JPH06501962A - アンドロスタン及びプレグナン系列の構成要素によるｇａｂａ受容体のアロステリック修飾のための方法、組成物及び化合物 - Google Patents

アンドロスタン及びプレグナン系列の構成要素によるｇａｂａ受容体のアロステリック修飾のための方法、組成物及び化合物

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JPH06501962A JP5504385A JP50438593A JPH06501962A JP H06501962 A JPH06501962 A JP H06501962A JP 5504385 A JP5504385 A JP 5504385A JP 50438593 A JP50438593 A JP 50438593A JP H06501962 A JPH06501962 A JP H06501962A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アントロスタン及びプレグナン系列の構成要素によるＧＡＢＡ受容体のアロステ リック修飾のための方法、組成物及び化合物［発明の背景］ この発明はγ−アミノ酪酸（ＧＡ１３Ａ）受容体−クロリド・イオノホア複合体 （ＧＲ複合体）を介する動物の脳の興奮性を修飾する方法、組成物、および化合 物に関する。
脳の興奮性は昏睡状態から痙章に至る連続する動物の覚醒水準として定義され、 さまざまな神経伝達物質によって調節される。一般に神経伝達物質は、ニューロ ン膜を横断するイオンのコンダクタンスを調節する役割を担う。安静時では、ニ ューロン膜は約−８０ｍＶのポテンシャル（即ち、膜電圧）を有し、細胞内側１ は細胞外側に対して負である。この電位（電圧）はニューロン半透膜を横断する イオン（Ｋ’、Ｎ　ａ　′″、Ｃｌ−１有機アニオン）平衡の結果である。神経 伝達物質はシナプス前小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下に放出さ れる。ンナブヌ間隙へ放出されると、アセチルコリンのような興奮性の化学伝達 物質は膜の脱分極（−８０１１ｖから一５Ｑｍｖへの電位の変化）を起す。この 効果１ま、Ｎａ−イオンへの膜透過性を増大するアセチルコリンによって刺激さ れるシナプス後のニコチン性受容体により仲介される。低下した膜電位はシナプ ス後の活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
ＧＲ複合体の場合、脳の興奮性に対する効果は神経伝達物質であるＧＡＢＡｉ二 よって仲介される。脳内ニューロンの４０％までがＧＡＢＡを神経伝達物質とし て利用するから、Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａは脳全体の興奮性に対して著しい影響をもつ。
ＧＡＢＡはニューロン膜を横断するクロリドイオンのコンダクタンスを調節する ことζこよって、個々のニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡはＧＲ複合体 上（＝あるＧＡＢＡの認識部位と相互作用し、ＧＲ複合体の電気化学的勾配を細 胞の方へ流れるクロリドイオンの流れを促進する。このアニτン濃度の細胞内増 加１＝トランスメンプラン電位の過分極をもたらし、興奮入力に対するニューロ ンの感受性を低下する（即ち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、 クロリドイオン濃度が高ければ高いほど、脳の興奮性（覚醒水準）は低下する。
ＧＲ複合体は、不安、発作活性、および鎖静の仲介に関与することがよく知られ ている。従ってＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ様の作用をする薬物、もしくはＧＡＢＡ の効果を増強する薬物［例えば治療的に有用なパルピッレート類、および「バリ ウム」のようなベンゾジアゼピンｆｆ（ＢＺ）］は、ＧＲ受容体複合体上の特異 的なＴＪａ節部位と相互作用することによってその治療上有用な効果を発揮する 。
また一連のステロイド代謝産物はＧＲ受容体複合体と相互作用することにより脳 の興奮性を変化させることが判明した［マジエフスカ、Ｍ、Ｄ、ら、「ステロイ ド・ホルモン・メタボライン・アー・パルピッレート・ライク・モジュレーター ズ・オン・ザ・ＧＡＢＡ・レセプター」、サイエンス、２３２巻、１００４〜１ ００７頁（１９８６年）、ハリラン、Ｎ、Ｌ、ら、「ストラフチャー−アクティ ビティ−・リレーションシップス・フォア・ステロイド・インターラクション・ ウィズ・ザ・ガンマ・アミノブチリック・アシッドーア・レセプター・コンプレ ックス」、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エキスベリメンタル ・セラビューティックス、２４１巻、３４６〜３５３頁（１９８７年）］。作用 の効力およびその部位に関する理解の不完全性のため、この発明以前は、これら のステロイド代謝産物の治療的な有用性はこの分野の研究者によって認められな かった。出願人らの発明の一部は、ある種のステロイド化合物の効力および部位 に関する一層発達した理解から得られた知識を製薬上に適用することに関する。
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおびその代謝産物は脳の興奮性に対して著し い効果を有することが証明された［バックストローム、Ｔ、ら、「オバリアン・ ステロイド・ホルモンズ、エフェクツ・オン・ムード・ビヘービア・アンド・プ レイン・エキサイタビリティ−」、アクタ・オンステトリ力・工・ギネコロジカ ・スカンジナビカ、増刊、１３０巻、１９〜２４頁（１９８５年）、プファフ、 Ｄ。
Ｗおよびマツキラエン、Ｂ、　Ｓ、、「アクションズ・オン・エストロジエンズ ・アンド・プロゲステロンズ・オン・ナーブ・セルズ」、サイエンス、２１９巻 、８０８〜８１４頁（１９８３年）、シアメックら、「ストラフチャー・アクテ ィビティ−・リレーションシップ・オン・サム・ステロイダル・ヒブノティック ・二一ジェンツ」、ジャーナル・オン・メジシナル・ケミストリー、１１巻、１ １７頁（１９６８年）、ランパート、Ｊ、ら、「アクションズ・オン・シナブチ イック・アンド・エンドジーナス・ステロイズ・オン・ザ・ＧＡＢＡＡ・レセプ ター」、トレンズ・イン・ファーマコロジー、８巻、２２４〜２２７頁（１９８ ７年）〕。プロゲステロンおよびその代謝産物の値は月経周期の時期にともなっ て変化する。プロゲステロン類およびその代謝産物は月経開始前に減少すること はよく証明されている。月経開始に先立って毎月繰り返されるある種の身体的症 状もよく証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴つて起るこれらの症状は ストレス、不安、および偏頭痛等である［ダルトン、Ｋ１、「ブレメシストルア ル・シンドローム・アンド・プロゲステロン・セラピー」、第２版（シカゴ）、 シカゴ・イヤーブック（１９８４年）コ。ＦＭＳの患者は、月経前に現れ月経後 になくなる症状を毎月繰り返す。
これと類似の形で、プロゲステロンの低下は女性てんかん患者における発作回数 の増加と時間的に相関する（即ち月経てんかん）［レイドロー、Ｊ９、［カタメ ニアル・エビシブシー」、ランセット、１２３５〜１２３７頁（１９５６年）］ 。プロゲステロン代代謝物の低下との間で一層直接的な相関が観察されたｃロシ ツェフス力ら、「オバリアン・ホルモンズ・アンチコンパルサント・ドラッグズ ・アンド・シージャーズ・デユアリング・ザ・メシストルアル・サイクル・イン ・ウイミン・ウィズ・エビレブシーＪ１ジャーナル・オン・ニューロロジー・ニ ューロサージヤリ−・アンド・サイキアトリー、４９巻、４７〜５１頁（１９８ ６年）〕。また原発全汎小発作てんかん患者で、発作の時間的発生頻度は月経前 症候群の症状の発生頻度と相関した［バックストローム、Ｔ、ら、「エンドクリ ノロジカル・アスペクツ・オン・サイクリカル・ムード・チェンジズ・デユアリ ング・ザ・メシストルアル・サイクル・オア・ザ・プレメシストルアル・シンド ローム」、ジャーナル・オン・サイコンマティック・オブステトリックス・アン ド・ジャイネコロジー、２巻、８〜２０頁（１９８３年）］。ステロイドである デスオキシコルチコステロンは月経周期と相関したてんかん発作をもつ患者を処 置するのに有効であることが判明した［アンド、Ｒ，Ｂ、およびゴーダン、Ｇｏ 、「アンチコンパルシブ・プロパティーズ・オン・デスオキシコーチコステロン 」、ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・メジカル・ソサエティー、１４５巻、 ７１５〜７１９頁（１９５１年）コ。
また低いプロゲステロン濃度と関連ある症候群は出産後の抑うつ（ＰＮＤ）であ る。出産直後のプロゲステロン濃度の減少は劇的にＰＮＤの発症をもたらす。
ＰＮＤの症状は軽度の抑うつから入院加療を必要とする精神病に至る範囲にわた る。ＰＮＤは重篤な不安・過敏を伴う。ＰＮＤに伴う抑うつは、古典的な抗うつ 剤による処置１巳あまり反応せず、ＰＮＤを経験した婦人はＰＭＳの発生頻度の 増加を示す［ダルトン、Ｋ、（１９８４年）、前掲コ。
以上を総括すると、これらの知見は脳の興奮のホメオスタティックな調節におけ るプロゲステロンおよびその代謝産物のきわめて重大な役割を示唆しており、こ の興奮性は月経てんかん、ＰＭＳ、およびＰＮＤに随伴する発作活性および症状 の増大として現れる。プロゲステロンの濃度低下とＰＭＳ、ＰＮＤ、および月経 てんかんに随伴する症状との相関関係［バックストロームら（１９８３年）、前 掲、ダルトン、Ｋ、（１９８４年）、前掲］は、これらの疾患の処置にプロゲス テロンの使用を促した〔マトソンら、「メドロキシブロジエステロン・セラピー ・オン・カタメニアル・エビシブシー」、アドバンシズ・イン・エビレブトロジ ー二第Ｘｖ回エビレプシー・インターナショナル・シンポジウム、レーブン・プ レス社にューヨーク）、２７９〜２８２頁（１９８４年）、およびダルトン、Ｋ 、（１９８４年）前掲］。然しなからプロゲステロンは上記の症候群の処置に必 ずしも常に有効とは限らない。例えばＰＭＳの処置ではプロゲステロンの用量ト リーズ・イン・ザ・トリートメント・オン・プレメシストルアル・シンドローム 」、オブステトリックス・アンド・ジャイネコロジー、１５４巻、５７３〜５８ １頁（１９８６年）、ブナ−スタインら、ブリティッシュ・メジカル・ジャーナ ル、２９０巻、１６〜１７頁（１９８６年）］。
本明細１で上記および以下に挙げた出版物および文献類は、参考文献として本明 細書に包含させた。
［図面の簡単な説明コ 当業者であれば添付した図面を参照することによって、この発明を一層よ（理解 し、その利点を評価し得よう。
図１ＡおよびＩＢは１ｘｓ５３第３級ブチルビシクロホスホロチオナートのラッ ト脳細胞膜への結合％を（＋）ビククリンの種々の濃度におけるアルファキサロ ン（アルファキサロンとも呼ぶ）の対数濃度でプロットしたグラフである。
図２Ａおよび２Ｂは［３！５］第５］ブチルビシクロホスホロチオナートのラッ ト脳細胞膜への結合％をインキュベーション時間でプロットしたグラフである。
図３はラット淘馬ホモジネートで、［３Ｈ］−フルニトラゼパム結合の３ａ−ヒ ドロキシ−５ａ−プレグナン−２０−オン（３α−○Ｈ−ＤＨＰ）による修飾に 対するベンドパルビタール１回投与の効果を示したグラフである。
図４はＧＡＢＡ刺激した３６Ｃ１取り込みの５α−プレグナン−３α、２０α− ジオールによる増強に対する３α−０Ｈ−ＤＨＰの効果をプロットしたグラフで 図５はこの発明に有用なステロイド化合物のさまざまな濃度による間代性筋痙ｌ ！惹起までの時間を示した棒グラフである。
図６は３α−０Ｈ−ＤＨＰの種々のプロドラッグおよび合成誘導体の抗痙掌活性 の時間的経過をプロットしたグラフである。
図７は神経活性ステロイド・プロドラッグおよび直接作用する分子の経口による 抗症章活性をプロットしたグラフである。
図８はラット子宮で［３Ｈ］　−Ｒ５０２０のプロゲステロン受容体への結合に 対するプロゲステロン代謝産物およびプロゲステロン（Ｒ５０２０）の効果を示 したグラフである。
図９は３α−０Ｈ−ＤＨＰを種々の用量で投与後１０分以内に起る移行数のグラ フである。
図１０は３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（５α−Ｔ ＨＤＯＣ）を種々の用量で投与後１０分以内に起る移行数のグラフである。
図１１はジアゼパムを種々の用量で投与後１０分以内に起る移行数のグラフであ る。
図１２は担体（β−シクロデキストリン）、３β−ヒドロキシ−５α−プレグｔ ンー２０−オンＣ３Ｂ−ＯＨ−ＤＨＰ）　、おヨＵ３　ａ−ＯＨ−ＤＨＰヲ投与 ｆｆ１１０分以内に起る移行数を比較したグラフである。
図１３は３α−０Ｈ−ＤＨＰ、およびジアゼパムによって起る移行数の増強、お よび実験薬ＣＧ５−８２１６のその増強に対する効果を対比して示したグラフで ある。
図１４は３α−０Ｈ−ＤＨＰによって起された罰反応の増加％を、対照（クロ［ 発明の要約］ この発明は脳の興奮性を修飾する方法、組成物、および化合物に関する。より詳 細にはこの発明は、ＧＲ複合体上に新たに確認した部位で作用し、ＧＲ作用薬に 反応し得るストレス、不安、不眠、情緒障害（抑うつのような）、および発作活 性を緩和し得る態様で脳の興奮性を修飾する３α−ヒドロキシル化したステロイ ド誘導体の用途を提供する。そのような処置に有効な組成物および化合物は、こ の発明の範囲に包含される。
この発明に使用され、この発明の一部を構成する化合物は、ＧＡＢＡ受容体複合 体に備わるクロリドイオン・チャンネルをｔＡＭする働きにより作動する中枢神 経系の興奮性の修飾物質である。出願人らの実験から、この発明に使用され、こ の発明を構成する化合物は、ＢＺ類のような既知の抗不安剤の作用に類似した抗 匣牽・抗不安作用を有するが、ＧＲ複合体上の異なった部位で作用することが明 らかにされた。
生殖能（発情周期および妊娠）に関わる過程へのプロゲステロンの内在性代謝産 物の関係は十分に確立されている［マーカー、Ｒ，Ｅ、、カム、Ｏｌ、マツフグ ルー、Ｒ，Ｖ、、ｒアイソレーション・オン・エビ−プレグナノール−３−オン −２０・フロム・ヒユーマン・プレグナンンー・ニーリン」、ジャーナル・オン ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、５９巻、６１６〜６１８頁（１９ ３７年）］。然しなからこの発明以前には、プロゲステロン代謝産物の使用によ る脳の興奮性の修飾によって、障害を処置する方法は認められていなかった。従 ってこの発明は、この発明の化合物を使用して脳の興奮性を修飾することにより 、障害を処置する方法、組成物、および化合物を提供する。この発明で処置し得 る代表的な障害は、ＧＲ作用薬に反応し得るてんかん、不安、月経前症候群（Ｐ ＭＳ）、出産後の抑うつ（ＰＮＤ）　、情緒障害（抑うつのようなン、および不 眠である。
〔発明の詳細な説明］ この発明に含まれ、そして使用される化合物は、各種の３−ヒドロキシル化プレ グナン−２０−オン票、３．２１−プレグナンジオール−２０−オン類、３゜２ ０−プレグナンジオール類および３−ヒドロキシル化アントロスタン類、および それらのエステル、エーテル、スルホナート、サルフエート、ホスホナート、ホ スフェート、オキシムおよびチアゾリジン誘導体であって、これらの誘導体をプ ロドラッグという。「プロドラッグ」という表現は既知の直接作用する薬物の誘 導体を表し、それらの誘導体が、もとの薬物と比べて増強された薬物送達特性お よび治療価値を有し、酵素的または化学的処理によって活性薬へ変形される誘導 体であることを！味する［ノタリ、Ｒ，Ｅ、、ｒセオリー・アンド・プラクティ ス・オン・プロドラッグ・キネティックス」、メソッズ・イン・エンジモロジー 、１１２巻、３０９〜３２３頁（１９８５年）、ボーダー、Ｈ９、「ノベル・ア プローチズ・イン・プロドラッグ・デザイン」、ドラッグズ・オン・ザ・ヒユー チャー、６巻（３）、１６５〜１８２頁（１９８１年）；バンドガード、Ｈ８、 ［デザイン・オン・プロドラッグズ、バイオリバーシブル・デリバテイブズ・フ ォア・ベアリアス・ファンクショナル・グループス・アンド・ケミカル・エンテ ィティーズＪ１デザイン・オン・プロドラッグズ（Ｈバンドガード編）、エルセ ビル社にニーヨーク）（１９８５年）参照］。この発明の一部を構成する合成誘 導体のあるものは、上記の特徴に加えて固有の活性を有しているから、真のプロ ドラッグとはいい得ないことを付記すべきである。ただしこの出願の目的のため 、それらをプロドラッグとよぶ。
発明者らの研究［モー、Ｋ、Ｗら、ｒＧＡＢ、Ａ、・ディペンデント・モジュレ ーシヨン・オン・ザ・Ｃトイオノホア・パイ・ステロイズ・イン・ラット・プレ インコ、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロジー、１３６巻、４１ ９〜４２３頁（１９８７年）］によって、この発明に使用した３−ヒドロキシル 化−５−還元−ステロイド類は、ＧＲ複合体の修飾物質としてこれまで報告され た他のステロイド類［マジェフス力、Ｍ、Ｄ、ら（１９８６年）（前掲）、およ びハリランＮ、　Ｌ、ら（１９８７年）（前掲）］よりはるかに高い効力を有す ることが立証された。マジェフス力らおよびハリランらは３−ヒドロキシル化− ５−還元−ステロイド類がはるかに低水準の有効性でしかあり得ないことを報告 した。
発明者らのイン・ビボ実験成績で、これらのステロイド類の高度の効力はＧＲ複 合体を介する脳の興奮性の修飾に治療的に有用であり得ることが証明された。こ の発明で有用な最も強力なステロイド類は、プロゲステロンおよびデオキシコル チコステロンの主な代謝産物を含んでいる。これらのステロイド類は、ＧＲ作用 薬に反応し得るストレス、不安、不眠、情緒障害（抑うつのような）、および発 作障害における脳の興奮性を修飾するのに治療的に好ましい態様で特異的に使用 できる。さらに発明者らは、これらのステロイド類の場合、ストレス、不安、睡 眠、情緒障害、および発作障害に対する治療的に好ましい効果［モー、Ｋ、Ｗお よびヤマムラ、Ｈ，１，、ｒベンゾジアゼビンズ・アンド・バルビツレーツ：ド ラソグズ・フォア・ザ・トリートメント・オン・アンブザイアティー・インツム ニア・アンド・シージャー・ディスオーダーズ」、イン・セントラル・ナーバス ・システム・ディスオーダーズ、１２３〜１４７頁（Ｄ、　Ｃ，ホーペル編、１ ９８５年）、ワイド、Ｋ、　Ｇ、およびモーセリ、Ｐ、Ｌ、、「サイコツアーマ コロジー・オン・ＧＡＢＡアージック・ドラッグズ」、サイコツアーマコロノー ・ザ・サード・ジェネレーション・オン・プログレス、１８３〜１９５頁、Ｈ， Ｙ、メルツァー編）、レーブン・プレス社にニーヨーク）（１９８７年）］が、 これまで誘発された他の既知の相互作用部位（即ち、パルピッレート、ＢＺ、お よびＧＡＢＡの場合）とは異なったＧＲ複合体上の独自の部位で作用することを 証明した。これらの化合物は、持効性、効力および経口活性（他の投与形態と併 せて）の点で好ましいものである。
この発明のステロイド誘導体は、下式 で示される構造式を有するものである。Ｒ３はヒドロキシル、チオ、またはプロ ドラッグをドラッグ形へ変換する際にエステルが切断される事実から、任意のエ ステルの何れかであり得る。これらを本明細書では切断可能なエステルとよぶ。
上記の式（１）の置換基の説明で、以下に挙げた各Ｒ１４は、ハロゲン化または 非ハロゲン化ＣＩ基、ハロゲン化または非ハロゲン化飽和または不飽和のｉｌ！ 鎖Ｃ，−Ｃ，基、ハロゲン化または非ハロゲン化飽和または不飽和の分枝鎖Ｃ３ −０６基、環式Ｃ３−Ｃ，基、芳香族Ｃｓ　−Ｃｓ基、および酸素、窒素、硫黄 からなる群から選ばれた１、２、または３個の複素原子を含んでいる４員、５員 、または６員のＣ−またはＮ−結合した複素環基であって、ただし２個またはそ れ以上の隣接したＯまたはＳ原子を有する複素環基を除いた群からそれぞれ独立 して選ばれる。
以下に挙げた各Ｒ１４′は、基Ｒ１４および水素からそれぞれ独立して選ばれる 。
以下に挙げた各Ｒ１５は、ハロゲン化または非ハロゲン化０１基、ハロゲン化ま たは非ハロゲン化飽和または不飽和の直鎖Ｃ！　−Ｃａ基、ハロゲン化または非 ハロゲン化飽和または不飽和の分枝鎖Ｃ３−Ｃ，基を含む群からそれぞれ独立し て選ばれる。
以下に挙げた各Ｒ１５°は、基Ｒ１５および水素からそれぞれ独立して選ばれる 。
以下に挙げた各Ｒ１６は、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ３基、ハロゲン化ま たは非ハロゲン化飽和または不飽和の直鎖Ｃ！　Ｃ１０基、ハロゲン化または非 ハロゲン化飽和または不飽和の分枝鎖Ｃ，−Ｃ，。基、脂環式Ｃ，−Ｃ，。基、 芳香族Ｃ３−ＣＩ。基、および酸素、窒素、硫黄からなる群から選ばれた１、２ 、または３個の複素原子を含んでいる１またはそれ以上の飽和または不飽和環を 有する４員、５員、６員、または７員のＣ−またはＮ−結合した複素環基であっ て、ただし２個またはそれ以上の隣接した０またはＳ原子を有する複素環基を除 いた群からそれぞれ独立して選ばれる。
以下に挙げた各Ｒ１６°は、基Ｒ１６および水素からそれぞれ独立して選ばれる 。
以下に挙げた各Ｒ１７は、ハロゲン化または非ハロゲン化０１基、ハロゲン化ま たは非ハロゲン化飽和または不飽和の直鎖Ｃ，−Ｃ，。基、ハロゲン化または非 ハロゲン化飽和または不飽和の分枝ｖ＊ｃｓ−ｃ、。基、指環式Ｃ３Ｃ１゜基、 芳香族Ｃｓ　−Ｃ＋。基、酸素、窒素、硫黄からなる群から選ばれた１、２、ま たは３個の複素原子を含んでいる１またはそれ以上の飽和または不飽和環を有す る４員、５員、６員、または７員のＣ−またはＮ−結合した複素環基であって、 ただし２個またはそれ以上の隣接したＯまたはＳ原子を有する複素環基を除いた 基、およびＯＲ１６’ アミド−（ＣＨり、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１６’基（式中、ｎは１〜１０、Ｒ１６′は前 記と同意義であって、各Ｒ１６′は独立して定める）からそれぞれ独立して選ば れる。
以下に挙げた各Ｒ１７°は、基Ｒ１７および水素からそれぞれ独立して選ばれる 。
各Ａは、酢酸、プロピオン酸、直鎖形および異性体形の酪酸、吉草酸、ヘキサン 酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸およびドデカ ン酸、桂皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸 、ピメリン酸、コハク酸、ビスメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、クエン酸 、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グ リコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロ へキシルスルファミン酸、γ−アミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ ）−プロピオン酸、リン酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルクロン酸、お よび１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸からなる群からそれぞれ独立して 選ばれる。
各Ｘは、酸素、窒素、または硫黄からそれぞれ独立して選ばれる。
各Ｙは、２価性酸素結合または硫黄結合の何れかである。
これらの化合物で使用できる置換基の例を挙げれば、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、および Ｒ６は （１）水素、 （２）製薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４’、（３） ハロゲン原子、 （４）Ｒ１４基、 （６）−３ＣＮ からそれぞれ独ニして選ばれ、 Ｒ２は （１）水素、 （２）Ｒ３がヒドロキシルである場合を除き、ハロゲン原子、（３）製薬上許容 し得る一ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４、または−ＣＨ２Ｙ　−ＣＨ２−Ｒ１４’、 （４）Ｒ１５基、および ＣＨ２ＳＣＮ、　ＣＨ２Ｎ　＝　Ｎ　＝　Ｎ　、Ｃ＝Ｎ、−５ＣＮ、および−Ｎ ＝Ｎ−Ｎ から選ばれ、 Ｒ３は （３）式−）”−Ｑ（式中、Ｑは天然または合成アミノ酸であって、Ｑはアミノ 酸は合成アミノ酸からなる製薬上許容し得る切断可能なエステル、（４）製薬上 許容し得るアシルオキシアルキルオキシ、またはアシルオキシアルにこで、この アシルオキシアルキルオキシまたはアシルオキシアルキルチオの態様は、本明細 書で説明する天然産の化合物を、有機アンルオキシアルキルハライド（炭素原子 １〜２０個）またはアリールオキシアルキルハライド、特にアセチルオキシメチ ルハライド、ジアセチルオキシメチルハライド、またはアミノアセチルオキシメ チルハライドと当業界既知の方法によって反応することにより作成する〕、およ び （５）ｌ！Ａの製薬上許容し得るエステル［ここで、このエステルは、本明細書 で説明する天然産の化合物のヒドロキシル基を、有機酸、酸ハロゲン化物、酸無 水物、またはエステル（ここで、有機酸は例えば上記のＡで挙げた酸）と当業界 既知の方法によって反応することにより作成する］から這ばれ、 Ｒ７は （１）水素、 （２）ハロゲン原子、 （３）製薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５°、および （４）Ｒ１５基 から選ばれ、ただし、Ｒ８がヒドロキシルである場合は、Ｒ７はヒドロキシルで はなく、式（１）でＣ１６−Ｃ１７の炭素間の結合が二重結合である場合は、Ｒ ７は置換されず、 （４）製薬上許容し得る一Ｃ−Ｒ１６’基、にこで、Ｒ１７がアミドであるこの 発明の化合物の例を示せば、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２１−（Ｎ 、Ｎ−ジエチルスクンナメーｈ）−２０−オンが挙げられる。これらの化合物は 、３゜２１−ジヒドロキジル化プレグナン−２０−オンを、アルキルハライド、 または前記のＡで挙げたような有機酸、酸ハロゲン化物、酸無水物、またはエス テルと当業界既知の方法で反応することにＲ１９、Ｒ２０、およびＲ２１のうち の任意の２つはそれぞれＲ１４°基であって、その残りのＲ］、　８、Ｒ１９、 Ｒ２０、Ｒ２１は水素である）で示される製薬上許容し得るチアゾリジン誘導体 、（式中、Ｒ２２およびＲ２３のうちの一方は水素またはメチルであって、他方 １まＲ１７°基である）、 ○ 　Ｈ５ （１２）−ｃ＝Ｎ、−ｃ＝ＣＨ１および−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ。
（１４）製薬上許容し得る酸またはアミノ酸の切断可能なエステル（式中、Ｑは 天然または合成アミノ酸であって、ＡおよびＱ（ま酸また（まアミノ酸一方は水 素またはメチルであって、他方はＲ１７′基である）、から選ばれ、またはＲ７ およびＲ８は一緒になって＝ＣＨ−Ｒ１４、または＝ＣＨ−０−Ｒ１４であり、 Ｒ９は （１）水素、ハロゲン、 （２）ｃ、−Ｃ６アルキル、ハロゲン化アルキル、ジ／ＳＱゲン化アルキル、お よびトリハロゲン化アルキル から選ばれ、ただし式（１）でＣ９−Ｃ１１の炭素原子の間の結合が二重結合で ある場合は、Ｒ９は置換されず、 ＲＩＯおよびＲ１３は （１）水素、ハロゲン、−ＣミＮ、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ、−ＣＨ２−○Ｈ１○ −Ｃ−Ｒ１５、 （２）　ＣＨ３、ＣＨ２Ｔ　、ＣＨＴ　２、および−ＣＴ３（ここで、Ｔは）＼ ロゲンである） から選ばれ、 Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は水素で、他方は（１）水素、ヒドロキシ、／ ％ロゲンおよびチオ、（２）−Ｙ−Ｒ１４’、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４、ＣＨ２Ｙ 　ＣＨ２Ｒ１４°、（３）Ｒ１４基、 Ｒ１５ ○ （６）　ｖａ上許容し得る　ＯＣＣＨ２Ｒ２６（７）製薬上許容し得る酸または アミノ酸の切断可能なエステル（式中、Ｑは天然または合成アミノ酸であって、 ＡおよびＱは酸またはアミノ酸のカルボニル炭素−〇−〇−を介して○へ結合す る）、から選ばれ、 またはＲ１１およびＲ１２はともに酸素または硫黄と二重結合を作って、ケトま たはスルホを生成し、ただし式（Ｉ）でＣ９−Ｃ１１の炭素間の結合が二重結合 であれば、Ｒ１２は置換されない。
上記の式（Ｉ）の化合物で、Ｃｌ−Ｃ２では単結合であるか、または二重結合で ある。Ｃ４−Ｃ５およびＣ３−Ｃ６では、単結合であることができ、あるいはＣ ４−Ｃ５またはＣ３−Ｃ６の何れかで二重結合であることができるが、その場合 、他方は里結合である。Ｃ９−Ｃ１１およびＣ１１−Ｃ１２では、単結合である ことができ、あるいはＣ９−Ｃ１１またはＣ１１−ＣＩ２の何れかで二重結合で あることができるが、その場合、他方は単結合である。Ｃ１６−Ｃ１７では単結 合または二重結合であることができる。
代表的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、第３級 ブチル、オクタ−デシル等である。代表的なアリール基は、フェニル、ベンジル 、トリル、ナフチル等である。代表的なトリフルオロアルキル基は、トリフルオ ロメチル、トリフルオロエチル等である。
Ｒ１１およびＲ１２の代表的なアルキルオキシ基は、メトキシ、ニドキシ、プロ ポキシ、ブトキシ、オクトキシ、ドデコキシ、およびオクタデコキシ等である。
Ｒ１１およびＲ１２部分として有用なアリールオキシ基は、フェノキシ、トリル オキシ等である。
代表的な複素環基は、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、フラン、チオフ ェン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１．　３．　５−トリオキサ ン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、オキサゾー ル、インドール、プリン、ピリミジン、１．　３−ジチアン、アゼチジン、テト ラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、 キノリン、ントシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン、１− メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカルボン酸 、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、３−ビ ロリン、チオフェン、フラスヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクトン、ε− カプロラクタム、ω−チオカプロラクタム、およびモルホリンからなる基である 。
以下に示す製造例および実施例は、この発明を構成し、この発明に使用される化 合物の製造に関するものである。
製造例１ ３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン３β−ヒドロキシ−５−プレ グネン−２０−オン（９８０ｍｇ、３１６．５ｇ１モル、３．１ミリモル）およ び５％Ｐｄ／Ｃ５０＋ｇの無水エチルアルコール（５０ｍｌ）溶液の混合物を気 体水素（１気圧）下で室温で５時間撹拌した。反応をセライト充填物で濾過し、 濾液を減圧下に蒸発して、３β−ヒドロキシ−５ａ−プレグナン−２０−オン９ ５０ｍｇを得た（収量９６％）。
製造例２ ２α、３α−エポキ／−５α−プレグナン−２０−オン５α−プレグナン−２− エン−２０−オン（３，０５ｇ）のクロロホルム（５ｏｍｌ）溶液をｍ−クロロ 過安恵香酸（５０〜６０％、４．０ｇ）で処理した。溶液をアルゴン大気下に室 温で１夜（１４時間）撹拌した。クロロホルム（２５０鳳ｌ）を追加して溶液を 希釈し、希重炭酸カリウム溶液（２Ｘ１５０ｍｌ）、および水（２Ｘ１００ｍｌ ）、最後に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して油状物質を得 た。これを静置すると結晶化した。シリカゲルカラム（２００ｇ）でフラッシュ クロマトグラフィーに掛け、ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）で溶出すると 画分６７−１１０（採取容量２０履ｌ）から表題の化合物１．１９４ｇを回収し た。
製造例３ ５α−プレグナン−２−エン−２０−オン３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン −２０−オン（５，１２ｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液をトルエン−ｐ−スル ホニルクロリド（５，６ｇ）で処理し、反応混合物を室温で１８．０時間撹拌し た。この溶液を５％希塩酸２００ｍ１へ投入し、クロロホルムで３回（１５０ｉ ｌずつ）洗浄した。合わせた有機層をさらに５％塩酸および水で抽出し、ＷＷｌ マグネシウムで乾燥し、蒸発して油状物質を得た。
これを静置すると結晶化し、３α−トルエン−ｐ−スルホニルオキシ−５α−プ レグナン−２０−オンが白色の固体として得られた。
粗製物３α−トルエン−ｐ−スルホニルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン をコリジン（３０ｍｌ）溶液中で１．０時間還流した。溶液を放冷し、ついで冷 希塩酸（２００ｍ１）へ投入し、ｃＨｚｃｌｚで３回（１００ｉｌずつ）抽出し た。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム （１００ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン／酢酸エチル（ ８０：２０）で溶出して５α−プレグナ−２−エン−２０−オン４．６５ｇを得 た（２段階を通じての収量９７％）。
製造例４ ３α−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−５α−アントロスタン−１７一オ乾 燥ピリジン６５ｍ１に溶解した３α−ヒドロキシ−５α−アントロスタン−１７ −オン（２５，２２ｇ、２９０．５ｇ１モル、８６．８ミリモル）へ乾燥ジメチ ルホルムアミド６５ｉ１．イミダゾール（１４，７７ｇ、６８．１ｇ１モル、２ １７ミリモル）、および塩化第３級ブチルジメチルシリル（１６，３６ｇ、１５ １ｇ１モル、１０９ミリモル）を加え、反応を室温で１２時間静置した。ついで 反応混合物を水２２０ｍ１および酢酸エチル２２０＋ａｌで分液し、合わせた有 機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で蒸発し、−２ ０℃に冷却しながら無水エタノールを加えて表題の化合物を得た（３２　ｇ、収 量９１％）。
製造例５ ３α−第３級ブチルジメチルシリルオキシ＝（５α）−シス−ブレフナ−１７（ ２０）−エン カリウム−第３級ブトキ／ド（９３ｍｌ、９３ミリモル、１Ｍ溶液）のＴＨＦ（ １６１ｉｌ）溶液へ臭化（エチル）トリフェニルホスホニウム（３５，４ｇ、３ ７１、３　ｇ１モル、９５ミリモル）、および３α−第３級ブチルジメチルシリ ルオキシ−５ａ−７ンドｏス９ン−１７−オン（１０ｇ、４０４．７８ｇ１モル 、２５ミリモル）を加えた。橙赤色の反応混合物をアルゴン大気下に脱気し、１ ０時間還流した。ついで反応を室温へ冷却し、氷水３５０ｍ１へ投入した。混合 物をエーテル３５０ｍ１で２回抽出し、合わせた有機層を水７ｏｏｌ１１１で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して油状物質を得た。エタ ノールがら結晶化して、表題の化合物を得た（９．３ｇ、４１６．８ｇ１モル、 収量９０％）。
製造例６ （３Ｒ）−５α−プレグナン−３−スピロ−２′オキシラン−２０−オンヨウ化 トリチルスルホキソニウム（５，２９０ｇ、２４．０４ミリモル）のＤＭＳＯ（ ７５ｍ１）溶液を室温で撹拌しながら、これへＮａＨ（９７％、４８８ｍｇ、１ ９．７２ミリモル）を一度に加えた。約１ｏ分間で透明になった混合物を、窒素 大気下に室温で１時間撹拌した。ついで５α−プレグナン−３，２ｏ−ジオン（ １，５３８ｇ、４．８６０ミリモノりを懸濁（、たＤＭｓｏ　（４０ｍｌ＋洗浄 Ｊ１１とｌ。
て１０Ｉｌｌ）の懸濁液を等圧ロートから滴下した。得られた混合物は完全に透 明ではないが、窒素大気下に室温で合計２，５時間撹拌した［１．５時間後のＴ ＬＣ（へ−！−ｆ：ｚ／ＥｔＯＡｃ、３　：　１）では出発物質の完全な消失は 認められなかった］。ついで混合物を氷／水へ投入し、エーテル（×３）で抽出 した。合わせた有機層を水（×３）および食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４ ）、濾過し、減圧下に蒸発して、固体を得た。熱メタノール／アセトン（１：　 １、約５０ｍ１）から再結晶して、エポキシドを白色の結晶として得た（１．１ ７６ｇ、収量７３％）。
実施例１ ３β、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン　２１−アセタート ３β−ヒドロキシ−５ａ−プレグナン−２０−オン（３，１５ｇ、９．９ｍｍ。
１）を、ベンゼン（１２７ｍｌ）中の四酢酸鉛（４，７ｇ、　１０ｍｍｏ　ｌ　 ）および三フッ化ホウ素エーテラート（１８，５ｍ１）を含むメタノール（７ｍ ｌ）と共に、室温で４時間攪拌した。生成物をクロロホルムで抽出し、水による 後処理の後に分離した。有機相を１０％重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、最後に濃縮して固体とした。この粗製の固体生成物を酢酸 エチルおよび石油エーテル（３０−６０℃）から再結晶して、３β、２１−ジヒ ドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン　２１−アセタート２．Ｏｇ（収率５ ６％）を得た。
実施例２ ３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン　３，２１−ジアセ タート 新たに蒸留したＴＨＦ４０ｍｌに入れた３β、２１−ジヒドロキシ−５α−プレ グナン−２０−オン　２１−アセタート（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏ　ｌ　） の攪拌混合物に、トリフェニルホスフィン（３６６ｍｇ、２６２．３　ｇ／ｍ、 １．３９ｍｍｏ＋）および氷酢酸（０，０９ｍ　ｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた 。この攪拌混合物に、ＴＨＦ１０ｍＩ中のジイソブロピルアジドジカルボキシラ ート（ＤＩＡＤ）（０，２７５ｍ１．１．０２７ｇ／ｍｌ、２０２．２　ｇ／ｍ 、１．３９ｍｍ。
ｌ）の溶液を、室温、窒素雰囲気下で４５分間かけて導入した。合した反応混合 物を２．０ＦＩｒｆ間攪拌した後、溶媒を減圧下に除いた。この粗生成物をヘキ サン／酢酸エチル（７：　３）を用いてクロマトグラフィーに付しく４インチの シリカゲルカラム上でフラッシュ技術法を使用）　、４６０ｍｇ　（収率８６％ ）の３α、２１−ジヒドロキ／−５α−プレグナン−２０−オン　３，２１−ジ アセタートを白色固体として得た。
実施例３ ３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンメタノール４０ｍ１ に入れた３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン　３，２１ −ジアセタート（１，ＯＯｇ、４１８．５ｇ／ｍ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物 を水浴を用いて０℃に冷却した。７０，０％の過塩素酸（１０，０ｍｌ、０．１ １６ｍｏｌｅ）をこの混合物に滴下した。過塩素酸の添加が完了した後、反応混 合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、氷水浴を除いた。この混合物を室温で２２ 時間攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、白色固体を濾過し、濾液 がｐＨ７となるまで水洗した。この固体をヘキサン：酢酸エチル（６０：４０） から再結晶して３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン０． ７２５ｇ　（９０，７％、３３４．５　ｇ／ｍ）を得た。
実施例４ ３α−アセトキシ−５α−プレグナン−２０−オン新たに蒸留したＴＨＦ１５０ ｍ］に入れた３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（４，５ｇ、− ３１８，５ｇ／ｍ、１４ｍｍｏＤの攪拌溶液に、トリフェニルホスフィ：／　（ ５，５８ｇ、２６２．３ｇ／ｍ、２１ｍｍｏ　＋）および酢酸（１，２２ｍ１） を加えた。この攪拌反応混合物に、テトラヒドロフラン７５ｍ１に入れたンイソ プロピルアジドジカルボキシラード（ＤＥＡＤ）（４，１８ｍ］、１．０２７ｇ ／ｍｌ、２０２．２　ｇ／ｍ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間かけて滴 下した。３０分後、反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルム１００ｍ１に再溶解 し、水で２回抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発さ せた。生成残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサ ン／酢酸エチル（９・１）を用いて精製した。表記化合物に対応する両分を濃縮 して３α−アセトキシ−５α−プレグナン−２０−オン４．９５ｇ（９７，５％ ）を白色固体として得た。
実施例５ ３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンメタノール１５０ｍ１中の３ α−アセトキシ−５ａ−プレグナン−２０−オン（４，８ｇ）を水浴で０℃に冷 却し、過塩素酸１５．０ｍ］を滴下した。３０分間攪拌した後、水浴を取り除き 、反応混合物を３日間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで３回 抽出した。クロロホルム抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発 させると４．５７ｇの粗生成物が得られた。
実施例６ ３α−（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ＤＬ−アラニルオキシ）−５α−プレ グナン−２０−オン　塩酸塩 ＣＪｈＣＩ　２１００ｒｎ　Ｊ中の３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０ −オン（８１０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ブロモプロピオニルク ロリド（１，０ｍ１）、触媒量のジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）およびト リエチルアミン（２ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で２．０時間攪拌した 。粗反応混合物を水およびＣＨ，Ｃ１□に注いだ。有機相を１０％ＨＣＬ水、飽 和重炭酸ナトリウム水および最後にさらなる水によって数回洗浄し、乾燥し減圧 で蒸発させた。この物質のＴＬＣ試験は、出発物質が完全にブロモエステル生成 物に変換したことを示した（１個のスポット。ｒ、　ｆ、＝０．９゜ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（９０・１０）で溶出。）。アセトニトリル（３０ｍｌ）に入れたこ の粗製のブロモエステルをＱ℃において２−ヒドロキシエチルアミン（２，０ｍ １）で処理し、混合物を一夜冷蔵庫に保存した。溶媒を減圧で除き、残留物をエ ーテルおよび水の間に分配した。有機相を分離し冷ＨＣＪ　（１０％）で抽出し た。水性の酸溶液をエーテルで洗浄し、過剰の水酸化アンモニウム水溶液により ０℃で処理した。遊離塩基化した生成物を次に数回のエーテル洗浄により有機相 に抽出した。
占した有機相を減圧濃縮し、油状残留物をジオキサンに溶解し、ＥｔＯＡｃに溶 解した濃塩酸ガスによってｐＨ３とした。混合物を凍結乾燥し、得られた白色ア モルファスの固体を水に取り、水相を酢酸エチルおよびエーテルで洗浄した。水 相を凍結乾燥して、純粋な表記化合物（７００ｍｇ）をアモルファス固体として 得た。
実施例７ ３α−ヒドロキシ−５α−アントロスタン−１７β−カルボン酸水（１８ｍｌ） に入れた水酸化ナトリウム（１，１ｇ）の溶液を一５℃で攪拌し、臭素（０，４ ｍ１）を極めて徐々に加えた。冷ジオキサン（１２ｍｌ）を加え、得られた次亜 臭素酸ナトリウム溶液を、ジオキサン（３０ｍｌ）中の３α−ヒドロキシ−５α −プレグナン−２０−オン（０，６ｇ）の溶液に０℃で加えた。
得られた混合物をこの温度に１時間保持し、濃塩酸で中和し、水中に注いだ。次 いで過剰の２Ｎ塩酸を加え、沈澱した固体を濾過によって集め、減圧で乾燥して 表記化合物を得た。
実施例８ ａ、３α−アセトキシ−１７α−ブロモ−５α−プレグナン−２０−オン四塩化 炭素５０ｒｎｌに溶解した３α−アセトキシ−５α−プレグナン−２０−オン（ ３ｇ、３６０．５ｇ／ｍ、８．３ｍｍｏ　Ｉ）　、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ ２，７ｇ、１７８ｇ／ｍ、１５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２００ｍｇ 、２４２ｇ／ｍ、０．８３ｍｍｏ　Ｉ　）を−夜（約１６時間）還流した。反応 混合物を冷却し、濾過し、亜硫酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗浄し、次 いで濃縮して粗製の赤みがかった油状物を得た。
ｂ、３α−アセトキン−５α−プレグノー１６−エン−２０−オン上の赤みがか った油状物をベンゼン１５０ｍ１および１．５−ジアザビンクロ［５，４，０］ ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ、１５２ｇ／ｍ、１．０２ｇ／ｍｌ、１３．４ｍｍ ｏｌ）２ｍｌに溶解し、次いで１６時間還流した。ＤＢＵ　（２ｍｌ）を加え、 還流を４日間継続した。溶媒を減圧で除去し、残留物をエーテルに取り、ｌＮ　 ＨＣＩで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると粗製の油状生成物が得 られた。これをヘキサン／酢酸エチル（１０：１．５）溶出によってシリカゲル 層で濾過することにより精製した。中程の両分に生成物を回収して黄色生成物１ ．１ｇ　（３５８，５ｇ／ｍ、３．１ｍｍｏ　］、通算３７％）を得た。
実施例９ （２ＯＳ）３α、２０−ジヒドロキシ−５α−プレグナン乾燥イソプロパツール １３０ｍ１中の３α−アセトキ／−５α−プレグノー１６−ｚ７−２０−オン（ ９７０ｍｇ、　３５８．５　ｇ／ｍ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、金属ナト リウム（８，０ｇ、２３ｇ／ｍ、３４８ｍｍｏ　ｌ）を少量ずつ１時間かけて徐 々に加えた。１時間還流した後、追加量のナトリウム（３，５ｇ）を加え、還流 を１時間継続した。反応混合物を１０％ＨＣＩで酸性化し、クロロホルムで抽出 した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。冷凍庫中 で冷却しつつアセトンから再結晶して、２ｏαおよび２ｏβの混合物（９３：　 ７）８０ｍｇを得た。メタノールからさらに再結晶して純粋な表記化合物を得た 。
実施例１０ ３α−ペンゾイルオキシー５α−プレグナン−２０−オンｇ／ｍ、０．９４ｍｍ ｏ＋）および安息香酸（１２０ｍｇ、１２２．２ｇ／ｍ、Ｏ１９８ｍｍｏｌ）の 混合物をテトラヒドロフラン２５ｍ１　（新たに蒸留）に溶解した。この攪拌反 応混合物に、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のノインブロビルアジドジカルボキシ ラート（ＤＩＡＤ）（０，１９４ｍ１．１．０２７ｇ／ｍ＋、２０２．２ｇ／ｍ 、０．９８ｍｍｏ＋）の溶液を、室温で５分間かけて滴下した。出発物質が消費 されるにつれて反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。
２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（９：　１）の混合 物を用いて／リカゲル層（Ｌｏｇ）で濾過した。表記化合物に対応する画分を濃 縮して、３ａ−ベンゾイルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン３４９ｍｇ（ 収率９２％）を白色固体として得た。
実施例１１ ３α−ベンゾイルオキシー５α−プレグナン−２０−オキシムエチルアルコール ２５ｍ１中の３α−ベンゾイルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン（３００ ｍｇ、４２２．６２ｇ／ｍ、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物Ｌ　に、水５ｍｌ に入れたヒドロキシルアミン（２３ｍｇ、３３　ｇ／ｍ、０．７１ｍＦ！　ｍｏ 　Ｉ）および酢酸ナトリウム（２９０ｍｇ、１３６ｇ／ｍ、２．１ｍｍｏ　１） の溶液を加える。６時間還流した後、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチル ）　で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、約８０％ の収Ｔ　率で３α−ベンゾイルオキシ−５α−プレグナン−２０−オキシムを得 る。
１　実施例１２ ３α−ベンゾイルオキシ−２０−カルボキシメチルオキシムー５α−プレグナ無 水エチルアルコール２５ｍ１中のナトリウム（１１，５ｍｇ、２２．９９ｇ／ｍ 、０．５ｍｍｏ　］）および］３α−ベンゾイルオキシー５α−プレグナン２０ −オキシム（２１９ｍｇ、４３７．６ｇ／ｍＳ０．５ｍｍｏ１）の溶液を調製す る。
この攪拌混合物にブロモ酢酸（７３ｍｇ、１３７．９ｇ／ｍ、０．５３ｍｍｏｌ ）を一度に加え、湿らせたｐＨ試験紙によってｐＨが７より低いことが示される まで、反応を浴（８０℃）中で加熱する。反応混合物を蒸発させ、残留物をテト ラヒドロフラン２５ｍ１で２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、α−（３α−ベンゾイルオキシ−５α−プレグナン−２０−イリデン アミノオキシ）酢酸（収率的８０％）を得る。
実施例１３ ３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン　３−ヘミスフシナ−トナト リウム塩 無水琥珀＃（２８０ｍｇ）を、乾燥ピリジン（４ｍｌ）中の３ａ−ヒドロキシ− ５α−プレグナン−２０−オン（２００ｍｇ）の溶液に加えた。この攪拌溶液を 還流した（温度を１４０℃に設定した油浴で４時間）。反応混合物を冷却し、水 に注ぎ、１０％塩酸で酸性化し、クロロホルムで数回抽出した。有機相を水洗し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、最後にｍ縮して油状物とした。この粗製の油状物 をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化して、３α−ヒドロキシ−５α−プレグ ナン−２０−オン　３−ヘミスクシナート（２２０ｍｇ、収率８４％）を、微細 な白色結晶として得た。
３α−ヒドロキシ−５ａ−プレグナン−２０−オン　３−ヘミスクシナート（１ ０８ｍｇ）をメタノール１５ｍ１に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液（水１ｍｌ 中２２ｍｇンを加えた。溶媒を減圧下に除き、生成物をエーテルおよび酢酸エチ ルで摩砕し、最後に乾燥して、表記化合物９９ｍｇを白色固体として得た。
実施例１４ ３α、２１−ジヒドロキシ−５ａ−プレグナン−２０−オン　２１−ヘミスクン ナート　ナトリウム塩 無水ピリジン６ｍｌに入れた３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２ ０−オン（２３４ｍｇ）および無水琥珀酸（７０ｍｇ）の混合物を、室温、窒素 雰囲気下で５日間攪拌した。反応混合物は、ＴＬＣにより出発物質の消失を監視 した。反応混合物を５％塩酸およびクロロホルムに注ぎ、有機相を希酸、水で数 回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で除き、定量的収量（２９ ９ｍｇ）の３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン　２１− ヘミスクシナートを白色固体として得た。
メタノール２０ｍ１に入れた上のヘミスクシナート（８４ｍｇ）を、重炭酸ナト リウムの水溶液（水１．５ｍＩ中１８ｍｇ）で処理した。反応混合物を減圧濃縮 し、エーテル、次いで酢酸エチルで洗浄し、恒量となるまで蒸発させ、表記化合 物を白色固体として得た。
実施例１５ ３α、３゛−アセチルプリシルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン塩化メチ レン（７０ｍｌ）中のトリエチルアミン（５ｍｌ）の攪拌溶液に、３α−ヒドロ キシ−５α−プレグナン−２０−オン２５４ｍｇを室温で溶解する。
この混合物を水浴中で冷却し、アセチルサリシロイルクロリド（２００ｍｇ）を １える。１時間後に水浴を取り除き、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反 応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、さらなる塩化メチレンを加える。
有機相を再度重炭酸塩、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、蒸発させる。
実施例１６ ３α−５°−クロロベンゾイルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン乾燥ジク ロロメタン１７ｍ１に溶解した３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オ ン（２６０ｍｇ、３１８．５ｇ／ｍ、０．８２ｍｍｏ　］）、トリエチルアミン （０，１７ｍ１）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的ＤＭＡ　Ｐ。
１０ｍｇ５１２２．１７ｇ／ｍ、８２μｍｏＪ）の氷冷攪拌混合物に、４−クロ ロベンゾイルクロリド（１６１ｍｇ、１７４．９ｇ／ｍ、０．９２ｍｍｏｌ）を 窒素雰囲気下で加えた。反応物を０℃で１０時間攪拌し、次いで１０％ＨＣ１１ ００ｍ１およびエーテル２００ｍ１に注いだ。有機相を再度酸で洗浄し、飽和重 炭酸ナトリウムで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 で除去した後、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１５：　３５）ｔｇ出によ りシリカゲル層で濾過することにより精製した。生成物を最も早い二つの画分（ 各１００ｍ１）から単離して得た（３１７ｍｇ、４５７ｇ／ｍ、９．６９ｍｍｏ 　］、８８４％。
実施例１７ ３α−ペンタフルオロプロピオニルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン乾燥 ジクロロメタン１７ｍ１に溶解した３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０ −オン（２６０ｍｇ、３１８．５ｇ／ｍ、０．８２ｍｍｏ　ｌ）　、）リエチル アミン（０，１７ｍ１）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的ＤＭＡＰ。
１０ｍｇ、１２２．１７ｇ／ｍ、８２ｕｍｏｌ）の水冷攪拌混合物に、ペンタフ ルオロプロピオニルクロリド（１６８ｍｇ、１８２．５　ｇ／ｍ、　０．９２ｍ ｍｏ　］　）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を０℃で１０時間攪拌し、次いで １０％ＨＣ１１００ｍｌおよびエーテル２００ｍ１に注いだ。有機相を再度酸で 洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧で除去した後、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１５：　３ ５）溶出によりシリカゲル層で濾過することにより精製した。生成物を最も早い 二つの両分（各１００ｍ１）から単離して得た（３３０ｍｇ、　４６４．５　ｇ ／ｍ、０．７１ｍｍ。
１．８７％）。
実施例１８ ３α−ニコチノイルオキソ−５α−プレグナン−２０−オン乾燥ピリジン１０ｍ １に溶解した３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（４６４ｍｇ、 ３１８．５ｇ／ｍ、１．５ｍｍｏ］）および４−ツメチルアミノピリジン（ＤＭ ＡＰ、１９５ｍｇ、１２２．１７ｇ／ｍ、１．６ｍｍｏ　ｌ）に、ニコチノイル クロリド　ヒドロクロリド（２８５ｍｇ、１７８．０２ｇ／ｍ、１５ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、エーテル３００ｍ１中に注いだ 。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで２回、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗製物質を、ヘキサン／酢酸エチル （５０：　５０）溶出を用いてシリカゲル層で濾過した。最初の二つの画分が表 記化合物を与えた（６０４ｍｇ、４２１　６／ｍ、ｉ、　４３ｍｍｏ　］、９６ ％）。
実施例１９ ３α−Ｎ−メチル−ニコチノイルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン　ヨウ 化物 アセトン３０ｍ１中の３α−ニコチノイルオキ／−５α−プレグナン−２０−オ ン（７７０ｍｇ、４２１ｇ／ｍ、１．８ｍｍｏ＋）およびヨウ化メチル（３，０ ｍｌ、１４１ｇ／ｍ、〜２０ｍｍｏ＋）の混合物を穏やか１；１７時間還流した 。
反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得た。
実施例２０ ３α−Ｎ−メ千ルージヒドロニコチノイルオキノー５α−プレグナン−２０−オ ン 水性メタノール１５０ｍ１　（メタノール１００ｍ１および水５Ｑｍｌ、脱気） に入れた３α−Ｎ−メチル−ニコチノイルオキシ−５α−プレグナン−２０−オ ン　ヨーノド塩（１，０１ｇ、５６２ｇ／ｍ、１．ｇｍｍｏｌ）の水冷溶液に、 重炭酸ナトリウム（６２０ｍｇ、８４ｇ／ｍ、７．４ｍｍｏ　ｌ）およびジチオ ン酸ナトリウム（１，３ｇ、１７４ｇ／ｍ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混 合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水５００ｍ１に注ぎ、クロロホルム で数回抽出した。合した有機層を炭酸カリウムで洗浄し濃縮した。粗生成物を、 ヘキサン／酢酸エチル（５：　１）溶出を用いてシリカゲル層で濾過した。生成 物を最初の画分中に回収し、１８０ｍｇ　（４３９ｇ／ｍ、０．４ｍｍｏ　］、 ２２％）を得デこ。
実施例２１ ３ａ−イソブチリルオキシ−５α−プレグナン−２０−オン新たに蒸留したテト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍｌ中の３β−ヒドロキシ−５α−プレグテン −２０−オン（８ｇ、３１８．５ｇ／ｍ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフ ェニルホスフィン（９，８８ｇ、２６２．３　ｇ／ｍ、３８ｍｍｏｌ）およびイ ソ酪酸（３，５ｍ１）を加えた。この攪拌反応混合物に、ＴＨＦ７５ｍｌ中のジ イソプロピルアジドジカルポキシラート（ＤＩＡＤ、７．４２ｍ１．１．０２７ ｇ／ｍｌ、２０２．２ｇ／ｍ、３８ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を室温で１０分間かけて 滴下した。この溶液を一夜攪拌した。ＴＬＣは反応が完結していないことを示し た。トリフェニルホスフィン（６，５８ｇ）　、ＤＥＡＤ　（４，９４ｍ１）お よびイソ酪酸（２，３３ｍ１）を反応に加え、室温でさらに３時間攪拌した。Ｔ ＬＣは反応の完結を示した。過剰のＴＨＦを蒸発させ、残留物を９０・１０のへ キサン、酢酸エチルで溶出するノリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより 精製し、７．３ｇ　（３４６，５ｇ／ｍ、８３．９％）を得た。
実施例２２ （２ＯＲ）３α、２０−ジヒドロキシ−５α−プレグナンメタノール１６０ｍ１ およびジクロロメタン３０ｍ１に入れた３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン− ２０−オン（３２ｇ、３１８．５ｇ／ｍ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化 ホウ素ナトリウム（３，３ｇ、３７．８ｇ／ｍ、８７ｍｍ。
１）を室温で２時間かけてゆっくり添加した。混合物をさらに１時間攪拌し、次 いで氷冷水（７００ｍｌ）に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合した有機相を水 で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体（２，３５ｇ、３ ２０．５ｇ／ｍ、７．３ｍｍｏ　］、７７３％を得た。
実施例２３ ２β−メトキシ−３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンメタノール ８０ｍ１中の２α、３α−エポキシ−５α−プレグナン−２０−オン（３２５ｍ ｇ）を、Ｎ温で、濃硫酸７滴を含むメタノールの溶液１ｍｌで処理した。この混 合物をこの温度で１０分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液および エーテル中に注いだ。有機相を重炭酸塩、塩水の少量で数回洗浄し、炭酸カリウ ムで乾燥した。濃縮した有機相をＴＬＣにより反応の完結について試験した。ヘ キサン／酢酸エチル溶媒混合物（８０：２０）によるシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーにより、２０９ｍｇ　（収率６０％）を得た。
実施例２４ ２β−エトキシ−３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン２α、３α −エポキシー５α−プレグナン−２０−オン（１８０ｍｇ）を無水エタノール２ ０ｍ１に溶解し、　℃に冷却し、濃硫酸３７！Ｉを含む冷エタノール溶液１．０ ｍ］に加えた。この反応混合物をこの温度で３０分間、室温でさらに３０分間攪 拌し、２０％重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、クロロホルムで数回洗浄した。合 した有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１，１） 中の￥Ａ製用ＴＬＣノリカプレートにより精製して、表記化合物を微細な白色結 晶として得た（８０ｍｇ、収率４０％）。
実施例２５ ２β−プロピルオキシ−３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン２ａ 、３ａ−ｘオキシ−５α−プレグナン−２０−オン（３６０ｍｇ）をプロパツー ル８０ｍ１に溶解し、　′Ｃに冷却し、濃硫酸５滴を含む冷プロパツール溶液１ ．０ｍｌに加えた。この反応混合物をこの温度で３０分間、室温でさらに３０分 間攪拌し、２０％重炭酸ナトリウム溶液中ｊ二注ぎ、クロロホルムで数回洗浄し た。合した有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（ ７０：３０）で溶出するシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、表記化合物 を白色結晶として得た（２０６ｍｇ、収率５０％）。
実施例２６ ａ、（３Ｒ）−２０，２０−エチレンジオキシ−５α−プレグナン−３−スピロ −２′オキシラン−２０−オン。
ジメチルスルホキシド１６ｍ１に入れたトリメチルスルフオキソニウムヨーシト （１１，１ｇ）の攪拌溶液に、室温、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（９７％ ）７２ｍｇを加えた。この混合物をこの温度で１時間攪拌した。次に、ジメチル スルホキノド１０ｍ１中の２０．２０−エチレンジオキシ−５α−プレグナン− ３−オン（３００ｍｇ）（懸濁液として）を反応混合物に加え、１．５時間攪拌 した。混合物を水に注ぎエーテルで洗浄した。有機相を水、塩水で繰り返し抽出 し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去すると表記化合物が 白色固体として得られた（２６２ｍｇ、８４％）。
ｂ、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２０，２０−エチレンジオキシ−５α− プレグナン。
（３Ｒ）−２０，２０−エチレンジオキシ−５α−プレグナン−３−スピロ−２ ′−オキシラン（２６２ｍｇ、３７４　ｇ／ｍ、０．７ｍｍｏ　］）を含有する 乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１３３ｍｇ 、３７゜９ｇ／ｍ、３．５ｍｍｏ　１０乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中に懸濁。）の攪拌 溶液に加えた。添加は室温下に３０分間で完了させた。還流しつつ４時間攪拌を 継続し、次いで環化アンモニウム（１００ｍｌ）で処理し、エーテルで３回抽出 した。合した有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白 色固体を得た。
Ｃ３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン。
湿性アセトンに入れた３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２０，２０−エチレン ジオキシ−５α−プレグナンおよびり−）ルエンスルホン酸（触媒的）の溶液を 一夜加熱還流した。反応物を減圧濃縮しクロロホルムに取った。有機相を重炭酸 ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、メタノールから再結 晶して表記化合物を得た。
実施例２７ ３ａ−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン無水１．２− ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍｌ）に入れた（３Ｒ）−５ａ−プレグナン− ３−スピロ−２′−オキシラン−２０−オン（１０℃ｍｇ、０．３０５ｍｍｏ＋ ）およびＮａｌ　（１１５ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液（淡黄ＩＢＮ）（ Ｌｏｎｇ、０．０６１ｍｍｏ＋）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で２１ 時間還流し、この時点でＴｔｃ　＜ヘキサン／アセトン＝３　＋　１）は反応の 完結を示した。反応をメタノールにより鎮め、混合物を室温でしばらく攪拌した 。溶媒を減圧で除いてエーテルに溶解しない油状物を得た。ＣＨｘＣｌｔを添加 して溶液とし、これを水、ＩＮ　ＭＣＩおよび飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄した。
有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、減圧濃縮して白色固体を得た。勾配 フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、７：１のヘキサン／アセトン、５・ １のヘキサン／アセトン）による精製は表記化合物（９３ｍｇ、９２％）を与え た。
実施例２８ ３α、２０−ジヒドロキシ−３β、２０−ジメチル−５α−プレグナン５α−プ レグナン−３，２０−ジオン（１，５ｇ、３１６．４８ｇ／ｍ、４．７ｍｍｏｌ ）を乾燥ベンゼン２５０ｍ１に溶解し、３Ｍの臭化メチルマグネシウム１５ｍ】 を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。過剰の臭化メチルマ生成物の 溶液をジエチルエーテル２５０ｍ１で抽出した。有機抽出液を合し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、蒸発させて３β−メチルおよび３α−メチル真性体の６０　： 　４０混合物を得た。生成混合物を７０　：　３０のヘキサン：酢酸エチルおよ び１％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ り分離して、０．４７６ｇ（収率２４％）の所望生成物を得た。
実施例２９ ３α、２０−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン乾燥ベンゼン２５ ｍ１中の３α−アセトキシ−５α−プレグナン−２０−オン（１２０ｍｇ、３６ ０．５ｇ／ｍ、、０．３２ｍｍｏ１）の攪拌混合物に、３Ｍの臭化メチルマグネ シウム４．６ｍｌを滴下した。臭化メチルマグネシウムの滴下が終了した後、反 応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に２時間還流した。過剰の臭化メチルマグ ネシウムを、水浴中で飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍ】を滴下することにより 分解した。溶液生成物を水に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて１１０ｍｇの粗生成物を得た。
この生成物をメタノール中で再結晶して８３ｍｇの３α、２０−ジヒドロキシ− ２０−メチル−５α−プレグナンを得た。
実施例３０ ３ａ−ヒドロキシ−（５α）−シス−プレグナ−１７（２０）−エン３ａ−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−（５α）−シス−プレグナ−１７（２０）−エン （３ｇ、４１６．８ｇ／ｍｏｌ、７．２１１１０１）を、１％（Ｖ／Ｖ）濃ＨＣ Ｉ（３７％）を含む５０ｍ１のアセトンに５５℃で溶解した。５５℃で８時間後 、反応混合物を冷アセトンで希釈し、−２０℃で結晶化し標題化合物を得た（１ ．４６ｇ、　３０２．５ｇ／ｍｏｌ、収率６７％）。
上記の混合物が、個々のジアステレオマーに分離し得るジアステレオマーの混合 物で存在することは当業者には明白であろう。ジアステレオマーの分割は天然源 からガスまたは液体クロマトグラフィーまたは分離により便利になされ得る。
特別な記載がない限り、本発明の化合物の明細書及び請求の範囲での開示は、上 記のように、単離体であれ混合物であれ全ての異性体を含む。
異性体が分離された場合、目的の薬理活性は１つのジアステレオマーがしばしば 優勢である。ここに示されているように、これらの化合物は高い立体特異性を示 す。特に、ＧＡＢＡ受容体複合体に最大の親和性をもつ化合物は３α−置換一５ α−プレグナンステロイド骨格を有するものである。加えて、３α−置換−５β −プレグナン、３α−置換４−プレグナンおよび３α−置換−１６−プレグナン 骨格は活性であることが証明された。好ましい神経活性ステロイドは３α−ヒド ロキシ−２β−メトキシ−５α−プレグナン−２０−オン；３α、２１−ジヒド ロキシ−５α−プレグナン−２０−オン：３α、２０α−ジヒドロキシ−５α− プレグナン；３α、２０−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン：３ α、２０−ジヒドロキシ−３β、２０−ジメチル−５α−プレグナン；３α−ヒ ドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン：３α−ヒドロキシ− ５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル：３ α−ヒドロキシ−３β−フルオロメチル、３α−ヒドロキシ−３β−トリフルオ ロメチル、３α−ヒドロキシ−５α−シス−プレグナ−１７（２０）−エン：３ α−ヒドロキシ−１７−メドキンメチレンー５−アントロスタン、および３α− インブチリルオキシ−５α−プレグナン−２０−オンを含む。
本発明の、及び本発明に使用される化合物は、非毒性の、薬理学的に許容しつる 、天然および合成の、プロゲステロンおよびアントロスタン代謝物の直接作用並 びに「プロドラッグ」形であり、現在まで脳のＧＡＢＡ受容体に対する作用は知 られていない。本発明はこのこれまで知られていない機構および活性の発見とい う利点を示す。
本発明の化合物は当分野で既知のまたは今後開発される全ての適当な技術を用い て製造し得る。例えば、プロゲステロンの自然に起こる代謝は種々の動物の排泄 源、例えば尿から抽出されまたは豆またはイモのような植物仕度物から抽出され 得る。このような抽出物は以下の工程に使用する：　（ｉ）グルクロン酸抱合体 または硫黄エステル接合体を開裂するためのＨＣＩまたは適当な酵素による尿の 加水分解；　（ｉｉ）有機溶媒による抽出：　（ｆｆｌ）有機抽出物から酸性物 質の除去；（ｉｖ）希釈ＮａＯＨおよび水を用いるエタノール性溶液からの沈殿 による中性有機溶媒可溶性画分からのプレグナン以外の物質の除去：および（Ｖ ）得られた精製プレグナンの秤量。マリアンら、“ジ・アイソレーション・オン ・プレグナン−３α−オールー２０−オン”、バイオケミストリー、４０巻：　 ３７６−３８０頁（１９７４年）参照。次いでこれらの抽出化合物は所望の合成 誘導体を形成するために化学的に変えられまたは直接使用され得る。
本発明の医薬組成物は、本発明の活性物質またはそのような化合物の混合物を、 動物または人の被験者に所望の薬力学活性を産生ずるのに充分な非毒性量内で、 非毒性医薬担体と容認された方法で混合することにより通常の用量単位形に製造 する。好ましくは、この組成物は、用量単位当たり約５＋ａｇから約５００ａ＋ ｇの活性成分の中で選択される活性であるか、非毒性量である活性成分を含む。
この量は所望する特異的生物活性および患者の状態に依存する。本発明の組成物 および方法の望ましい目的は、これらの中枢神経系異常にかかっている患者に共 通する不安、筋肉緊張、および蕾を回復または予防するためのストレス、不安、 ＰＭＳ。
ＰＮＤおよび発作、例えば（大発作以外の）てんかんによるものの処置である。
組成物および方法の他の付加的な望ましい目的は不眠症の予防および催眠活性の 産生である。
用いられる薬理学的担体は、例えば固体、液体または徐放（例えばレミントンの ファーマシューティカル・サイエンシズ、１４版、１９７０年参照）でありうる 。代表的な固体担体はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、 寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、微少結 晶セルロース、ポリマーヒドロゲルなどである。典型的な液体担体はポリプロピ レングリコール、β−シクロデキストリンの水性溶液、シロップ、ビーナツツ油 およびオリーブ油およびそのような乳濁液である。同様に、担体または希釈剤は 当分野で既知の、全ての時間遅延性物質、例えばモノステアリン酸グリセロール またはジステアリン酸グリセロール単独またはワックス、ミクロカプセル、ミク ロスフェア、リポソーム、および／またはヒドロゲルとの組み合わせを含み得る 。
広範囲の薬理学的形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場 合、処方は、油中でよく麿砕し、微粒子化し又はナノサイズに砕き、錠剤とし、 微粒粉末またはベレットの形で、ハードゼラチン又は腸溶性被覆カプセルとし、 またはトローチ、口腔錠または座薬の形でとすることができる。液体担体を使用 する場合、処方はアンプルのような液体または水溶性または非水溶性懸濁液の形 であることができる。液体調剤形はまた薬理学的に許容可能な保存剤などまた必 要である。加えて、本明細書に開示するデータを基にしているように要求される 低用量のため、経鼻スプレー、舌下投与および徐放皮膚粘剤もまた局所投与に適 当な医薬的形態である。
本発明による緩和安定、抗原ｆ、気分変更（例えば抗デ剤）または催眠活性を生 ずる方法は、通常上記のような、該活性を生ずるのに充分な非毒性用量の薬理学 的担体との組成物に製造される本発明の化合物をそのような活性を必要とする患 者に投与することを含む。
月経の開、排泄される代謝物の量は約４倍変化する（ロノスカワら、前掲）。
したがって、症状を制御するための治療は、ＰＭＳ患者の月経前期状態で通常よ り高レベルのプロゲステロン代謝物で患者を維持することを含む。活性および主 要代謝物の血漿レベルを患者の前月経および後月経の間追跡する。単一または混 合物として投与した本発明の化合物の量は、このように前月経状態の間プロゲス テロン代謝物のレベルを上昇することを意図する。
投与の経路は活性物質を刺激されるべきＧＡＢＡ受容体に効果的に輸送する全て の経路であり得る。投与は経口、経腸、経直腸、膣内、皮内、舌下、または経鼻 のいずれでもなし得る。例えば、皮膚貼薬での１用量は、１週間以上にわたって 、患者に活性成分を供給し続は得る。
ＧＲ部位での効力および効能 イン・ビトロおよびイン・ビボ実験データは、プロゲステロン／デオキシコルテ コステロンおよびそれらの誘導体の自然発生代謝物が、ＧＡＢＡに感受性の神経 膜を通過する塩素イオンのコンダクタンスを容易にするためにＧＲ複合体の新規 で特異的な認識部位に高い親和力で相互作用していることを示す（ジーら、１９ ８７年）。
当業者には、［ＵＳ］−ブチルビシクロフォスフォロチオネート（［”ＳＩ　Ｔ ＢＰＳ）結合の調節が、ＧＲ複合体で作用する薬物の効力および効能の測定であ ることは既知であり、このような薬物はストレス、不安、および発作疾患の処置 に有効な治療価値を有し得る。（スクイレス、アール・エフら“［３５Ｓ］　ｔ −ブチルビシクロフォスフォロチオネート・バインダ・ウィズ・ハイ・アフィニ ティー・トウ・プレインースペノフィック・サイ７・カップルド・トウ・ア・ガ ンマ・アミノブチリックアンラド−Ａ・アンド・イオン・レコグニンヨン・サイ ト”モレキュラー・ファーマコロノー、２３巻：３２６頁、ローレンス、エル・ レアーら“ベンゾジアゼピン・アクライコンパルサント・アクション：ガンマ− アミノブチリック・アノッドーディベンデント・モデュレーノヨン・オブ・ザ・ クロリド・イオノフオア”バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミ ュニケーノヨンズ、１２３巻　１１３０−１１３７頁（１９８４年）、ウッドら “イン・ビトロ・キャラクテリゼーション・オブ・ベンゾジアゼピン・レセプタ ー・アゴニスツ、アンタゴニスッ、インバース・アゴニスッ・アンドアゴニスト ／アンタゴニスツ１ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー、２３ １巻：５７２−５７６頁（１９８４年））。我々は本発明の化合物により達成さ れるように［”Ｓｒ　ＴＢＰＳのｙＪ節を決定するためＩこ測定を行い、これら の化合物がＧＲ複合体に、このような活性に必要な厳格な構造要求と共に高い効 力および効能を有することを発見した。
この測定を行う方法は、（１）ジーら１９８７年、前掲：および（２）ジー、ケ ー・ダブリュー、エル・レアー・ローレンス、およびエイチ・アイ・丁マムラ、 “モデュレーション・オブ・ザ・クロリド・イオノフオア・パイ・ベンゾジアゼ ピン・レセプター・リガンズ：イシンフルエンス・オブ・ガンマ−アミノブチリ ック・アノラド・アンド・リガンド・エフィヵンー〇モレキニラー・ファーマコ ロシー、３０巻、２１８頁（１９８６年）に十分記載されている。これらの方法 は以下のように行った・ 雄スブラーグーダウリーラットの脳を殺した直後に回収し、大脳皮質は氷の上で 解剖した。Ｐ２ホモジネートは既に記載されたように調製した（ジーら、（１９ ８６年）前掲）。簡息には、大脳を、０．３２Ｍンユニーロース中ゆるやかにホ モジナイズし続いて１１０００Ｘで１０分間遠心した。上清を回収し、９０００ ×ｇで２０分間遠心した。得られたＰ、ペレットは５０ｍＭＮａ／にリン酸緩衝 液（ｐＨ７，４）２０ＯｗＭＮａＣＩ中ｌＯ％（元の湿重量／容１）？Ｊ液とし てで懸濁し、ホモジネートを形成させた。
１００マイクロリツトル（μＩ）アリコツトのＰ２ホモジネート（０，５ミリグ ：ム（ｍｇ）！白）　を２す１モル（ｎＭ）０）［３５Ｓ］　ＴＢＰＳ　（７０ −１００キュリー／ミリモル、ニュー・イングランド・ヌクレアー、ボストン、 エムニー）と共に試験されるべき天然起源ステロイドおよびその合成誘導体プロ ドラッグの存在または非存在下でインキュベーションを行った。試験化合物はジ メチルスルフォ本シト（ベーカー・ケミストリー・カンパニー、フィリップスバ ージー、ニヌジニー）に溶解し、５μｌアリコツトをインキュベーション混合物 に添加した。インキュベーション混合物は緩衝液で最終量ｌ１１１とした。非特 異的結合は２ｇＭＴＢＰＳの存在下結合として定義した。ＧＡＢＡ　（シグマ・ ケミカル・カンパニー、セント・ルイス、エムオー）の効能および特異性はＧＡ ＢＡと（＋）ビククリン（ングマ・ケミカル・カンパニー）の存在下で全ての検 定を行うことにより評価した。インキュベーションは２５℃で９０分維持しく一 定条件）、ガラス繊維フィルター（３２番、シュライシャーおよびンユエル、キ ーン、エヌエイチ）の急速濾過により終えた。濾紙結合放射活性は液体シンチレ ーションスペクトル光度測定法により定量した。運動性のデータおよび化合物／ 　［”ＳＩ　ＴＢＰＳ容量依存曲線は、コンピューター化した反復相方法を用い て非直線回帰分析し、速度定数およびＩＣ５゜（基本［”ＳＩ　ＴＢＰＳ結合能 を最大の半分阻害する化合物の量）値を得た。
この検定により得られた実験データもジーら（１９８７年）に公表されている。
この参考文献に記載のデータは、図ＩＡおよびＩＢにプロットとして示す。これ らのプロットはラット大脳皮質に結合する２ｎＭの［３ｓＳ］　ＴＢＰＳのプレ グナンステロイドアルファキサロンＣＩＡ）およびＧＡＢＡ　（ＩＢ）調節に対 する（＋）ビククリンの効果を示す。これらの図で（０）はビククリンなしの対 照を示す。
（・）は０５μＶビククリンを示す；　（ロ）は１、ＯＩＭビククリンを示す、 （■）は２．０μＭビククリンを示す、そして（△）は３．Ｏｊｌビククリンを 示す。この実験で、（＋）アルファキサロンまたはＧＡＢＡの［”ＳＩ　ＴＢＰ Ｓの結合を阻害する能力に対するビククリンの効果を測定した。ビククリンはＧ ＡＢＡの競合的拮抗剤として知られており、容量依存曲線において古典的な平行 ノットが図ＩＢで観察される。これに対し、本発明で同定されたステロイド結合 部位は図ＩＡのＧＡＢＡ／ビククリン部位と全く異なる。　［”ＳＩ　ＴＢＰＳ 結合の阻害がアルファキサロンにより起こる場合、ビククリンにより構造された 容量依存曲線は平行ではない。これはＧＡＢＡ及びステロイド部位が重なってい ないことを示す。
ラット大脳皮質膜における［３ｓＳ］　ＴＢＰＳの解離運動性に対するベントバ ルビタールの効果を決定するため検定を行った。この検定は概略上記にしたがっ て行った。これらのデータは本発明の化合物の作用部位が独特でこれまでに知ら れたバルブシートの作用部位と翼なることを示す。イン・ビトロ検定の結果は図 ２Ａおよび２Ｂに示す。図２Ａおよび２Ｂのプロットは、大脳Ｐ、ホモジネート 中の２ＨＭ　［３ＳＳ］　ＴＢＰＳの解離運動性に対するベンドパルビタール、 アルファキサロン、または５α−プレグナン−３α−ヒドロキシ−２０−オン（ ３α−０Ｈ−ＤＨＰ）の効果を示す。［ｘｓＳ３　ＴＢＰＳ結合の解離は、全て の場合２　ｊＭＴ　ＢＰＳで開始される。ベンドパルビタール（図２Ａ）は３０ ＪＭで、アルファキサロン（３００ｎ！ｌ）および３ａ−ＯＨ−ＤＨＰ　（２０ ｐＭ）　では存在しｆ；い２相性Ｍｍ機構を誘導する（図２Ｂ）。
この検定で得られた運動性速度定数および半減期を表１に示す。表１に示される 情報は、パルピッレートが解離半減期並びに遅延および急速分離因子の割合−臨 床的に有効なＧＡＢＡアゴニスト、パルピッレートおよびＢＺｓの［３５Ｓ］　 ７ＢＰＳ結合にに対する品質証明効果−に誘導することを示す（ジーら（１９８ ６年）；マツクセ−・ジーおよびチック、エム“ディスンシェーンヨン・オン・ 　［３’Ｓ］　ｔ−プチルビシクロフォスフォロチオネート・パインディング・ ディファレシンエーテス・コンパルサンド・アンド・デブレッサント・ドラッグ ス・ザット・モデュレート・ＧＡＢＡエルギック・トランスミッション”ジャー ナル・オン・ニューロケミストリー、４４巻：４８０−４８６頁（１９８５年） ）。これに対して、プロゲステロン代謝物３α−０Ｈ−ＤＨＰおよびプレグナン アルファキサロンは［”Ｓ］　ＴＢＰＳ結合の急速および遅延解離運動性の割合 に影響を与対照との有意差＠＊スチューテンドのｔ検定でｐ＜０．０５および林 ｐ＜Ｑ、Ｑｌ。ＳおよびＲはそれぞれ遅延および急速解離要素を示す。
さらに、３α−０Ｈ−ＤＨＰは、大脳ホモジネートにおいて［３Ｈ］−フルニト ラゼバム（［”Ｈ］　ＦＬＵ）のＢＺ受容体への結合増強にベンドパルビタール と相互に作用せず（図３）、ステロイドおよびパルピッレートが同じ作用部位を 分けあっていないことを示す。図３のデータは、ラット海鳥ホモジネートにおけ るＢＺ受容体に結合している０、　２５ＨＭ　［”Ｈ］　Ｆ　ＬＵの３ａ−ＯＨ −ＤＨＰ調節に対するベンドパルビタールの単一の濃度（１，０ｍＭ）の効果を 測定するため検定を実施することにより得た。この検定は概略上で述べた方法に より実施した。
図３のプロットのそれぞれの点は４−６個の独立した測定の平均＋ＳＥＭを示す 。
両方の曲線のデータの点は、［３Ｈ］　ＦＬＵ結合のパーセント増強で表し、そ れは３α−０Ｈ−ＤＨＰの非存在下、マイナス１００％の制御条件で測定した、 ［３Ｈ］　ＦＬＵ結合のパーセントとして定義する。全ての検定はＧＡＢＡの非 存在下で行った。
上記のデータは、本発明のおよび本発明で使用される化合物が、ＧＲ複合体のパ ルピッレートまたはＢＡ制御部位と離れた新規部位と相互作用することを証明す る。
種々の化合物を、イン・ビトロにおいて［”Ｓ］　ＴＢＰＳ結合の調節剤として の有効性を決定するためにふるいわけした。これらの検定は上記の方法に従って 行った。これらの検定を基にして、我々は、ＧＲ複合体における相互作用に要求 される構造活性およびそれらの有効性および効力のランクを決定した。下記表２ は試験した直接作用化合物にふされしいデータを提供し、一方表３は３α−０Ｈ −ＤＨＰのプロドラッグエステルに対するデータを提供する。
表２のカラム１および２は、ＧＡＢＡの非存在下および存在下でＣ３５ＳＥ　Ｔ ＢＰＳの結合を調節する能力の測定をした種々の直接作用医薬のイン・ビトロ活 性を示す。表から判るように、３α−０Ｈ−ＤＨＰはＩＣＳ。、または［３ＳＳ ］ＴＢＰＳの結合の５０％最大阻害を達成するのに必要な濃度が最も低（、一方 性ステワイドおよびコレステロールのような化合物は本質的に不活性である。イ ン・ビボデータはメトラゾール投与後の種々の時間におけるａｔから守られた動 物のパーセントとしてカラム４に示す。この表からイン・ビボデータはイン・ビ トロデータとよく関連していることが容易に判る。このデータはまた、参考とし て本明細書に包含されているバーディ−、アール・エイチら、′シンセシズ、メ タボリズム、アンド・ファーマコロジカル・アクティビティ−・オン・３α−ヒ ドロキシ・ステロイズ・ウィッチ・ポテンシエート・ＧＡＢＡ−レセプター・メ デイエーティソド・クロライド・イオン・アップティク・イン・ラット・セシブ ラル・コルチカル・ンナプトニニーロソムズ０ジャーナル・オン・メディショナ ル・ケミストリー、３３巻・１５７２−１５８１頁（１９９０年）に記載される 種々の３α−ヒドロキシステロイドにより促進された３６Ｃ１イオン取り込み効 果に対するデータと良く関連する。
表３は３α−０Ｈ−ＤＨＰのプロドラッグエステルに関するイン・ビボデータを 提供する。ステロイド骨格における２つの異なった位置でのプロドラッグエステ ルの効果を、表２のように、メトラゾール投与後の種々の時間におけ番度零から 守られた動物のパーセントとして測定する。このデータから幾つかのプロドラッ グがａｔ１剤の効果からの均一な防御を一定期間にわたって提供し、一方性は急 速な防御を提供し、そしてさらに他のものは遅延防御を提供することは明白であ る。
抗−メト 説明 １．ＧＡＢＡ添加なしの洗浄シナプス性神経細胞体における［３５Ｓ］　ＴＢＰ Ｓ結合阻害。ＩＣ，。は５０％最大阻害を成し遂げるのに必要な試験化合物の濃 度（ｎＭ）である。
２．５ａＭＧＡＢＡの存在下の［”Ｓ］　ＴＢＰＳ結合阻害。ＩＣ５゜は５０％ 最大阻害を成し遂げるのに必要な試験化合物の濃度（ｎＭ）である。
３、試験化合物の飽和濃度で示される［”Ｓ］　ＴＢＰＳの特異的結合の最大％ 。
４、メトラゾール誘導ＷＷＩの阻害により測定した抗痙章活性。ＥＤ、。は５０ ％最大阻害を成し遂げるのに必要な試験化合物の濃度（ｎＭ）である。
表３ 部分的アゴニスト活性 望ましい治療効果は、最小の望ましくない副作用で患者に利用されるべきである ため、本発明の顕著な態様は２０α−水酸基をもつ５ａ−プレグナン化合物また は２０α−水酸基をもつ化合物のプロドラッグ又は２０β−水酸基をもつ５β− プレグナン化合物の部分的アゴニスト活性の発見を含む。不安またはＩＬｒｗｌ の回復を望んでいる患者にとって、催眠は望ましくない。部分的アゴニストとし て記載した化合物および活性は最小の望ましくない効果と共に望ましい効果をも つ。
本発明のおよび本発明で使用された化合物の部分的アゴニストの効果を示すため に、ラット大脳皮質シナプス性神経細胞体中、３α−０Ｈ−ＤＨＰの存在下また は非存在下、Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ促進３６Ｃ１取り込みを変える５α−プレグナン− ３α。
２０α−ジオール（５α−プレグナン化合物ル）の能力を研究した。加えて、５ α−プレグナンジオール存在下または非存在下、３６Ｃ１取り込みを調節するＢ Ｚクロナゼバムの能力を評価した。
大脳皮質からのシナプス性神経細胞体は雄スブラーグーダウレーラットからスダ ソクら（１９８６年）が既に述べたように調整した。藺単に言うと、組織を、ｍ Ｍで１４５ＮａＣ１，５ＫＣＩ、ＩＭｇＣｈ、１０−グルコース、１ｃａｃ］２ （シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、エムオー）を含む１３ｍｌｌ トリス−ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ７，５）緩衝液中ホモジネートした（１０％ｗ／ｖ ）。ホモジネートは最終量４０ｍ１になるように緩衝液で希釈し、３層のナイロ ンメッシュ（１６０ｐｍ）を通して濾過した。濾液を２回１１００Ｏｘで１５分 遠心することにより洗浄し、最後のペレットは再び水冷緩衝液に再び懸濁し、蛋 白濃度７−ＩＱ　ｍｇ／ｍｌとした。
一定量の膜調整物（２００μｌ）を３０℃、１０分間、前インキュベーションし た。相互作用は、最終インキュベーション量がＱ、４ｍｌになるように薬／ステ ロイドおよび領２ｍ１３６Ｃｌ　にニーイングランド・ヌクレアー・ボストン、 ニム工−、０．５５＋＋＋Ｃｉ／ｍｍｏＬ　０．８ｇＣ１／’ｅｌ）を同時に添 加することにより開始した。
ステロイドおよび試験薬はジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２り １の一定量の反応混合物に添加した。等量の溶媒を対照反応混合物中宮に含有さ せた。混合物は穏やかに混合し、５ｓ（１取り込みを５秒後に１００ｇ１ｌピク ロトキシン（ングマ・ケミカル・カンパニー）を含む５＋ａｌの水冷緩衝液を加 えることにより停止し、続いてすぐに急速濾過をガラス繊維フィルター（ワット マン・ジ−エフ／シー）で真空下行った。フィルターを５＋ｓｌの水冷緩衝液で 洗浄し、フィルター結合放射活性は液体シンチレーションスペクトル光度測定法 により定量した。
特異的取り込みは、シナプス性神経細胞体の非存在下フィルターに結合した１ｇ Ｃ１量をそれらの存在下に観察されたものから引くことにより計算した。促進パ ーセントは基本の３６Ｃ】取り込みのそれ以上の取り込みの増加パーセントを示 す。
統計的な比較を相違の分析（ＡＮＯＶＡ）に利用した。
ＧＡＢＡ　（２５ｇＭ）単独で有意な５ｓＣ１取り込みの促進をなす（表４、後 述）。
検定でのＧＡＢＡのＧＡＢＡ４受容体に対する特異性はＧＡＢＡ刺激効果を完全 に阻止する（＋）ビククリン（１０ＣＭ）の能力により示す。５α−プレグナン ジオール（表４）または３α−〇Ｈ−ＤＨＰ　（データは示していない）単独の 大脳皮質シナプス性神経細胞体への添加は基本３６ＣＩ取り込みに影響を与えな い。ＧＡＢＡ存在下、５α−プレグナンジオールおよび３α−０Ｈ−ＤＨＰは両 方とも濃度依存性の方法で、ＧＡＢＡ　（２５＃Ｍ）単独で産生じた量より上に ３６ＣＩ取り込みを促進する（図４）。この図では、（・）は５００ｎｌ１３α −○Ｈ−ＤＨＰを添加してからの３６ＣＩ流入の促進パーセントを示し、（○） は対照レベルを示す。
図４に示されるように、５α−プレグナンジオールによるＧＡＢＡ刺激５ｇＣ１ 取り込みの能力は、ＧＡＢＡ単独での産生の最大促進の約３０％上で濃度３ｇＭ で平行に達する。５α−プレグナンジオールが３α−０Ｈ−ＤＨに関する［ＵＳ ］’ｉ”ＢＰＳ結合の立体阻害剤として能力に限界があるという先のｔｌ！察を 基にして（シーら（１９８８年））、我々は５α−プレグナンジオールの、崖− 濃度（５００ｎＭ）の３α−０Ｈ−ＤＨＰの存在下でのＧＡＢＡ刺激３６Ｃ１取 り込みを調節する能力を測定した。３α−０Ｈ−ＤＨＰ単独で、Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ 　ｉ＊ｌｌ激３６Ｃ１取り込みの６０％の促進を示しく図４）、５α−プレグナ ンジオール単独で得られる最大の効果より大きい。これらの条件下、ＧＡＢＡ刺 激３６取り込みに効果のある３α−０Ｈ−ＤＨＰの部分的拮抗現象は５α−プレ グナンジオールが部分的アゴニストであれば期待される。したがって、ＧＡＢＡ 刺激ｓｅ□、１取り込みを促進する３α−０Ｈ−ＤＨＰの能力は、５α−プレグ ナンジオールによる用量依存方法で、２５μ舅のＧＡＢＡ単独で得られるより６ ０から３１％上で拮抗する（図４）。これらの観察は、３α−０Ｈ−ＤＨＰおよ び５α−プレグナンジオールが、それぞれＧＲに関連した通常のステロイド部位 で完全および部分的アゴニストとして働くことを示す。ＢＺクロナゼバムが５α −プレグナンジオールと同様の限られた効力で［”Ｓ］　ＴＢＰＳ結合を調節す ることが報告されていたので、クロナゼパムおよび５ａ−プレグナンジオールの ＧＡＢＡ促進３６Ｃ１取り込みを調節する能力を比較することは興味深かった。
表４に記載のように、ｏ（Ｘ−プレグナンジオールおよびクロナゼパムにより誘 導されるＧＡＢＡ促進１１（：ｌ取り込みの最大効果はほとんど同じ（すなわち 、１６２±４％対１６４±２％）であった。しかし、５α−プレグナンジオール はクロナゼバムのＧＡＢＡ促進３６Ｃ１取り込みの効果を促進した（すなわち付 加的に）（表４）。これは５α−プレグナンジオールおよびクロナゼバムの異な った活性部位を示唆する。
抗ｉ申活性 実験はまたスイス−ウェブスターマウスでＴＢＰＳ誘導痙傘刺激に対する本発明 および本発明に使用される化合物の調節能力を測定することによりこれらの相互 作用の生物学的な関連を測定した。マウスに図５に示したように種々の量の本発 明の化合物を、ＴＢＰＳを注射する１０分府に注射した。ＴＢＰＳによって誘発 された間代性！１１（前脚間代性痩掌活性の存在）のおこる時間を４５分間それ ぞれのマウスを観察することにより測定した。対照マウスとステロイド処置マウ スの開始時間の間の有意差をスチューデントのｔ検定により計算した。これらの ステロイドのイン・ビボでの有効性および効果の相対的ランクはイン・ビトロで 測定した値とよく対応していた。３α−０Ｈ−ＤＨＰの抗＝章剤および毒性学的 性質をさらに測定した。抗痙掌剤のふいるいわけでは、マウスに種々の量の３α −０Ｈ−ＤＨＰまたは溶媒（ジメチルスルフオキシド）を以下の化学痩章剤の投 ；または溶媒（０，９％食塩水）。痙牽剤または溶媒の投与直後、マウスを３０ から４５分間観察した。緊張および／または間代性痙牽を伴う動物の数を記録し た。最大電気試験では、６０Ｈｚで５αｍＡの電流を緊張性発作を誘発するため 角膜の電極を通って２００　ｍ５ｅｃ送った。緊張要素を除去する３α−０Ｈ− ＤＨＰの能力は末端で測定された。沈静効果は３α−０Ｈ−ＤＨＰ注射後１０分 の回転試験で測定し、そこでそれぞれ３回の実験で回転（６ｒｐｍ）棒に２１分 滞在するマウスの数を測定した。ＥＤ、。（最大の半分の効果が得られる用量） を各スクリーンで測定した。急性ＬＤ、。（試験動物の半分が死亡する用量）を ３α−０Ｈ−ＤＨＰ投与後４８時間の生存を数えることにより測定した。結果は 後述の図５に示し、３α−０Ｈ−ＤＨＰは他の臨床的に有効な抗痩章剤と比較し てＢＺクロナゼバムと同様な性質をもつ高い効果があることを証明する。抗！！ 量での鎮静傾向は回転試験でのＥＤ、。の値および（＋）ビククリン誘導発作を 比較することにより示されるように低い。３α−０Ｈ−ＤＨＰの治療指数（ＬＤ ｓｏとＥＤｓｏの比）は、（＋）ビククリン誘導発作に対するＥＤｓｏを基にし た場合〉１２２であり、したがって低い毒性を示す。これらの観察はこれらの化 合物の脳活性３！ｌ！ｉ５剤としての治療利用性を証明し、それはイン・ビトロ での高いＧＲ複合体への親和性相互作用と対応する。
−一一一一−Ｊ込 化合物ＲＲＭＥｓＹｌＢＩＣｐｒαｏ　Ｓ’Ｔ１ｔ　ＬＪ）ｓ。
１１／Ｑどター４　＠　４Ｏ−２（Ｘ）　２Ｊ、６１８．８＋１．】　４Ｍ１， ７３１．７＋１．１　１３ｆＸ）　１６０り０３ａ−ＯＨ−ＤＨＦ””　３０　 ２Ｊ、６　４．９　１２ｊ　’−１０，２＞３００　−５ａ−ＴＨＤＯＣ””ｎ 、９　２６．７　＆＋　１７．８　５．６　＞３（ＸＩ　−３ａ−ＯＨ−ＤＨＰ （ｂ”　４０−１００　＞３００１８．８＝１．１４．１＝１．７３１．７＝１ ．１　’　＞３００　＞５００９ＯＮ！ｔｕ　”　０．１＆４　９３　０．００ ９　０．ｏｏ１＋６　０．０４３　ＮＦ　＞６０Ｃ）０フ、ノ／ｒルξタール′ ″　６９　２２　１３　３ｇ　２ｇ　９５　２６５フｉニドイン′″　６５　１ ０　ＮＰ　ＮＰ　ＮＰ　”　２３０ブ０バガイド”　−７５３０３０１０５７５ ３１ＸＸ）バ０ブレー１　４２６　２７２　１４９　３６０　３ｇ１　２９３　 ３１０５略語はＲＲ（回転）；ＭＥｓ（最大電気刺激）；ＭＴＺ（メトラゾール ）、ＢＩＣ（ビグ９リン）　；　Ｐ　Ｉ　ＣＲＯ（ビクロトキシン）：５ＴＲ（ ストリキニーネ）；ＮＰ（防御なし）である。
（ａ）２０％ヒドロキシプロピル−β−７クロデキストリンに水中で溶解。ステ ロイドおよび痙章剤の投与経路はそれぞれ腹腔内、皮下である。
（ｂ）ＤＭＳＯに溶解。データはベレジーら（１９８９年）から取った。ＥＤ、 。
値は９５％信頼限界を含む。
＊抗痙単剤データはスウィニャードおよびウッドヘッド、ンエ不うル・プリン／ パルス・エクスペリメンタル・ディテクション、クアンティフィヶション・アン ド・エバルエ〜ンヨン・オン・アンチコンパルサンッ、アンチェビレブチインク ・ドラノグス、ディー・エム・ウッドバリー、ジエー・ケー・ペンノー、および ター・イー・ピッペンガー編集１１１頁（ラベン・プレス、ニューヨーク）（１ ９８２年）からである。
林５５−１００　ｍｇ／ｋｇでの最大防御の５０％。
中ブロガバイド研究での化学的痙牽剤は、静脈内で投与し、全てのデータはウォ ームスら、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体刺激からである。プロガバイド （ニスエル７６００２）およびニスエル７５１２０の神経生理学的性質は、その 抗痙章スペクトルを増強する、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・ エクスベリメンタル・セラビューティクス、２２０巻＋６６０−６７１頁（１９ ８２年）。
プロドラッグの抗厘章活性の更なる研究を、基本化合物３α−０Ｈ−ＤＨＰの修 飾を伴う時間経過にわたり行った。成熟雄ＣＦＩマウス（２０−３０ｇ）をこれ らの研究に使用した。抗度章活性はスウィニャードおよびウッドヘッド（１９８ ２年、前掲）に記載の方法で行った。メトラゾール誘導発作に対する防御パーセ ントは化合物を投与したのち時間に対してプロットした。マウスにメトラゾー／ ｌ／　（８５ｍｇ／ｋｇ皮下）を化合物（３ａ−ＯＨ−ＤＨＰを３０ｍｇ／ｋｇ 、　３　ａ　−Ａ　Ｃ−ＤＨＰ、３ａ−ＰＲ−ＤＨＰ、および３ａ−ＢＵ−ＤＨ Ｐは全て６０　ｍｇ／ｋｇ）投与後、種々の時間に注射した。１０ないし１２匹 のマウスを試験薬の１用量当たり使用した。マウスにＤＭＳＯまたは２−ヒドロ キシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解した化合物、または溶媒単独（Ｄ ＭＳＯで、５μｌ／体重ｋｇ）をＣＤ、７（スウィニャードおよびウッドヘッド による９７％の動物が発作を起こす用量（１９８２年））のメトラゾール（８５ ｍｇ／ｋｇ）または溶媒（０，９％食塩水、５ｐ１／体重ｇ）投与（皮下）する 前の種々の時間に注射した。痙傘剤または溶媒を投与した直後、マウスを３０− ４５分の開の時間観察した。緊張及び／又は間代ａｔを有する動物の数を記録し た。ステロイドの緊張要素を回避する能力は末端で測定した。催眠効果は回転試 験で測定し、そこで各３回の試験で回転（６ｒｐｍ）棒２１分滞在するマウスの 数を測定した。急性ＬＤ５．を投与後（腹腔内）４８時間生存している数を数え ることにより測定した。全ての平均有効量はリッチフィールドおよびウィルウコ キラン（１９４９年）の方法により測定した。
図６はこれらの実験の結果を示す。基本化合物３α−０Ｈ−ＤＨＰの３Ｊ位置で の酢酸、プロピオン酸または酪酸基による修飾は化合物による防御の時間を延長 した。したがって、本発明の化合物は、防御の程度を変えて、一定時間に渡って 抗原章活性を提供するように修飾し得る。
抗ＮＹ活性に関する神経活性分子の経口投与の効果も研究した。図７は神経活性 ステロイドプロドラッグおよび直接作用する分子の経口抗窪撃活性を示す。全て の研究は非拘束ＣＦＩマウス（チャールズ・リバー）で昼光時間（０６００−１ ７００）の間行った。分子は０９％ＮａＣｌ中領３５％ヒドロキシプロピルセル ロースおよび４％トウィーン８０を含む溶媒（微小化溶液）中で経口的に投与し た。分子はガラスミル保温機にガラスピーズと共に置き、投与前に４８時間粉砕 した。この方法により粟粒子は：ビデオマイクロスコープで測定したとき約７− ３５１１メーターの大きさとなる。抗庄章ステロイド、３α−イソブチリルオキ タ−５α−プレグナン−２０−７”ン（１００ｍｇ／ｋｇ）　（・）および３α −ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（１０ｍｇ／ｋｇ ）　（○）を経口餌管により与えた。化学的痙章剤メトラゾール（８５ｍｇ／ｋ ｇ、皮下）を抗庄章ステロイド投与後種々の時間で投与した。結果は［１剤投与 後３０分以内に間代性二ｌ！のしるしを示さなかった動物のパーセント（すなわ ち防御パーセント）で表す（図７）。
図７から分かるように、プロドラッグまたは直接作用する抗＆！章神経活性ステ ロイドのいずれかを経口投与した場合、有効な時間の間抗痙章活住が現れる。こ れはこのような薬が治療に使用される場合、重要な特性である。
プロゲステロンの利点 軽減レベルのプロゲステロンおよびＰＭＳ、ＰＮＤ、および月経性癲痴に関連し た症状との間の相互関連は（バックストロームら、１９８１、前掲：ダルトン・ ケー（１９８４年）前掲）それらの処置においてプロゲステロンを使用させる（ マソトランら（１９８４年）、およびダルトン（１９８４４Ｅ））。しかしなが ら、プロゲステロンは前述の症状に完全な治療効果はない。例えば、ＰＭＳの処 置ではプロゲステロンは用量依存性の関係を示さない（マドマウスら、１９９７ 年、前掲）。これらの結果は、プロゲステロンが図２で示したように、プロゲス テロンの幾つかの代謝物と比較してＧＲ複合体で非常に低い効果であることを証 明した我々のイン・ビトロでの結果と照らし合わせたとき、断定できる。
プロゲステロンの有利な効果は、活性プロゲステロン代謝物にプロゲステロンが 変化しやすいことに多分関係する。特別なプロゲステロン代謝物を前述の症状の 処置に使用することは、代謝物および誘導体の高い有効性および効果に基づいて プロゲステロンの使用よりも明白に優れている（ノーら（１９８７年）および上 記表２）。
ホルモン性副作用なし 本発明のおよび本発明で使用される化合物は、プロゲステロン受容体への親和性 を欠くためホルモン性副作用がないこともまた証明された（図８）。図８に示さ れたデータは、プロゲステロン代謝物およびプロゲスチンＲ５０２０の［３Ｈ〕 Ｒ５０２０のラット子宮内のプロゲステロン受容体への結合に対する効果を測定 するために、上記の概要にしたがって行った。図８のプロットの全べての点は３ 回の実験の平均を示す。以下の化合物が図８に挙げたものである：プレグナン− ３α−オールー２０−オン（ＤＨＰ）　、５α−プレグナン−３α、２１−ジ丁 −ルー２０−オン（丁Ｍ−ＤＯＣ）　、および５β−プレグナン−３α、２０α −ジオール（５ＢＥＴＡ）。
本明細書に記載の化合物のホルモン性作用をその有効なエストロゲン様、プロゲ ステロン様、鉱質コルチコイド様および糖質フルチコチド様活性を通じてさらに 研究した。これらの活性はステロイドホルモンのそれぞれのホルモン受容体への 結合阻害に対する薬の能力を追跡することにより分析した。結果は表６−９に示 す。それらは１０−６及び１０”Ｍでの薬で種々のステロイドホルモン受容体へ の３Ｈ−リガンド結合の阻害パーセントとして示した。対照値は薬の非存在下で の結合を表す。
表６では、ラットは死亡前３日間に副腎摘出した。鉱質コルチコイド受容体を単 離するために、脳細胞質画分を上記のように調整した。薬は３ＨＭの３Ｈ−アル ドステロン（鉱買コルチコイドへの特異的リガンド）と共に、タイプＩＩ　（１ １買コルチコイド）受容体への３Ｈ−アルドステロン結合を阻害する選択的タイ プＩＩ促進剤ＲＵ２８３６２　（０，５ｇＭ）の存在下インキュベーションした 。特異的結合は１７５６ｃｐｍ／画分であツタ。
ｘｘ絋鉱コルｔコ４ヱ工ｚ跡における１Ｈ−アルドステｏ：／ｓ！ｕｉ！ｉの阻 害アルドステロン　９５．５ ５α−プレグナン−３ｃｒ、２＋−ジオール−２ｏ−オン　７６°７５β−プレ グナン−３α、２１−ジオール−２ｏ−オン　１３．８５σ−プレグナン−３０ ，オール−２〇−オン　０５β−プレグナン−３ａ、オール−２α−オン　０５ α−プレグナン−３α、２０−ジオール　０−ジメチル ５α−プレグナン−３β、２０−トリメチル−３σ５２０　０表７で、脳細胞賃 画分は表６のように調整し、薬は３ＨＭのｓＨ−デキサメタシン（糖質フルチコ イド受容体への特異的リガンド）とともにインキュベーションした。特異的結合 は１１７４ｃｐｍ／画分であった。
対照物　（ｉｏ＝　Ｍ）　阻害％ ″ｔ８“′ｊ′１゜。
５α−プレグナン−３ａ、２１−ジオール−２０−オン　２３．５５β−プレグ ナ：／　−’３　ａ、　２１−ジオール−２０−オン８．２５α−プレグナン− ３ａ、オール−２ｏ−オン　゛　８・７５β−プレグナン−３α、オール−２ｏ −オン　５．９５ａ−プレグナン−３ａ、２０−ジオール　２，６５β−プレグ ナン−３ａ、　２０−ジオール　□、４５α−プレグナンー２０−ジメチル−３ α、２０−ジオール　２．６５α−プレグナン−３０−オール−３β−メチル− ２０−オン　。、６表８は３Ｈ−エストラジオール（エストロエゲン受容体への 特異的リガンド）の、先述のように調整したウシ子宮細胞質への結合の阻害を示 す。ｊＨ−エストラジオールの２種の濃度；　（Ａ）０．１５βＭおよび（Ｂ） ０．２５βＭは薬の存在下細胞質と共にインキュベーションした。３Ｈ−エスト ラジオールの０．１５βＭおよび０．２５βＭでの特異的結合はそれぞれ１２４ １　ｃｐｒａ／両分および１９５１ｃｐｓ／画分であった。
表８ ウシ子宮二ストロゲン５容体における′Ｈ−デキサメタシン結合の阻嘗−組嘗％ 対照物　対照物 対照物　話上上　ユニＪ Δ（ａ）−Ｈ（ｂ）Ａ　旦 ５α−プレグナンー３α、オール−２０−オン　０　０　０　３５α−プレグナ ン−３α−才−ルー３β−メチル−２０−オン　０　０　２　６ ５β−プレグテン−３α、２１−ジオール　０　４　コ　７５β−プレグｆター ３ａ、２０−ジオール　８　０　０　０５β−プレグナン−３α、オール−２０ −オン　００５　０５α−プレグナン−２０−ジメチル− ３ａ、２０−ジオ−Ｊｋ　ＯＯ５５ 表９に示すデータについてはウシ子宮細胞質を表７について行ったように単離し 、３Ｈ−プロゲステロン、天然リガンどの結合に続いて続いてプロゲステロン受 容体に結合した後使用した。３Ｈ−プロゲステロンの２種の濃度、（Ａ）０．１ ５βＭおよび（Ｂ）　０．２５ＨＭを薬の存在下細胞質と共にインキュベーショ ンした。
０．１５１Ｍおよび０．２５βＭでの３Ｈ−プロゲステロンの特異的活性は、そ れぞれ２８９３ｃｐｍ／画分および４２２２ｃｐｍ／画分であった。
ウシ子宮エストロゲン受容体におけるｌＨ−プロゲステロン結合の阻害阻害％ 対照物　対照物 対照物　」ヱＪ　話二Ｊ Δ（１）、　旦Ｉｂｌ　Δ　旦 ３　ａ、　２０ニジオールＯＯＯＯ これらの実験の結果は神経活性ステロイドが上記のいかなるステロイド受容体に も強い親和性をもたないことを明白に示す。したがって、それらはそのようなス テロイド受容体結合に起因する予言されたホルモン性副作用を示さない。
緩和安定効果 以下の実験はプロゲステロン代謝物、３α−０Ｈ−ＤＰＨが、緩和安定化合物の 行動効果を測定したひとの不安の３種の動物モデルで有効な緩和安定のあること を証明する。加えて、それらは３α−○Ｈ−ＤＰＨの緩和安定効果はＢＺと別の 機構を介していることを示す。
明／暗移動試験（クラウリ−およびグツドウィン（１９８９年））は誓言類が生 来新しい環境を探索する傾向があるが１、しかし解放された、明るい場所は醤歯 顕にとって嫌いで、探索行動を抑制ザるという観察に基づく（クリスマスおよび マックスウェル（１９７０年）、ファイル（１９８０年））。種々の臨床的に確 立された、ジアゼパム、クロナゼパムおよびベンドパルビタールを含む緩和安定 薬は明箱と暗箱の間の移動の回数を増加することを示し、一方非緩和安定剤はこ のような行動結果を示さない（ブルムスタインおよびクラウリ−（１９８３年） ：クラウリー（１９８１年）：クラウリーおよびデービス（１９８２年）、クラ ウリ−およびグツドウィン（１９８０年）：クラウリーら（１９８４年））。明 ／暗移動試験と同様に、解放場所試験で新しい環境を探索する傾向および嫌いな 環境（明るい環境）にまだ残る傾向の間の拮抗作用を測定した。ＢＺは解放場所 を動き回るのを増加させる（ディビスおよびシュタインベルブ（１９８４年）： フーノズおよびグリツク（１９７５年）；サンラン（１９７９年）、プルラフワ イヤーら（１９９０年）、プルラフワイヤー（１９９０年））。解放場所試験は 新規化合物の潜在的緩和安定性質の簡単な非罰則評価を提供する。最後に３α− ○Ｈ−ＤＨＰはボーゲル葛藤わく組みにおける緩和安定性質を試験した。ＢＺの 、葛藤わく組みでの処罰による行動の抑制を弱める能力は十分に確立した（シェ ラ−ら（１９６２年）：ボーゲルら（１９７１年））。ボーゲル試験は、３α− ０Ｈ−ＤＨＰおよび５α−ＴＨＤＯＣの緩和安定効果の試験で不安の２つの″探 索”モデルに古典的な行動薬理学的支持を与える。加えて、ＢＺの拮抗剤、ＣＣ ５−８２１６は明／暗試験においてジアゼパムの緩和安定効果を阻害することを 示す（クロウリ−ら（１９８４年））。独特のステロイド部位をイン・ビトロで さらに証明するため、我々は明／暗試験において３α−０Ｈ−ＤＨＰの緩和安定 効果をＣＧ５−８２１６で阻害することを試みた。
体重１５−２０ｇの雄エヌ・アイ・エイチスイスーウェブスターマウス（バーラ ン）をすべての実験に使用した。マウスはおがくずが敷いであるポリエチレンの 檻に４匹／檻で飼った。飼育室の環境は１２時間の明／暗サイクル（０６００− １８００時）によって環境的に抑制した（２２℃）。マウスは餌と水は自白に接 種できた。実験は０７００−１５００時に行い、群の日差の影響は補った。
ａ）明／暗移動 方法はクラウリ−およびグツドウィン（１９８０年）が先に述べたものを使用し た。装置は小さい箱（１５ｘ２２Ｘ１４ｃｍ）に出入口（５ｘ５ｃ＋１）を通じ て大きい箱（２６Ｘ３３Ｘ２４ｃｍ）を含む。大きい箱は標準１００Ｗ電球で明 るくし、−ガルさい箱は暗いままであった。試験薬での前処置に続いて、マウス を大きい箱の中心に置き、１０分間大きい箱と小さい箱の間を移動する回数を数 えた。薬の前処置時間は以下の通りであった・ジアゼパム（３０分）；３α−○ Ｈ−ＤＨＰ　（１０分）；および５α−ＴＨＤＯＣ（１０分）。拮抗剤研究の間 ＣＧ５−８２１６を試験薬の投与３０分前に投与した。
ｂ）解放場所試験 緩和安定効果の第２の測定計として、ナイーブなマウスを大きい明るいプレキン ガラス箱（４２Ｘ４２Ｘ３０．５ｃｍ）の中心に置き、１０分の試験時間の間に 移動した全距離を測定した。緩和安定剤は新しい環境での“探索”、または運動 活動の量を増加する（トレイト（１９８５年）：リスクー（１９９０年））。ジ ギスキャン・アクティビティ−・モニター（オムニチック・エレクトロニクス、 コロンブス、オーエイチ）は箱を囲む１６個の光ビームを含む。活動モニターは ンギスキャン・アナライザー（オムニチック・エレクトロニクス）を通ってコン ピューターに接続しており、データはインチグレイテッド・ラブ・アニマル・モ ニタリング・システム（オムニチック・エレクトロニクス）を使用して分析する 。
マウスは明／暗移動様に記載したように薬を投与した。
一般的な活性に対する薬の効力を評価するために、マウスは最初１５分間解放装 ｊｌｌ＝慣らした。次の日、マウスは試験薬で前処理され、活動室の真ん中に置 かれた。動いた全距離を１０分間測定した。
Ｃ）ポーゲルわく組み アンキソーモニター（オムニチック・エレクトロニクス、コロンブス、オーエイ チ）をなめるのの抑制の測定に使用した。試験室は、床から２．５ｃｍで箱に位 置し、箱の内に２ｃｍ延びた金属飲水管を有するプレキシガラス箱（２９αｍＸ 　２９ｃ＋ａＸ　２３ｃｍ）からなる。刺激は飲水噴水孔から与え、アンキソー モニターで制御した。なめるのを計測し、アンキソーモニターで示した。増強剤 は０６１Ｍシュークロースであった。
葛藤試験はボーゲルら（１９８０年）が述べた方法を用いた。この方法は最初に ポーゲルら（１９７１年）によって述べられた本来のなめ抑制の変形である。
水を断ってから２４時間後、マウスは試験装置を探索させ、１０分または１００ 回なめる間処罰なしに水を飲ませた。次の日（水を断ってから４８時間後）、マ ウスを３ａ−ＯＨ−ＤＨＰ　（２０ｍｇ／ｋｇ）、クロロジアゼポキサイド（Ｃ ＤＰ；１０ｍｇ／ｋｇ）または溶媒で前処置し、同時に葛藤装置に入れた。マウ スは２０回なめるには罰なし飲水管に近付けさせ、その後１０回毎に０．１ｍ人 の刺激で罰した。
ステロイド３α−〇Ｈ−ＤＨＰ、３β−〇Ｈ−ＤＨＰおよび５α−ＴＨＤＯＣＩ ；上記のように合成した。２−ヒト七キシプロピルβ−シクロデキストリン（β −ンシクデキストリン）はアルドリッジ（ミルウオーキー、ダブリューアイ）か ら入手できる。ジアゼパムおよびクロロジアゼポキサイドはングマ・カンノくニ ー（セントルイス、エムオー）から入手できる。ＣＧ５−８２１６はチバーガイ ギ−（ンユミ、ト、ニヌジェー）から得られた。すべての薬は２０％β−０％β −シフロブン水に溶解し、−晩超音波処理した。すべての薬は腹腔内に１００ｐ ｌ／２０ｇの用量で投与した。ＣＧ５−８２１６は皮下に１００ノｌ／２０ｇの 用量で投与した。
３α−○Ｈ−ＤＨＰ、５α−ＴＨＤＯＣおよびジアゼパムの明／暗移動試験で得 られた用量依存曲線は数日間にわたって続いた。溶媒対照データは分散の１方向 分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて試験日の間分析した。溶媒データは試験日の間有意 差が認められなかったため、対照データはそれぞれの試験薬で失敗した。用量依 存曲線は次に１方向ＡＮＯＶＡを用いて分析し、個々の用量と対照の間をダネッ トのｔ検定を用いて比較した。解放場所および日常の移動データはＡＮＯＶＡで 次いでダネットのｔ検定を用いて分析した。３α−０Ｈ−ＤＨＰおよびＣＤＰは なめ抑制試験を別の日に行った。対照群は有意に差があり、それゆえデータはス チューデントを検定（両側）を使用して分析し、対比のため対応する対照との／ （−セントとしてグラフで示した。すべてのデータは平均±Ｓ、Ｅ、Ｍで表す。
ステロイド３α−０Ｈ−ＤＨＰは明／暗わく組みので移動の数の増加により判る （図９）ように緩和安定効果を示した。３α−○Ｈ−ＤＨＰは有意な用量依存反 応（Ｆ　（４，６３）＝２１．５　：　ｐ＝、０００１）を示した。移動の数は ３α−０Ｈ−ＤＨＰにより１０．２０および４０ｍｇ／ｋｇで有意に（ｐ＜、０ １）上昇した。
３ａ−ＯＨ−ＤＨＰは用量２０ｍｇ／ｋｇで、１０分間の平均７０２±４．３の 移動で最大効果に到達した。最も高い用量の試験、４０ｍｇ／ｋｇでは、移動の 数が減少し始める傾向にあった。数種の化合物は逆Ｕ形用量依存曲線を明／暗移 動わく組みで示した（クラウリ−ら（１９８６年））。
デオキシコルチコステロイド代謝物、５α−ＴＨＤＯＣは有意な（Ｆ　（５，５ ４）＝１０．０　：ｐ＝、０ＯＯ１）用量依存効果を明／暗移動試験で示す（図 １０）０５ａ　−Ｔ　ＨＤ　ＯＣは用量２０　ｍｇ／ｋｇで有意に溶媒と異なる （ｐ〈、０１）ｏ　５ａ−ＴＨＤＯＣは１０　ｍｇ／ｋｇで溶媒と比較して多く の移動数をるが（４９，４±２゜０対３５　２−２．０）差は有意に達しなかっ た（ｐ＜、０６）。最も高い濃度の試験では、５α−ＴＨＤＯＣ（４０ｍｇ／’ ｉ＜ｇ）は溶媒対詔と比較して有意な移動数の減少（ｐ＜、０５）を示した。
明／暗移動に対するジアゼパムの効果はＦＩＩＪｌｌに示す。ジアゼパムは有意 な（Ｆ（５，７２）＝３１．６　；ｐ＝、ｏｏｏｌ）逆Ｕ形用量依存曲線を示し た。ジアゼパムは１．０．５．０，１０および２０■ｇ／ｋｇで有意に（ｐ＜、 ０１）対照溶媒と異なった。ジアゼパムの最大の反応は８６．４±５．４移動で Ｉ　Ｑｇｇ／ｋｇであった。
２０１ｇ／ｋｇで有意であるが、ジアゼパムの効果は１０＋ｇ／ｋｇの効果と比 較して減少していた。これらの結果は２つのステロイド３α−０Ｈ−ＤＨＯおよ び５α−ＴＨＤＯＣで見られた逆Ｕ形曲線と雇似している。
図１２に示されるように、３α−０Ｈ−ＤＨＰのジアステレオマー、３β−〇Ｈ −ＤＨＰ　（２０ｍｇ／ｋｇ）は緩和安定作用を明／暗わく組みでは示さない。
同じ実験で、において３α−０Ｈ−ＤＨＰ−（２０＋ａｇ／ｋｇ）は、明／暗移 動わく組みにおいて担体（β−シクロデキストリン）のみで得られるものを越え て有意な（ｐ特異的Ｂ２拮抗剤ＣＧ５−８２１６　（１０ｍｇ／ｋｇ）は３ａ− ＯＨ−ＤＨＰの緩和安定作用を遮断できなかった（図１３Ａ）。３α−０Ｈ−Ｄ ＨＰ　（１０ｍｇ／ｋｇ）は有意な（ｐ＜、０１）上昇を単独でおよびＣＧ５− ８２１６の存在下で示した（図１３Ａ）。しかしながら、ＣＧ５−８２１６はジ アゼパムの緩和安定作用を遮断できた（図１３Ｂ）。ジアゼパム（１、０ｍｇ／ ｋｇ）は単独で対照と比較して有意な（ｐ＜、０１）移動上昇を示した。ＣＧ５ −８２１６は何らかの本質的な作用を示さず、溶媒対照と比較して有意な（ｐ＞ 、４）差はなかった。これらの結果はステロイド３α−０Ｈ−ＤＨＰの緩和安定 作用がＢＺとは別の神経機構を介していることを証明する。
新しい明るい開放場所にマウスを！いた場合、マウスは低レベルの活動（すなわ ち探索、移動等）を示すが、緩和安定剤は一方新しい環境では活動の量を増す（ リスターら（１９９０年））。表１０に示すように、解放場所活動に対し有意な 薬の効果があった（Ｆ　（４，４４）＝１８．０５；Ｉ）＝、０Ｏ０１）。特別 には、ステロイド３α−０Ｈ−ＤＨＰおよび５α−ＴＨＤＯＣは対照と比較して 有意な（ｐ＜、０１）活動の上昇を示した。加えて、ジアゼパムはβ−シクロデ キストリン溶媒対照と比較して有意な（ｐ＜、０１）活動の上昇を示した。しか しながら、３β−０Ｈ−ＤＨＰは解放場所試験においていかなる効果も示さなか った。
用量　総合 １＆　二ュ山扛　距離（ｃｍ） Ｉｓ−’、ｔりＯヂキストリ：／　２００４．６　＝　１３４．６マウスは解放 場所装置の真ん中に置（１０分または３０分まえに前処理（ジアゼパム）した。
移動した全距離は１０分間測定した（詳細な方法参照）。それぞれの群は９−１ ０匹のマウスからなる。
ｎｐ＜、Ｑｌ：β−シクロデキストリン溶媒対照とダネットのｔ検定によると有 意に異なる。
３α−〇Ｈ−ＤＨＰは、試験室に順応したマウスで移動活動の有意な（ｐ〈。
０１）上昇を示す。３α−○Ｈ−ＤＨＰ　（２０ａ＋ｇ／ｋｇ）処！マウスは、 対照の２０６１．２：１５７．５ｃＩＩ＋と比較して５６９４．７土６０８．４ ｃ＋ａの総合距離を移動シタ。ジアゼパム（１０ｍｇ／ｋｇ）は移動活動に全く 影響を与えなかった（２２５８．０±８９７．７ｃ＋ｏ）。
３α−０Ｈ−ＤＨＰ　（２０ｍｇ／ｋｇ）−の投与は罰則誘導飲水抑制を阻害し なかった（図１４）。３α−０Ｈ−ＤＨＰは対照と比較して試験期間の５分の間 受ける刺激の数を有意な２３５６％上昇を示した（１３．９：２．１対５．９± ０，５４：　ｔ＝−３，９８；ｐ＝、ｏｌ）。比較して、ＣＤ　Ｐ　（１０ｍｇ ／ｋｇ）は対象と比較して１９７．４％の罰応答の上昇を示した（６．１４±１ ．１４対３．１１±０．６８　＋　ｔ　＝−２，４：ｐ＝、　０３）。
好ましい態様を示したが、種々の置換および修飾が本発明の範囲を逸脱する事な （なし得る。したがって本発明は限定をするためでなく例示のために記載された ことが理解されよう。
ＦＩＧ、　／Ａ ＦＩＧ、／Ｂ ＦＩＧ、　２Ａ 時間（分） ＦＩＧ、　３ ラット海鳥ホモジネートで［！Ｈ］フルニトラゼパム結合−の３α−０Ｈ−ＤＨ Ｐ修飾に対するペンドパルビクールの効果 ・　１ｍ間ベンドパルビタール Ｏ対照 Ｏ対照　・十ｃｔｙ：ＪｎＭ　３ａ−ＯＨ−Ｄ）ｔＰ対数［プレグナンジオール ］、Ｍ 蛎 抗メトラゾール活性 時間（時） 結合した％【３旧−Ｒ５０２０ ５ａ−ＴＨＤＯＣ（ｒｒ４／ｋｇ１ ０　０．５　＋　５　１０　２０ ジアゼパム（ｒｒｉｇ／ｋｇ） β−７クロデキストリン・３β−０Ｈ−ＤＨＰ　３ａ−ＯＨ−ＤＨＰ層ぶ β−ツクｏ　ＣＣ５４２１６シ７セパム　ＣｃＳ−８２１６婦デキストリン　ノ アゼバム ＦＩＧ、／４ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｊ　２１１００　 ９０５１−４Ｃ３３１００９０５１−４Ｃ ４３１００９０５１−４Ｃ （７２）発明者　ラン、ナンシー・ツァイーユンアメリカ合衆国９１０３０カリ フォルニア州、サウス・パサデナ、ハーモサ・ストリート５２２番 （７２）発明者　ベレリ、デリア アメリカ合衆国９１７４８カリフオルニア州、ローランド・ハイツ、イースト・ コリマ・ロード１７８００番、アパートメント５５０Ｉ （７２）発明者　マーサデジ、スィートアメリカ合衆国９１４０３カリフオルニ ア州、ジャーマン・オークス、ミードヴイル・ドライブ３６９６番 （７２）発明者　バーディ、ロバート・ハイドアメリカ合衆国７８２０９テキサ ス州、サン・アントニオ、アイビー・レイン１０４５番（７２）発明者　テイヒ ア、スィート・ヘイサンアメリカ合衆国９１１０１カリフオルニア州、パサデナ 、サウス・マレンゴ・アベニュー・ナンバー２７　２７５番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．動物患者に中枢神経系興奮性を調節するのに有効な量の、脳の受容体部位に 結合することによりＧＡＢＡ−ベンゾジアゼピン受容体複合体を活性化する、式 ：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、以下に挙げる各Ｒ１４は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２− Ｃ６の飽和又は不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、又はＣ３−Ｃ ６の飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ６の環 式基、またはＣ５−Ｃ６の芳香族基、およびＣまたはＮに結合した４、５または ６員の酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される１、２、又は３個のヘテロ 原子を含有する複素環基（２以上の隣接するＯまたはＳ原子を有する複素環基を 除く）からなる群より独立して選択される； 以下の各Ｒ１４′は独立してＲ１４基及び水素から選択される；以下の各Ｒ１５ は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４の飽和又は不飽和の、ハロ ゲン化または非ハロゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４の飽和又は不飽和の、ハロ ゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基からなる群より選択される；以下の各Ｒ１５′ は独立してＲ１５基及び水素から選択される；以下の各Ｒ１６は、ハロゲン化又 は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化または非 ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲ ン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０の環状脂肪族基、またはＣ５−Ｃ１０の芳香族基、 およびＣまたはＮに結合した４、５、６または７員の酸素、窒素及び硫黄からな る群より選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含に１以上の飽和又は不飽和 環を有する複素環基（２個以上の隣接するＯまたはＳ原子を有する複素環基を除 く）からなる群より独立して選択される；以下の各Ｒ１６′は独立してＲ１６基 及び水素から選択される；以下の各Ｒ１７は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１ 基、Ｃ２−Ｃ１０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、 Ｃ３−Ｃ１０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ１０の環状脂肪族基、またはＣ５−Ｃ１０の芳香族基、ＣまたはＮに結合し た４、５、６または７員の酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択された１、２ 又は３個のヘテロ原子を含に１以上の飽和又は不飽和環を有する複素環基（２個 以上の隣接するＯまたはＳ原子を有する複素環基を除く）、およびアミド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは、１〜１０、Ｒ１６′は前記定義のとおり、各Ｒ１６′は独立して 決定される）からなる群より独立して選択される；以下の各Ｒ１７′は独立して Ｒ１７基及び水素から選択される；各Ａは、独立して、酢酸、プロピオン酸、ノ ルマルヌは異性体形の酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノ ナン酸、デカン酸、ウンデカン酸及びドデカン酸、ケイ皮酸、ベンジル酸、安息 香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ピメリン酸、コハク酸、ビスメ チレン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蓚酸、酒石酸、サ リチル酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステ アリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グ ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシル−スルファミン酸、ガンマー アミノ酪酸、アルファ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−プロピオン酸、燐酸 、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルクロン酸及び１−メチル−１，４−ジヒ ドロニコチン酸からなる群より選択される；各Ｘは独立して、酸素、窒素又は硫 黄から選択される；各Ｙは、２価の酸素または硫黄結合のいずれかである；かつ 式中、 （Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、（１）水素； （２）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′；（３）ハ ロゲン原子； （４）Ｒ１４基； （５）▲数式、化学式、表等があります▼（６）−ＳＣＮ； からなる群より選択される； （Ｂ）Ｒ２は、 （１）水素； （２）Ｒ３が水酸基である場合を除いそはハロゲン原子；（３）医薬上許容しう る−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′；（４）Ｒ１ ５基； （５）ＯＲ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ，−ＣＨ２−ＳＣＮ，−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ，−Ｃ≡Ｎ ，−ＳＣＮおよび−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ； からなる群より選択される； （Ｃ）Ｒ３は、 （１）水酸基及びチオ； （２）医薬上許容しうるエステルおよびチオエステル基▲数式、化学式、表等が あります▼；（３）式：−Ｙ−Ｑ（式中、Ｑは天然又は合成アミノ酸であり、Ｑ はアミノ酸のカルボニル基：▲数式、化学式、表等があります▼を介してＹに結 合する）の天然又は合成アミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル； （４）医薬上許容しうるアシルオキシアルキルオキシまたはアシルオキシアルキ ルチオ ▲数式、化学式、表等があります▼； （５）酸Ａの医薬上許容しうるエステル；からなる群より選択される； （Ｄ）Ｒ７は、 （１）水素； （２）ハロゲン原子； （３）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル基：−Ｙ−Ｒ１５′；（４） Ｒ１５基 からなる群より選択される（ただし、Ｒ８が水酸基の場合以外は、Ｒ７は水酸基 でなく、式ＩにおいてＣ１６及びＣ１７の炭素間の結合が二重結合の場合は、Ｒ ７は置換されていない）； （Ｅ）Ｒ８は、 （１）水酸基、チオ、アセチル、 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼； （２）医薬上許容しうるエステルまたはチオエステル基▲数式、化学式、表等が あります▼； （３）医薬上許容しうる基； ▲数式、化学式、表等があります▼ （４）医薬上許容しうる基； ▲数式、化学式、表等があります▼ （５）医薬上許容しうる ▲数式、化学式、表等があります▼，および▲数式、化学式、表等があります▼ 基：（６）医薬上許容しうるオキシム ▲数式、化学式、表等があります▼基；（７）医薬上許容しうる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２０及びＲ２１のうちの一方は▲数式、化学式、表等があります▼で あり、残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のうちの２つはそれぞれＲ１４ ′基であり、残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は水素である； （８）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学 式、表等があります▼基（式中、Ｒ２２及びＲ２３のうちの一方は水素又はメチ ルであって、他方はＲ１７′基である）； （９）医薬上許容しうるカルボキシレート▲数式、化学式、表等があります▼お よび▲数式、化学式、表等があります▼基；（１０）医薬上許容しうる ▲数式、化学式、表等があります▼およひ▲数式、化学式、表等があります▼基 ；（１１）医薬上許容しうる ▲数式、化学式、表等があります▼基；（１２）シアノ、−Ｃ≡Ｎ、アセチレノ −Ｃ≡ＣＨ、および−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ；（１３） ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼； （１４）医薬上許容しうる酸またはアミノ酸の開裂可能なエステル▲数式、化学 式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｑは天 然又は合成のアミノ酸、ＡおよびＱは酸又はアミノ酸のカルボニル▲数式、化学 式、表等があります▼ の炭素を介してＯに結合し、Ｒ２２及びＲ２３の一方は水素又はメチルであり、 他方はＲ１７′基である からなる群より選択される； あるいは、Ｒ７及びＲ８は結合して＝ＣＨ−Ｒ１４または＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１４で ある；（Ｆ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン； （２）Ｃ１−Ｃ６のアルキル、ハロ、ジハロ、及びトリハロアルキル（式ＩのＣ ９−Ｃ１１の炭素間の結合が二重結合である場合を除くｃこの場合Ｒ９は置換さ れない）からなる群より選択される； （Ｇ）Ｒ１０及びＲ１３はそれぞれ、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼（２） ▲数式、化学式、表等があります▼および−ＣＴ３（式中、Ｔはハライドである ）； （Ｈ）Ｒ１１およびＲ１２の一方は水素であり、他方は、（１）水素、ヒドロキ シ及びチオ； （２）−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２− Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があ ります▼（３）Ｒ１４基； （４）医薬上許容しうる （５）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学 式、表等があります▼基； （６）医薬状許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼（式中、▲数式、化 学式、表等があります▼およびから選択される； （７）医薬上許容しうる酸またはアミノ酸の開裂可能なエステル▲数式、化学式 、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｑは天然 の又は合成のアミノ酸、ＡおよびＱは酸又はアミノ酸のカルボニル ▲数式、化学式、表等があります▼ の炭素を介してＹに結合する） あるいはＲ１１及びＲ１２は一緒になって、酸素又は硫黄に二重結合して、ケト またはスルホを形成する（式ＩおけるＣ９−Ｃ１１又はＣ１１−Ｃ１２の炭素間 の結合が二重結合の場合を除く。従って、Ｒ１２が置換されていない）の３−ア ルファー水酸基化−５−還元神経活性ステロイド化合物又はその誘導体を投与す ることからなるＧＡＢＡ−ベンゾジアゼピン受容体複合体と関連した塩化物イオ ンチャンネルを制御する能力により中枢神経系の興奮を調節する方法。 ２．前記複素環基が独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１， ３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピ ロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、 アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール 、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、 ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フ ランカルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキ ノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、イプシロ ン−カプロラクトン、イプシロン−カプロラクタム、オメガーチオカプロラクタ ム及びモルホリンから選択される請求項１に記載の方法。 ３．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、ＧＡＢ Ａ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節により行われる請求項 １に記載の方法。 ４．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、関連し た特定の脳ステロイド受容体部位に結合させ、前記複合体を活性化させることに より、ＧＡＢＡ受容体−クロリドイオノフォア複合体（ＧＲＣ）を活性化するこ とにより行われる請求項１に記載の方法。 ５．ＧＡＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節が、前記神 経活性ステロイド化合物により、関連した特定の脳ステロイド受容体部位に結合 させ、前記複合体を活性化することによりＧＲＣを活性化させることにより行わ れる請求項３に記載の方法。 ６．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物においてストレス又は不安を緩和 するのに十分な量を投与する請求項１に記載の方法。 ７．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物において発作活性を緩和するのに 十分な量投与する請求項１に記載の方法。 ８．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において不眠症を軽減又は緩和す るのに十分な量を投与する請求項１に記載の方法。 ９．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者においてＰＭＳまたはＰＮＤ症状 を軽減又は緩和するのに十分な量を投与する請求項１に記載の方法。 １０．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において情緒障害を治療するの に十分な量を投与する請求項１に記載の方法。 １１．前記情緒障害が鬱病である請求項１０に記載の方法。 １２．前記医薬上有効な量が単位投与量あたり約５ｍｇから約５００ｍｇである 請求項１に記載の方法。 １３．Ｒ８が ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼基 から選択される請求項１に記載の方法。 １４．前記複素環基が独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１ ，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、 ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン 、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フランカルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソ キノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、イプシ ロン−カプロラクトン、イプシロン−カプロラクタム、オメガーチオカプロラク タム及びモルホリンから選択される請求項１３に記載の方法。 １５．中枢神経系の興奮性の調節か前記神経活性ステロイド化合物により、ＧＡ ＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節により行われる請求 項１３に記載の方法。 １６．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、関連 した特定の脳ステロイド受容体部位に結合させ、前記複合体を活性化させること により、ＧＡＢＡ受容体−クロリドイオノフォア複合体（ＧＲＣ）を活性化する ことにより行われる請求項１３に記載の方法。 １７．ＧＡＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節が、前記 神経活性ステロイド化合物により、関連した特定の脳ステロイド受容体部位に結 合させ、前記複合体を活性化することによりＧＲＣを活性化させることにより行 われる請求項１５に記載の方法。 １８．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物においてストレス又は不安を緩 和するのに十分な量を投与する請求項１３に記載の方法。 １９．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物において発作活性を緩和するの に十分な量投与する請求項１３に記載の方法。 ２０．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において不眠症を軽減又は緩和 するのに十分な量を投与する請求項１３に記載の方法。 ２１．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者においてＰＭＳまたはＰＮＤ症 状を軽減又は緩和するのに十分な量を投与する請求項１３に記載の方法。 ２２．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において情緒障害を治療するの に十分な量を投与する請求項１３に記載の方法。 ２３．前記情緒障害が鬱病である請求項２２に記載の方法。 ２４．前記医薬上有効な量が単位投与量あたり約５ｍｇから約５００ｍｇである 請求項１３に記載の方法。 ２５．Ｒ８が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２０及びＲ２１のうちのいずれかは▲数式、化学式、表等があります ▼であり、残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のうちの２つはそれぞれＲ １４′基であり、残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は水素である）の医 薬上許容しうるチアゾリジン誘導体である請求項１に記載の方法。 ２６．前記複素環基が独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１ ，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、 ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン 、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フランカルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソ キノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、イプシ ロン−カプロラクトン、イプシロン−カプロラクタム、オメガ−チオカプロラク タム及びモルホリンから選択される請求項２５に記載の方法。 ２７．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、ＧＡ ＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節により行われる請求 項２５に記載の方法。 ２８．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、関連 した特定の脳ステロイド受容体部位に結合させ、前記複合体を活性化させること により、ＧＡＢＡ受容体−クロリドイオノフォア複合体（ＧＲＣ）を活性化する ことにより行われる請求項２５に記載の方法。 ２９．ＧＡＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節が、前記 神経活性ステロイド化合物により、関連した特定の脳ステロイド受容体部位に結 合させ、前記複合体を活性化することによりＧＲＣを活性化させることにより行 われる請求項２７に記載の方法。 ３０．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物においてストレス又は不安を緩 和するのに十分な量を投与する請求項２５に記載の方法。 ３１．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物において発作活性を緩和するの に十分な量投与する請求項２５に記載の方法。 ３２．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において不眠症を軽減又は緩和 するのに十分な量を投与する請求項２５に記載の方法。 ３３．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者においてＰＭＳまたはＰＮＤ症 状を軽減又は緩和するのに十分な量を投与する請求項２５に記載の方法。 ３４．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において情緒障害を治療するの に十分な量を投与する請求項２５に記載の方法。 ３５．前記情緒障害が鬱病である請求項３４に記載の方法。 ３６．前記医薬上有効な量が単位投与量あたり約５ｍｇから約５００ｍｇである 請求項２５に記載の方法。 ３７．Ｒ７およびＲ８が結合して＝ＣＨ−Ｒ１４または＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１４であ る請求項１に記載の方法。 ３８．前記複素環基が独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１ ，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、 ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン 、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フランカルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソ キノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、イプシ ロン−カプロラクトン、イプシロン−カプロラクタム、オメガーチオカプロラク タム及びモルホリンから選択される請求項３７に記載の方法。 ３９、中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、ＧＡ ＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節により行われる請求 項３７に記載の方法。 ４０．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、関連 した特定の脳ステロイド受容体部位に結合させ、前記複合体を活性化させること により、ＧＡＢＡ受容体クロリドイオノフォア複合体（ＧＲＣ）を活性化するこ とにより行われる請求項３７に記載の方法。 ４１．ＧＡＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節が、前記 神経活性ステロイド化合物により、関連した特定の脳ステロイド受容体部位に結 合させ、前記複合体を活性化することによりＧＲＣを活性化させることにより行 われる請求項３９に記載の方法。 ４２．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物においてストレス又は不安を緩 和するのに十分な量を投与する請求項３７に記載の方法。 ４３．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物において発作活性を緩和するの に十分な量投与する請求項３７に記載の方法。 ４４．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において不眠症を軽減又は緩和 するのに十分な量を投与する請求項３７に記載の方法。 ４５．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者においてＰＭＳまたはＰＫＤ症 状を軽減又は緩和するのに十分な量を投与する請求項３７に記載の方法。 ４６．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において情緒障害を治療するの に十分な量を投与する請求項３７に記載の方法。 ４７．前記情緒障害が鬱病である請求項４６に記載の方法。 ４８．前記医薬上有効な量が単位投与量あたり約５ｍｇから約５００ｍｇである 請求項３７に記載の方法。 ４９．Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群より選択され る請求項１に記載の方法。 ５０．前記複素環基が独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１ ，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、 ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン 、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フランカルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソ キノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、イプシ ロン−カプロラクトン、イプシロン−カプロラクタム、オメガ−チオカプロラク タム及びモルホリンから選択される請求項４９に記載の方法。 ５１．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、ＧＡ ＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節により行われる請求 項４９に記載の方法。 ５２．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、関連 した特定の脳ステロイド受容体部位に結合させ、前記複合体を活性化させること により、ＧＡＢＡ受容体−クロリドイオノフォア複合体（ＧＲＣ）を活性化する ことにより行われる請求項４９に記載の方法。 ５３．ＧＡＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節が、前記 神経活性ステロイド化合物により、関連した特定の脳ステロイド受容体部位に結 合させ、前記複合体を活性化することによりＧＲＣを活性化させることによる行 われる請求項５１に記載の方法。 ５４．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物においてストレス又は不安を緩 和するのに十分な量を投与する請求項４９に記載の方法。 ５５．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物において発作活性を緩和するの に十分な量投与する請求項４９に記載の方法。 ５６．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において不眠症を軽減又は緩和 するのに十分な量を投与する請求項４９に記載の方法。 ５７．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者においてＰＭＳまたはＰＮＤ症 状を軽減又は緩和するのに十分４量を投与する請求項４９に記載の方法。 ５８．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において情緒障害を治療するの に十分な量を投与する請求項４９に記載の方法。 ５９．前記情緒障害が鬱病である請求項５８に記載の方法。 ６０．前記医薬上有効な量が単位投与量あたり約５ｍｇから約５００ｍｇである 請求項４９に記載の方法。 ６１．Ｒ８が（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチルである請求項６１に記載の方法。 ６２．前記複素環基が独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１ ，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、 ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン 、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フランカルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソ キノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、イプシ ロン−カプロラタトン、イプシロン−カプロラクタム、オメガ−チオカプロラク タム及びモルホリンから選択される請求項６１に記載の方法。 ６３．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、ＧＡ ＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節により行われる請求 項６１に記載の方法。 ６４．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、関連 した特定の脳ステロイド受容体部位に結合させ、前記複合体を活性化させること により、ＧＡＢＡ受容体−クロリドイオノフォア複合体（ＧＲＣ）を活性化する ことにより行われる請求項６１に記載の方法。 ６５．ＧＡＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節が前記神 経活性ステロイド化合物により、、関連した特定の脳ステロイド受容体部位に結 合させ、前記複合体を活性化することによりＧＲＣを活性化させることにより行 われる請求項６３に記載の方法。 ６６．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物においてストレス又は不安を緩 和するのに十分な量を投与する請求項６１に記載の方法。 ６７．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物において発作活性を緩和するの に十分な量投与する請求項６１に記載の方法。 ６８．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において不眠症を軽減又は緩和 するのに十分な量を投与する請求項６１に記載の方法。 ６９．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者においてＰＭＳまたはＰＮＤ症 状を軽減又は緩和するのに十分な量を投与する請求項６１に記載の方法。 ７０．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において情緒障害を治療するの に十分な量を投与する請求項６１に記載の方法。 ７１．前記情緒障害が鬱病である請求項７０に記載の方法。 ７２．前記医薬上有効な量が単位投与量あたり約５ｍｇから約５００ｍｇである 請求項６１に記載の方法。 ７３．（Ａ）Ｒ２は水素でなく、 （Ｂ）Ｒ８がシアノ−Ｃ≡Ｎである請求項１に記載の方法。 ７４．前記複素環基が独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１ ，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、 ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン 、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フランカルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソ キノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、イプシ ロン−カプロラタトン、イプシロン−カプロラクタム、オメガ−チオカプロラク タム及びモルホリンから選択される請求項７３に記載の方法。 ７５．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、ＧＡ ＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節により行われる請求 項７３に記載の方法。 ７６．中枢神経系の興奮性の調節が前記神経活性ステロイド化合物により、関連 した特定の脳ステロイド受容体部位に結合させ、前記複合体を活性化させること により、ＧＡＢＡ受容体−クロリドイオノフォア複合体（ＧＲＣ）を活性化する ことにより行われる請求項７３に記載の方法。 ７７．ＧＡＢＡ受容体複合体と関連した塩化物イオンチャンネルの調節が、前記 神経活性ステロイド化合物により、関連した特定の脳ステロイド受容体部位に結 合させ、前記複合体を活性化することによりＧＲＣを活性化させることにより行 われる請求項７５に記載の方法。 ７８．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物においてストレス又は不安を緩 和するのに十分な量を投与する請求項７３に記載の方法。 ７９．前記神経活性ステロイド化合物を前記動物において発作活性を緩和するの に十分な量投与する請求項７３に記載の方法。 ８０．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において不眠症を軽減又は緩和 するのに十分な量を投与する請求項７３に記載の方法。 ８１．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者においてＰＭＳまたはＰＮＤ症 状を軽減又は緩和するのに十分な量を投与する請求項７３に記載の方法。 ８２．前記神経活性ステロイド化合物を前記患者において情緒障害を治療するの に十分な量を投与する請求項７３に記載の方法。 ８３．前記情緒障害が鬱病である請求項８２に記載の方法。 ８４．前記医薬上有効な量が単位投与量あたり約５ｍｇから約５００ｍｇである 請求項７３に記載の方法。 ８５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＲ１２はＨ、Ｒ１０ およびＲ１３がＣＨ３、Ｒ３がヒドロキシルでないか、あるいは、以下の各Ｒ１ ４は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ６の飽和又は不飽和の、ハ ロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ６の飽和又は不飽和の、ハロゲン 化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ６の環式基、またはＣ５−Ｃ６の芳香族 基、およびＣまたはＮに結合した４、５または６員の酸素、窒素及び硫黄からな る群より選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む複素環基（２個以上の隣 接するＯまたはＳ原子を有する複素環基を除く）からなる群より独立して選択さ れる； 以下の各Ｒ１４′は独立してＲ１４基及び水素から選択される；以下の各Ｒ１５ は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４の飽和又は不飽和の、ハロ ゲン化または非ハロゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４の飽和又は不飽和の、ハロ ゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基からなる群より選択される；以下の各Ｒ１５′ は独立してＲ１５基及び水素から選択される：以下の各Ｒ１６は、ハロゲン化又 は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化または非 ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲ ン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０の環状脂肪族基、またはＣ３−Ｃ１０の芳香族基、 およびＣまたはＮに結合した４、５、６または７員環の酸素、窒素及び硫黄から なる群より選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含に１以上の飽和又は不飽 和環を有する複素環基（２個以上の隣接するＯまたはＳ原子を有する複素環基を 除く）からなる群より独立して選択される；以下の各Ｒ１６′は独立してＲ１６ 基及び水素から選択される；以下のＲ１７は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１ 基、Ｃ２−Ｃ１０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、 Ｃ３−Ｃ１０の飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ１０の環状脂肪族基、Ｃ５−Ｃ１０の芳香族基、ＣまたはＮに結合した４、 ５、６または７員環の酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択された１、２又は ３個のヘテロ原子を含む１以上の飽和又は不飽和環を有する複素環基（２個以上 の隣接するＯまたはＳ原子を有する複素環基を除く）、およびアミド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは、１−Ｃ１０、Ｒ１６′は前記定義のとおり、各Ｒ１６′は独立し て決定される）からなる群より独立して選択される；以下の各Ｒ１７′は独立し てＲ１７基及び水素から選択される；各Ａは、独立して、酢酸、プロピオン酸、 ｎ−またはｉ−酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸 、デカン酸、ウンデカン酸、及びドデカン酸、ケイ皮酸、ベンジル酸、安息香酸 、マレイン酸、フマル酸、アスコルピン酸、ピメリン酸、コハク酸、ピスメチレ ン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蓚酸、酒石酸、サリチ ル酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリ ン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタ ミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルースルファミン酸、ガンマーアミ ノ酪酸、アルファ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−プロピオン酸、燐酸、ホ スホン酸、硫酸、スルホン酸、グルクロン酸及び１−メチル−１，４−ジヒドロ ニコチン酸からなる群より選択される；各Ｘは独立して、酸素、窒素又は硫黄か ら選択される；各Ｙは、２価の酸素または硫黄結合のいずれかである；かつ気中 、 （Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、（１）水素； （２）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′；（３）ハ ロゲン原子； （４）ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８の飽和又は不飽和の、ハ ロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８の飽和又は不飽和の、ハロゲン化 又は非ハロゲン化分枝鎖基、及びＣ３−Ｃ８の環式基；（５）▲数式、化学式、 表等があります▼（６）−ＳＣＨ； からなる群より選択される； （Ｂ）Ｒ２は、 （１）水素； （２）Ｒ３がヒドロキシルである場合を除いてはハロゲン原子；（３）医薬上許 容しうる−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′；（４ ）Ｒ１５基； （５）▲数式、化学式、表等があります▼，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ，−ＣＨ２−ＳＣ Ｎ，−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ，−Ｃ≡Ｎ，−ＳＣＮおよび−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ； からなる群より選択される； （Ｃ）Ｒ３は、 （１）ヒドロキシル及びチオ； （２）医薬上許容しうるエステルおよびチオエステル基▲数式、化学式、表等が あります▼；（３）式：−Ｙ−Ｑ（式中、Ｑは天然又は合成アミノ酸であり、Ｑ はアミノ酸のカルボニル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を介してＹに結合する）の天然又は合成アミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能な エステル； （４）医薬上許容しうるアシルオキシアルキルオキシまたはアシルオキシアルキ ルチオ▲数式、化学式、表等があります▼；（５）酸Ａの医薬上許容しうるエス テル；からなる群より選択される； （Ｄ）Ｒ７は、 （１）水素； （２）ハロゲン原子； （３）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル基：−Ｙ−Ｒ１５′；（４） Ｒ１５基 からなる群より選択される（ただし、式ＩにおいてＣ１６及びＣ１７の炭素間の 結合が二重結合の場合以外は、Ｒ７は置換されていない）；（Ｅ）Ｒ８は、医薬 上許容しうる （１）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま す▼基；（Ｆ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン； （２）Ｃ１−Ｃ６のアルキル、ハロ、ジハロ、及びトリハロアルキル（式ＩのＣ ９−Ｃ１１の炭素間の結合が二重結合である場合を除く。この場合、Ｒ９は置換 されない）； からなる群より選択される； （Ｇ）Ｒ１０及びＲ１３はそれぞれ、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼；（２ ）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＲＴ２および−ＣＴ３（式中、Ｔはハライドであ る）からなる群より選択される；（Ｈ）Ｒ１１およびＲ１２の一方は水素であり 、他方は、（１）水素、ヒドロキシ及びチオ； （２）−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２− Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼および；（３）Ｒ１４基： （４）医薬上許容しうる ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼基 ；（５）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼基；（６）医薬上 許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼、（式中、▲数式、化学式、表等 があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選択される；（７） 医薬上許容しうる酸またはアミノ酸の開裂可能なエステル▲数式、化学式、表等 があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｑは天然の又は 合成のアミノ酸、ＡおよびＱは酸又はアミノ酸のカルボニル ▲数式、化学式、表等があります▼ の炭素を介してＹに結合する） あるいはＲ１１及びＲ１２は一緒になって、酸素又は硫黄に二重結合して、ケト またはスルホを形成する（式ＩおけるＣ９−Ｃ１１又はＣ１１−Ｃ１２の炭素間 の結合が二重結合を除く。従ってＲ１２が置換されていない。）の化合物。 ８６．複素環基が、独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１， ３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピ ロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、 アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フロ酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、 ３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクト ン、ε−カプロラクタム、オメガチオカプロラクタムおよびモルホリンから成る 群から選択される、請求項８５記載の化合物。 ８７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 下記に列挙されている各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ６飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、 Ｃ３−Ｃ６飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ６環状基、またはＣ５−Ｃ６芳香族基、および酸素、窒素および硫黄から成 る群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む４、５または６員 Ｃ−またはＮ−結合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ原 子を伴う複素環基は除外する）から成る群から選択され、下記に列挙されている Ｒ１４′は、基Ｒ１４および水素から個々に選択され、下記に列挙されているＲ １５は、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４飽和または不飽和の 、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４飽和または不飽和の 、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基から成る群から個々に選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１５′は、独立して基Ｒ１５および水素から選択され 、 下記に列挙されている各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ２０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基 、Ｃ３−Ｃ２０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、 Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、またはＣ５−Ｃ１０芳香族基、および、酸素、窒素 および硫黄から成る群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む １個またはそれ以上の飽和または不飽和環を有する４−、５−、６−または７− 員Ｃ−またはＮ−結合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ 原子を伴う複素環基は除外する）から成る群から選択され、下記に列挙されてい る各Ｒ１６′は、独立して基Ｒ１６および水素から選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１７は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ１０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基 、Ｃ３−Ｃ１０飽和または不飽和ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ１０環状脂肪族基、Ｃ５−Ｃ１０芳香族基、酸素、窒素および硫黄から成る 群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む１個またはそれ以上 の飽和または不飽和環を有する４−、５−、６−または７−員Ｃ−またはＮ−結 合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ原子を伴う複素環基 は除外する）、およびアミド−▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、ｎ は１−１０であり、Ｒ１６′は前記の意味であって、各Ｒ１６′は独立して決定 される）から成る群から選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１７′は、独立して基Ｒ１７および水素から選択され 、 各Ａは、独立して、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン 酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸およびドデカン酸の正常お よび異性体形態、桂皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アス コルピン酸、ピメリン酸、こはく酸、ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、しゅう酸、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸 、くえん酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ コン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン 酸、シクロヘキシル−スルファミン酸、ガンマーアミノ−酪酸、α−（２−水酸 基エチルアミノ）プロピオン酸、燐酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルク ロン酸および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸から成る群から選択され 、 各Ｘは、独立して酸素、窒素または硫黄であり、各Ｙは、二価酸素または硫黄連 鎖であって、Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、個々に、（１）水素、および （２）医薬上に許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′、およ び （３）ハロゲン原子、 （４）ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和または不飽和、ハ ロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、Ｃ５−Ｃ８飽和または不飽和ハロゲン化ま たは非ハロゲン化分枝鎖基、およびＣ３−Ｃ８環状基、（５）▲数式、化学式、 表等があります▼、および（６）−ＳＣＮ、 から成る群から選択され、 Ｂ）Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１４であり 、Ｃ）Ｒ３は、 （１）水酸基およびチオ、および （２）医薬的に許容し得るエステルおよびチオエステル基▲数式、化学式、表等 があります▼、および （３）式−Ｙ−Ｑ（ただし、Ｑは天然または合成アミノ酸であり、Ｑはアミノ酸 ▲数式、化学式、表等があります▼のカルボニル炭素を通してＹに結合している ）で示される天然または合成アミノ酸の医薬的に許容し得る開裂可能なエステル 、および（４）医薬的に許容し得るアシルオキシアルキルオキシまたはアシルオ キシアルキルチオ▲数式、化学式、表等があります▼、および（５）酸Ａの医薬 的に許容し得るエステルから成る群から選択され、 Ｄ）Ｒ７は、 （１）水素、および （２）ハロゲン原子、および （３）医薬的に許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５′、およ び （４）Ｒ１５基 から成る群から選択されるが、ただし、Ｒ８が水酸基である場合、Ｒ７は水酸基 ではなく、式（Ｉ）における炭素Ｃ１６−Ｃ１７間の結合が二重結合である場合 、Ｒ７は置換されていないものとし、 Ｅ）Ｒ８は、 （１）水酸基、チオ、アセチル、▲数式、化学式、表等があります▼、２−水酸 基エタノイル▲数式、化学式、表等があります▼、１−水酸基エチル▲数式、化 学式、表等があります▼、および＝Ｏ、および（２）医薬的に許容し得るエステ ルまたはチオエステル基▲数式、化学式、表等があります▼、（３）医薬的に許 容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基、（４）医薬的に許容し得る▲数 式、化学式、表等があります▼基、（５）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等 があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼、および（６）医薬的 に許容し得るオキシム▲数式、化学式、表等があります▼基、および（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２０およびＲ２１のうちの１つは、▲数式、化学式、表等があります ▼であり、残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つは個々にＲ １４′基であり、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１の残りは水素である）を 有する医薬的に許容し得るチアゾリジン誘導体、および（８）医薬的に許容し得 る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ 基 （式中、Ｒ２２およびＲ２３のうちの一方は水素またはメチルであって、他方は Ｒ１７′基である）、および （９）医薬的に許容し得るカルボキシレート▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼、および（１０）医薬的に許容し得る ▲数式、化学式、表等があります▼および基、および、▲数式、化学式、表等が あります▼（１１）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基、 および（１２）シアノ−Ｃ≡Ｎ、アセチレノ−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、 および （１３）▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があり ます▼、および（１４）酸またはアミノ酸 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（式中 、Ｑは天然または合成アミノ酸であり、ＡおよびＱは、酸またはアミノ酸▲数式 、化学式、表等があります▼カルボニル炭素を通してＯに結合しており、Ｒ２２ およびＲ２３のうちの一方は水素またはメチルであって、他方はＲ１７′基であ る）の医薬的に許容し得る開裂可能なエステルから成る群から選択されるか、 またはＲ７およびＲ８は、合わせて＝ＣＨ−Ｒ１４または＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１４で あり、 Ｆ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン、および （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−およびトリハロアルキルから成る 群から選択されるが、ただし、式（Ｉ）における炭素Ｃ９−Ｃ１１間の結合が二 重結合である場合、Ｒ９は置換されていないものとし、Ｇ）Ｒ１０およびＲ１３ は、個々に、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼、および （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＨＴ２および−ＣＴ３（式中、Ｔはハライド である） から成る群から選択され、そして Ｈ）Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は水素であって、他方は、（１）水素、水 酸基およびチオ、および（２）−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−Ｃ Ｈ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼、および（ ３）Ｒ１４基、および （４）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化 学式、表等があります▼基、および （５）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基、および（６） 医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２６は、▲数 式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選 択される）、および（７）酸またはアミノ酸 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｑは天然または合成アミノ酸であり、ＡおよびＱは、アミノ酸▲数式、化 学式、表等があります▼のカルボニル炭素を通してＯに結合している） の医薬的に許容し得る開裂可能なエステルから成る群から選択されるか、または Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、酸素または硫黄に対する二重結合を成す ことによりケトまたはスルホを形成するが、ただし、式（Ｉ）における炭素Ｃ９ −Ｃ１１またはＣ１１−Ｃ１２間の結合が二重結合である場合、Ｒ１２は置換さ れていないものとする］ で示される化合物。 ８８．複素環基が、独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１， ３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピ ロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、 アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フラン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン 、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラク トン、ε−カプロラクタム、オメガチオカプロラクタムおよびモルホリンから成 る群から選択される、請求項８７記載の化合物。 ８９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 下記に列挙されている各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ６飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、 Ｃ３−Ｃ６飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ６環状基、またはＣ５−Ｃ６芳香族基、および酸素、窒素および硫黄から成 る群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む４、５または６員 Ｃ−またはＮ−結合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ原 子を伴う複素環基は除外する）から成る群から選択され、下記に列挙されている Ｒ１４′は、基Ｒ１４および水素から個々に選択され、下記に列挙されているＲ １５は、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４飽和または不飽和の 、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４飽和または不飽和の 、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基から成る群から個々に選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１５′は、独立して基Ｒ１５および水素から選択され 、 下記に列挙されている各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ２０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基 、Ｃ３−Ｃ２０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、 Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、またはＣ５−Ｃ１０芳香族基、および、酸素、窒素 および硫黄から成る群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む １個またはそれ以上の飽和または不飽和環を有する４−、５−、６−または７− 員Ｃ−またはＮ−結合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ 原子を伴う複素環基は除外する）から成る群から選択され、下記に列挙されてい る各Ｒ１６′は、独立して基Ｒ１６および水素から選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１７は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ１０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基 、Ｃ３−Ｃ１０飽和または不飽和ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ１０環状脂肪族基、Ｃ５−Ｃ１０芳香族基、酸素、窒素および硫黄から成る 群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む１個またはそれ以上 の飽和または不飽和環を有する４−、５−、６−または７−員Ｃ−またはＮ−結 合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ原子を伴う複素環基 は除外する）、およびアミド▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、ｎは １−１０であり、Ｒ１６′は前記の意味であって、各Ｒ１６′は独立して決定さ れる）から成る群から選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１７′は、独立して基Ｒ１７および水素から選択され 、 各Ａは、独立して、酢酸、プロピオン酸、ノルマルヌは異性体形の酪酸、吉草酸 、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸お よびドデカン酸、桂皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アス コルピン酸、ピメリン酸、こはく酸、ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、しゅう酸、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸 、くえん酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ コン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン 酸、シクロヘキシル−スルファミン酸、ガンマーアミノ−酪酸、α−（２−水酸 基エチルアミノ）プロピオン酸、燐酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルク ロン酸および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸から成る群から選択され 、 各Ｘは、独立して酸素、窒素または硫黄であり、各Ｙは、二価酸素または硫黄連 鎖であって、Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、個々に、（１）水素、および （２）医薬的に許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′、およ び （３）ハロゲン原子、 （４）ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和または不飽和ハロ ゲン化または非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和または不飽和ハロゲン化また は非ハロゲン化分枝鎖基、およびＣ３−Ｃ８環状基、（５）▲数式、化学式、表 等があります▼、および（６）−ＳＣＮ、 から成る群から選択され、 Ｂ）Ｒ２は、 （１）水素、および （２）Ｒ３が水酸基である場合を除きハロゲン原子、および（３）医薬的に許容 し得る−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、および （４）Ｒ１５基、および （５）▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＳＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、− ＳＣＮ、および−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ から成る群から選択され、 Ｃ）Ｒ３は、 （１）水酸基およびチオ、および （２）医薬的に許容し得るエステルおよびチオエステル基▲数式、化学式、表等 があります▼、および （３）式−Ｙ−Ｑ（ただし、Ｑは天然または合成アミノ酸であり、Ｑはアミノ酸 ▲数式、化学式、表等があります▼カルボニル炭素を通してＹに結合している） で示される天然または合成アミノ酸の医薬的に許容し得る開裂可能なエステル、 および（４）医薬的に許容し得るアシルオキシアルキルオキシまたはアシルオキ シアルキルチオ▲数式、化学式、表等があります▼、および（５）酸Ａの医薬的 に許容し得るエステルから成る群から選択され、 Ｄ）Ｒ７は、 （１）水素、および （２）ハロゲン原子、および （３）医薬的に許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５′、およ び （４）Ｒ１５基 から成る群から選択されるが、ただし、式（Ｉ）における炭素Ｃ１６−Ｃ１７間 の結合が二重結合である場合、Ｒ７は置換されていないものとし、Ｅ）Ｒ８は、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｒ２３′は前記の意味である）であり、 Ｆ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン、および （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−およびトリハロアルキルから成る 群から選択されるが、ただし、式（Ｉ）における炭素Ｃ９−Ｃ１１間の結合が二 重結合である場合、Ｒ９は置換されていないものとし、Ｇ）Ｒ１０およびＲ１３ は、個々に、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝Ｃ＝ Ｏおよび▲数式、化学式、表等があります▼、および （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＨＴ２および−ＣＴ３（式中、Ｔはハライド である） から成る群から選択され、そして Ｈ）Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は水素であって、他方は、（１）水素、水 酸基およびチオ、および（２）−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−Ｃ Ｈ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数 式、化学式、表等があります▼、および（３）Ｒ１４基、および （４）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化 学式、表等があります▼基、および （５）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基、および（６） 医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２６は、▲数 式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選 択される）、および（７）酸またはアミノ酸 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｑは天然または合成アミノ酸であり、ＡおよびＱは、アミノ酸▲数式、化 学式、表等があります▼のカルボニル炭素を通してＯに結合している） の医薬的に許容し得る開裂可能なエステルから成る群から選択されるか、または Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、酸素または硫黄に対する二重結合を成す ことによりケトまたはスルホを形成するが、ただし、式（Ｉ）における炭素Ｃ９ −Ｃ１１またはＣ１１−Ｃ１２間の結合が二重結合である場合、Ｒ１２は置換さ れていないものとする］ で示される化合物。 ９０．複素環基が、独立して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１， ３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピ ロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、 アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾー ル、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン 、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、 フラン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン 、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラク トン、ε−カプロラクタム、オメガチオカプロラクタムおよびモルホリンから成 る群から選択される、請求項８９記載の化合物。 ９１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 下記に列挙されている各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ６飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、 Ｃ３−Ｃ６飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ６環状基、またはＣ５−Ｃ６芳香族基、および酸素、窒素および硫黄から成 る群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む４、５または６員 Ｃ−またはＮ−結合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ原 子を伴う複素環基は除外する）から成る群から選択され、下記に列挙されている Ｒ１４′は、基Ｒ１４および水素から個々に選択され、下記に列挙されているＲ １５は、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４飽和または不飽和の 、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４飽和または不飽和の 、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基から成る群から個々に選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１５′は、独立して基Ｒ１５および水素から選択され 、 下記に列挙されている各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ２０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基 、Ｃ３−Ｃ２０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、 Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、またはＣ５−Ｃ１０芳香族基、および、酸素、窒素 および硫黄から成る群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む １個またはそれ以上の飽和または不飽和環を有する４−、５−、６−または７− 員Ｃ−またはＮ−結合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ 原子を伴う複素環基は除外する）から成る群から選択され、下記に列挙されてい る各Ｒ１６′は、独立して基Ｒ１６および水素から選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１７は、独立して、ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ １基、Ｃ２−Ｃ１０飽和または不飽和の、ハロゲン化または非ハロゲン化直鎖基 、Ｃ３−Ｃ１０飽和または不飽和ハロゲン化または非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３ −Ｃ１０環状脂肪族基、Ｃ５−Ｃ１０芳香族基、酸素、窒素および硫黄から成る 群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む１個またはそれ以上 の飽和または不飽和環を有する４−、５−、６−または７−員Ｃ−またはＮ−結 合複素環基（ただし、２個またはそれ以上の隣接ＯまたはＳ原子を伴う複素環基 は除外する）、およびアミド▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、ｎは １−１０であり、Ｒ１６′は前記の意味であって、各Ｒ１６′は独立して決定さ れる）から成る群から選択され、 下記に列挙されている各Ｒ１７′は、独立して基Ｒ１７および水素から選択され 、 各Ａは、独立して、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン 酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸およびドデカン酸の正常お よび異性体形態、桂皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アス コルピン酸、ピメリン酸、こはく酸、ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、しゅう酸、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸 、くえん酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ コン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン 酸、シクロヘキシル−スルファミン酸、ガンマーアミノ−酪酸、α−（２−水酸 基エチルアミノ）プロピオン酸、燐酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルク ロン酸および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸から成る群から選択され 、 各Ｘは、独立して酸素、窒素または硫黄であり、各Ｙは、二価酸素または硫黄連 鎖であって、Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、個々に、（１）水素、および （２）医薬的に許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′、およ び （３）ハロゲン原子、 （４）ハロゲン化または非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和または不飽和ハロ ゲン化または非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和または不飽和ハロゲン化また は非ハロゲン化分枝鎖基、およびＣ３−Ｃ８環状基、（５）▲数式、化学式、表 等があります▼、および（６）−ＳＣＮ、 から成る群から選択され、 Ｂ）Ｒ２は、 （１）水素、および （２）Ｒ３が水酸基である場合を除きハロゲン原子、および（３）医薬的に許容 し得る−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、および （４）Ｒ１５基、および （５）▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＳＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、− ＳＣＮ、および−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ から成る群から選択され、 Ｃ）Ｒ３は、 （１）水酸基およびチオ、および （２）医薬的に許容し得るエステルおよびチオエステル基▲数式、化学式、表等 があります▼、および （３）式−Ｙ−Ｑ（ただし、Ｑは天然または合成アミノ酸であり、Ｑはアミノ酸 ▲数式、化学式、表等があります▼のカルボニル炭素を通してＹに結合している ）で示される天然または合成アミノ酸の医薬的に許容し得る開裂可能なエステル 、および（４）医薬的に許容し得るアシルオキシアルキルオキシまたはアシルオ キシアルキルチオ▲数式、化学式、表等があります▼、および（５）酸Ａの医薬 的に許容し得るエステルから成る群から選択され、 Ｄ）Ｒ７およびＲ８は、組み合わせて、＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１４であり、Ｅ）Ｒ９は 、 （１）水素、ハロゲン、および （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−およびトリハロアルキルから成る 群から選択されるが、ただし、式（Ｉ）における炭素Ｃ９−Ｃ１１間の結合が二 重結合である場合、Ｒ９は置換されていないものとし、Ｆ）Ｒ１０およびＲ１３ は、個々に、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼、および （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＨＴ２および−ＣＴ３（式中、Ｔはハライド である） から成る群から選択され、そして Ｈ）Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は水素であって、他方は、（１）水素、水 酸基およびチオ、および（２）−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−Ｃ Ｈ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数 式、化学式、表等があります▼、および（３）Ｒ１４基、および （４）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化 学式、表等があります▼基、および （５）医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基、および（６） 医薬的に許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２６は、▲数 式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選 択される）、および（７）酸またはアミノ酸 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｑは天然または合成アミノ酸であり、ＡおよびＱは、アミノ酸▲数式、化 学式、表等があります▼のカルボニル炭素を通してＯに結合している） の医薬的に許容し得る開裂可能なエステルから成る群から選択されるか、または Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、酸素または硫黄に対する二重結合を成す ことによりケトまたはスルホを形成するが、ただし、式（Ｉ）における炭素Ｃ９ −Ｃ１１またはＣ１１−Ｃ１２間の結合が二重結合である場合、Ｒ１２は置換さ れていないものとする］ で示される化合物。 ９２．該複素環基が、テトロヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３，５− トリオサキン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、 オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼチジ ン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール、ピラゾ ール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン 、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカル ボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、 ３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクト ン、ε−カプロラクタム、オメガチオカプロラクタム及びモルフォリンからなる 群から独立して選ばれる請求項９１の化合物。 ９３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 式中、以下に表示される各Ｒ１４は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２ −Ｃ６飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ６飽和 又は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ６環状基、又はＣ ５−Ｃ６芳香族基及び２又はそれ以上の隣接Ｏ又はＳ原子を有する複素環基を除 く、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選ばれる１、２又は３複素原子を含む ４、５、又は６員Ｃ−又はＮ−結合複素環基からなる群から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１４′は、群Ｒ１４及び水素から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１５′は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ ４飽和又は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、及びＣ３−Ｃ４飽和又 は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基からなる群から独立して選ばれ る。 以下に表示される各Ｒ１６は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２ ０飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０飽和又 は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、 又はＣ５−Ｃ１０芳香族基、及び２又はそれ以上の隣接Ｏ又はＳ原子を有する複 素環基を除く、酸素、窒素又は硫黄からなる群から選ばれる１、２又は３複素原 子を含む１又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４−、５−、６−又は７− 員、Ｃ−又はＮ−結合複素環基からなる群から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１６′は群Ｒ１６及び水素から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１７は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ１ ０飽和又は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ１０飽和又は 不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、２又はそれ以上の隣接Ｏ又は Ｓ原子を有する異項環基を除く。酸素、窒素及び硫黄からなる群から選ばれる１ 、２又は３複素原子を含む１又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４−、５ −、６−又は７−員、Ｃ−又はＮ−結合複素環基及びアミド▲数式、化学式、表 等があります▼基（式中、ｎは１−１０である、Ｒ１６′は既に定義した通りで ある、そして各Ｒ１６′は独立して定義される）からなる群から独立して選ばれ る。 以下に表示される各Ｒ１７′は基Ｒ１７及び水素から独立して選ばれる。 各Ａは、酢酸、プロピオン酸、ノルマル又は異性体形の酪酸、バレリマン酸、ヘ キサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸及びド デカン酸、ケイ皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコル ピン酸、ピメリン酸、コハク酸、ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、オキザル酸、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、 クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ ン酸、グリコール酸、Ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸 、シクロヘキシルスルファミン酸、ガンマーアミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシ エチルアミノ）ープロピオン酸、リン酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グル クロン酸及び１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸からなる群から独立して 選ぼれる。 各Ｘは、独立して酸素、窒素、又は硫黄である。 各Ｙは二価の酸素又は硫黄結合のいずれかである。 式中 Ａ）Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、 （１）水素、及び （２）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル群−Ｙ−Ｒ１４、及び（３） ハロゲン原子、 （４）ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和又は不飽和の、ハロ ゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和又は不飽和、ハロゲン化又は非 ハロゲン化されない分枝鎖基、及びＣ３−Ｃ８環状基、（５）▲数式、化学式、 表等があります▼、及び（６）−ＳＣＮ からなる群から独立して選ばれる。 Ｂ）Ｒ２は、 （１）水素、及び （２）Ｒ３が水酸基である場合を除き、ハロゲン原子、及び（３）医薬上許容し うる−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′又は−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、及び （４）Ｒ１５基、及び （５）▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＳＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、− ＳＣＮ、及び−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、 からなる群から選ばれる。 Ｃ）Ｒ３は、 （１）水酸基及びチオ、及び （２）医薬上許容しうるエステル及びチオエステル群▲数式、化学式、表等があ ります▼、及び（３）式−Ｙ−Ｑ（式中、Ｑは天然又は合成アミノ酸でＱはアミ ノ酸▲数式、化学式、表等があります▼のカルボニル炭素を経てＹに結合する） の天然又は合成アミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル、及び （４）医薬上許容しうるアシルオキシアルキルオキシ又はアシルオキシアルキル チオ▲数式、化学式、表等があります▼、及び（５）酸Ａの医薬上許容しうるエ ステルからなる群から選ばれる。 Ｄ）Ｒ７は、 （１）水素、及び （２）ハロゲン原子、及び （３）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル群−Ｙ−Ｒ１５′、及び（４ ）Ｒ１５基 からなる群から選ばれる ただし式Ｉにおける炭素Ｃ１６−Ｃ１７間の綜合が二重結合である場合Ｒ７は置 換されない。 Ｅ）Ｒ８は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２０及びＲ２１の１つは▲数式、化学式、表等があります▼である、 残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のいずれかの２つは独立してＲ１４′ 基である。そしてＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１の残りは水素である）を有 する医薬上許容しうるチアゾリジン誘導体である。そしてＦ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン、及び （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−及びトリハロアルキル、からなる 群から選ばれる、 ただし式Ｉ中の炭素Ｃ９−Ｃ１１間の結合が二重結合であるとき、Ｒ９は置換さ れない Ｇ）Ｒ１０及びＲ１３は、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝Ｃ＝ Ｏ及び▲数式、化学式、表等があります▼、及び （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｔ２及び−ＣＴ３（式中、Ｔはハロゲン化 物である）、 からなる群から選ばれる、そして Ｈ）Ｒ１１及びＲ１２の１つは水素であり、他は（１）水素、水酸基、及びチオ 、並びに（２）−Ｙ−Ｒ１４、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ −Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼、及び▲数式、化学式、表等が あります▼、並びに（３）Ｒ１４基、及び （４）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式 、表等があります▼基並びに （５）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼基、及び（６）医薬 上許容しうるエステル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ２６は▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれる ）、及び （７）酸又はアミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル▲数式、化学式、 表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｑは天然又は 合成アミノ酸、そしてＡ及びＱはアミノ酸▲数式、化学式、表等があります▼の カルボニル炭素を経由してＯに結合する）、及び又はＲ１１及びＲ１２は共に酸 素又は硫黄への二重結合を作りケト又はスルホを形成する。ただし式Ｉにおける 炭素Ｃ９−Ｃ１１又はＣ１１−Ｃ１２間の結合が二重結合である場合、Ｒは置換 されない。 からなる群から選ばれる。 ９４．該複素環基が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３，５− トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、 オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼチジ ン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール、ピラゾ ール、キノリン、シトシン、チミジン、ウラジル、アデニン、グアニン、ピラジ ン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカ ルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン 、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラク トン、ε−カプロラクタム、オメガーチオカプロラクタム及びモルフォリンから なる群から独立して選ばれる請求項９３の化合物。 ９５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物 ［式中、以下に表示される各Ｒ１４は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ ２−Ｃ６飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ６飽 和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、及び２又はそれ以上の 隣接のＯ又はＳ原子を有する複素環基を除く、酸素、窒素及び硫黄からなる群か ら選ばれる１、２又は３複素原子を含む４、５又は６員Ｃ−又はＮ−結合複素環 基からなる群から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１４′は、基Ｒ１４及び水素から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１５は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４ 飽和又は不飽和の、ハロゲン化され又はされない直鎖基、及びＣ３−Ｃ４飽和又 は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝基からなる群から独立して選ばれ る、以下に表示される各Ｒ１５′は、基Ｒ１５及び水素から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１６は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２ ０飽和又は不飽和のハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０飽和又は 不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、 又はＣ５−Ｃ１０芳香族基、及び２又はそれ以上の隣接Ｏ又はＳ原子を有する複 素環基を除く、酸素、窒素又は硫黄からなる群から選ばれる１、２又は３複素原 子を含む１又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４−、５−、６−又は７− 員、Ｃ−又はＮ−結合複素環基からなる群から独立して選ばれる、以下に表示さ れる各Ｒ１６′は、基Ｒ１６及び水素から独立して選ばれる、以下に表示される 各Ｒ１７は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ１０飽和又は不飽和 の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ１０飽和又は不飽和の、ハロ ゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、Ｃ５−Ｃ１０芳 香族基、２又はそれ以上の複素環基を除く、酸素、窒素及び硫黄からなる群から 選ばれる１、２又は複素原子を含む１又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する ４−、５−、６−、又は７−員、−Ｃ−又はＮ−結合、複素環基、及びアミド▲ 数式、化学式、表等があります▼基（式中、ｎは１−１０である、Ｒ１６′は既 に定義した通りであり、そして各Ｒ１６′は独立して決定される）からなる群か ら選ばれる、 以下に表示される各Ｒ１７′は基Ｒ１７及び水素から独立して選ばれる、各Ａは 、酢酸、プロピオン酸、ノルマル及び異性体形の酪酸、バレリマン酸、ヘキサン 酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸及びドデカン 酸、ケイ皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルピン酸 、ピメリン酸、コハク酸、ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、オキザル酸、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、クエン 酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、 グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シク ロヘキシルスルファミン酸、ガンマーアミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチル アミノ）ープロピオン酸、リン酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルクロン 酸及び１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸からなる群から独立して選ばれ る、 各Ｘは独立して酸素、窒素または硫黄である、各Ｙは二価の酸素又は硫黄結合の いずれかである、式中、 Ａ）Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、 （１）水素、及び （２）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′、及び（３ ）ハロゲン原子、 （４）ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和又は不飽和の、ハロ ゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は 非ハロゲン化分枝鎖基、及びＣ３−Ｃ８環状基、（５）▲数式、化学式、表等が あります▼、及び（６）−ＳＣＮ、 からなる群から何々に選ばれる、 Ｂ）Ｒ２は−ＣＨ２Ｔ又は−ＣＴ３である（式中、Ｔはハロゲン化物である）、 Ｃ）Ｒ３は （１）水酸基及びチオ、並びに （２）医薬上許容しうるエステル及びチオエステル基▲数式、化学式、表等があ ります▼、並びに （３）式−Ｙ−Ｑ（式中、Ｑは天然又は合成アミノ酸でありＱはアミノ酸▲数式 、化学式、表等があります▼のカルボニル炭素を経てＹに結合する）の天然又は 合成アミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル、並びに（４）医薬上許容 しうるアシルオキシアルキルオキシ又はアシルオキシアルキルチオ▲数式、化学 式、表等があります▼、及び（５）酸Ａの医薬上許容しうるエステルからなる群 から選ばれる、 Ｄ）Ｒ７は、 （１）水素、及び （２）ハロゲン原子、及び （３）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５′、並びに（ ４）Ｒ１５基、 からなる群から選ばれる、 ただしＲ８が水酸基のとき、Ｒ７は水酸基でなく、式のＩにおける炭素Ｃ１６− Ｃ１７間の結合が二重結合のとき、Ｒ７は置換されないＥ）Ｒ８は、 （１）水酸基、チオ、アセチル▲数式、化学式、表等があります▼、２−ヒドロ キシエタノイル▲数式、化学式、表等があります▼、１−ヒドロキシエチル▲数 式、化学式、表等があります▼、及び＝Ｏ、並びに（２）医薬上許容しうるエス テル又はチオエステル基▲数式、化学式、表等があります▼、（３）医薬上許容 しうる▲数式、化学式、表等があります▼基、（４）医薬上許容しうる▲数式、 化学式、表等があります▼基、（５）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等が あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり ます▼及び▲数式、化学式、表等があります▼、及び（６）医薬上許容しうるオ キシム▲数式、化学式、表等があります▼基、及び（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２０及びＲ２１の１つは▲数式、化学式、表等があります▼である、 残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のいずれかの２つは独立してＲ１４′ 基である。そしてＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１の残りは水素である）を有 する医薬上許容しうるチアゾリジン誘導体、及び （８）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式 、表等があります▼基（式中、Ｒ２２及びＲ２３の１つは水素又はメチルで他は Ｒ１７′基である）、並びに （９）医薬上許容しうるカルボン酸エステル▲数式、化学式、表等があります▼ 及び▲数式、化学式、表等があります▼基、並びに（１０）医薬上許容しうる▲ 数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼基並び に （１１）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼基、及び（１２） シアノ−Ｃ≡Ｎ、アセチレノ−Ｃ≡ＣＨ、及び−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、並びに（１３）▲ 数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼、並び に（１４）酸又はアミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル▲数式、化学 式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは天然又は合成アミノ酸である、Ａ及びＱは酸及びアミノ酸のカルボ ニル炭素▲数式、化学式、表等があります▼を経てＯに結合する）、そして式中 、Ｒ２２及びＲ２３の１つは水素又はメチルで他はＲ１７′基である、からなる 群から選ばれる、 又は結合したＲ７及びＲ８は＝ＣＨ−Ｒ１４又は＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１４である、Ｆ ）Ｒ９は （１）水素、ハロゲン、及び （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−、及びハロアルキルからなる群か ら選ばれる、 ただし、式Ｉにおける炭素Ｃ９−Ｃ１１の結合が二重結合である場合、Ｒ９は置 換されない、 Ｇ）Ｒ１０及びＲ１３は、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝Ｃ＝ Ｏ及び▲数式、化学式、表等があります▼、並びに （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＨＴ２及び−ＣＴ３（式中、Ｔはハロゲン化 物である）、 からなる群から独立して選ばれる、並びにＨ）Ｒ１１及びＲ１２の１つは水素で あり、他は（１）水素、ヒドロキシ、及びチオ、並びに（２）−Ｙ−Ｒ１４′、 −ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、▲数式、化学式、 表等があります▼、及び▲数式、化学式、表等があります▼、並びに（３）Ｒ１ ４基、及び （４）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式 、表等があります▼基並びに （５）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼基、及び（６）医薬 上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２６は▲数式、化学 式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれる）並 びに （７）酸又はアミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル▲数式、化学式、 表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、 表等があります▼（式中、Ｑは天然又は合成アミノ酸であり、Ａ及びＱはアミノ 酸▲数式、化学式、表等があります▼のカルボニル炭素を経て０に結合する）、 からなる群から独立して選ばれる、 そして又はＲ１１及びＲ１２とも酸素又は硫黄への二重結合を作りケト又はスル ホを形成する、ただし式Ｉ中、炭素Ｃ９＝Ｃ１１又はＣ１１＝Ｃ１２の結合が二 重結合である場合、Ｒ１２は置換されない。 ９６．該複素環基が、テトロヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３，５− トリオサキン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、 オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼチジ ン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、ピラゾ ール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン 、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカル ボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、 ３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクト ン、ε−方プロラクタム、オメガーチオカプロラクタム及びモノホリンからなる 群から独立して選ばれる請求項９５の化合物。 ９７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 式中、以下に表示される各Ｒ１４が、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２ −Ｃ６飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ６飽和 又は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ６環状基、又はＣ ５−Ｃ６芳香族基及び２又はそれ以上の隣接Ｏ又はＳ原子を有する複素環基を除 く、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選ばれる１、２又は３複素原子を含む ４、５、又は６員Ｃ−又はＮ−結合複素環基からなる群から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１４′は、群Ｒ１４及び水素から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１５′は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ ４飽和又は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、及びＣ３−Ｃ４飽和又 は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基からなる群から独立して選ばれ る。 以下に表示される各Ｒ１６は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２ ０飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０飽和又 は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、 又はＣ５−Ｃ１０芳香族基、及び２又はそれ以上の隣接Ｏ又はＳ原子を有する複 素環基を除く、酸素、窒素又は硫黄からなる群から選ばれる１、２又は３複素原 子を含む１又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４−、５−、６−又は７− 員、Ｃ−又はＮ−結合異項環基からなる群から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１６′は群Ｒ１６及び水素から独立して選ばれる。 以下に表示される各Ｒ１７は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ１ ０飽和又は不飽和、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ１０飽和又は 不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、２又はそれ以上の隣接Ｏ又は Ｓ原子を有する異項環基を除く。酸素、窒素及び硫黄からなる群から選ばれる１ 、２又は３複素原子を含む１又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４−、５ −、６−又は７−員、Ｃ−又はＮ−結合複素環基及びアミド▲数式、化学式、表 等があります▼基（式中、ｎは１−１０である、Ｒ１６′は既に定義した通りで ある、そして各Ｒ１６′は独立して定義される）からなる群から独立して選ばれ る。 以下に表示される各Ｒ１７′は基Ｒ１７及び水素から独立して選ばれる。 各Ａは、酢酸、プロピオン酸、ノルマル又は異性体形の酪酸、バレリマン酸、ヘ キサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸及びド デカン酸、ケイ皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコル ピン酸、ピメリン酸、コハク酸、ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、オキザル酸、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、 クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ ン酸、グリコール酸、Ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸 、シクロヘキシルスルファミン酸、ガンマーアミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシ エチルアミノ）ープロピオン酸、リン酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グル クロン酸及び１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸からなる群から独立して 選ばれる。 各Ｘは、独立して酸素、窒素、又は硫黄である。 各Ｙは二価の酸素又は硫黄結合のいずれかである。 式中 Ａ）Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、 （１）水素、及び （２）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル群−Ｙ−Ｒ１４、及び（３） ハロゲン原子、 （４）ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和又は不飽和、ハロゲ ン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和又は不飽和、ハロゲン化され又は されない分枝鎖基、及びＣ３−Ｃ８環状基、（５）▲数式、化学式、表等があり ます▼、及び（６）−ＳＣＮ からなる群から独立して選ばれる。 Ｂ）Ｒ２はＣＨ３である、 Ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼である、Ｄ）Ｒ７は、 （１）水素、及び （２）ハロゲン原子、及び （３）医薬上許容しうるエーテル及びチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５′、並びに（ ４）Ｒ１５基 からなる群から選ばれる、 ただしＲ８が水酸基である場合、Ｒ７は水酸基でなく、式Ｉにおいて炭素Ｃ１６ −Ｃ１７間の結合が二重結合の場合、Ｒ７は置換されない、Ｅ）Ｒ８は、 （１）水酸基、チオ、アセチル▲数式、化学式、表等があります▼、２−ヒドロ キシエタノイル▲数式、化学式、表等があります▼、１−ヒドロキシエチル−Ｃ Ｈ−ＣＨ３、及び＝Ｏ、並びに（２）医薬上許容しうるエステル又はチオエステ ル基▲数式、化学式、表等があります▼、（３）医薬上許容しうる▲数式、化学 式、表等があります▼基、（４）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があり ます▼基、（５）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、及び▲数式 、化学式、表等があります▼、並びに（６）医薬上許容しうるオキシム▲数式、 化学式、表等があります▼基、及び（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２０及びＲ２１の１つは▲数式、化学式、表等があります▼である、 残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１のいずれかの２つは独立してＲ１４′ 基であり、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１の残りは水素である）を有する医 薬上許容しうるチアゾリジン誘導体、並びに（８）医薬上許容しうる▲数式、化 学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ２ ２及びＲ２３の１つは水素又はメチルで他はＲ１７′基である）、及び （９）医薬上許容しうるカルボン酸エステル▲数式、化学式、表等があります▼ 及び（１０）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、 化学式、表等があります▼基並びに （１１）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼基、及び（１２） シアノ−Ｃ≡Ｎ、アセチレノ−Ｃ≡ＣＨ、及び−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、並びに（１３）▲ 数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼、並び に（１４）酸又はアミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼、及び▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは天然又は合成アミノ酸である、Ａ及びＱは酸及びアミノ酸のカルボ ニル炭素▲数式、化学式、表等があります▼を経てＯに結合する）、そして式中 、Ｒ２２及びＲ２３の１つは水素又はメチルで他はＲ１７′基である、）からな る群から選ばれる、 又は結合したＲ７及びＲ８は＝ＣＨ−Ｒ１４又は＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１４である、Ｆ ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン、及び （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−及びトリハロアルキル、からなる 群から選ばれる、 ただし式Ｉ中の炭素Ｃ９−Ｃ１１間の結合が二重結合であるとき、Ｒ９は置換さ れない、 Ｇ）Ｒ１０及びＲ１３は、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝Ｃ＝ Ｏ及び▲数式、化学式、表等があります▼、及び （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｔ２及び−ＣＴ３（式中、Ｔはハロゲン 化物である）、 からなる群から選ばれる、そして Ｈ）Ｒ１１及びＲ１２の１つは水素であり、他は（１）水素、水酸基、及びチオ 、並びに（２）−Ｙ−Ｒ１４、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ −Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼、及び▲数式、化学式、表等が あります▼、並びに（３）Ｒ１４基、及び （４）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式 、表等があります▼基並びに （５）医薬上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼基、及び（６）医業 上許容しうる▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２６は▲数式、化学 式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれる）、 並びに （７）酸又はアミノ酸の医薬上許容しうる開裂可能なエステル▲数式、化学式、 表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｑは天然又は 合成アミノ酸、そしてＡ及びＱはアミノ酸▲数式、化学式、表等があります▼の カルボニル炭素を経由してＯに結合する）、及び又はＲ１１及びＲ１２は共に酸 素又は硫黄への二重結合を作りケト又はスルホを形成する。ただし式Ｉにおける 炭素Ｃ９−Ｃ１１又はＣ１１−Ｃ１２間の結合が二重結合である場合、Ｒは置換 されない。 からなる群から選ばれる。 ９８．該複素環基が、テトロヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３，５− トリオサキン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、 オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼチジ ン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール、ピラゾ ール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン 、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカル ボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、 ３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクト ン、ε−カプロラクタム、オメガチオカプロラクタム及びモルフォリンからなる 群から独立して選ばれる請求項９７の化合物。 ９９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、以下に列挙する各Ｒ１４は、ハロゲン化、又は非ハロゲン化Ｃ１基、 Ｃ２−Ｃ６飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ６ 飽和又は不飽和の、ハロゲン化、又は非ハロサン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ６環状基 もしくはＣ５−Ｃ６芳香族基、並びに酸素、窒素および硫黄から成る群から選ば れるヘテロ原子１，２又は３個を含有する４，５又は６員Ｃ−又はＮ−結合複素 環基であるが２個又はそれ以上の隣接するＯ又はＳを有する複素環基は除外した ものから成る群から別個に選択する： 以下に列挙する各Ｒ１４′はＲ１４基および水素から別個に選択する；以下に列 挙する各Ｒ１５は、ハロゲン化又は非非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４飽和又は 不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４飽和又は不飽 和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基から成る群から別個に選択する； 以下に列挙する各Ｒ１５′は、Ｒ１５基および水素から別個に選択する；以下に 列挙する各Ｒ１６は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２０飽和又 は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０飽和又は不飽和 の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、もしく はＣ５−Ｃ１０芳香族基、並びに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択する ヘテロ原子１，２又は３個を含有する１個またはそれ以上の飽和又は不飽和環を 有する４，５，６もしくは７員、Ｃ−又はＮ−結合複素環基であるが、２個又は それ以上の隣接するＯ又はＳ原子を有するヘテロ環遊離基以外のものから成る群 から別個に選択される； 以下に列挙する各Ｒ１６′は、Ｒ１６基および水素から別個に選択する；以下に 列挙する各Ｒ１７は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ１０飽和ま たは不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ１０飽和又は不飽 和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、Ｃ５ −Ｃ１０芳香族基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択するヘテロ原子１ ，２又は３個を含有する１個又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４，５， ６または７員、Ｃ−またはＮ−結合複素環基であるが、２個またはそれ以上の隣 接するＯまたはＳ原子を有する複素環基以 外のもの、並びにアミド▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでｎは１− １０、Ｒ１６′は上記で定義されるとおりであり、各Ｒ１６′は別個に決定する ）から成る群から別個に選択する； 以下に列挙する各ＲＩ７′は、Ｒ１７基および水素から別個に選択する；各Ａは 、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、枯草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オ クタン酸、ノナン酸、デカン酸、アンデカンおよびドデカン酸、桂皮酸、ベンジ ル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルピン酸、ピメル酸、こはく酸 、ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、しゅう酸 、酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラ ギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシル−スルファミン 酸、ガンマーアミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ープロピオン酸 、リン酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルクロン酸および１−メチル−１ ，４−ジヒドロニコチン酸から成る群から別個に選択する；各Ｘは別個に酸素、 窒素または硫黄である；各Ｙは２価の酸素又は硫黄結合である；式中、 Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、 （１）水素、並びに （２）医薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′；並びに （３）ハロゲン原子； （４）ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和または不飽和の、ハ ロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和または不飽和の、ハロゲン化 又は非ハロゲン化分枝鎖基、およびＣ３−Ｃ８環状基；（５） ▲数式、化学式、表等があります▼；並びに（６）−ＳＣＮ； から成る群から別個に選択する； Ｂ）Ｒ２は、 （１）水素；並びに （２）ハロゲン原子（Ｒ３が水素基である場合を除く）（３）医薬上許容し得る −ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′または−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′；並びに （４）Ｒ１５基；並びに （５）▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＳＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、− ＳＣＮ、および−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ； から成る群から選択する； （Ｃ）Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼である；Ｄ）Ｒ７は （１）水素；並びに （２）ハロゲン原子；並びに （３）医薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５′；並びに （４）Ｒ１５基； から成る群から選択するが、Ｒ８が水酸基である場合以外は、Ｒ７は水酸基でな く、Ｉ式のＣ１６−Ｃ１７炭素間の結合が二重結合である場合、Ｒ７は置換され ない；Ｅ）Ｒ８は、 （１）水酸基、チオ、アセチル▲数式、化学式、表等があります▼、２−ヒドロ キシエタノイル−▲数式、化学式、表等があります▼、１−ヒドロキシエチル▲ 数式、化学式、表等があります▼、および＝Ｏ；並びに （２）医薬上許容し得るエステルまたはチオエステル基▲数式、化学式、表等が あります▼；（３）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基；（ ４）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基；（５）医薬上許容 し得る▲数式、化学式、表等があります、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼；並びに（６）医薬上許容し得るオキシム▲ 数式、化学式、表等があります▼基；並びに（７）医薬上許容し得る、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２０およびＲ２１の１つは▲数式、化学式、表等があります▼であ り、残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のいずれか２つは別個にＲ１４ ′基であり、残りのＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は水素である）を有す るチアゾリジン誘導体；並びに （８）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学 式、表等があります▼基（ここで、Ｒ２２およびＲ２３の１つは水素またはメチ ルであり、もう１つはＲ１７′基である）；並びに （９）医薬上許容し得るカルボキンレート▲数式、化学式、表等があります▼お よび▲数式、化学式、表等があります▼基；並びに（１０）医薬上許容し得る ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼基 ；並びに （１１）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基；並びに（１２ ）シアノ−Ｃ≡Ｎ、アセチノレ−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ；並びに （１３）▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があり ます▼；並びに（１４）医薬上許容し得る、酸またはアミノ酸の開裂可能なエス テル▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｑは天然又は合成アミノ酸であり、ＡおよびＱは酸又はアミノ酸のカ ルボニル炭素▲数式、化学式、表等があります▼を介してＯに結合しており、Ｒ ２２およびＲ２３の１つは水素又はメチルであり、もう１つはＲ１７′基である ）； から成る群から選択するか、あるいはＲ７およびＲ８は組み合わさって＝ＣＨ− Ｒ１４又は＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１４である； Ｆ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン；並びに （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−、およびトリハロアルキル、から 成る群から選択する、ただし式ＩのＣ９−Ｃ１１の炭素間の結合が二重結合であ る場合Ｒ９は選択されない； Ｇ）Ｒ１０およびＲ１３は、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼−Ｎ＝Ｃ＝Ｏおよび▲数式、化学式、表等があります▼ ；並びに （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＨＴ２および−ＣＴ３（ここでＴはハライド である） から成る群から別個に選択する；並びにＨ）Ｒ１１およびＲ１２の１つは水素で あり、もう１つは、（１）水素、水酸基、およびチオ、並びに（２）−Ｙ−Ｒ１ ４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、▲数式、化 学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼；並びに（ ３）Ｒ１４基；および （４）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学 式、表等があります▼基；並びに （５）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基；並びに（６）医 薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ２６は▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選択する ）並びに （７）医薬上許容し得る、酸またはアミノ酸の開裂可能なエステル▲数式、化学 式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｑは 天然または合成アミノ酸であり、ＡおよびＱはアミノ酸のカルボニル炭素▲数式 、化学式、表等があります▼を介してＯに結合する）から成る群から選択するか 、またはＲ１１とＲ１２は一緒に、酸素または硫黄に二重結合し、ケトまたはス ルホを形成する；ただし式ＩのＣ９−Ｃ１１またはＣ１１−Ｃ１２炭素間の結合 が二重結合である場合、Ｒ１２は置換されない］の化合物。 １００．上記複素環基を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３， ５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロー ル、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼ チジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール、ピ ラゾール、キノリン、シトシンチミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジ ン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカ ルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン 、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラク トン、ε−カプロラクタム、オメガーチオカプロラクタムおよびモルホリンから 成る群から別個に選択する、請求項９９の化合物。 １０１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、以下に列挙する各Ｒ１４は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ ２−Ｃ６飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ６飽 和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ６環状基、も しくはＣ５−Ｃ６芳香族基、並びに酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択 したヘテロ原子１，２又は３個を含有する４，５又は６員Ｃ−又はＮ−結合複素 環基であるが、２個もしくはそれ以上の隣接するＯもしくはＳ原子を有するヘテ ロ基以外のものから成る群から別個に選択する；以下に列挙する各Ｒ１４′はＲ １４基および水素から別個に選択する；以下に列挙する各Ｒ１５は、ハロゲン化 又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロ ゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン 化分枝鎖基から成る群から別個に選択する；以下に列挙する各Ｒ１５′は、Ｒ１ ５基および水素から別個に選択する；以下に列挙するＲ１６は、ハロゲン化又は 非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２０飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲ ン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝 鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、又はＣ５−Ｃ１０芳香族基、並びに酸素、窒 素および硫黄から成る群から選択するヘテロ原子１，２又は３個を含有する１個 又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４，５，６又は７員、Ｃ−又はＮ−結 合複素環基であるが、２個もしくはそれ以上の隣接するＯ又はＳ原子を有する複 素環基以外のものから成る群から別個に選択する；以下に列挙するＲ１６′は、 Ｒ１６基および水素から別個に選択する；以下に列挙するＲ１７は、ハロゲン化 又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ１−Ｃ１０飽和または不飽和の、ハロゲン化又は非 ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ１０飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン 化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、Ｃ５−Ｃ１０芳香族基、酸素、窒素お よび硫黄から成る群から選択するヘテロ原子１，２又は３個を含有する１個又は それ以上の飽和又は不飽和環を有する４，５，６または７員、Ｃ−またはＮ−結 合複素環基であるが、２個またはそれ以上の隣接するＯ又はＳ原子を有する複素 環基以外のも の、並びにアミド▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでｎは１−１０で あり、Ｒ１６′は上記で定義されるとおりであり、各Ｒ１６′は別個に決定する ） から成る群から別個に選択する； 以下に列挙する各Ｒ１７は、Ｒ１７基および水素から別個に選択する；各Ａは、 酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、枯草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オク タン酸、ノナン酸、デカン酸、アンデカンおよびドデカン酸、桂皮酸、ベンジル 酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルピン酸、ピメル酸、こはく酸、 ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、しゅう酸、 酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギ ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安 息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシル−スルファミン酸 、ガンマーアミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−プロピオン酸、 リン酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルクロン酸および１−メチル−１， ４−ジヒドロニコチン酸から成る群から別個に選択する；各Ｙは２価の酸素又は 硫黄結合である；式中、 Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、 （１）水素、並びに （２）医薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′；並びに （３）ハロゲン原子； （４）ハロゲン化又は非ハロゲン化基、Ｃ２−Ｃ８飽和または不飽和の、ハロゲ ン化▽又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和または不飽和の、ハロゲン化又 は非ハロゲン化分枝鎖基およびＣ３−Ｃ８環状基；（５）▲数式、化学式、表等 があります▼；並びに（６）−ＳＣＮ； から成る群から別個に選択する； Ｂ）Ｒ２は、Ｒ１７である、 Ｃ）Ｒ３は、 （１）水酸基およびチオ；並びに （２）医薬上許容し得るエステルおよびチオエステル基▲数式、化学式、表等が あります▼；並びに （３）医薬上許容し得る、式−Ｙ−Ｑ（ここでＱは天然または合成アミノ酸であ り、Ｑはアミノ酸のカルボニル炭素▲数式、化学式、表等があります▼を介して Ｙに結合する）の天然または合成アミノ酸の開裂可能なエステル；並びに （４）医薬上許容し得るアシルオキシアルキルオキシまたはアシルオキシアルキ ルチオ▲数式、化学式、表等があります▼；並びに（５）医薬上許容し得る酸Ａ のエステル；から成る群から選択する； Ｄ）Ｒ７は （１）水素；並びに （２）ハロゲン原子；並びに （３）医薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５′；並びに （４）Ｒ１５基； から成る群から選択するが、ただし式ＩのＣ１６−Ｃ１７炭素間の結合が二重結 合である場合、Ｒ７は置換されない； Ｅ）Ｒ８は、▲数式、化学式、表等があります▼であるＦ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン；並びに （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ジハロ、およびトリハロアルキルから成る群 から選択するが、ただし式ＩのＣ９−Ｃ１１の炭素間の結合が二重結合である場 合、Ｒ９は選択されない； Ｇ）Ｒ１０およびＲ１３は、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼−Ｎ＝Ｃ＝Ｏおよび▲数式、化学式、表等があります▼ ；並びに （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＨＴ２およびＣＴ３（ここでＴはハライドで ある） から成る群から別個に選択する Ｈ）Ｒ１１およびＲ１２の１つは水素であり、もう１つは、（１）水素、水酸基 、およびチオ、並びに（２）−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４、−ＣＨ２ −Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、 化学式、表等があります▼；並びに（３）Ｒ１４基；並びに （４）医薬上今日され得る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化 学式、表等があります▼基；並びに （５）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基；並びに（６）医 薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ２６は▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選択する ） （７）医薬上許容し得る、酸またはアミノ酸▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｑは天然または合成アミノ 酸、並びにＡおよびＱはアミノ酸のカルボニル炭素▲数式、化学式、表等があり ます▼を介してＯに結合する） の開裂可能なエステル から成る群から別個に選択するか、またはＲ１１およびＲ１２は一緒に酸素また は硫黄に二重結合してケトまたはスルホを形成する；ただし式ＩのＣ９−Ｃ１１ またはＣ１１−Ｃ１２炭素間の結合が二重結合である場合、Ｒ１２は置換されな い］の化合物。 １０２．上記複素環基を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３， ５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロー ル、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼ チジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール、ピ ラゾール、キノリン、シトシンチミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジ ン、１−メチル−１、４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカ ルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン 、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラク トン、ε−カプロラクタム、オメガーチオカプロラクタムおよびモルホリンから 成る群から別個に選択する、請求項１０１記載の化合物。 １０３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、以下に列挙する各Ｒ１４′は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、 Ｃ２−Ｃ６飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ６ 飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ６環状基、 もしくはＣ５−Ｃ６芳香族基、並びに酸素、窒素、および硫黄から成る群から選 択したヘテロ原子１，２もしくは３個を含有する４，５もしくは６員Ｃ−もしく はＮ−結合複素環基であるが、２個もしくはそれ以上の隣接するＯもしくはＳ原 子を有するヘテロ基以外のものから成る群から別個に選択する；以下に列挙する 各Ｒ１４′はＲ１４基および水素から別個に選択する；以下に列挙する各Ｒ１５ は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ４飽和又は不飽和の、ハロゲ ン化又は非ハロゲン化直鎖基、およびＣ３−Ｃ４飽和又は不飽和の、ハロゲン化 又は非ハロゲン化分枝鎖基から成る群から別個に選択する；以下に列挙する各Ｒ １５は、Ｒ１５基および水素から別個に選択する；以下に列挙するＲ１６は、ハ ロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ２０飽和又は不飽和の、ハロゲン化 又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ２０飽和又は不飽和の、ハロゲン化又は非ハ ロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、またはＣ５−Ｃ１０芳香族基、 並びに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択するヘテロ原子１′２又は３個 を含有する１個又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４，５，６もしくは７ 員、Ｃ−又はＮ−結合複素環基であるが、２個またはそれ以上の隣接するＯ又は Ｓ原子を有する複素環基以外のものから成る群から別個に選択する；以下に列挙 するＲ１６′は、Ｒ１６基および水素から別個に選択する；以下に列挙するＲ１ ７は、ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ１０飽和または不飽和の、 ハロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ１０飽和又は不飽和の、ハロゲン 化又は非ハロゲン化分枝鎖基、Ｃ３−Ｃ１０環状脂肪族基、Ｃ５−Ｃ１０芳香族 基、酵素、窒素および硫黄から成る群から選択するヘテロ原子１，２、又は３個 を含有する１個又はそれ以上の飽和又は不飽和環を有する４，５，６または７員 、Ｃ−またはＮ−結合複素環基であるが、２個またはそれ以上の隣接するＯまた はＳ原子を有する複素環基以外のもの、並びにアミド▲数式、化学式、表等があ ります▼基（ここでｎは１−１０であり、Ｒ１６′は上記で定義されるとおりで あり、各Ｒ１６′は別個に決定する）から成る群から別個に選択する； 以下に列挙するＲ１７′は、Ｒ１７基および水素から別個に選択する；各Ａは、 酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、枯草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オク タン酸、ノナン酸、デカン酸、アンデカンおよびドデカン酸、桂皮酸、ベンジル 酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルピン酸、ピメル酸、こはく酸、 ピスメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、しゅう酸、 酒石酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギ ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安 息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシル−スルファミン酸 、ガンマーアミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−プロピオン酸、 リン酸、ホスホン酸、硫酸、スルホン酸、グルクロン酸および１−メチル−１， ４−ジヒドロニコチン酸から成る群から別個に選択する；各Ｘは別個に酸素、窒 素または硫黄である；各Ｙは２個の酸素又は硫黄結合のどちからである；式中、 Ａ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、 （１）水素、並びに （２）医薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１４′；並びに （３）ハロゲン原子； （４）ハロゲン化又は非ハロゲン化Ｃ１基、Ｃ２−Ｃ８飽和または不飽和の、ハ ロゲン化又は非ハロゲン化直鎖基、Ｃ３−Ｃ８飽和または不飽和の、ハロゲン化 又は非ハロゲン化分枝鎖基、およびＣ３−Ｃ８環状基；（５）▲数式、化学式、 表等があります▼；並びに（６）−ＳＣＮ； から成る群から別個に選択する； Ｂ）Ｒ２は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４′である、Ｃ）Ｒ３は、 （１）水酸基およびチオ；並びに （２）医薬上許容し得るエステルおさびチオエステル基▲数式、化学式、表等が あります▼；並びに （３）医薬上許容し得る、式−Ｙ−Ｑ（ここでＱは天然または合成アミノ酸であ り、Ｑはアミノ酸のカルボニル炭素▲数式、化学式、表等があります▼を介して Ｙに結合する）の天然または合成アミノ酸の開裂可能なエステル；並びに （４）医薬上許容し得るアシルオキシアルキルオキシまたはアシルオキシアルキ ルチオ▲数式、化学式、表等があります▼；並びに（５）医薬上許容し得る酸Ａ のエステル；から成る群から選択する； Ｄ）Ｒ７は （１）水素；並びに （２）ハロゲン原子；並びに （３）医薬上許容し得るエーテルおよびチオエーテル基−Ｙ−Ｒ１５′；並びに （４）Ｒ１５基； から成る群から選択するが、ただしＩ式のＣ１６−Ｃ１７炭素間の結合が二重結 合である場合、Ｒ７は置換されない； Ｅ）Ｒ８は、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり ます▼および▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選択する； Ｆ）Ｒ９は、 （１）水素、ハロゲン；並びに （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−、ジハロ−、およびトリハロアルキルから成 る群から選択する、ただし式ＩのＣ９−Ｃ１１の炭素間の結合が二重結合である 場合Ｒ９は選択されない； Ｇ）Ｒ１０およびＲ１３は、 （１）水素、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２−ＯＨ、▲数式 、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏおよび▲数式、化学式、表等があり ます▼；並びに （２）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｔ、−ＣＨＴ２および−ＣＴ３（ここでＴはハライド である） から成る群から別個に選択する Ｈ）Ｒ１１およびＲ１２の１つは水素であり、もう１つは、（１）水素、水酸基 、およびチオ、並びに（２）−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１４′、−ＣＨ ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１４′、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式 、化学式、表等があります▼；並びに（３）Ｒ１４基；並びに （４）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学 式、表等があります▼基；並びに （５）医薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼基；並びに（６）医 薬上許容し得る▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ２６は▲数式、化 学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選択する ）並びに （７）医薬上許容し得る、酸またはアミノ酸の開裂可能なエステル▲数式、化学 式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｑは 天然または合成アミノ酸であり、ＡおよびＱはアミノ酸のカルボニル炭素▲数式 、化学式、表等があります▼を介しＯに結合する）から成る群から選択するかま たは、Ｒ１１およびＲ１２は一緒に酸素または硫黄に二重結合してケトまたはス ルフォを形成する；ただし式ＩのＣ９−Ｃ１１またはＣ１１−Ｃ１２炭素間の結 合が二重結合である場合、Ｒ１２は置換されない］の化合物。 １０４．上記複素環基を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３， ５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロー ル、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼ チジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、インキサゾール、ピ ラゾール、キノリン、シトシンチミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジ ン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカ ルボン酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン 、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラグ トン、ε−カプロラクタム、オメガーチオカプロラクタムおよびモルフォリンか ら成る群から別個に選択する、請求項１０３の化合物。 １０５．不眠症の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、３α ，２１−ジヒドロキシ５α−プレグナン−２０−オンを医薬上有効量投与するこ とを含む方法。 １０６．ストレスの処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、３ α，２０α−ジヒドロキシ−５α−プレダナンを医薬上有効量投与することを含 む方法。 １０７．ストレスの処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、３ α，２０−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレダナンを医薬上有効量投与 することを含む方法。 １０８．ストレスの処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、３ α，２０−ジヒドロキシ−３β，２０−ジメチル−５α−プレダナンを医薬上有 効量投与することを含む方法。 １０９．痙攣の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、３α− ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンを医薬上有効量投与 することを含む方法。 １１０、痙攣の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、３α− ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを医薬上有効量投与することを含む 方法。 １１１．痙攣の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、３α− イソプチリルオキシ−５α−プレグナン−２０−オンを医薬上有効量投与するこ とを含む方法。
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