（０）Ｃ（０）−ＮＲａＲｔ、− ＮＨ３０２ＣＨ３、−８（０）＝ＣＨ３、−ＮＨＣ（０）Ｃ（０）−０Ｒａ、よ り好ましい置換基は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−８（０）、ＣＨ３、−Ｎ Ｈ−Ｃ（０）−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨｓ、ＯＣＨ３、Ｃ０２Ｈ，Ｎｏ２、−ＮＨ −Ｃ（＝ＮＣＮ）−３ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−Ｎ）（２、−ＮＨ−Ｃ （０）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（０）−Ｃ（０）−ＣＲ６、又はＮＨ−Ｃ（０）− Ｃ（０）−ＮＲａＲｔである。好ましくは、Ａｒ部分はフェニルである。

式（Ｉ）、式（Ｉ　ａ）及び式（ｎ）の化合物の好ましいＲ，ｌｌ置換基、Ｈ， Ｃ，−２アルキル又はＯＣＨ３である。

好ましいのは、式（Ｉ）及び式（Ｉａ）［式中、Ｒ６は所望により置換された− （ＣＨ２）ａＡ　ｒ　（Ｑは０又は１）、或いは所望により置換されたＣ５−５ アルキル：Ｒ１は＝ＣＨ２−Ｃ５環状アルキル、−ＣＨｚ−Ｃｓ−ｓ環状アルキ ル、Ｃ４−６環状アルギル、テトラヒドロフラン、シクロペンチル、所望により １個又はそれ以上のフッ素で買換されたーＣＩ−，Ｃ５環状アルキル（ＣＨＪ２ −４０Ｈ：　Ｒ１はメチル又はフッ素で買換されたアルキル、Ｒ１はＣＮ、ＣＨ Ｆ２、ＣＦ３、又はＨＥＲ，はＨ，Ｃｌ−５アルキル又はＯＣＨ，、Ｙは酸素で ある］で示される化合物である。

より好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、及びＹが上記と同意義であり、Ｒ１がＡｒ 又は所望により置換されたー（ＣＨ２）、Ａｒ、ｑが１、Ａｒがフェニルであり 、Ｒ３がＨ，ＣＮ、メチル又はＣＨＦ　２、Ｒ４がＨ又はＣ３−４アルキルであ るものである。

所望により存在する置換基は、−ＮＨ−Ｃ（０）−ＣＨｓ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣ Ｎ）−８ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（０）−ＮＨｚ 、−ＮＨｚ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（０）−Ｃ（０）−ＮＨ２、又バー Ｎ　ＨＣ（０）　ＣＯ２ＣＨｓ　基カラ選択サレル。

最も好ましいのは、Ｒ１がシクロペンチル、メチル又はＣＦ２Ｈ，Ｒ３がＨ，Ｃ Ｎ又はＣＨ３、Ｒ４が水素、ＸがＹＲ２、Ｙが酸素、Ｒ２がＣＦ、Ｈ又はメチル 、Ｒ５が、−ＮＨ−Ｃ（０）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−３ＣＨｓ、− ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−Ｎ　Ｈ２、−ＮＨ−Ｃ（○）−ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ （ＣＨｓ）！、−ＮＨ−Ｃ（０）−Ｃ（○）−Ｎ　Ｈ２、又は−ＮＨＣ（０）Ｃ ○２ＣＨ，基で置換されたベンジルである化合物である。

特に好ましいのは、以下の化合物である・１−（４−アミノベンジル）−４−（ ３−フクロベンチルオキシ−４〜メトキンフエニル）−２−イミダゾリジノン： １−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）＝３−メチル−２−イミダプリンノン；４−（３−シクロペンチルオ キシー４−メトキンフェニル）−１−（４−ツメチルアミノベンジル）−２＝イ ミダゾリノノン。

４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジ ノン；１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン： Ｒ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− イミダゾリジノン、 Ｓ−（＋）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−２− イミダゾリジノン、 ５−（−）−１−（４−アミノベンジル）−４−＜　３−シクロペンチルオキシ −４〜メトキンフエニル）−２−イミダゾリジノン。

Ｒ（＋）−１−（４−アミノペンシル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン： ５−（−）４−（４−ベンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン。

Ｒ−（＋）−１−（４−ベンジルピリジル）−４−Ｃ３−シクロペンチルオキシ −４−メトキノフェニル）−２−イミダゾリジノン；５−（−）−１−（４−ア セトアミドベンジル）−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニ ル）−２−イミダゾリジノン；Ｒ−（＋）−１−（４−アセトアミドベンジル） −４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリ ジノン；５−（−）−１−（４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキンフェニル）−２−イミダゾリジノン：Ｒ−（＋）−１ −（４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−イミダゾリジノン：Ｒ〜（＋）−１−（４−ホルムアミドベ ンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イ ミダシリンノン。

５−（−）−１−（４−ホルムアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；１−（４−アセトアミ ド−３−ピッジルメチル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−２−イミダゾリジノン：５−（−）−４−（３−シクロベンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジル）−２−イミダ ゾリジノン：５−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（２，４−ジアセトアミドベンジル）−２−イミダゾリジノン：Ｒ −（＋）−４−（３−シクロペンチフレオキシー４−メトキシフェニル）−１− （２，４−ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノン：又はＲ−（＋）−４− （３−シクロペンチルレオキシ−４−メトキンフェニル）−１−（２，４−ジア セトアミドベンジル）−２−イミダゾリジノン。

別の態様は、ここで使用する、特に式（５）及び式（６）の新規な中間体である 。

式（５）の好ましい化合物の例としては、（２Ｒ）−及び（２Ｓ）〜１−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコニタンである。

本発明の化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する場合があり、ラ セミ形態及び光学活性形態で存在しうる。これら化合物の全ては、本発明の範囲 内にあると考えられる。

ここで使用するｒＣ＋−ｔアルキル」又は「アルキル」基という用語は、鎖長が 限定されなければ、炭素原子数１〜７の鎖状又は分枝鎖状の基を含むことを意味 し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチ ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する「アルケニル」という用語は、ビニル、１−プロペニル、２−プ ロペニル、２−プロピニル又は３−メチル−２−プロペニルを含むが、これらに 限定されない。

ここで使用する「シクロアルキル」又は「シクロアルキルアルキル」という用語 は、炭素原子数３〜７の基を含むことを意味し、例えば、シクロプロピル、シク ロプロピルメチル、シクロベンチル又はシクロヘキシルなどである。

ここで使用する「アリール」又は「アラルキル」という用語は、特記しない限り 、芳香族環又は炭素原子数６〜１０個の環系、好ましくは単環を意味し、例えば 、フェニル、ベンジル、フェネチル又はナフチルなどである。

ここで使用する「ハロ」という用語は、全てのハロゲン、即ち、クロロ、フルオ ロ、ブロモ及びヨードを意味する。

ｒｌ−（ＮＲ６）−２−イミダゾリル又は１−イミダゾリル」という語は、各々 、を意味する。

ｒｌＬ−１の生産を阻害する」又はｒＴＮＦの生産を阻害する」という用語は、 ａ）単球又はマクロファージ（これらに限定されないカリを含む全ての細胞によ るＩＬ−１のインビボ放出の阻害によって、各々、ヒトの過剰インビボＩＬ−１ 又はＴＮＦレベルを正常レベルに又は正常レベル以下に低下させること；ｂ）ヒ トの過剰インビボＩＬ−１又はＴＮＦレベルを、各々、翻訳又は転写レベルで、 正常レベルに又は正常レベル以下に下方調整すること、又はＣ）翻訳後事象とし て、ＩＬ−１又はＴＮＦレベルの直接合成の阻害によって下方調整することを意 味する。

ｒＴＮＦ媒介疾患又は疾患状態」という用語は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の生産に よって、或いはＩＬ−１又はＩＬ−６（これらに限定されないが）などの他のサ イトカインを放出させるＴＮＦによる役割を果すいずれの疾患状態をも意味する 。

即ち、ＩＬ−１が主成分であり、生産又は作用がＴＮＦに応答して悪化するか、 或いは分泌される疾患状態は、それゆえＴＮＦによって媒介される疾患状態と考 えられる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）がＴＮＦ−α（カチ ェクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）としても知られる）と厳密な構造的相同性を有 するので、又、各々が同様の生物学的応答を誘発し、同一細胞レセプターと結合 するので、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βは、共に、本発明の化合物によって阻害さ れ、かくして、特記しない限り、総体的にｒＴＮＦＪと称される。好ましくは、 ＴＮＦ−αが阻害される。

ここで使用する「サイトカイン」という語は、細胞の機能に影響を及ぼし、かつ 、免疫又は炎症応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの 分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインとしては、どの細胞がそれらを生 産するかにかかわらず、モノカイン及びリンフ才力インが挙げられるが、これら には限定されない。例えば、モノカインは、一般的には、マクロファージ及び／ 又は単球などの単核細胞によって生産及び分泌されるものを称するが、ナチュラ ルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、編層状細胞、骨髄間 質細胞、表皮ケラチノサイト、及びβ−リンパ球などの他の多くの細胞がモノカ インを生産する。リンフ才力インは、通常、リンパ球細胞によって生産されるも のを称する。本発明に関するサイトカインの例としては、インターロイキン−１ （ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（Ｉ Ｌ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）及び腫瘍壊死因子ベータ（Ｔ ＮＦ−β）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明によってＨＩＶ感染ヒトの処置への使用が意図されるサイトカインの阻害 は、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始及び／又は維持、及び／又は活性化Ｔ細胞媒介Ｈ ＩＶ遺伝子の発現及び／又は複製、及び／又は（ｂ）悪液質又は筋肉退化などの サイトカイン媒介疾患に関連したいずれかの問題に関連するサイトカインでなけ ればならない。特に阻害することが望まれるサイトカインは、ＴＮＦ−αである 。

式（Ｉ）の化合物の全ては、ＴＮＦの生産を阻害する方法、好ましくは、それを 必要とするヒトのマクロファージや単球、或いはマクロファージ及び単球による ＴＮＦの生産を阻害する方法に有用である。式（Ｉａ）の化合物の全ては、ＰＤ Ｅ■を阻害する方法及びそれによって媒介される疾患状態の処置に有用である。

哺乳動物は、好ましくは、内毒素性ショック、成人呼吸困難症候群、感染症又は 悪性疾患に伴う悪液質、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤ Ｓ、再潅流損傷、肺炎症、大脳マラリア、移植片対宿主反応、骨吸収症、慢性関 節リウマチ、リウマチ様を髄炎、骨関節炎、通風関節炎、湿疹、乾癖、日焼け、 結膜炎、又はビレシスから選択される疾患状態に罹患したヒトである。

調製方法： 式（Ｉ）の化合物の調製に関し、当業者は下記の実施例に概説する方法に従って 実施できる。ここに記載しない残りの式（Ｉ）の化合物の調製は、ここに開示し た方法と同様の方法によって調製すればよい。

Ｒ１がＣＮ以外であり、ＸがＢｒＳ　Ｉ、Ｎｏ□、アミン、ホルミルアミン又は Ｓ（○）、、・（ただし、ｍ′は１又は２）以外である化合物については、不活 性雰囲気下、室温で、式（２）： ［式中、Ｒ，は式（Ｉ）の化合物に関する定義と同じＲ，又はＲ３に変換可能な 基を意味し、Ｘは式（Ｉ）の化合物に関する定義と同じＸ又はＸに変換可能な基 を意味するコで示される化合物を、トリメチルシリルシアニドと、及び無水ヨウ 化亜鉛などの適当な触媒と、そのままで、或いはハロカーボンなどの適当な非反 応性溶媒の存在下で反応させる。中間体トリメチルシリルシアノヒドリンの形成 が完了すれば、溶媒が存在する場合にはこれを除去し、密閉容器中、不活性雰囲 気下、約４０℃にて、アルコールなどの適当な溶媒中で、残留物をアミン（ＮＲ １Ｒ２）と反応させ（ここで、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物に関する定義と同じであ るＲ４又はＲ４に変換可能な基を意味する）、式（３）で示される化合物を得る 。これは塩酸塩のような適当な酸塩に変換してもよい。

別法としては、式（３）の化合物は、式（２）の化合物を、アルコールなどの適 当な非反応性溶媒中、室温で、シアン化ナトリウム及び塩酸塩状態のアミンと反 応させるストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）合成法によって調製してもよい。重 炭酸ナトリウム飽和水溶液などの適当な酸捕獲剤の存在下、式（３）の化合物又 はその塩の、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル又はクロロギ酸メンチルな どの好適なハロギ酸アルキル又はハロギ酸アラルキルとの反応によって、式（４ ）：［式中、Ｒ６はアルキル、所望により置換されていてもよいベンジル、又は （−）−メンチルである］で示される化合物が得られる。

過剰のアンモニアの存在下、ＲＩｌが所望により置換されていてもよいベンジル 以外である式（４）の化合物のニトリルの、例えば、水素及びラネーニッケル触 媒などの触媒による還元によって、式（５）［式中、Ｒ５はＨである］で示され る化合物が得られる。

アルコール又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中、水酸化 ナトリウム水溶液などの適当な塩基の存在下、ＲｓがＨである式（５）の化合物 の環化によって、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＣＮ以外である式（Ｉ）の化合物が得 られる。

別法として、これらの化合物は、エチルエーテル、ＴＨＦなどの非反応性溶媒中 、水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤、又はアルコール性溶媒中、 貴金属又はラネーニッケルなどの適当な触媒の存在下、水素によって式（３）の 化合物のニトリルを還元し、て式（６） ［式中、Ｒ３はＨである］で示されるジアミンを得ることによって調製してもよ い。

炭酸水素ナトリウム飽和水溶液などの酸捕獲剤の存在下、低温で、トルエンなど の溶媒中、Ｒ１がＨである式（６）のジアミンとホスゲンとの反応によって、Ｒ ５がＨであり、Ｒ３がＣＮ以外である式（Ｉ）の化合物が得られる。別法として は、適当な溶媒中のＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール又は１．１−カルポニル ーシーコ。

２、４−　トリアゾールの使用によって、ホスゲン及び酸捕獲剤の使用が回避さ れて匹敵する量のこれらの化合物が得られる。

別法としては、Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＣＮ以外である式（６）の化合物におけ るα−ＮＨの、例えば、ｔ−プチルオキシ力ルボニル又はベンジルオキシカルボ ニル基による選択的保護、次いで、以下に記載するような適当なアルデヒド及び イミンによるイミン形成又はイミニウムイオン還元、次いで、α−Ｎ保護基の除 去によって、Ｒ５がＨ以外であり、Ｒ３がＣＮ以外である式（６）の化合物が得 られる。

Ｒ３がＨである場合の式（６）の化合物に関して前記したと同様に、Ｒ５がＨ以 外である場合の式（６）の化合物のジアミンの反応によって、Ｒ６がＨ以外であ る式（Ｉ）の化合物が得られる。

Ｒ６がＯＨである式（Ｉ）の化合物については、例えば、０℃で、タングステン 酸ナトリウム及び過酸化水素によって、Ｒ３がＨである式（５）の対応する化合 物をアルデヒドオキシムに酸化し、次いで、例えば、酸の存在下、シアノホウ水 素化ナトリウムによって該オキシム中間体を還元してＲ３がヒドロキシルである 式（５）の対応する化合物を得ることによって調製される。

Ｒ３がＣＦ、、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである式（１）の化合物は、以下に記載す る方法を使用して、式（２）の対応する化合物から調製される。

Ｒ３がＣＦ３である式（２）の化合物は、Ｒ８がＨである式（２）の化合物から 電気化学的に、ショク（Ｓｈｏｎｏ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ ミストリー　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、　５６．２０４（１９９１）の 方法によって得られる。

Ｒ３がＣＦ、又はＣＨＦ、である式（２）の化合物は、−７８℃で、メタリング 剤、次いで、ナツト（Ｎａｄ）ら、イズベスト（Ｉ　ｚｖｅｓｔ）、（１９５９ ）第７１頁：ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒｕｃｔ、）、 第５３巻、第１４８７７号及び第５３巻、第１７９３３号（１９５９）の方法に よるトリフルオロ酢酸又はジフルオロ酢酸による式（２ａ）　：で示される化合 物の処理によって得られる。

Ｒ３がＣＨ，Ｆである式（２）の化合物は、ローゼン（Ｒｏｚｅｎ）ら、ンンセ シス（ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＸ６）６６５．　（１９８５）の方法に従って、Ｒ８ がＣＨ３である式（２）の化合物の処理によって得られる。

ＸがＲ２Ｓであり、Ｒ３がＨである式（２）の化合物は、３−ヒドロキシ−４− 二トロベンズアルデヒドの、所望のハロゲン化Ｒ＋（ここで、Ｒ２は前記定義と 同じである）によるアルキル化、次いで、ＤＭＦ中、ＳＲ２ナトリウムによる処 理によって製造される。

ＸがＦ又はＣＩであり、Ｒ３がＨである式（２）の化合物は、（２−フルオロ又 はクロロ）−５−メチルフェノールの、所望のハロゲン化Ｒ３によるアルキル化 、次いで、Ｎ−プロモスクシンイミドによる臭化ベンジルの形成、次いで、エタ ノール中の２−二トロプロパン及びナトリウムエトキンドによる所望のアルデヒ ドへの転換によって製造される。

Ｒ５がＣＨ３である式（２）の新規化合物は、メチル金属の、Ｒ３が水素である 式（２）の化合物への添加、次いで、例えば、ニクロム酸ピリジニウムによる酸 化によって製造することができる。

Ｒ，Ｏ及びＸが式（Ｉ）における定義と同じである式（Ｉ）の化合物については 、Ｒ１及びＲ，（ＸがＹＲ２である場合）が共に水素である式（２）の対応する 化合物の、塩基、例えば、金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化物及びアルキ ル化剤Ｑ−Ｌ　（ここで、Ｑは前記定義のＲ１又はＲ２であり、Ｌは当該技術分 野で知られている適当な離脱基、例えばＣ１、Ｂｒ、■、トシル、メシル、又は トリフリルである）による、又はフッ素化エチレン、例えばテトラフルオロエチ レンによるアルキル化によって製造される。

別法としては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及び／又はＲ２が、当該技術分野にお いてよく知られている方法によって除去され、次いで、式（２）の化合物に関し て前記したと同様にアルキル化される、ペンシル又はメトキンメチル、エトキン メチル又はアセトニドなどの保護基である式（Ｉ）の化合物から製造される。Ｘ がアミン、モノアルキルアミン又はホルミルアミンである式（Ｉ）の化合物につ いて、このようなアルキル化は、Ｘがニトロ又は保護アミン、例えば、モノ−若 しくはノーＮ−ｔ−ブトキシカルボニル又はモノ−若しくはジ−Ｎ−ベンジルオ キシカルボニルである式（２）又は保護Ｒ，／Ｒ２式（Ｉ）化合物で行われ、次 いで、保護基は当業者に知られている方法によって除去される。

Ｒ３がＣＮ以外である式（Ｉ）の化合物について、ＸがＢｒ５ＩＳＮＯ２、アミ ン、ホルミルアミン又はＳ（０）ｍ・以外であり、ｍｏが１又は２であり、Ｒ５ がＨ以外である場合、還流温度で、クロロホルムなどの好適な溶媒中、Ｒ５がＨ である式（５）のアミンの、好適には置換されているアリール又はアルキルアル デヒドとの反応、次いで、塩酸塩又は酢酸塩などの好適な酸塩形成、イミニウム 塩の、例えば、メタノール中シアノホウ水素化ナトリウムによる還元によって、 Ｒ３がＣＮ以外であり、Ｒ５がＨ以外である式（５）の化合物が得られる。別法 としては、イミン又はイミニウム官能基の貴金属金属接触還元を使用してもよい 。これら化合物のほとんどについて、前記の環化によってＲ６がＨ以外である式 （Ｉ）の化合物が得られる。ニトロ基などのＲ３において塩基感受性官能基を含 有する式（５）のある種の化合物の場合、アミンなどの塩基安定性官能基への変 換は、環化前に行われる。

このようなアミンは、次いで、所望により、官能化されてよい。

Ｒ３がＣＮであり、ＸがＢｒ、ＩＳＮ○２又はホルミルアミン以外である式（Ｉ ）の化合物について、適当な溶媒中、Ｒ３がＨである式（２）の化合物の、ハロ ゲン化リチウム及びハロゲン化シリルとの反応、次いで、シロキサンなどの適当 な還元剤による還元によるシーケンス開始によって、Ｘｌがハロゲン化物である 式（７）の化合物が得られる。別法としては、Ｒ３がＨである式（２）の化合物 の、ホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤による還元によって、ＸｌがＯＨ である式（７）の化合物が得られる。このような式（７）の化合物の、例えば、 三塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、臭化第二銅又は四臭化炭素及びトリフ ェニルホスフィン［式中、Ｘｌはハロゲン化物である］で示される化合物が得ら れ、ンアニドによるハロゲン化物置換によって式（８）・ ［式中、Ｒ３及びＲ８はＨであるコで示される化合物が得られ、これは、不活性 雰囲気下、低温で、ＬＤＡ又はアルキルリチウム又はリチウムへキサメチルシン ラジドなどの強塩基と反応させ、次いで、例えば、イソシアン酸トリメチルシリ ルとの反応、及び適当な後処理によって、Ｒ３がＣ０ＮＨ，であり、ＲｏがＨで ある式（８）の化合物が得られるか；又は、次いで、例えばクロロギ酸メチルな どのハロギ酸アルキル又はハロギ酸アリールとの反応によって、Ｒ３がＣ００Ｒ ｓであり、ＲｏがＨである式（８）の化合物が得られる：このような化合物のこ のＣＯＯＲ８基は、当業者によく知られている標準的な技術のいずれかによって 、この段階で、又は後の段階で、ＣＯＮＨ２基に転換してもよい。別法としては 、Ｒ３が０００Ｒ８であり、Ｒ，がＨである式（８）の化合物は、二次酸アルキ ル又は二次酸アリール、例えば二次酸メチルの存在下、不活性雰囲気下、室温又 は高温で、Ｒ３及びＲｏがＨである式（８）の化合物の、水素化ナトリウム又は 水素化カリウムなどの金属水素化物との反応によって得てもよい。Ｒ３がＨであ る式（２）の化合物は、メチルメチルスルフィニルメ゛チルスルフィド及び水酸 化ナトリウムなどの塩基との反応の如き多くの公知の方法、次いで、例えばアル コール性酸による処理によって、ＸｌがＣＯＯＲ４である式（７）の化合物にホ モログ化してもよい、好適な塩基によるＸｌがＣＯＯＲ４である式（７）の化合 物のアニオンの発生、次いで、例えば、塩化ンアノーケン又はチオンアン酸２− タロロベンジルとの反応によってＲ３がＣＯＯＲ４であり、ＲｏがＨである式（ ８）の化合物が得られる。

適当な溶媒中、適当な塩基による第３アニオンの発生、次いで、例えば、アジ化 ２．４．６−ドリイソブロピルーベンゼンスルホニル又はアジ化物の他の電子源 との反応によって、Ｒ８がＣＯＮＨ２であり、Ｒ８がＮ、である式（８）の化合 物が得られる。例えば、貴金属又はラネーニッケル触媒を用いた水素添加による アジド基及びニトリル基の還元によって、Ｒ１がＨであり、Ｒ８がＣＯＮＨ２で ある式（６）の化合物が得られる。前記と同様のこのジアミンの環化、次いで、 例えば無水トリフルオロ酢酸によるアミド脱水によって、Ｒ４及びＲ５がＨであ り、Ｒ３がＣＮである式（Ｉ）の化合物が得られる。

別法としては、Ｒ３がＣＯＮＨ２であり、Ｒ，がＮ３である式（８）の化合物に ついて、例えば、炭素上１０％パラジウム及び１当量の酢酸、又は別法としては テトラヒドロフラン／水などの適当な溶媒中のトリフェニルホスフィンによる接 触水素添加を使用するアジド基のアミンへの選択的還元、次いで、前記と同様の 好適なハロギ酸アルキル又はハロギ酸アラルキルとの反応によって、Ｒ４がＨで あり、Ｒ８がＣ０ＮＨ，である式（４）の化合物が得られる。前記と同様のニト リル還元によって、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒ３がＣＯＮＨ２である式（５） の化合物が得られる。環の環化、Ｒ３アミドのニトリルへの脱水によって、Ｒ４ 及びＲ５がＨであり、Ｒ１がＣＮである式１の化合物が得られる。

別法としては、Ｒ４及びＲ３がＨであり、Ｒ１がＣ０ＮＨｚである式（５）の化 合物のアミノ基は、好適には、当該技術分野で知られているように製造されたカ ルボベンジルオキシ又はｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護してもよ（、当業 者によく知られている方法によってＲ３アミドのニトリルへの脱水が行われ、ア ミンが脱保護され、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒ８がＣＮである式（５）の化合 物が得られる。このような式（５）の化合物のアミン基は、前記と同様にホモロ グ化して、Ｒ５がＨ以外である式（５）の化合物が得られる。環化、次いで、適 当な官能基操作（例えば、還元、アシル化、脱保護、酸化など）によってＲ３が ＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ以外である式（Ｉ）の化合物が得られる 。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）で示される別の化合物から製造し、当該技術分野 で知られているように、例えば、Ｒ４が０−アセテートである場合は、ヒドロキ シルとしてのＲ４からのアセチル化によって官能的に修飾してもよい。Ｒ５が（ ＣＨ２）ｑＡｒ又はＣ２−６アルキルである化合物は以下のように置換される： 例えば過酸化物を用いた酸化によってＮＨ，誘導体からＮＯ□：触媒金属シアン 化物、例えばＮａＣＮを含むか、或いは含まずに、及びＣＨ３０Ｈ中のＨＮＲ， Ｒ，と加熱することによって、−ＣＯ２ＣＨ３からＣ（０）ＮＲ８Ｒ，；例えば ピリジン中のＣＩ　Ｃ（０）Ｒ８を用いて一〇Ｈから一〇Ｃ（０）Ｒ６：アルキ ルイソチオシアナート又はチオンアン酸を用いて−ＮＨＲａから−Ｎ　Ｒａ　− Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ７；クロロギ酸アルキルを用いて−ＮＨＲ，からＮＲ ，Ｃ（○）ＯＲ，：例えばＨＮ＝Ｃ＝○又はＲ，Ｎ＝Ｃ＝Ｏのようなイソンアナ ートでの処理によって−ＮＨＲａから−ＮＲ，Ｃ（０）ＮＲＩＩＲ，；ピリジン 中Ｃ１−Ｃ（０）Ｒ６での処理によって−ＮＨＲ６から−ＮＲ６−Ｃ（０）Ｒ６ ；アルコール中での加熱によってＨｘＮＲａ”０Ａｃ−を用いて−Ｃ（ＮＲｅＲ ７）ＳＲａから−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｅＲ７；不活性溶媒、例えばアセトン中、 Ｒ６−Ｉを用いて−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ２から−Ｃ（ＮＲａＲｔ）ＳＲａ；ＨＮＲ １１Ｒ７を用いてＣ（Ｓ）ＮＨ，からＲ６又はＲ７が水素以外である一Ｃ（Ｓ　 ）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｔ　：無水アルコール中での加熱によってＮＨ，ＣＮを用いて −Ｃ（”ＮＲａＲｔ）ＳＲｓから、又はＥｔＯＨ中のＢｒ−ＣＮ及びＮａＥｔＯ −での処理によってＣ（＝ＮＨ）−ＮＲ，Ｒ，からＣ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ，Ｒ？ ；（ＲａＳ）２Ｃ＝ＮＣＮでの処理によってＨＮＲ６からＮＲ６−Ｃ（＝ＮＣＮ ）ＳＲ６；ピリジン中での加熱によるＣＩ　５ＯｚＲｅでの処理によってＨＮＲ ６から−ＮＲ，ＳＯ□Ｒ６，ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニ ル）−１，３，２，４−ジチアジホスフエタン−２，４−ジスルフィド］での処 理によって−ＮＲ，Ｃ（○）Ｒａから−ＮＲ，Ｃ（Ｓ）Ｒｅ：無水トリフリック 酸及び塩基を用いてＨＮＲ６からＮ　Ｒａ　Ｓ　Ｏ２ＣＦ　３；例えば塩化メチ ルオキサリル及びトリメチルアミンのような塩基を用いて−ＮＨＲ，からＮＲ６ Ｃ（０）−Ｃ（○）−０Ｒａ；ＨＮＲｓＲｔを用いて−ＮＲ６Ｃ（０）−Ｃ（０ ）−０Ｒ６から−ＮＲａＣ（０）−Ｃ（０）−ＮＲｅＲｔ：クロロホルム中、２ −クロロアセトアルデヒドとの加熱によって−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ，から１（Ｎ Ｒａ）−２−イミダゾリル。

Ｘが５（０）、・−０１−６アルキルであり、ｍは１又は２である化合物につい て、最終化合物は、合成工程（Ｃ）おけるＣＯＮＨ２基をンアノ基に脱水した後 、当業者によく知られている条件下、例えば、３−クロロ過安息香酸のような過 酸を用いて中間体−８−アルキル生成物を酸化することによって−５−Ｃ＋−ａ アルキル基から得られる。ＸがＢｒ１　Ｌ　Ｎｏｔ、アミン又はホルミルアミン である化合物については、これらの化合物の合成は、好適に保護されたアミンを 使用して前記のいずれかの工程によって行われる。このような保護基は、当業者 に知られており、グリーン、ティ（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ、）、有機合成における保 護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ）、ウイソイーパプリシャーズ、ニューヨーク（１９８１）に簡単に開 示されている。この内容は本明細書中に引用記載する。

特に、Ｘがホルミルアミンである式（Ｉ）の化合物について、最後の工程で、Ｘ がＮＨ２である化合物をホルミル化することによって形成され、保護基の、アミ ン官能基からの除去によって得られる。多（の場合に脱保護アミンの使用は、基 をＮＨＣＨ○基に適当にアシル化させるか、又はそれをＮＯ２基に酸化させる。

当業者によく知られている方法によるジアゾ化及び置換によって所望のＢｒ又は Ｉ基が得られる。即ち、ＸがＢｒ又は■である式（Ｉ）の化合物は、同様の脱保 護アミン、アミンのジアゾ化、及びジアゾニウム置換に関するＰＣＴ／ＵＳ９１ １０４７９５の技術を使用して製造してもよく；或いは、ＸがＮＯ，である式（ Ｉ）の化合物については、アミンのニトロ基への酸化による同様の脱保護アミン に関するＰＣＴ／ＵＳ９１１０４７９５の技術を使用して製造してもよい。

処置の方法 ヒト及び他の哺乳類を処置するために、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩 を使用するためには、通常、標準的な薬事業務に従って、薬剤組成物として処方 する。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト又は他の哺乳類におい て、かかるヒト細胞、例えば、単球及び／又はマクロファージ（これらに限定さ れない）によるＴＮＦ生産によって悪化したり、それに起因する疾患状態、特に 過剰又は非制御的なＴＮＦ生産に起因する疾患状態を予防的又は治療的に処置す るための薬剤の製造に使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦ生産 を制御して、正常なレベル、場合によっては、はぼ正常なレベルに戻すように、 ＴＮＦ生産を阻害するのに充分な量で投与して、この疾患状態を改善又は予防す る。

ＴＮＦの異常なレベルは、本発明では、１）］、ｍｌあたり１ピコグラムより多 いか、或いは等しい遊離の（細胞非結合性の）ＴＮＦ：　２）ＴＮＦ関連細胞： 又は３）ＴＮＦが生産される細胞又は組織における基礎レベル以上のＴＮＦ　ｍ ＲＮＡの存在というレベルを構成する。

式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト又は他の哺乳類にお いて、ＰＤＥ　ｒＶの阻害によって媒介される疾患状態、例えば、喘息、アレル ギー性又は炎症性疾患（これらに限定されない）を予防的又は治療的に処置する ための薬剤の製造に使用することができる。式（Ｉａ）の化合物は、ヒト又は他 の哺乳類のかかる疾患を処置するのに充分な量で投与する。

本発明の化合物を本発明に従って投与する場合には、許容できない毒物学的な効 果は全く予想されない。

式（Ｉ）の化合物は、過剰又は非制御的なＴＮＦ生産によって媒介される疾患状 態の治療に使用しうる１例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様を髄炎、骨関節 炎、通風関節炎及び他の関節炎状態：敗血症、敗血症性シヨツク、内毒素性シヨ 、・り、グラム陰性菌敗血症、中毒性ショック症候群、成人呼吸困難症候群、大 脳マラリア、慢性肺炎症、珪肺症、肺サルコイドーシス、創吸収症、再潅流損傷 、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症によ る熱及び筋肉痛、感染症又は悪性疾患に伴う悪液質、急性免疫不全症候群（ＡＩ ＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成 、癲痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ビレ７ス、ＡＩＤＳ、及びサイト メガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、及びヘルペトウイルス科 のウィルスなどの他のウィルスによる感染症。

式（Ｉ）の化合物は、過剰なＴＮＦ生産によって媒介されるか、或いは悪化する 炎症性の局所的疾を、例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様を髄炎、骨関節炎 、通風関節炎及び他の関節炎性症状、炎症を起こした関節、湿疹、乾癖や、日焼 けなどの他の炎症性の皮膚の症状１結膜炎を含む炎症性の眼の症状：ビレンス（ ｐｙｒｅｓｉｓ）、痛み、及び炎症に関連する他の症状（これらには限定されな い）を、それぞれ処置するか、或いは予防する際に、同様に局所的に使用しても よい。

式（Ｉ）の化合物は、獣医の分野に関連して、ウィルス感染症などのＴＮＦ媒介 疾患の処置に使用してもよい。かかるウィルスの例としては、ネコ免疫不全ウィ ルス（ＦＩＶ）又は他のレトロウィルス感染症、例えば、ウマ伝染性貧血ウィル ス、ヤギ関節炎ウィルス、ビスナウィルス、ヒツジ慢性進行性肺炎ウィルス及び 他のレンチウィルスなどが挙げられる。

更に、サイトカイニンの中でも、ＴＮＦ生産が先行し、ＩＬ−１及び他のサイト カイニンの機能を増大させるのに対し、これら分子の間の如何なる関係が炎症関 連疾患状態に寄与するのかについては、明確なデータはない。本発明では、多く の生物学的疾患状態が、ＴＮＦ生産の場合と同様に、インターロイキン−１（Ｉ Ｌ−１）活性に起因するものと考える。ＩＬ−１活性に関する包括的なリストは 、ディナレロ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ）　［ジャーナル・オブ・クリニカル・イム ノロジー（Ｊ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、　５（５）、　 ２８７−２９７　（１９８５）］に見い出すことができる。

これら効果のいくつかは、他者によって、ＩＬ−１の間接的効果として記載され ていることに注目すべきである。ＩＬ−１の無数の既知である生物学的活性とし ては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘起、プロスタグランジンやコラゲナー ゼの生産の刺激、好中球の走化性、急性期タンパクの誘起及び血漿の鉄レベルの 抑制などが挙げられる。これらの疾患状態は、ＴＮＦ活性の適当な疾患状態とも 考えられ、それゆえ、式（Ｉ）の化合物はそれらの処置に同様に有用でもあり、 式（Ｉ）の化合物の使用が、特にここに記載したＴＮＦ媒介疾豐状態に単純に限 定されると考えるべきではない。式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１が相 乗的に作用するので、ＩＩ、−１媒介疾患状態に効能があるはずである。ＴＮＦ も同様に、場合によっては、ＩＬ−１の放出を媒介するので、ＴＮＦレベルの低 下はＩＬ−１が主要な成分である疾患状態の治療に有用でありうる。それゆえ、 本発明は、有効なＴＮＦ生産阻害量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩は、ヒトの単球及び／又はマクロファージによる過剰又は非制御的なＩ　 Ｌ−１生産によって悪化するか、或いはそれに起因する、特にＩＬ−１が主要な 成分である、かかるヒトの疾患状態を予防的又は治療的に処置するのに有用であ る。

免疫機能不全又はサイトカイン媒介疾患に関連した問題を示すＨＩＶに感染した ヒトを処置し、かつモニターする方法は、ハンチ（Ｈａｎｎａ）　［ＷＯ９０／ １５５３４．１９９０年１２月２７日付］に教示されている。一般に、初期の処 置法は、式（１）の化合物によって他のＴＮＦ媒介疾患状態のＴＮＦ活性を阻害 する際に有効であることが知られている方法を模倣することができる。治療した 個体は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８比、及び／又は逆転写酵素やウィルスタンパク のレベルなどのウィルス血症の測定値、及び／又は悪液質や筋肉の退化などのモ ノカイン媒介疾患に関連した問題の進行度を定期的にチェックする。通常の処置 法を続けても、効果が見られなければ、モノカイン活性阻害剤の投与量を、例え ば１週間あたり５０％だけ、増大させる。

式（Ｉ）の化合物は、従来の手順に従い、かかる薬剤を、ＴＮＦ媒介疾患状態を 処置するか、或いは式（Ｉａ）の化合物の場合には、ＰＤＥ　ＴＶ阻害剤として 使用するための所望の治療活性を生み出すのに充分な量で標準的な薬学的担体と 組み合わせることによって調製された従来の投与形態で、経口的に（この経路が 活性な場合）、局所的に、非経口的に、又は吸入によって投与すればよい。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒト及び他の哺乳類の処置 に使用するためには、通常、標準的な薬事業務に従って薬剤組成物として処方す る。

本発明の薬剤組成物は、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容さ れる担体又は希釈剤を含有する。式（１）の化合物は、従来の手順に従い、式（ Ｉ）の化合物を、それぞれＴＮＦ生産阻害活性を生み出すのに充分な量で、標準 的な薬学的担体と組み合わせることによって調製された従来の投与形態で投与さ れる。

これらの手順には、所望の製剤に適するように、成分を混合し、造粒し、及び圧 縮又は溶解することが含まれうる。

用いられる薬学的担体は、例えば、固体又は液体のいずれでもよい・固体担体の 例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ ン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる 。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられ る。同様に、担体又は希釈剤には、グリセリンモノステアレート又はグリセリン ジステアレートの単独又はワックスとの組合せなどの当該分野で公知の時間遅延 物質を含有させてもよい。

式（１）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩（存在すれば）のうち、い くつかは経口的に活性であるが、種々様々な薬剤形態で使用することができる。

薬学的に許容される塩の調製は、この化合物自体の性質によって決定され、当業 者が容易に利用可能な従来の技術によって調製することができる。それゆえ、固 体担体を使用すれば、製剤は、錠剤にしたり、粉末状又はペレット状で硬質ゼラ チンカプセルに入れたり、或いはトローチ剤（ｔｒｏｃｈｅ又はｌｏｚｅｎｇｅ ）の形態とすることができる。固体担体の量は、様々な値を取りつるが、好まし くは約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、 乳剤、軟質ゼラチンカプセル、アンプルや非水溶液懸濁剤などの無菌注射液の形 態である。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、硬質ゼラチンカプセル の殻の中に上記の担体を用いた通常のカプセル化が適当である。組成物が軟質ゼ ラチン殻カプセルの形態である場合、分散剤や懸濁剤を調製するのに通常使用さ れる薬学的担体としては、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩又は油を考 えればよく、軟質ゼラチンカプセルの殻の中に入れられる。シロップ製剤は、一 般的には、例えば、エタノール、グリセリン又は水などの液体担体中における、 香味料や着色料を含んだ上記化合物又は塩の懸濁液又は溶液からなる。

局所的な投与における治療効果に必要な式（１）の化合物の量は、もちろん、選 択した化合物、症状の性質や重篤度、及び動物が受ける治療によって、様々な値 を取るが、最終的には、医師の裁量による。

全身投与とは、経口的、静脈内、腹腔内及び筋肉内の投与を意味する。

局所投与とは、非全身的な投与であって、化合物を、表皮の外部や口腔内に塗布 したり、かかる化合物を、耳や眼、鼻、及び該化合物が著しく血流中に進入しな い箇所に吸入することを含む。

ここで使用されている「非経口的」という用語には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻 腔内、直腸内、膣内又は腹腔内への投与が含まれる。皮下及び筋肉内への非経技 術によって調製すればよい。

典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエ チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レクチン、落花生油又はゴマ油を含 有する、無菌の水性又は非水性の担体中における上記化合物又は塩の溶液又は懸 濁液からなる。非経口投与による、ＴＮＦ生産の阻害に関する毎日の投与量は、 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を遊離塩基として計算して、約 １００１　ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ約４０ｍｇ元ば約０　、００１　ｍｇ／Ｋｇ 〜４０　ｍｇ／Ｋｇが適当である。

式（１）の化合物は、経口的に投与してもよい。経口投与に対する各投与単位は 、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、遊離塩基として計算して 、１１１ｇ〜１００　ｌｌ１ｇが適当であり、好ましくは１ｏｍｇ　〜３０！Ｉ ｇを含有する。

経口投与に対する毎日の投与量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され る塩を遊離塩基として計算して、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜１００　ｍｇ／Ｋｇ 、好ましくは０、０１　ｍｇ／Ｋｇ〜４０　ｍｇ／Ｋｇが適当である。有効成分 は、活性を示すのに充分なように、１日に１〜６回投与すればよい。

式（Ｉ）の化合物は、吸入によって投与してもよい。「吸入」とは、鼻腔内及び 経口吸入投与を意味する。かかる投与に適当な投与形態、例えば、エアロゾル製 剤又は用量計量型吸入器などは、従来の技術によって調製すればよい。鼻腔内及 び経口吸入投与に対する式（Ｉ）の化合物の毎日の投与量は、約１０〜約１２０ ０ｍｇが適当である。

吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与しうる溶液、懸濁液又は乳剤の 形態、又はノクロロジフルオロメタンやトリクロロフルオロメタンなどの従来の 噴射剤を用いたエアロゾルの形態である。

上記組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤又は用量計量型エアロ ゾルなどであることが好ましく、患者は彼自身が単位用量を投与すればよい。

式（Ｉ）の化合物は、局所的に投与してもよい。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は 、過剰のＴＮＦ生度によって媒介されるか、或いは悪化する炎症性の局所的疾患 状態、例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様を髄炎、骨関節炎、通風関節炎及 び他の関節炎の症状、炎症を起こした関節、湿疹、乾癖、又は日焼けなどの他の 炎症性の皮膚の症状：結膜炎を含む炎症性の眼の症状：ビレシス（ｐｙｒｅｓｉ ｓ）、痛み、及び炎症に関連した他の症状を、それぞれ処置又は予防するには、 局所的に投与すればよい。

ＴＮＦ生産を阻害する式（Ｉ）の化合物の適当な用量は、局所的投与に対しては 、約０．０１＋ａｇ〜約１００ｍｇの塩基であり、最も好ましい投与量は、約０ ．０１＋ｇ〜約３０＋ｉｇ、例えば毎日２又は３回投与される０、００３ｍｇ〜 １０＋＋＋ｇである。

有効成分が原料化学物質として単独で投与することが可能な場合、それが薬剤組 成物として存在することが好ましい。有効成分は、局所投与の場合には、製剤の ０．００１％〜１０％Ｗ／Ｖ、例えば１重量％〜２重量％からなる。それは、製 剤の１０％ｗ／ｖ程度からなるが、好ましくは５％ｖ／ｖを越えることはなく、 より好ましくは０．１％〜１％ｖ／ｖからなる。

本発明の製剤は、１種又はそれ以上の担体と、所望により他の治療成分と共に、 有効成分を含有する。担体は、製剤の他の成分と共存することができ、その受領 者にとって有害ではないという意味で、「許容され」なければならない。

局所投与に適する製剤としては、皮膚を通して炎症部位に浸透するのに適した液 体又は半液体の製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏 剤又はペースト剤、及び眼や耳、鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。

本発明による滴剤は、無菌の水性又は油性の溶液又は懸濁液から構成すればよく 、殺菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は他の適当な防腐剤の水溶液であって、好 ましくは界面活性剤を含む適当な水溶液に有効成分を溶解することによって調製 しつる。次いで、得られた溶液は、濾過によって清澄化し、適当な容器に移し替 えればよい。次いで、この容器を密封し、オートクレーブにかけるか、或いは９ ８〜１００℃で半時間維持することによって滅菌する。或いは、上記溶液を濾過 によって除菌し、無菌技術によって容器に移し替えればよい。滴剤に含有させる のに適した殺菌剤及び殺真菌剤の例としては、酢酸フェニル硝酸又は酢酸（０゜ ００２％）、塩化ベンザルコニウム（０，０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（ ０゜０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶剤としては、グリセリン 、希釈アルコール及びプロピレンアルコールが挙げられる。

本発明によるローション剤としては、皮膚や眼への塗布に適したものが挙げられ る。眼科用のローション剤は、所望により殺菌剤を含む無菌水溶液から構成すれ ばよく、滴剤を調製する方法に類似した方法によって調製すればよい。皮膚に塗 布するためのローション剤又はリニメント剤には、更に乾燥を速め、皮膚を冷却 する薬剤、例えばアセトンやアセトンなど、及び／又は、グリセリンなどの保湿 剤又はヒマシ油や落花生油などの油を含有させてもよい。

本発明によるクリーム剤、軟膏剤又はペースト剤は、有効成分を含む外用の半固 体製剤である。それらは、細かく砕いたり、粉末状にした有効成分を、単独で、 或いは、水性又は非水系の液体中における溶液や懸濁液として、適当な機械を用 いて、油分を含む又は含まない基剤と混合することによって製造すればよい。こ の基剤としては、硬質、軟質又は液体パラフィン、グリセリン、蜜蝋、金属石鹸 ：粘滑剤、アーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマシ油又はオリーブ油などの 天然起源の油、羊毛脂又はその誘導体、或いは、プロピレングリコール又はマク ロゴールなどのアルコールと組み合わせたステアリン酸又はオレイン酸などの脂 肪酸が挙げられる。この製剤には、適当な界面活性剤、例えば、ソルビタンエス テル又はそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性又は非イ オン性界面活性剤を含有させてもよい。また、懸濁化剤、例えば天然ゴム、セル ロース誘導体、又はシリケイノヤス・ンリカス（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ　５ｉ ｌｉｃａｓ）などの無機物質、及びラノリンなどの他の成分を含有させてもよい 。

薬学的に許容される担体又は希釈剤の形態及び性質が、それと組み合わせるべき 有効成分の量、投与の経路及び他の公知の可変要素によって定まることは、当業 者が理解するところである。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の個々の投与に関する至適な量 及び間隔が、処置する症状の性質及び程度、投与の経路及び部位、及び治療する 特定の患者によって決定されることや、かかる至適条件が従来の技術によって決 定できることは、当業者が理解するところである。至適な処！法、即ち所定の日 数にわたって１日あたりに与えられる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩の投与回数が、従来の処置決定試験法を用いて当業者が確認できること（ ま、当業者が認識するところである。

ヒト単球によるインビトロＴＮＦ生産に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果 ヒト単球によるインビトロＴＮＦ生産に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、 バドガー（Ｂａｄｇｅｒ）ら［ＥＰＯ公開出願０４１１７５４＾２．１９９１年 ２月６日付］及び／ＸＸナナＨａｎｎａ）　［Ｗ０９０／１５５３４．１９９０ 年１２月２７日付−］に記載のプロトコルによって測定することができる。式（ Ｉ）の化合物は、上記のアッセイにおいて、ＬＰＳに誘発されたヒト単球のＴＮ Ｆ生産の阻害に対して、０．０１〜約〉３．０のＩＣ３゜値を示した。例えば、 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジ ノンは、上記のインビトロ・アッセイシステムにおいて、０２μＭのＩＣ５０値 を示した。

内毒素ショックに関する２つのモデルを利用して、式（１）の化合物のインビボ ＴＮＦ活性を決定した。これらのモデルに用いたプロトコルは、ノくトガ−（Ｂ ａｄｇｅｒ）ら［ＥＰＯ公開出願０４１１７５４Ａ２．１９９１年２月６日付］ 及びノ１ンナ（Ｈａｎｎａ）　［ＷＯ９０／１５５３４．１９９０年１２月２７ 日付］に記載されている。

４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジ ノンは、内毒素の注射によって誘発されたＴＮＦの血清レベルが約５７％減少す るという正のインビボ応答を示した。

ここに提示したデータは、本発明の化合物が哺乳類のＴＮＦ生産を阻害すること を示している。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、ヒトにおける単球やマクロファ ージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生産を阻害するのに有用である。

有用性モデルＢ 式（Ｉ　ａ）の化合物のホスホジェステラーゼ阻害活性及び選択性は、５つの異 なるＰＤＥイソ酵素からなる１セツトを用いて決定することができる。異なるイ ソ酵素の起源として用いる組織は、以下のとおりである：１）ＰＤＥ　Ｉａ、イ ヌの気管筋；２）ＰＤＥ　Ｉｂ、ブタの大動脈；　３）ＰＤＥ　Ｉｃ、モルモッ トの心臓＝４）ＰＤＥ　ｍ、モルモットの心臓：及び５）　ＰＤＥ　ｒｖ、ヒト の単球。ＰＤＥＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ及び■は、標準的なりロマトグラフィー技術［ トーフィ−（Ｔｏｒｐｈｙ）及びチースリンスキー（Ｃｉｅｓｌｉｎｓｋｉ）、 モレキュラー・７フーマ：１０ジー（Ｍｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３ ７　：　２０６−２１４．１９９０］を用いて部分的に精製した。ＰＤＥｒＶは 、陰イオン交換の後、ヘパリン−セファ０−ス・クロマトグラフィー［ホワイト （Ｗｈｉｔｅ）ら、　ＦＡＳＥＢ　Ｊ、　４　＾１９８７１９９０コを連続して 用いることによって、速度論的に均質になるまで精製する。

ホスホジェステラーゼ活性は、トーフィ−（Ｔｏｒｐｈｙ）及びチースリンスキ ー（Ｃｉｅｓｌｉｎｓｋｉ）　［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏ１．　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３７　：　２０６−２１４、１９９０］のプロトコ ルに記載されているようにアッセイする。式（Ｉａ）の化合物のＩＣ，。は、０ １ｇＭ〜３０μＭの範囲内である。

有用性の実施例Ｃ 選択されたＰＤＥ　ｒＶ阻害剤が未処理組織におけるｃＡＭＰ蓄積を増大させる 能力は、多量のＰＤＥ　ｒＶを含むことが示されているヒト単球細胞系であるＵ −９３７細胞を用いて評価する。未処理細胞におけるＰＤＥ　ＴＶ阻害活性を評 価するためには、未分化Ｕ−９３７細胞（約１０’細胞／反応管）を、様々な濃 度（００１〜１００μＭ）のＰＤＥ阻害剤と１分間インキュベートし、更に１μ ＭのプロスタグランジンＥ２と４分間インキュベートした。反応開始５分後、１ ７．５％過塩素酸の添加によって細胞を溶解し、ＩＭの炭酸カリウムの添加によ ってｐＨを中和し、ｃＡＭＰ含有量をＲＩＡで評価した。このアッセイの一般的 なプロトコルは、ブルーカー（Ｂｒｏｏｋｅｒ）らの環状ＡＭＰ及び環状ＧＭＰ のラジオイムノアッセイ（Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎａｓｓａｙ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉ ｃ　ＡＭＰ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｉｃ　ＧＭＰ）　［アドバンスト・サイクリック ・ヌクレオチド・リサーチ（Ａｄｖ、　ＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒ ｅｓ、　）、　１０　：　１−３３．１９７９］に記載されている。式（Ｉａ） の化合物のＥＣ，、は、０．３　ｕＭ〜＞　１０　ｕＭの範囲内である。

合成の実施例 以下の実施例は例示であって、本発明の化合物を限定するものではない。

実施例１ ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジ ノン３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０，０ｇ、 ４５゜４關ｏ１）、トリメチルシリルシアニド（７，６ｍｌ、　５７ｓｍｏｌ） 及び痕跡量の無水ヨウ化亜鉛の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。

３０分後、メタノール中における無水アンモニアの冷溶液（６，２Ｍ、　３６ｍ ｌ、　２２３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密閉した反応容器中、４０℃で ３時間撹拌した。この容器を通気し、液体を真空中で取り出す。得られた油状物 をメタノールに再溶解し、濃塩酸（５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）及びエーテルを添加 して、固形物を生成させた。これをエーテルで充分に洗浄し、乾燥させて、２− アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニト リルの塩酸塩を灰色がかった白色の粉末（１１゜８ｇ、９２％）として得た。

融点１６４〜１６６℃（分解）。

Ｎ９．９１；実測値：Ｃ５９，３０，Ｈ６，９１，Ｎ９．８７゜２−アミノ−２ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル塩酸塩 （２，８３ｇ、１００１１１１０１）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍ ｌ）に懸濁し、塩化メチレン（２５ｍｌ）を添加した。この混合物を、すべての 固形物が溶解するまで、アルゴン雰囲気下で激しく撹拌し、次いで、エチルクロ ロホルメート（１，９ｍｌ、１９．　Ｏｍｍｏｌ）を一度に添加した。更にエチ ルクロロホルメー）（０，５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を１．２及び３時間目に添 加した。４時間後、この混合物を分配し、塩化メチレンを希塩酸で洗浄し、（炭 酸カリウムで）乾燥させた。

エーテル／ヘキサンから再結晶させて、表題化合物の固形物（３，０ｇ、９３％ ）を得た：融点１００〜１０１℃。

元素分析二計算値（Ｃ，）Ｈ２２Ｎ２０４として）：Ｃ６４，１３，Ｈ６，９７ ，Ｎ８．８０：実測値：Ｃ６３，８９，Ｎ７．０４．Ｎ８．７２゜２−エトキシ カルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） アセトニトリル（３，０ｇ、　９．４ａ＋ｍｏｌ）及び濃アンモニア水（２，５ ｍ１）を、エタノール（７０ｍｌ）中におけるラネーニッケルの懸濁液（水中に おける５０％懸濁液の３０ｍ１、エタノールで３回洗浄）に添加した。この混合 物を６０ｐｓｉで３時間水素化し、塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過し、 蒸発処理に付した。

残渣を塩化メチレンと希塩酸水溶液とに分配し、有機層を捨てた。水層を炭酸ナ トリウム飽和水溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出し、（炭酸カリウムで） 乾燥させた。溶媒を蒸発させて、２−エトキシカルボニルアミノ−２−（３−シ クロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）エチルアミン（３，０ｇ、１００ ％）・融点７９〜８４℃。

Ｎ８．６３；実測値：Ｃ６２，７０，Ｈ８，１７，Ｎ８．４７゜エタノール（１ ｍｌ）中における２−エトキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−エチルアミン（４０ｍｇ、　０．１２ｍａ＋ｏ ｌ）の溶液及び水酸化ナトリウム水溶液（２，５Ｎ、　０．５ｍ１）をアルゴン 雰囲気下で５時間加熱還流した。この混合物を冷却し、エーテルと水とに分配し た。エーテル層を希酸で洗浄し、（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付し て、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダシ リンノン（１６ｍｇ。

４８％）：融点１１６〜１１８℃。

元素分析：計算値（Ｃ＋　ｓ　Ｈ２ＯＮ２０３として）：Ｃ６５，２０，Ｎ７． ３０．ＮＩｏ。

１４；実測値：Ｃ６５，０４，Ｎ７．１９．Ｎ１０．２８゜ジフェニル）−１− （４−ニトロベンジルアミノ）エタンクロロホルム中における、実施例１と同様 にして調製した２−エトキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）エチルアミン（１，２５ｇ、３．９ｍａ＋ｏｌ）及 び４−ニトロベンズアルデヒド（０，５９ｇ、３．Ｏｍｍｏｌ）の溶液を、アル ゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去 し、エーテル中における無水塩酸の溶液（１，０Ｍ、　４ｍ１）を添加した。こ の溶液を蒸発乾固し、残渣を無水メタノールに再溶解し、シアノホウ水素化ナト リウム（０，２５ｇ、４．Ｏｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間 撹拌し、塩化エチレンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液とに分配し、有機層を（炭 酸カリウムで）乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、エー テルで溶出することによって精製して、２−エトキシ力ルポニルアミノ−２−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジ ルアミノ）エタンの固形物を得た。

（０，７ｇ、４Ｑ％）：融点１１２〜１１３℃。

酢酸（２，５１１）及び水（２，５ｆｆｉ１）中における２−エトキシカルボニ ルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（ ４−ニトロ−ベンジルアミノ）エタン（０，４ｇ、０．９ＩＩｌｆｆ１０１）の 溶液を、三塩化チタンの水溶液（２０％、４．５ｍ１）で処理した。１５分後、 濃アンモニア水（６ｍｌ）及び９：１塩化メチレン／メタノールを添加し、この 混合物をガラス繊維の濾紙で濾過した。塩化メチレン層を分離し、（硫酸ナトリ ウムで）乾燥させた。溶媒を蒸発させた。

エタノール（］、Ｏｎ＋１）における残渣（０，３１ｇ）及び水酸化ナトリウム （２，５Ｍ、５ｍ１）を５時間加熱還流した。この混合物を冷却し、塩化メチレ ンと水とに分配し、水層を塩化メチレン及びエーテルの両方で抽出した。合わせ た有機層を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。残渣を塩化メチレ ン／エーテルから再結晶させて、１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）−２−イミダゾリジノン（０，２２ ｇ、６６％）の固形物を得た 融点１２７〜１２８℃。

元素分析・計算値（ＣｕＨ２ｔＮ３０３として）・Ｃ６９，２７，Ｈ７，１３、 Ｎ１１゜０２、実測値　Ｃ６９，５１，Ｈ７，２３，Ｎ１１．１６゜実施例３ ４−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ジメチ ルアミノベーフェニル）−１−（４−ジメチルアミノベンジルアミノ）エタンク ロロホルム中における、実施例１と同様にして調製した２−エトキシカルボニル アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミ ン（０，７２５ｇ、　２．２５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミ／−ベンズフル デヒｌ’　（０゜３４　ｇ、　２．２５ａｕＩｌｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲 気下で２時間加熱還流し、溶媒を蒸留によりて除去した。更にクロロホルム（１ ０■１）を添加し、更に１時間還流し続けた。この混合物を冷却し、溶媒を真空 中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に再溶解し、エーテル中に おける無水塩酸の溶液（１，０Ｍ。

５　ｍｌ）を添加した。この溶液を蒸発乾固し、残渣を無水メタノール（１０ｍ ｌ）に再溶解し、０℃に冷却し、シアノホウ水素化ナトリウム（０，２８ｇ、　 ４．５＋ｕｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、−晩撹拌した。

無色の混合物を塩化メチレンと１０％水酸化ナトリウムとに分配し、有機層を（ 炭酸カリウムで）乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ま ずエーテルで溶出し、次いで５％メタノール／エーテルで溶出して、表題化合物 の固形物（０，８２ｇ、８０％）を得た：融点９４〜９６℃。

エタノール（Ｉｆ）＋１）中における２−エトキシカルボニルアミノ−２−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ジメチルアミノ ベンジルアミノ）エタン（０，４０ｇ、　０．８８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリ ウム水溶液（２，５Ｍ。

１ｆｆ１１）の溶液を、アルゴン雰囲気下で６時間加熱還流した。この混合物を 冷却し、塩化メチレンと水とに分配し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層 を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。残渣をフラッシュクロマト グラフィーに付し、２％メタノール／塩化メチレンで溶出することによって精製 し、得られた固形物をクロロホルム／エタノールから再結晶することによって精 製して、表題化合物の固形物（０，２９ｇ、８０％）を得た：融点１７１〜１７ ２℃。

元素分析　計算値（Ｃ２＜　Ｈｓ　＋　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・３／１１１Ｈ２０として ）：Ｃ６９，２５，Ｈ７，６９゜Ｎ１０．０９；実測値・Ｃ６９，２９，Ｈ７， ５０，Ｈ９，９５゜実施例４ ｌ−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェメトキシフェニル）−２−（エトキシカルボニルアミノ）エタンクロ ロホルム（１５ｍｌ）中における、実施例１と同様にして調製した２−エトキシ カルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチルアミン（０，７２５ｇ、　２．２５ｍｍｏｌ＞及び４−アセトアミドベン ズアルデヒド（０，３７ｇ、　２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下 で３時間加熱還流し、溶媒を蒸留によって除去した。更にクロロホルム（１０ｍ ｌ）を添加し、更に１時間還流し続けた。この混合物を冷却し、溶媒を真空中で 除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に再溶解し、エーテル中におけ る無水塩酸の溶液（１，０Ｍ、２．５ｍ１）を添加した。この溶液を蒸発乾固し 、残渣を無水メタノール（１０ｍｌ）に再溶解し、０℃に冷却し、メタノール（ ５１１Ｎ１）中におけるシアノホウ水素化ナトリウム（０，２８ｇ、４，５ｍｍ ｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、−晩撹拌した。無色の混合 物を塩化メチレンと１０％水酸化ナトリウムとに分配し、有機層を（炭酸カリウ ムで）乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、３％メタノー ル／塩化メチレンで溶出して、表題化合物の泡状物（０，８４ｇ、８０％）を得 た。

エタノール（３ｍｌ）中における２−エトキシカルボニルアミノ−２−（３−シ クロベンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−１−（４−アセトアミドベンジ ルアミノ）エタン（０，０８ｇ、　０．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水 溶液（２，５Ｍ、　０．２ｍ１）の溶液を、アルゴン雰囲気下で４８時間加熱還 流した。この混合物を冷却し、塩化メチレンと水とに分配し、水層を塩化メチレ ンで抽出した。有機層を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２〜５％メタノール／クロロホルムの 勾配で溶出し、得られた固形物をクロロホルム／エタノールから再結晶すること によって精製して、表題化合物の固形物（０，０５ｇ、６５％）を得た；融点１ ９１℃。

元素分析：計算値（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ＄０４として）：Ｃ６８，０６，Ｈ６，９０ ，Ｈ９，９２；実測値：Ｃ６７，９０，Ｈ７，２１，Ｈ９，８６゜３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５，５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ト リメチルシリル−シアニド（４，２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）及び痕跡量の無水 ヨウ化亜鉛の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。３０分後、メタノ ール中における無水メチルアミンの冷溶液（５Ｍ、２５■Ｌ、　１２５ｍｍｏｌ ）を添加し、この混合物を密閉Ｑた反応容器中、４０℃で３時間撹拌した。この 容器を通気し、液体を真空中で取り出す。得られた油状物をメタノールに再溶解 し、濃塩酸（２゜３ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）及びエーテルを添加して、固形物を生 成させた。これをエーテルで充分に洗浄し、乾燥させて、塩酸塩を灰色がかった 白色の粉末（６，５ｇ。

８５％）として得た・融点１２３〜１２７℃（分解）。

元素分析：計算値（Ｃ＋＜Ｈ＋５ＮｆＯｚ、ＨＣｌとして）：Ｃ５９，４７，Ｈ ６，７７゜Ｈ９，９１＋実測値：Ｃ５９，３０，Ｈ６，９１，Ｈ９，８７゜２− （３−シクロペンチルオキソ−４−メトキシフェニル）−２−メチルアミノアセ トニトリル塩酸塩（２，０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶 液（１５ｍｌ）に懸濁し、塩化メチレン（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を 、すべての固形物が溶解するまで、アルゴン雰囲気下で激しく撹拌し、次いで、 エチルクロロホルメート（１，３５ｉＬ、１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室 温で３時間後、この混合物を分配し、塩化メチレンを（炭酸カリウムで）乾燥さ せ、溶媒を真空中で除去して、油状物（２，６ｇ、１００％）を得た。

２−エトキシカルボニル−メチルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）アセトニトリル（２，４ｇ、　７．２ｍｍｏｌ）及び濃ア ンモニア水（２ｍＬ）を、エタノール（７０ｍＬ）中におけるラネーニッケルの 懸濁液（水中における５０％懸濁液の２．４ｍＬ、エタノールで３回洗浄）に添 加した。この混合物を６０ｐｓｉで３時間水素化し、塩化メチレンで希釈し、セ ライトで濾過し、蒸発処理に付して、油状物を得た。残渣を塩化メチレンと希塩 酸水溶液とに分配し、有機層を捨てた。水層を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基 性化し、塩化メチレンで抽出し、（炭酸カリウムで）乾燥させた。溶媒を蒸発さ せて、アミン（３，０ｇ１１００％）を得た：融点７９〜８４℃。

元素分析：　計算値（ＣｕＨｚａＮ２０４”１／８ＨｚＯとして）：　Ｃ６２， ８９，Ｈ８，１５゜Ｎ８．６３；実測値：Ｃ６２，７０，Ｈ８，１７，Ｎ８．４ ７゜Ｄ）　２−エトキンカルボニルメチルアミノ−２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジルアミノ）エタンクロ ロホルム（２５ｍＬ）中における２−エトキシカルボニルアミノ−２−（３−フ クロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミン（１，８８ｇ、　５ ．６ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンズアルデヒド（０，８９ｇ、５．９ｍｍｏｌ ）の溶液をアルゴン雰囲気下で６時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒 を真空中で除去し、エーテル中における無水塩酸の溶液（ＩＭ、　５．７ｍＬ） を添加した。この溶液を蒸発乾固さ也残渣を無水メタノール（２５ＷＬ）に再溶 解し、シアノホウ水素化ナトリウム（０，７１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し た。この混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと１０％水酸化ナトリウム水 溶液とに分配し、有機層を（硫酸ナトリウムで）乾燥させた。残渣をフラッシュ クロマトグラフィーに付し、５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出することによっ て精製して、アミン（１，１１ｇ。

４２％）を得た。

Ｅ）　１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−３−メチル−２−イミダゾリジノン酢酸（６，５ａ＋Ｌ）及 び水（６，５１１ＩＬ）中における２−エトキシカルボニルメチルアミノ−２− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベン ジルアミノ）エタン（１，１１ｇ、２．４　ｍｍｏｌ）の溶液を、三塩化チタン （２０％、１２．２ｆｆｌＬ）の水溶液で処理した。３０分後、濃アンモニア水 （１６ｍＬ）及び９７：３塩化メチレン／メタノールを添加し、この混合物をガ ラス繊維の濾紙で濾過した。塩化メチレン層を分離し、（硫酸ナトリウムで）乾 燥させた。溶媒を蒸発させた。エタノール（５５ＷＬ）における残渣（０，９９ ｇ、　２．１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２，５Ｍ、２．６＋ｎＬ ）を４８時間加熱還流した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、 水層を酢酸エチル及びエーテルの両方で抽出した。合わせた有機層を（硫酸ナト リウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー に付し、１０％エーテル／塩化メチレンで溶出した後、塩化メチレン／エーテル から再結晶することによって精製して、１−（４−アミノベンジル）−１−４− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−イミ ダゾリジノン（０，７ｇ、８８％）の固形物を得た：融点１４３℃。

元素分析：計算値ＣＣｚｓＨｕＮｓＯｓとして）：Ｃ６９，８５，Ｎ７．３９． ＮＩｏ。

６２；実測値：Ｃ６９，８２，Ｎ７．４６．Ｎ１０．５２゜実施例６及び７ （２Ｒ）−及び（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シ クロペンチルオキジ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシ カルボニルアミノ］ニオキシカルボニルアミノ］アセトニトリル塩化メチレン（ ４５０ＩＬ）中における２−アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキンフェニル）アセトニトリル塩酸塩（実施例１のバートＡで調製）（３９ｇ 、　１３７．９ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３５０ＩＬ ）で処理し、アミンが溶解するまで、アルゴン下で撹拌した。この混合物に、（ −）−メンチルクロロホルメート（４４，４ｍＬ、　２０６．９ｍｍｏｌ）を添 加し、この混合物を１８時間激しく撹拌した。有機層を分離し、（炭酸カリウム で）乾燥させ、蒸発処理に付した。生成物を塩化メチレン及びヘキサンから再結 晶し、濾過物を９．１ヘキサン／エーテル（３４，７ｇ、５９％）で洗浄した： 融点１２４〜１４１℃。母液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに付し 、６：１：２ヘキサン／エーテル／塩化メチレンで溶出することによって精製し て、固形物（２１，２ｇ１３６％）を得た：融点１１４〜１２５℃。

元素分析：計算値（Ｃ２ｓＨｘｓＮｚ０４・１／ＩＯＨ！Ｏとして）：Ｃ６９， ７７、Ｈ８，４８、Ｎ６．５１；実測値：Ｃ７０，１４，Ｈ８，４１，Ｎ６．６ ６゜熱エタノール（６５０ＩＬ）中における２−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニル−アミノコ アセトニトリル（２７，５ｇ、６４．２關０１）の溶液を、ラネーニッケル（エ タノールで３回洗浄した５０％懸濁液の２８ＷＬ）及び濃アンモニア水（３０＋ Ｌ）で処理した。この混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化し、セライトで濾過し 、塩化メチレンで洗浄した。

溶媒を真空中で除去して、固形物を得た（２７．５ｇ、９９％）。

元素分析　計算値（ＣｚｓＨ４ｏＮ２０４として）：Ｃ６９，４１，Ｎ９．３２ ．　Ｎ６．４８；実測値：Ｃ６８，２１，Ｎ９．７３．Ｎ６．０６゜Ｃ）　１− ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコエタン塩化 メチレン（５００１ｎＬ）中における２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキンフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコエチルア ミン（２７２ｇ、　６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエ チルアミン（９，２ａ＋Ｌ、　６６．２ｍｓ＋ｏｌ）で処理し、０℃に冷却した 。１０分間にわたって、ベンジルクロロホルメート（９，１ｍＬ、６３．７關ｏ １）を添加し、この反応物を１６時間撹拌し、ゆっくり室温に戻した。この混合 物を塩化メチレンと希塩酸とに分配した。

有機抽出物を（硫酸マグネ／ラムで）乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマ トグラフィーに付し、９７：３塩化メチレン／エーテルで溶出することよって精 製して、固形物を得た。これを塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから再結晶し て、固形物（２７，１ｇ、７６％）を得た・融点１５４〜１６４℃。

Ｄ）（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオ キシカルボニルアミノコニタン １一ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−２−ＥＣ−）−メンチルオキシカルボニルアミノコニタン のジアステレオマー分離は、１．８ｋｇのＭＭＣ球状シリカゲル（１５〜３０μ ）を充填した８ＣＩＸ　１００ｃ＋ｏカラムを備えたＪ　Ｙ−１００クロマトス パツク装置を用いた分取ＨＰＬＣ条件によって達成した。９５：５塩化メチレン ／エーテルの移動相を、流速２００　ｍＬ／分にて、１回の実験あたり１３ｇの 装填量で溶出した。混合試料実験の全量は、５１ｇ（５４％２Ｒ，４６％２Ｓ） であった。溶出する生成物の屈折率による検出を用いた。２Ｒ異性体の回収率は 、２５．２ｇ（９２％）：９９．９％ＨＰＬＣであり；２Ｓ異性体の回収率は、 ２０．７ｇ（８８％）：９９゜３％ＨＰＬＣであった：融点（２Ｒ）：１７８〜 １７９℃；　（２Ｓ）＋１６７〜１４：実測値：２Ｒ：Ｃ６９，９５，Ｈ８，１ ９，Ｎ４．９２；２Ｓ：Ｃ６９，５５゜Ｎ７．８９．Ｎ４．８４゜ ２Ｒ：　［α］ｏ！　（０，５，メタノール）＝−６７，２’２　Ｓ　：　［α ］ｏｔｓ　ｃｏ、　５．　メタノール）＝＋９．２゜実施例８ Ｒ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− イミジノリジンチルオキシ力ルポニルアミノ］エチルアミンメタノール（２０＋ Ｌ）中における（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシ カルボニルアミノコエタン（２９３＋ｇ、Ｑ　、　５２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭 素上１０％パラジウム（３０６ｇ）及びギ酸アンモニム（１６８ｍｇ、２．６器 ｏ１）で処理した。この反応物を５０〜５５℃で０．５時間撹拌し、濃アンモニ ア水で塩基性化し、次いでセライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を ９５：５塩化メチレン／メタノールと水とに分配した。有機抽出物を（硫酸ナト リウムで）乾燥させ、蒸発処理に付して、白色の固形物（２２２＋ｇ、９９％） を得た。

ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中における（２Ｒ）−２−（３−シクロベンチ ルオキソ−４−メトキンフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニル アミンミン（１４　９ｍｇＸｏ．　３　４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％水酸化ナ トリウム水溶液（Ｏ１５　Ｌ，　０．　１　４Ｉｌｌａｏｌ）で処理し、アルゴ ン雰囲気下で１．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨを塩 化アンモニウムで約６に調節した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽 出物を水で５回洗浄した。有機抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、蒸発処 理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、９７　３塩化メチレン／メ タノールで溶出することによって精製して、白色の固形物（７０１ｇ，７４％） を得た：融点１３５〜１３７℃。

元素分析　計算値（ＣＩ，Ｈ２ＯＮ２０３として）：Ｃ６５．２０．Ｈ７．３０ ．ＮＩＯ１４、実測値・Ｃ６５．２６、Ｈ７．３９．Ｎ１０．１４。

［α］。”　（１．　１　３．　メタノール）＝−２５．２。

実施例９ ンチルオキシカルボニルアミノ］エチルアミンメタノール（１００＋Ｌ）中にお ける（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシヘンチル）−　２−［（−）−メンチルオキシカルボニ ルアミノコエタン（１．　６　５　ｇ，　２．　９１ｍｍｏｌ）　ヲ、炭素上１ ０％パラジウム（１．６５ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．Ｏｇ，１５．８關０ １）で処理した。この反応物を５０〜５５℃で０．２５時間撹拌し、次いでセラ イトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を９５：５塩化メチレン／メタノ ールと９５：５水／濃アンモニア水とに分配した。有機抽出物を（硫酸ナトリウ ムで）乾燥さも蒸発処理に付して、白色の固形物（１．２１ｇ，９６％）を得た 。

ジメチルスルホキシド（３　ｍＬ）中における（２Ｓ）−２−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニ ルアミノコエチルアミ：／　（１４　７．　３ｔｍｇ．　０．　３　４ｍｍｏｌ ）　ノ溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．　１　５ｍＬ，　０．　４ １關０１）で処理し、アルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌した。

この混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨを塩化アンモニウムで約６に調節した。

水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水で５回洗浄した。有機抽出 物を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグ ラフィーに付し、９７：３塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精 製して、白色の固形物（８０．４ｍｇ、８４％）を得た．融点１３４〜１３６℃ 。

元素分析：計″”ＩＬＭ　（ＣＩｓＨｉｏＮｚＯｓ・５／４ＨｚＯ　として）： Ｃ６０．２８．Ｈ６．７５。

Ｈ９．３７；実測値：Ｃ６０．３５．Ｈ６．６０．Ｈ９．４２。

［αコ。”　（１．　３０．メタノール）＝＋２２’実施例１０ Ｓ−（−）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェメトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニ ルアミノコエタンクロロホルム（１０ｍＬ）中における（２Ｓ）−２−＜３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシ カルボニルアミノコニチルアミン（５　５　３ｍｇ，　１．　２　７ｍｍｏ１） 及び４−ニトロベンズアルデヒド（２０２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、 アルゴン雰囲気下、還流下で８時間、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で 除去し、残渣をテトラヒドロフラン（ＩＯＩＩＩＬ）及びメタノール（１５ｍＬ ）に再溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（２　４　２ｍｇ，　３．　８　 ５ｍｍθ１）を添加し、この溶液を領５時間撹拌した。酢酸（１５０μＬ、２． 　５　ｍｏｏｄ）を添加した後、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。炭 酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この溶液を蒸発乾固した。残渣を塩化メチレ ン／メタノールと水とに数回分配し、有機抽出物を（炭酸カリウムで）乾燥させ 、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、２５ニア５酢酸エ チル／ヘキサンで溶出することによって精製して、黄色の固形物（２９３ｍｇ、 ４１％）を得た：融メトキンフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボ ニルアミノコニタンメタノール （３−シクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−２−（−）−メンチル オキシカルボニルアミノ］エタ：／　（２　７　０ｍｇ，　ｏ．　５＋ｕ＋ｏｌ ）の溶液を、酢酸（１．４５ｍＬ）、水（１．４５ｍＬ）及び三塩化チタン（２ ０％水溶液の２．６１Ｌ）で処理した。この反応物を１５分間撹拌し、このとき 、水（１．４５ｍＬ）及び濃アンモニア水（３５　ｍＬ）を添加した。この反応 物を１．１　２炭酸ナトリウム水溶液／メタノール／塩化メチレン（１００ＯＩ Ｌ）で希釈し、１時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、５％メタノー ル／塩化メチレンで充分に洗浄し、蒸発処理に付した。残渣を水と塩化メチレン とに分配し、有機抽出物を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付して、黄 色の固形物（２　３　７ｍｇ，　９　３％）を得た：融点７４〜７５℃。

ジメチルスルホキシド（５　ｍＬ）中における（２Ｓ）−１−（４−アミノベン ジルアミノ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２ −［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコエタン（２３２ｍｇ、０．　４ 　３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム（２１０μし、０．　５　４ ｍＩＩｌｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で１時間撹拌した。

反応混合物を冷却し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を、水で５回洗浄 し、（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。

フラッシュクロマトグラフィーに付し、まず７：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出 した後、第２のカラムにかけ、９８．５　：　１．５塩化メチレンｌメタノール で溶出することによって精製して、灰色かがった白色の固形物（１１９−２１６ ３％）を得た：融点７２〜７４℃。

元素分析：計算値（Ｃ２ｚｌｈｔＮｓＯｒｌ／４Ｈｚ○としＴ）：Ｃ６８．４６ ．Ｈ７．１８。

Ｎ１０．８９：実＋１１１値：Ｃ６８．３５．Ｈ７．０７．Ｎ１０．５２。

［α］．”　（０．　９　９．メタノール）＝−８５。

実施例１１ Ｒ−（＋）−１−（４−アミノベンジル”）−　４　−（　３−シクロペンチル オキシ−４−メトキンフエメトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシ カルボニルアミノコエタンクロロホルム（１５ｍＬ）中における（２Ｒ）−２− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−２−［（−）−メンチ ルオキシカルボニルアミノコニチルアミン（８４３ｍｇ、１　、　９　５　ｍｍ ｏｌ）及び４−ニトロベンズアルデヒド（３１１ｍｇ、２。

４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、還流下で１８時間撹拌した。溶媒を 真空中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ ｍＬ）に再溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（３７１＋ｇ、　５．８關０ １）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。酢酸（２２５μＬ％　３．７ｍｍｏ ｌ）を添加した後、アルゴン雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。炭酸水素ナト リウム水溶液を添加し、この溶液を蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン／メタノ ールと水とに数回分配し、有機抽出物を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理 に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、３ニア酢酸エチル／ヘキサン で溶出することによって精製して、黄色の固形物（７０４ｍｇ、６４％）を得た ：融点６２〜６４℃。

Ｂ）（２Ｒ）−１−（４−アミノベンジルアミノ−２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミ 列エタンメタノール（５ｍＬ）中における（２Ｒ）−１−（４−ニトロベンジル アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（ −）−メンチルオキシカルボニルアミノコエタン（６８３ｍｇ、　１．２ｍｍｏ ｌ）の溶液を、酢酸（４，５ｕＬ）、水（４゜５＋ａＬ）及び三塩化チタン（２ ０％水溶液の７．８ｕＬ）で処理した。この反応物を１５分間撹拌し、このとき 、水（４，５ｕＬ）及び濃アンモニア水（１０，５ｕＬ）を添加した。この反応 物を１：１：２炭酸ナトリウム水溶液／メタノール／塩化メチレン（３００ａ＋ Ｌ）で希釈し、１，５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、５％メタ ノール／塩化メチレンで充分に洗浄し、蒸発処理に付した。残渣を水と塩化メチ レンとに分配し、有機抽出物を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付して 、黄色の固形物（６２５ｍｇ、９７％）を得た：融点７１〜７３℃。

ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中における（２Ｒ）−１−（４−アミノベンジ ルアミノ）−２−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− ［（−）−メンチルオキシカルボニルアミ列エタン（６１５ｍｇ、１．２ｍｍｏ ｌ）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム（６００ｕＬ、　２．５ｍｍｏｌ）で処 理し、アルゴン雰囲気下、８５〜９０℃で２時間撹拌した。この反応物を冷却し 、水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を、水で５回洗浄し、（ 炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィー に付し、まず９８．５：１．５塩化メチレン／メタノールで溶出した後、第２の カラムにかけ、９８：２塩化メチレンｌメタノールで溶出することによって精製 して、黄色の固形物（３１０ｍｇ、６８％）を得た：融点７１〜７３℃。

元素分析：計算値ＣＣｚｘＨ２フＮ５Ｏｓ”５／８ＨｚＯとり、テ）：Ｃ６７， ２８，Ｈ７，２５゜Ｎ１０．７０；実測値：Ｃ６７，２４，Ｈ７，０２，Ｎ１０ ．３４゜［αコ、”　（１，２２，メタノール）＝＋８０゜実施例１２ Ｓ−（−）−１−（４−ベンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシ４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボ ニルアミノコエタンクロロホルム（１０ｍＬ）中における（２Ｓ）−２−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキ シカルボニルアミノコニチルアミン（４４４１１１ｇ、　１．０３ｍｍｏｌ）及 び４−ピリジン−カルボキシアルデヒド（１０５μし、１　、０８　ｍｍｏｌ） の溶液を、アルゴン雰囲気下、還流下で４．５時間撹拌し、次いで室温で１８時 間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び メタノール（５１ＯＬ）に再溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（１９８ｒ ｎｇ、３，１４ｍｏｌ）を添加し、この溶液を０．５時間撹拌した。酢酸（１２ ０μＬ％　２．１ｍｍ０１）を添加した後、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹 拌した。

炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この溶液を蒸発乾固させた。残渣を塩化メ チレン／メタノールと水とに分配し、有機層を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸 発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、９８：２メタノール／ 塩化メチレンで溶出することによって精製して、生成物（３５３ｍｇ、６６％） を得た。

Ｂ）　５−（−）−１−（４−ベンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキンフェニル）−２−イミダゾリジノンジメチルスルホキシド （５ＩＩＩＬ）中における（２Ｓ）−１−（４−ベンジルピリジルアミノ）−２ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メン チルオキシカルボニルアミ刈エタン（３２２１１１ｇ、　０．６２ｍｍｏｌ）の 溶液を、１０％水酸化ナトリウム（３００ｉｔＬ、、　０．７４ｍｍｏｌ）で処 理し、アルゴン雰囲気下、１００〜１０５℃で０．５時間撹拌した。この反応物 を冷却し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を、水で５回洗浄し、（炭酸 カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付 し、９７．５：２．５塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精製し て、淡黄色の固形物（１６２＋ｇ、７１％）を得た。これをエーテルと共に摩砕 し、乾燥させた（１４３ｍｇ）：融点１４６〜１４７℃。

元素分析：計算値（Ｃｚ＋ＨｚｓＮ３０ｓ・３／８Ｈ１０として）：ｃ６７．４ ０．Ｈ６，９４゜Ｎ１１．２３：実測値：Ｃ５７，７１，Ｈ６，８２，Ｎ１１． ０５゜［α］ｏ”　（０，９５，メタノール）＝−６４，６゜実施例１３ Ｒ−（＋）−１−（４−ベンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン Ａ）（２Ｒ）−１−（４−ベンジルピリジルアミノ’）−２−（３〜シクロペン チルオキシー４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニ ルアミノコエタンクロロホルム（８ｕＬ）中における（２Ｒ）−２−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカ ルボニルアミノコニチルアミン（３５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び４−ピリ ジンカルボキシアルデヒド（８５μＬ、０．８７關０１）の溶液を、アルゴン雰 囲気下、還流下で６時間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下 で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（５＋ｓＬ）及びメタノール（５ｕＬ）に 再溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（１６１ｍｇ、２．５ｍａ＋ｏｌ）を 添加し、この溶液を１時間撹拌した。酢酸（９５μＬ、１゜７鳳■ｏｌ）を添加 した後、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶 液を添加し、この溶液を蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン／メタノールと水 とに分配し、有機層を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッ シュクロマトグラフィーに付し、まず９７：３メタノール／塩化メチレンで溶出 した後、フラッシュクロマトグラフィーを用いた第２の分離に付し、９８：２メ タノール／塩化メチレンで溶出することによって精製して、生成物（１２０ａ＋ ｇ、２８％）を得た。

Ｂ）　Ｒ−（＋）−１−（４−ベンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノンジメチルスルホキシド （３ｍＬ）中における（２Ｒ）−１−（４−ベンジルピリジルアミノ）−２−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチル オキシカルボニルアミノコエタン（１１２ｍｇ、０　、２１　ｍｍｏｌ）の溶液 を、１０％水酸化ナトリウム（１１０μＬ、　０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、ア ルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で１時間撹拌した。この反応物を冷却し、水を添 加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を、水で５回洗浄し、（炭酸カリ ウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、 ９７：３塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精製して、白色の固 形物（４１ｍｇ、５２％）を得た：融点１３５〜１３７℃。

元素分析：計算値（Ｃｚ＋ＨｚｓＮｓＯｓ・０．５５Ｓｉ０２として）：Ｃ６０ ，３３，Ｈ６゜０３、Ｎ１０．０５＋実測値：Ｃ６０，３２，Ｈ６，１４，Ｈ９ ，９２゜実施例１４ Ｓ−（−）−１−（４−アセトアミドベンジル’）−４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノンＡ）　５−（−）−１ −（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクａペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−２−イミダゾリジノン）Ｓ−（−）−１−（４−アミノベンジ ル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダ ゾリジノン（５０１１ｇ、　０．１３ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１ｆｆｌＬ ）中における無水酢酸（３７ｔｔＬ、　０．３９ｍｍｏＤ及びピリジン（−滴半 ）の溶液を添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で０．５時間撹拌 した。

反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、９８：２塩化メチレン／メ タノールで溶出することによって精製して、白色の固形物（５１ｍｇ、９３％） を得た：融点９８〜１００℃。

元素分析・計算値（Ｃ！　４　Ｈ２ｅ　Ｎ　ｓ　Ｏ４・１／２Ｈ２０として）： Ｃ６６，６５，Ｈ６，９９゜Ｎ９．７２：実測値：Ｃ６６，９４，Ｈ６，８９， Ｎ９．５８゜［αコ。”　（０，９０，メタノール）＝−７２゜９゜Ｒ−（＋） −１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−イミダゾリジノン（５０ｍｇ、　０．１３１１１１０１）に 、塩化メチレン（１ｍＬ）中における無水酢酸（３７μＬ１０．３９＋ｍｏｌ） 及びピリジン（−滴半）の溶液を添加し、この混合物を、アルゴン雰囲気下、周 囲温度で０５時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーに付し 、９８・２塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精製して、白色の 固形物（５１ｍｇ、９３％）融点９９〜１０２℃。

元素分析　計算値（Ｃｔ　ａ　Ｈ２ｅ　Ｎ　、０４・１／２Ｈ２０として）：Ｃ ６６，６５，Ｈ６，９９゜Ｎ９．７２；実測値：Ｃ６６，８９，Ｈ６，６０，Ｎ ９．３８゜［αコ、）”　（０，９９，メタノール）＝＋７５．６゜実施例１６ Ｓ−（−）−１−（４−オキサミドベンジル）−４−（３−ノクロペンチルオキ シー４−メトキノフェニル）−２−イミダゾリジノン ５−（−）−１−（４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロベンチルオキ シー４−メトキ塩化メチレン（１，５ｍＬ）中における５−（−）−１−（４− アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−イミダゾリジノン（７６腸ｇ、０．２關０１）に、アルゴン雰囲気下、０ ℃で、トリメチルアミン（０，０３ｍＬ、０　、２２　ｍｍｏｌ）及びメチルオ キサリルクロリド（０，０４ｍＬ、　０．２２ｍａｏｌ）を添加した。０．５時 間後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を水中に注ぎ込み、塩化メ チレンで３回抽出した。有機抽出物を、（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理 に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、４：１酢酸エチル／ヘキサン で溶出することによって精製して、白色の泡状固形物（８９ｍｇ、９３％）を得 た二融点７７〜８０℃。圧力管に入れたメタノール（１ｍＬ）中におけるこのメ チルオキサメート（８９ｍｇ、領１９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、−７ ８℃に冷却し、無水アンモニア（３ｍＬ）を該雪中に凝縮させた。この管を密閉 し、混合物を周囲温度に戻した。２０時間後、この管を一７８℃に冷却し、開放 し、アルゴン気流下で周囲温度に戻した。残渣を溶解し、濾過し、蒸発処理に付 した。塩化メチレンと共に摩砕して、白色の固形物（７９ｍｇ、９１％）を得た ：融点１９１〜１９３℃。

元素分析：計算値ＣＣｔａＨｔｓＮｓＯｓ・０．６Ｈ！Ｏとして）：Ｃ６２，２ ２，Ｈ６，３５゜Ｎ１２．０９；実測値：Ｃ６２，２５，Ｈ６，２２，Ｎ１１． ９７゜［α］、２ｓ（０，９９，ジメチルスルホキシド）　＝−４７，７”実施 例１７ Ｒ−（＋）−１−（４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキンフェニル）−２−イミダゾリジノン Ｒ−（＋）−１−（４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキンフェニル）−２−イミダゾリジノン Ｒ−（＋）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキンフェニル）−２−イミダゾリジノン（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で、塩化メチレン（０，５ｏ＋Ｌ）中におけるト リメチルアミン（０，０２ｍＬＳ０゜１４ｍｍｏｌ）の溶液及び塩化メチレン（ ０，５ｍＬ）中におけるメチルオキサリルクロリド（０，０１４ｍＬ、　０．１ ４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を水中に注ぎ込み、塩化メチレンで３ 回抽出した。有機抽出物を（炭酸カリウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フ ラッシュクロマトグラフィーに付し、３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するこ とによって精製して、白色の粘着性固形物（５８ｍｇ、９６％）を得た・融点１ ２７〜１３１℃。圧力管に入れたメタノール（１ｍＬ）中におけるこのメチルオ キサメート（５８ｍｇ、　０．１２＋ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、−７８ ℃に冷却し、無水アンモニア（２ωＬ）を該雪中に凝縮させた。この管を密閉し 、混合物を周囲温度に戻した。１８時間後、管を一７８℃に冷却し、開放し、ア ルゴン気流下で周囲温度に戻した。残渣を溶解し、濾過し、蒸発処理に付した。

塩化メチレンと共に摩砕して、白色の固形物（３５ｍｇ、６１％）を得た：融点 １９２〜１９３℃。

元素分析、計算値（Ｃ２４Ｈ２１１Ｎ４０５・１／３Ｈ２０として）：Ｃ６２， ８８，Ｈ６，３０゜Ｎ１２．２２；実測値：Ｃ６３，２３，Ｈ６，２７，Ｎ１１ ．７８゜［α］Ｄ”　（０，９９、ジメチルスルホキシド）＝＋４９．１゜実施 例１８ Ｒ−（＋）−１−（４−ホルムアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキンフェニル）−２−イミダゾリジノンＲ−（＋）−１−（４− ホルムアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−２−イミダゾリジノン無水酢酸（５，ＯｍＬ、５３ｍｍｏ１）及びギ酸 （２，１１ＩＩＬ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を４０〜４５℃で３時間加熱するこ とによって、酢酸ギ酸無水物を調製した。酢酸ギ酸無水物（３７μＬ、　０．３ ９ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、０°Ｃで、乾燥テトラヒドロフラン（１， ５ｍＬ）中におけるＲ−（＋）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−フク ロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン（６６ｍｇ 。

０、１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を周囲温度に昇温し、１８時間 撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、 有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグ ラフィーに付し、９８：２塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精 製して、白色の固形物（５７ＩＩ１ｇ１８２％）を得た　融点９２〜９５℃。

元素分析：計算値ＣＣ２５Ｈｔ７ＮｓＯ＜として）：Ｃ６７，４６，Ｈ６，６５ ，ＮＩｏ。

２６：実測値：Ｃ６７，０９，Ｈ６，６４，Ｎ１０．０６゜［α］Ｄ”　（０， ９０，メタノール）＝＋８９．３゜実施例１９ Ｓ−（−）−１−（４−ホルムアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン５−（−）−１−（４− ホルムアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−２−イミダゾリジノン無水酢酸（５，ＯｍＬ、　５３ｍｍｏｌ）及びギ 酸（２，１ｍＬ、　５６ｍｍｏｌ）の混合物を４０〜４５℃で３時間加熱するこ とによって、酢酸ギ酸無水物を調製した。酢酸ギ酸無水物（２５μし、０．２７ ａｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１，５ａ ＋Ｌ）中における５−（−）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−フクロ ベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン（６５ｍｇ。

０、１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を周囲温度に昇温し、１８時間 撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、 有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグ ラフィーに付し、９８：２塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精 製して、白色の泡状固形物（４３ｍｇ、６２％）を得た：融点１０３〜１０６℃ 。

元素分析：計算値ＣＣｕＨ２ｙＮｓ０４・１．ＩＨｘＯとして）：Ｃ６４，３５ ，Ｈ６，８６゜Ｎ９．７９；実測値：Ｃ６４，７２，Ｈ６，５３，Ｎ９．３１゜ ［α］、”　（０，９０，メタノール）＝−９０，６゜実施例２０ １−（４−アセトアミド−３−ピリジルメチル）−４−（３−シクロペンチルオ キシー４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノンＡ）　１−（４−アセト アミド−３−ピリジルメチルアミノ）−４〜（３−シクロベンチルオキシ−４− メトキシジェニル）−２−イミダゾリジノンクロロホルム（１５ｍＬ）中におけ る（２Ｒ，２Ｓ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコエチルアミン（４０９＋ｇ 、領９５ａ＋ｍｏｌ）及び４−ピリジン−カルボキシアルデヒド（１５５１０ｇ 、　０．９５ａｕ＋＋ｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、還流下で４時間撹拌 し、冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣の一部（１９５１ｇ、　０．３４ｍ ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に再溶解し た。シアノホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ、　１．０＋ｍｏｌ）を添加し、こ の溶液を０．５時間撹拌した。

酢酸（４０μし、Ｑ、７ａ＋ｍｏｌ）を添加した後、アルゴン雰囲気下、室温で １時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この溶液を蒸発乾固した 。残渣を塩化メチレン／メタノールと水とに分配し、有機層を（炭酸カリウムで ）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、まず３ ：９７メタノール／塩化メチレンで溶出することによって精製して、アミン（１ ２８ｍｇ。

６５％）を得た・融点７８〜８１℃。

ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中における１−（４−アセトアミド−３−ピリ ジルメチルアミノ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−イミダゾリジノン（１２１ｍｇ、　０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ ％水酸化ナトリウム（領４２＋ＯＬ、１　、０５　ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴ ン雰囲気下、９０〜９５℃で２．５時間撹拌した。この反応物を冷却し、水を添 加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水で５回洗浄し、（炭酸カリウ ムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、９ ６：４塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精製して、白色の固形 物（６３ｍｇ、７９％）を得た：融点６９Ｎ１４．３１＋実測値・Ｃ６４，３０ ，Ｈ６，８６，Ｎ１４．０５゜Ｃ）　１−（４−アセトアミド−３−ピリジルメ チル）−４−（３−シクロペンチル−４−メピリジン（２ｍＬ）中における１− （４−アミノ−３−ピリジルメチル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシヘンチル）−２−イミダゾリジノン（３６＋ｇ、　０．０９　ｍｍｏｌ ）の溶液を、塩化メチレン（０，５ｍＬ）中における塩化アセチル（０，ＯＯ７ ５ｍＬ、　０．１１ｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を、アルゴン雰囲気下 、周囲温度で１時間撹拌した。塩化メチレン（０，５ｄ）中における塩化アセチ ル（０゜００７５　ｍＬ、　０．１１ｍａ＋ｏｌ）の既知量を、更に添加し、１ ．５時間撹拌し続けた。

水を添加し、この混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を（硫酸ナトリ ウムで）乾燥させ、蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、 ９６：４塩化メチレン／メタノールで溶出することによって精製して、灰色がか った白色の固形物（３９ｍｇ、９９％）を得た：融点１８４〜１８７℃。この固 形物を塩化メチレン及びエーテルと共に摩砕して、白色の固形物（１０ｍｇ）を 得た。

元素分析：計算値（Ｃ！ｓｌ’ｈｓＮ＜Ｏｃｏ、６５ＨｚＯとして）：Ｃ６３， ３３，Ｈ６，７７、Ｎ１２．８４；実測値：Ｃ６３，３４，Ｈ６，５２，Ｎ１２ ．４４゜実施例２１ Ｓ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１− （２，４−ジアジニトロベンジルアミノ）−２−［（−）−メンチルオキシカル ボニルアミノコニタンクロロホルム（４０ｍＬ）中における、上記のように、（ ２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノ コニタン（２，ＯＯｇ、　３．５３ＩＩ１ｍｏｌ）から得た（２Ｓ）−２−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオ キシカルボニルアミノコエチルアミン及び２．４−ジニトロベンズアルデヒド（ ７６２１１１ｇ、　３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、還流下で ５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、アルゴン雰囲気下で、テトラ ヒドロフラン（３８ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）に再溶解した。シアノホ ウ水素化ナトリウム（６６４ａ＋ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を １時間撹拌した。酢酸（４０４μＬ、　７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で ７２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を蒸発乾固 した。残渣を塩化メチレンと水とに分配し、有機抽出物を（硫酸ナトリウムで） 乾燥させ、真空中での蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し 、ヘキサン中における４０〜６０％酢酸エチルの溶液で溶出することによって精 製して、半固形物（１，７ｇ、７９％）を得た。

Ｂ）（２Ｓ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ −（２，４−ジアミノベンジルアミノ）−２−［（−）−メンチルオキシカルボ ニルアミノコニタン酢酸（１６，６ｍＬ）を含むメタノール（１６，６ｍＬ）中 における（２Ｓ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−（２，４−ジニトロベンジル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニ ルアミノコニタン（１，７ｇ、２　、８　ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１６，６＋ ｍＬ）及び三塩化チタン（２０％水溶液の３５ｍＬ）で処理した。

この反応物を９０分間撹拌し、水浴中で冷却し、水（２４ｍＬ）及び濃アンモニ ア水（４７ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を５％炭酸ナトリウム／メタノ ール／塩化メチレン（１：１：２）で希釈し、１時間撹拌した。この混合物を分 離し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を（炭酸カリウムで）乾燥さ せ、真空中で蒸発処理に付した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物 を（アンモニア水で飽和させ、乾燥させた）クロロホルムで溶出することによっ て精製して、固形物（１，０４ｇ、６８％）を得た：融点１５０〜１５４℃。

ジメチルスルホキシド（８１１Ｌ）中における（２Ｓ）−２−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジルアミノ ）−２−［（−）−メンチルオキシ力ルポニルアミムエタン（１，０ｇ、１．８ １　ｍｍｏｌ）の溶液を・１０％水酸化ナトリウム（１，０■し、２．５Ｉｌ１ １１０１）で処理し、アルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で３時間撹拌した。反応 混合物を冷却し、冷水と酢酸エチルとに分配し、有機抽出物を水で洗浄し、（硫 酸ナトリウムで）乾燥させ、真空中での蒸発処理に付した。フラッシュクロマト グラフィーに付し、生成物を、０．５〜２％メタノールを含む（アンモニア水で 飽和させ、乾燥させた）クロロホルムで溶出することによって精製して、粒状の 樹脂状物（４５９＋ｅｇ、６４％）を得た＝［α］Ｄ２５（０，６０９，メタノ ール）＝−８３，６’元素分析二計算値（Ｃ！２Ｈ２１Ｎ４０．として）：Ｃ６ ６，６５，Ｈ７，１２，Ｎ１４゜１３；実測値：Ｃ６６，４０，Ｈ７，０４，Ｎ １３．９７゜実施例２２ Ｓ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１− （２，４−ジアセトアミドベンジル）−２−イミダゾリジノン無水ピリジン（５ ｍｌ）中における５−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノン（２４ ０１１１ｇ、　０．６０５＋＋＋ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３４０μＬ、　 ３．６０ａ＋ｍｏｌ）を添加し、この混合物を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で １８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を冷３ＮＨＣ］と酢酸エ チルとに分配した。有機抽出物を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラ フィーに付し、生成物を、１〜２％メタノールを含む（アンモニア水で飽和させ 、乾燥させた）クロロホルムで溶出することによって精製して、樹脂状物（１８ ０■ｇ１６２％）を得た：［ａ］ｏ”　（０，６００，メタ／−ル）＝−６１゜ 元素分析：計算値（Ｃ２ａＨ３ｚＮ４０ｇ４／４ＨｔＯとして）：Ｃ６４，３８ ，Ｈ６，７５゜Ｎ１１．５５；実測値＋Ｃ６４，６１，Ｈ６，７７、Ｎ１１．３ ８゜実施例２３ Ｒ−（＋）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１− （２，４−ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノンＡ）（２Ｒ）−２−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジニトロベ ンジルアミノ）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコエタンクロ ロホルム（４０１ｎＬ）中における、上記のように、（２Ｒ）−１−ベンジルオ キシカルボニル−アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−２−（（−）−メンチルオキシカルボニルアミノ）エタン（２，００ｇ 、　３．５３ｍｍｏｌ）から得た（２Ｒ）−２−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコエ チルアミン及び２，４−ジニトロベンズアルデヒド（７６２ｍｇ、３　、８８　 ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、還流下で５時間撹拌した。溶媒を真空 中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１５ＩＩ Ｌ）に再溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（６６５ｍｇ、１０．６＋＋＋ ｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。酢酸（４０５μＬ、７　、　ｌ 　ｍｍｏｌ）を添加した後、アルゴン雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。炭酸 水素ナトリウム水溶液を添加し、この溶液を蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン と水とに分配し、有機抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、真空中での蒸発 処理に付した。

フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルで 溶出することによって精製して、橙色の固形物（１，２５ｇ、６２％）を得た： 融点１１９〜１２５℃。

Ｂ）（２Ｒ）−２−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ −（２，４−ジアミノベンジルアミノ）−２−［（＝）−メンチルオキシカルボ ニルアミノコエタン酢酸（１２ｍＬ）を含むメタノール（１２ｍＬ）中における （２Ｒ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（ ２，４−ジニトロベンジルアミノ）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニル アミノ］エタン（１，２ｇ、２．Ｑｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）及び三 塩化チタン（２０％水溶液の２０．８ｍＬ）で処理した。

この反応物を６０分間撹拌し、水浴中で冷却し、水（１２ｍＬ）及び濃アンモニ ア水（２８ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を５％炭酸ナトリウム／メタノ ール／塩化メチレン（１：　１　：　２）で希釈し、１時間撹拌した。この混合 物を分離し、水相を、５％メタノールを含む塩化メチレンで抽出し、合わせた有 機抽出物を水で洗浄し、（炭酸カリウムで）乾燥させ、真空中での基発処理に付 した。フラッジニクロマトグラフィーに付し、（アンモニア水で飽和させ、乾燥 させた）クロロホルムで溶出することによって精製して、黄褐色の固形物（０， ５９ｇ、５４％）を得た：融点１３９〜１４３℃。

ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中における（２Ｒ）−２−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジルアミノ） −２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミノコエタン（０，５９ｇ、１． ０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム（０，５３ｍＬ、　１．３ｍ ｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で３．５時間撹拌した。反 応混合物を冷却し、冷水と酢酸エチルとに分配し、有機抽出物を水で洗浄し、（ 炭酸カリウムで）乾燥させ、真空中での蒸発処理に付した。フラッシュクロマト グラフィーに付し、生成物を、１〜２％メタノールを含む（アンモニア水で飽和 させ、乾燥させた）クロロホルムで溶出することによって精製して、樹脂状物（ ３５２＋ｇ、８３％）を得た＝［α］、”　（０゜５６４、メタノール）＝＋８ ４゜ 元素分析二計算値（Ｃｔ□）（ｚａｒ’Ｌｏｇとして）：Ｃ６６，６５，Ｈ７， １２，Ｎ１４゜１３；実測値：Ｃ６６，４３，Ｈ７，０３，Ｎ１４．１１゜実施 例２４ Ｒ−（＋）−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１− （２，４−ジアセトアミドベンジル）−２−イミダゾリジノン無水ピリジン（４ ｍｌ）中におけるＲ−（＋）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノン（１７ ６ｍｇ、　０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２５０μＬ、　２．６４ｍ ｍｏｌ）を添加し、この混合物を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌 した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を冷３ＮＨＣＩと酢酸エチルとに分配 した。有機抽出物を水、２％炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、生 成物を、１〜２％メタノールを含む（アンモニア水で飽和させ、乾燥させた）ク ロロホルムで溶出することによって精製して、樹脂状物（１４０ｍｇ、６６％） を得た：［αコ、”　（０，５９１，メタノール）＝５９゜元素分析：計算値（ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ　４０　ｓ・１／４Ｈ！Ｏとして）：Ｃ６４，３８，Ｈ６，７５ ゜Ｎ１１．５５；実測値・Ｃ６４，２０，Ｈ６，７０，Ｎ１１．４３゜上記の方 法によって、以下の化合物を調製しうる：実施例の番号　化合物 ２５　１−（４−ンアノベンンル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−２−イミダゾリジノン２６　１−（４−アミジノベンジル） −４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリ ジノン２７　４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１− ［４−（２−イミダゾ）ベンジルコ−２−イミダゾリジノン２８　４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン ２９　４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）＝１−［４− （１−イミダゾ）ペンジルコ−２−イミダゾリジノン３０　４−（３−［４−ブ トキシ］−４−メトキンフェニル）−２−イミダ本発明の化合物を混合した薬剤 用途の製剤は、数多くの賦形剤を用いて様々な形態に調製することができる。か かる製剤の実施例を以下に示す。

吸入用製剤 式（Ｉ）の化合物（１μｇ〜１００ｍｇ）を用量計量型の吸入器から１ｌＩＪｊ 霧して、使用毎に所望量の薬物を供給する。

錠剤／成分　１錠当たり １　有効成分（式（Ｉ）の化合物）　４０ｍｇ２、コーン・スターチ　２０ｍｇ ３、アルギン酸　２０ｍｇ 非経口投与用の薬剤組成物は、適当量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコ ールに、加熱しながら溶解することによって調製する。次いで、この溶液は、注 射用に水で（１００ｎＬに）希釈する。次いで、この溶液を、０．２２ミクロン のメンブレンフィルターで濾過することによって除菌し、無菌容器に密封する。

上記の説明は、本発明を、その好ましい具体例を含めて、充分に開示するもので ある。ここに特に開示されている具体例の変更及び改良は、以下の請求の範囲内 にある。更に労することなく、当業者は、上記の説明を用いて、本発明を最も充 分な程度まで利用することができるものと考えられる。それゆえ、ここにおける 実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲をいかようにも限定するものでは ないと解釈すべきである。排他的権利、即ち独占権を請求する本発明の具体例は 、以下のように定義される。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５ 　ＡＢＦ　９３６０−４Ｃ３１１５３５９３６０−４Ｃ Ｃ０７Ｃ２１７１５８７４５７−４Ｈ ２７１１０２７１８８−４Ｈ ２７１／２０　７１８８−４Ｈ ２７１／３４　７１８８−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２１３／３８　６７０１−４Ｃ３０７／２０　７２５２−４Ｃ ３０９／１０　７２５２−４Ｃ ３３３／３２　７２５２−４Ｃ ３３５１０２７２５２−４Ｃ ４０５／１２　２３３　８８２９−４Ｃ４０５／１４　２３３　８８２９−４Ｃ ４０９／１２　２３３　８８２９−４Ｃ４０９／１４　２３３　８８２９−４Ｃ ４１７／１２　２３３　９０５１−４Ｃ４１７／１４　２３３　９０５１−４Ｃ Ｉ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　クリステンセン、シークフリ ート・ベンジャミン、ザ・フォース アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９１０３、フィラデルフィア、レイス・スト リート２２１６番

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０） ｎ−（Ｃ（Ｏ）Ｏ）ｒ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ Ｃ（Ｏ）ＮＲ６）ｒ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８、又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ− （Ｏ）ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８（ここで、アルキル部分は所望により１個 又はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｎは０〜４の値を有する数； ｍは０〜２の値を有する数； ｒは０又は１の値を有する数； ｓは０又は１の値を有する数； Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１‐２アルキルから選択され；Ｒ８は 水素、メチル、ヒドロキシル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テト ラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、Ｃ３‐６シクロアルキル、又は １又は２個の不飽和結合を有するＣ４‐６シクロアルキル（ここで、シクロアル キル及びヘテロ環状部分は，所望により１〜３個のメチル基又は１個のエチル基 で置換されていてもよい）であり； ただし、ａ）ｒが１のとき、ｎは１〜４：又はｂ）ｓが１のとき、ｎは２〜４： 又は ｃ）Ｒ８がヒドロキシル、ｒが１、ｎが１〜４のとき、ｍは２；又はｄ）Ｒ８が ヒドロキシル、ｒ又はｓが０のとき、ｎ＋ｍの和は２〜６；又はｅ）−（ＣＲ９ Ｒ１０）ｎ−（Ｃ（Ｏ）Ｏ）ｒ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８におけるｍが０、ｒ が１のとき、ｎは１〜４；又は ｆ）Ｒ８が２−テトラヒドロピラン又は２−テトラヒドロチオピラン、２−テト ラヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｒ又はｓが０のとき、ｎ＋ｍ の和は１〜６；又は ｇ）Ｒ８が２−テトラヒドロピラン、２−テトラヒドロチオピラン、２−テトラ ヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｎが１〜４、ｒが１のとき、ｍ は１〜２でなければならない；又は ｈ）Ｒ８が２−テトラヒドロピラン、２−テトラヒドロチオピラン、２−テトラ ヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｎが２〜４、ｓが１のとき、ｍ は１〜２でなければならない； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、又はホルミルアミン：ＹはＯ又は Ｓ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０〜２の値を有する数； Ｒ２は所望により１個又はそれ以上のハロゲンで置換された−ＣＨ３又は−ＣＨ ２ＣＨ３； Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３；Ｒ４はＨ、Ｃ１− Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、又はＯＡｃ；Ｒ５はＨ、ＯＨ 、−（ＣＨ２）ｑＡｒ、又はＣ１‐６アルキル（ここで、（ＣＨ２）ｑＡｒ又は Ｃ１−６アルキル基は、所望により、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７ 、−ＣＯ２Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、 −ＮＲ６−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ６−Ｃ（ Ｓ）−Ｒ６、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６、Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ （＝ＮＣＮ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＳＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＣ Ｎ）−ＳＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６Ｒ７） ＳＲ６、−ＮＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ１−Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２ −ＣＦ３、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ６、１−イミダゾリル、又は１−（ＮＲ６）−２−イミダゾリルで １回又はそれ以上置換されている； Ａｒは２−、３−又は４−ピリジル、ピリミジル、ピラジル、イミダゾリル、モ ルホリノ、４−又は５−チアゾリル、トリアゾリル、２−又は３−チエニル、２ −チアフェン、又はフェニル； Ｒ８及びＲ７は、独立して、水素、又は所望により１個又はそれ以上のハロゲン で置換されたＣ１−４アルキル： ｑは０〜２の値を有する数である］で示される化合物及びその薬学的に許容され る塩。
2. ２．ハロゲンがフッ素である請求項１記載の化合物。
3. ３．ＸがＹＲ２である請求項１又は２記載の化合物。
4. ４．Ｙが酸素である請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｒ５がＨ、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑＡｒ、又は所望により置換 されたＣ１‐６アルキルである請求項１、２又は３記載の化合物。
6. ６．Ｒ１はシクロペンチル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＦ３、ＣＨ２ Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＨＦ２又は ＣＨ３である請求項１〜５記載の化合物。
7. ７．Ｒ２がメチル、−ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、又は−ＣＨ２ＣＨＦ２である請求項６ 記載の化合物。
8. ８．Ｒ４が水素、メチル又はメトキシであり、Ｒ３がＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、 又はＨである請求項７記載の化合物。
9. ９．Ｒ５がＨ、又は所望により置換された−（ＣＨ２）ｑＡｒである請求項５記 載の化合物。
10. １０．Ａｒがフェニル又は置換フェニルであり、ｑが１である請求項８又は９記 載の化合物。
11. １１．所望により存在する置換基が、Ｂｒ、Ｃ１、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２ Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ （Ｏ）Ｒ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−（＝ＮＣＮ）−ＮＲ６Ｒ７、 −ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ６）− ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数 式、化学式、表等があります▼から選択される請求項１０記載の化合物。
12. １２．所望的より存在する置換基が、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ） ｍＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、 ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＳＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ２ 、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６、又はＮＨ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択される請求項１１記載の化合物。
13. １３．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダ ゾリジノンである請求項１記載の化合物。
14. １４．１−（４−アミノベンジル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−２−イミダゾリジノンである請求項１記載の化合物。
15. １５．上記化合物が、１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；１−（４−アミノベ ンジル）−４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メ チル−２−イミダゾリジノン；４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（４−ジメチルアミノベンジル）−２−イミダゾリジノン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジ ノン：１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン； Ｒ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− イミダゾリジノン、 Ｓ−（＋）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− イミダゾリジノン、 Ｓ−（−）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン； Ｒ−（＋）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン； Ｓ−（−）−１−（４−ベンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；Ｒ−（＋）−１−（４−ベ ンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−イミダゾリジノン；Ｓ−（−）−１−（４−アセトアミドベンジル）−４ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノ ン；Ｒ−（＋）−１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；Ｓ−（−）−１− （４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−イミダゾリジノン：Ｒ−（＋）−１−（４−オキサミドベンジ ル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダ ゾリジノン；Ｒ−（＋）−１−（４−ホルムアミドベンジル）−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；Ｓ−（− ）−１−（４−ホルムアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン：１−（４−アセトアミド−３− ピリジルメチル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−イミダゾリジノン；Ｓ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノ ン；Ｓ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− １−（２，４−ジアセトアミドベンジル）−２−イミダゾリジノン；Ｒ−（＋） −４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４− ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノン；又はＲ−（＋）−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアセトアミドベ ンジル）−２−イミダゾリジノンから選択される請求項１記載の化合物。
16. １６．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産阻害を、それを必要とする動物において行 う方法であって、かかる動物に、有効なＴＮＦ生産阻害量の請求項１記載の化合 物を投与することからなる方法。
17. １７．ＸがＹＲ２であり、ハロゲンがすべてフッ素である請求項１６記載の方法 。
18. １８．Ｙが酸素であり、Ｒ５がＨ、所望により置換された−（ＣＨ２）ｑＡｒ、 又は所望により置換されたＣ１‐６アルキルである請求項１７記載の方法。
19. １９．Ｒ１がシクロペンチル、ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲ 数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又はハロ 置換アルキル；Ｒ２がメチル又はハロ置換アルキルである請求項１８記載の方法 。
20. ２０．ｑが１、Ａｒが所望により−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ Ｈ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３ 、ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ−（＝ＮＣＮ）ＳＣＨ３、− ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２又はＣ ＯＯＣＨ３で置換されている請求項１９記載の方法。
21. ２１．上記化合物が、１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン：１−（４−アミノベ ンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メ チル−２−イミダゾリジノン；４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（４−ジメチルアミノベンジル）−２−イミダゾリジノン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジ ノン；１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロベンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン； Ｒ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− イミダゾリジノン、 Ｓ−（＋）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− イミダゾリジノン、 Ｓ−（−）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン； Ｒ−（＋）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン： Ｓ−（−）−１−（４−ベンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；Ｒ−（＋）−１−（４−ベ ンジルピリジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−イミダゾリジノン；Ｓ−（−）−１−（４−アセトアミドベンジル）−４ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノ ン；Ｒ−（＋）−１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；Ｓ−（−）−１− （４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−イミダゾリジノン；Ｒ−（＋）−１−（４−オキサミドベンジ ル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダ ゾリジノン；Ｒ−（＋）−１−（４−ホルムアミドベンジル）−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；Ｓ−（− ）−１−（４−ホルムアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン；１−（４−アセトアミド−３− ピリジルメチル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−イミダゾリジノン；Ｓ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノ ン；Ｓ−（−）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− １−（２，４−ジァセトアミドベンジル）−２−イミダゾリジノン；Ｒ−（＋） −４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４− ジアミノベンジル）−２−イミダゾリジノン；又はＲ−（＋）−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアセトアミドベ ンジル）−２−イミダゾリジノンから選択される請求項１６記載の方法。
22. ２２．ＴＮＦの阻害が、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗 血症、又は中毒性ショック症候群の疾患状態を媒介する請求項１６記載の方法。
23. ２３．ＴＮＦの阻害が、ＡＩＤＳに伴う悪液質、又は癌に伴う悪液質、急性免疫 不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、或いはＨＩＶ感染又 はインフルエンザ若しくはＣＭＶからなる群から選択されるウィルスによる感染 に関連した他の疾患状態を媒介する請求項１６記載の方法。
24. ２４．ＴＮＦの阻害が、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性肺炎症性疾患、クロー ン病、壊死性大腸炎、骨吸収症、又は移植片対宿主反応の疾患状態を媒介する請 求項１６記載の方法。
25. ２５．有効量の請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを 含有する薬剤組成物。
26. ２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ３環 状アルキル、−ＣＨ２−Ｃ５‐６シクロアルキル、Ｃ４‐６シクロアルキル、テ トラヒドロフラン、シクロペンテニル、所望により１個又はそれ以上のフッ素で 置換された−Ｃ１‐７アルキル、−（ＣＨ２）２‐４ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ （Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であ り、これらはすべて、所望により１〜３個のメチル基又は１個のエチル基で置換 されていてもよい；ｍは０〜２の値を有する数； ｎは１〜３の値を有する数； ｐは２又は３の値を有する数： ＸはＹＲ２； ＹはＯ又はＳ； Ｒ２は、所望により１個又はそれ以上のフッ素で置換された−ＣＨ３又はＣＨ２ ＣＨ３； Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３；Ｒ４はＨ、Ｃ１‐４ アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、又はＯＡｃ；Ｒ５はＨ、ＯＨ、− （ＣＨ２）ｑＡｒ、Ｃ１‐６アルキル；ここで、Ａｒ及びＣ１‐６アルキルは、 無置換であるか、或いは１個又はそれ以上の以下のもので置換されていてもよい ： Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）− ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ） ＣＨ３、−ＮＨ−（＝ＮＣＮ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ ７、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼；Ａ ｒは２−、３−又は４−ピリジル、ピリミジル、ピラジル、イミダゾリル、モル ホリノ、又はフェニル； Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、又はＣ１‐４アルキル；ｑは０〜２の値を有 する数である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
27. ２７．Ｒ１が、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１‐７アル キル、−Ｃ１‐４アルキルＯＨ、又は所望により１〜３個のメチル基又は１個の エチル基で置換されたＣ４‐Ｃ５環状アルキルである請求項２６記載の化合物。
28. ２８．有効量の請求項２６記載の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤と を含有する薬剤組成物。
29. ２９．ＰＤＥＩＶを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に、ＰＥＤ ＩＶを阻害するのに充分な有効量の請求項２７記載の化合物を投与することから なる方法。
30. ３０．ＰＤＥＩＶの阻害が、喘息、或いはアレルギー性又は炎症性疾患の疾患状 態を媒介する請求項２９記載の方法。
31. ３１．喘息を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、ＰＤＥＩＶを 阻害する有効量の請求項１３又は１４記載の化合物を投与することからなる方法 。
32. ３２．ＰＤＥＩＶを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に、ＰＤＥ ＩＶを阻害する有効量の請求項１３、１４又は１５記載の化合物を投与すること からなる方法。
33. ３３．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０） ｎ−（Ｃ（Ｏ）Ｏ）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−（ Ｃ（Ｏ）ＮＲ６）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８、又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ− （Ｏ）５−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８（ここで、アルキル部分は所望により１個 又はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｎは０〜４の値を有する数； ｍは０〜２の値を有する数； ｒは０又は１の値を有する数； ｓは０又は１の値を有する数； Ｒ９及びＲ１０は独立して水素又はＣ１‐２アルキルから選択される；Ｒ８は水 素、メチル、ヒドロキシル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラ ヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、Ｃ３‐６シクロアルキル、又は１ 又は２個の不飽和結合を有するＣ４‐６シクロアルキル（ここで、シクロアルキ ル及びヘテロ環状部分は所望により１〜３個のメチル基又は１個のエチル基で置 換されていてもよい）であり； ただし、ａ）ｒが１のとき、ｎは１〜４；又はｂ）ｓが１のとき、ｎは２〜４； 又は ｃ）Ｒ８がヒドロキシル、ｒが１、ｎが１〜４のとき、ｍは２；又はｄ）Ｒ８が ヒドロキシル、ｒ又はｓが０のとき、ｎ＋ｍの和は２〜６：又はｅ）−（ＣＲ９ Ｒ１０）ｎ−（Ｃ（Ｏ）Ｏ）ｒ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｒ８におけるｍが０、ｒ が１のとき、ｎは１〜４：又は ｆ）Ｒ８が２−テトラヒドロピラン又は２−テトラヒドロチオピラン、２−テト ラヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｒ又はｓが０のとき、ｎ＋ｍ の和は１〜６；又は ｇ）Ｒ８が２−テトラヒドロピラン、２−テトラヒドロチオピラン、２−テトラ ヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｎが１〜４、ｒが１のとき、ｍ は１〜２でな．ければならない；又は ｈ）Ｒ８が２−テトラヒドロピラン、２−テトラヒドロチオピラン、２−テトラ ヒドロフラン又は２−テトラヒドロチオフェン、ｎが２〜４、ｓが１のとき、ｍ は１〜２でなければならない； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、又はホルミルアミン；ＹはＯ又は Ｓ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０〜２の値を有する数； Ｒ２は所望により１個又はそれ以上のハロゲンのよって置換された−ＣＨ３又は −ＣＨ２ＣＨ３； Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３；Ｒ４はＨ、Ｃ１‐ Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、又はＯＡｃ；Ｒ５はＨ、ＯＨ 、−（ＣＨ２）ｑＡｒ、又はＣ１‐６アルキル（ここで、（ＣＨ２）ｑＡｒ又は Ｃ１‐６アルキル基は、所望によりＦ、Ｂｒ、Ｃ１、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、 −ＣＯ２Ｒ８−、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、 −ＮＲ６‐Ｃ（Ｓ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ６−Ｃ（ Ｓ）−Ｒ６、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６、Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ （＝ＮＣＮ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＳＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＣ Ｎ）−ＳＲ６、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６Ｒ７） ＳＲ６、−ＮＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ′−Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２ −ＣＦ３、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ６、１−イミダゾリル、又は１−（ＮＲ６）−２−イミダゾリルで １回またはそれ以上置換されている； Ａｒは２−、３−又は４−ピリジル、ピリミジル、ピラジル、イミダゾリル、モ ルホリノ、４−又は５−チアゾリル、チアゾリル、２−又は３−チエニル、２− チアフェン、又はフェニル； Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、又は所望により１個又はそれ以上のハロゲン で置換されたＣ１‐４アルキル； ｑは０〜２の値を有する数である］で示される化合物及びその薬学的に許容され る塩を製造する方法であって、 Ａ．式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５）［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８ は式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ５はＨである］で示される化合物をアルデヒドオ キシムに酸化した後、該オキシムを還元して、対応する式（５）［式中、Ｒ５は ヒドロキシルである］の化合物を得て；次いで、塩基及び溶媒を用いた環化によ って、式（Ｉ）［式中、Ｒ５はＨ、Ｒ３はＣＮ以外である］で示される化合物を 得るか：或いは、Ｂ．上記のような式（５）［式中、Ｒ５はＨである］で示され る化合物を、アルデヒドと反応させた後、酸塩を形成させ、得られたイミニウム 塩を還元して、式（５）［式中、Ｒ３はＣＮ以外、Ｒ５はＨ以外である］の化合 物を得て、次いで、塩基を用いた環化によって、式（Ｉ）［式中、Ｒ３はＣＮ以 外、Ｒ５はＨ以外、ＸはＢｒ、Ｉ、ＮＯ２、アミン、ホルミルアミン、又はＳ（ Ｏ）ｍ′、ｍは１又は２である］で示される化合物を得るか；或いは、 Ｃ．上記のような式（５）［式中、Ｒ４及びＲ５はＨ、Ｒ３はＣＯＮＨ２である ］で示される化合物を環化した後、該Ｒ３アミドをニトリルに脱水して、式（Ｉ ）［式中、Ｒ４及びＲ５はＨ、Ｒ３はＣＮである］で示される化合物を得るか； 或いは、Ｄ．式（５）［式中、Ｒ４及びＲ５はＨ、Ｒ３はＣＯＮＨ２である］で 示される適当に保護化されたアミノ部分を反応させ、該Ｒ３アミドをニトリルに 脱水させ、アミン官能基を保護化して、式（５）［式中、Ｒ４及びＲ５はＨ、Ｒ ３はＣＮである］で示される化合物を得た後、環化して、式（Ｉ）［式中、Ｒ４ は水素、Ｒ５はＨ以外、Ｒ３はＣＮである］で示される化合物を得るか；或いは 、Ｅ．上記工程Ｅで製造した式（５）の脱保護化アミン官能基をホモログ化した 後、環化して、式（Ｉ）［気中、Ｒ４は水素、Ｒ５はＨ以外、Ｒ３はＣＮである ］で示される化合物を得るか；或いは、 Ｆ．式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６）で示される化合物を、溶媒中、酸捕獲 剤の存在下でホスゲンと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ５はＨ、Ｒ３はＣＮ以 外である］で示される化合物を得るか；或いは、Ｇ．式（６）で示される化合物 を、溶媒中、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール又は１，１，−カルボニルジ −１，２，４−トリアゾールと反応させて、式（５）［式中、Ｒ５はＨ、Ｒ３は ＣＮである］で示される化合物を得るか；或いは、Ｈ．式（６）［式中、Ｒ４は Ｈ、Ｒ３はＣＯＮＨ２である］で示される化合物を環化によって反応させた後、 アミド脱水によって、式（Ｉ）［式中、Ｒ４及びＲ５はＨ、Ｒ３はＣＮである］ で示される化合物を得るか；或いは、Ｉ．上記のような式（６）［式中、α−Ｎ Ｈは保護化され、Ｒ５はＨ、Ｒ３はＣＮではない］で示される化合物を反応させ た後、適当なアルデヒドを用いてイミン形成を行い、次いで、イミン又はイミニ ウム塩を還元し、α−ＮＨを脱保護化して、式（６）［式中、Ｒ５はＨ以外、Ｒ ３はＣＮ以外である］で示される化合物を得た後；上記工程Ｆ〜Ｈのいずれかに よって、式（Ｉ）で示される化合物を得ることからなる方法。
34. ３４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（５）［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 及びＲ８は式（Ｉ）と同意義である］で示される化合物。
35. ３５．（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニ ルアミノ］エタン；又は （２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−２−［（−）−メンチルオキシカルボニルアミ ノ］エタンである請求項３３記載の化合物。
36. ３６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（６）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、及び Ｒ５は式（Ｉ）と同意義である］で示される化合物。