JPH06503340A - 生物利用性の高められたプロブコールを含有する製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　生物利用性の高められたプロブコールを含有する製剤組成物 発明の背景 血清コレステロール減少剤であるプロブコールは、ロレルコ（登録商標）　（Ｌ ｏｒｅｌｏｃｏ）　２５０及び５００ｍｇ錠剤として現在市販されている。錠剤 投与形からのプロブボールの生物利用可能性は、２−８％と推定される［Ｊ、Ｆ 、ヒープ及びＨ，タチザワ、Ｎｏｕｖ、　Ｐｒｅｓｓｅ　Ｍｅｄ、、　９．２９ ９０−２９９４（１９８０）コ。この生物利用性が悪いことはプロブコールの極 端な疎水性によって生じている可能性が最も強い。水溶性が悪い薬剤の生物利用 性を改良する幾つかの方法が文献に報告されている。薬剤は水溶液として投与さ れたときに胃腸管から最も迅速に吸収される。しかし、油溶液からの薬剤の吸収 速度は、もしも油が消化可能であるならば強められ得る。従ってプロブコールの 生物利用性を改良する方法の一つとして、硬質ゼラチンカプセル中に充填された プロブコールの油溶液処方剤を開発することが適していることが考えられた。そ のような処方剤を開発するにあたって、生物利用性を増加するそのような処方の 一つが意外にも、処方剤が投与される患者群中のプロブコールの血漿中薬剤水準 の減少した変動を生じることが発見された。

発明のまとめ ３つの新規なプロブコールの製薬投与形が製造され、人に於いて相対的な生物利 用性が評価された。３つの投与形の一つは、硬質ゼラチンカプセルミニ充填され たカブテックス（Ｃａ　ｐ　ｔ、　ｅ＼）（登録商標）２００中のプロブコール の溶液であって、これは（外挿法；こより）約１／６の投与量でロレルコ（Ｌｏ ｒｅｌｃｏ）（登録商標）５００錠剤とおよそ等しいことが発見された。プロブ コールの溶解度を幾つかの天然の及び誘導化された植物油中で測定した。脂肪酸 のカプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１ｏ＞のプロピしンダリコールエステ ルを含有している植物油であるカブテックス（（ａｐｔｅ＋ｃ）（登録商標）２ ００はプロブコールに対する最も高い溶解度を提供し、従って改良されたプロブ コール処方の為の好ましい賦形剤として選択された。また予想外にもカブテック ス（登録商標）　２００処方剤では、ブロアコールの血漿中の薬剤水準における 変動が有意義により少なかった。カブテックス（登録商標）２００処方中で投与 されるときにプロブコールの生物利用性が増加されること、及びプロブコールの 血漿中水準における変動の予想外の減少に鑑みて、この処方剤がこの出願の主題 である。

発明の詳細な記載 プロブコールは式Ｉに従う化合物、即ち２，２゛−ビス（３゜５−ジー第三ブチ ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパンである。

弐Ｉの化合物は参照によりここで取入れる米国特許第３゜５７６．８８３．　３ ．７８［３，＋００．３，８１３２．３３２．３，９８７．５００及び４．ｌ１ １００゜７５７に記載されるように製造することができる。より＝１しくは２， ２°−ビス（３，５−ジー第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン は、これも参照により取入れる米国特許第５．７５６，８８３に記載されるよう に製造できる。別の方法としてこの化合物は、参照によりここに取入れる米国特 許第４，７３４．５２７　（クラウス）又は４，８６１，４４３　（バンエッフ ェン）中に述べられる方法に従って製造することができる。プロブコールの適応 は、原発性の過コレステリン血症である。動物における最近の研究によってブロ アコールがコレステロール低下と独立にアテローム性動脈硬化症に対する有益な 効果を有することが示されている。

本発明はＣ、Ｈ２う０２によフて表わされ、Ｘが４．６．８．１０．１２．１４ ．１６である脂肪酸からなる群から選ばれる、脂肪酸のプロピレングリコールエ ステル中に溶解されたプロブゴールの製剤組成物に関するものである。特定的に はこの群には酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリス チン酸及びパルミチン酸が含まれる。本発明の最も好ましい具体例は、プロピレ ングリコールシカブリし一ト／シカプレートとして知られるカプリン酸及びカプ リル酸のプロピレングリコールエステルである。カブテックス（登録商標）２ｏ Ｏはプロピレングリコールシカブリレート／シカプレートに対する特定の商品名 であって、４３２１６−０５６９オハイオ州コロンバス、ビーオーボックス５６ ９、カールシャムンスリピット　スペシャルティーズＵＳＡによって供給されて いる。カブテックス（登録商標）２００と呼ぶときは、制限的に解釈されるへき てはなく、カブテックス２００と呼ぶときは、全てのプロピレングリコールシカ ブリレート類／シカプレート類を包括的に含むものと解釈すべきである。プロピ レングリコールシカブリレート／シカプレートはまた、ニューシャーシ−Ｈ０７ ６０７メイウツド　ハンターアベニュー　１００ν、のステファンカンパニー、 　ｐｖ。

デパートメントによって供給されているネオビー２０（Ｎｅｏｂｅｅ）として、 そしてニューシャーシ−Ｈ０８８５５−０４５６ビスカタウエ仁ビーオーボック ス４５６ハルスアメリカによって供給されているミグリオール８４０としても知 られている。カブテックス３００及びカブムル（Ｃａｐｍｕ　Ｉ　）ＭＣＭも力 −ルシャムスリビッドスベシャリティーズＵＳＡによって供給されている。

溶解度測定 プロブコールの溶解度はオリーブ油、サフラワー油、ピーナツ油、植物油、コー ン油、カブテックス２００及び３００及び、カブムルＭＣＭ油中て測定された。

カブテックス２００はある種のココナツ油脂肪酸の分別によって得られるカプリ ル（Ｃ８）及びカプリン（Ｃｘｏ）脂肪酸のプロピレングリコールエステルであ り、プロピレングリコールシカブリレート／シカプレートとして包括的に知られ ている。カブテックス３００はココナツ油の分別とその後のエステル化によって 得られるカプリル及びカプリン酸のトリグリセリドであり、カプリル酸／カプリ ン酸トリグリセリドとして包括的に知られている。カブムルＭＣＭは、カプリル 酸及びカプリン酸のモノ及びジグリセリドである。

各油８ｇをテフロン内張のねじきり蓋を有するガラス試験管に移し、２．５ｇの プロブコールを各ガラス試験管に加えた。これらの試験管に蓋をし、プロブコー ル粒が湿るまで手で振盪した。試験管を次に試験管回転装置上で少なくとも４８ 時閏回転させた。プロブコールの溶解度を高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬ Ｃ）検定手順を使用して測定した。

種々の油中でのプロブコールの溶解度［（讐／ｖＸ）を表■に示す。

表　Ｉ 種々の油中てのプロアコールの溶解度 ピーナツ油　５．６　コーン油　５．８オリーブ油　５．５　カブテックス２０ ０　１８．２ひまわり油　５．８　カブテックス３００　１２．５サフラワー、 由　５．９　カブムルＭＣＭ　６　、３植物油　５．８ カブテックス２００油中で最高の溶解度が観測された。５０ｍｇのプロブコール の投与量を考慮し、そしてカプセルの大きざとその充填容量の制限を考慮すると カブテックス２００をさらに研究するために選択した。ココナツ油は血清コレス テロール水準を増加することが知られているが、カブテックス油についての文献 は、この油中に存在する中鎖脂肪酸がコレステロール水準の増加に寄与しないこ とが示されている。さらにこれらの酸が門脈系を通じて吸収され［Ｖ、に、ハハ ヤン、■とム、　２２．４１７−４２０（１９８７）］そして実際コレステロー ル水準を下げるという証拠がある口Ｊ、Ｗ、スチュワード、Ｋ、０．ライガース 、Ｎ。

し、ジャコブソン、Ｐ、Ｊ、バーガー、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉ 。

チッパ−１ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、　８６．　（３７−７ ２（Ｉ２Ｏ３）コ。

プロブコールの作用の正確な機構は完全には理解されていないが、その主要作用 機作は肝臓中であるという推測が存在する。カブテックス２００中に存在する脂 肪酸の門脈吸収は、プロブコールが主として肝臓中でその作用を行なうのならば 利点てあり得る。

プロブコールの溶解度が油中に無水エタノールを取組むことによって強められ得 るかどうかを測定する為に、３つの２成分系、即ちサフラワー油：エタノール（ ９０：１０）、ブｃｌヒレンク’Ｊ：ｙ−ル（ＰＥＧ）４００：　エタノール（ ９０：１Ｏ５８０：　２０．７０：３０）及びカブテックス２００：エタノール （９５：５．９０：１０．８５：１５．８０：２０及び７５：２５）を評価した 。

表１１に示された溶解度データーは各場合においてプロブコールの溶解度がエタ ノールの存在下で増加することを溶媒系　解　（ｗ／ｖ　Ｘ） サフラワー油：エタノール　９０：１０　１１．５Ｐ　Ｅ　Ｇ　４００　１００ ：００　２．８ＰＥＧ４００：エタノール　９０：１０　５．８ＰＥＧ４００： エタノール　８０：２０　９．５ＰＥＧ４００：エタノール　７０：３０　１３ ．１カブテックス２００：エタ／　−ル９５：５　２３．０カブテックス２００ ：エタノール　９０：１０　２．１．０カブテックス２００：エタノール８５： １５　２５．０カブテックス２００：エタノール　８０：２０　２６．０カブテ ックス２００：エタノール　７５：２５　２６．０生物利用性及び血清中の変動 試験 プロブコールの実験的な処方の生物利用性を評価するためにざらに試験を行なっ た。２つの＆を験を処理群当り１２人の対象を用いて、オーブンなランダム化さ れた平行した実験として実施した。参照処方剤としてロレルコ（Ｌｏｒｅｌｃｏ ）５００ｍｇ錠剤を使用し、プロブコールを各々５０Ｂ含有している、それぞれ シェラ−（Ｓｃｈｅｒｅｒ）軟質ゼラチンカプセル（プロブコールＡ）及びカブ テックス油溶液及びＰＥＧ　（プロビレグリコール）　８０００共溶融物（コメ ルト）（プロブコールＢ）と比較した。

ロレルコの現在の処方はトウモロコシ澱粉、エチルセルロース、グリセリン、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０． 酸化鉄、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリスルベート ８０、滑石及び二酸化チタンと混合した５０珈８のプロブコールである。　ＰＥ Ｇ３０００＃　ｉ融物（コメルト）はプロブコールとポリエチレングリコール８ ０００（ＰＥＧ８０００はこの分野で知られている）の混合物である。サイズ２ のゼラチンカプセルに、ｌｏｏｍｇの５０：５０プロブコール：ＰＥＧ３０００ 共溶融物であって、５０ｍｇのプロプコール投与量に対応するものを充填した。

シラー軟質ゲルは５０ｍｇのプロブコール、２０８ｎ＋ｇのカブテックス２００ ．２６ｍｇのポリソルベート８０及び２６１１１ｇのイムライタ−（Ｉｍｗｉｔ ｏｒ）７４２　（カプリル／カプリン酸グリセリドｎ　ＨＬＩＬＳアメリカ）か らなる３１０ｍｇの充填重量の混合物である。

投与補正薬物動力学（）７−マコカイネテイツク）パラメーターに対する統計の まとめ（平均、標準偏差、及び分散係数）を、それぞれプロトコルＢ及びＡにつ き、表１１１と１ｖ中に挙げる。

表　１１１ プロトコルＢ−投与量補正薬物動力学パラメ−ターにつＭ’ｒ　Ｍ　！　！　− ＨＯＩｔ　ｋ　２　ｂ　７・９９　’）２ｍ　Ｐ　Ｅ　Ｇ　８０００表　１ｖ プロトコルへ−投与量補正薬物動力学バラメ−ターにっ平均上標準偏差（分散係 数）、（ｌＪ＝＋２）ＡＵＣＩ６８　２７６±１２６　１０１７±３２８（μｇ ×時閏ｍｌ−’）　（４Ｌ：）　（３２：）ＣＭＩＸ　（ＩＩ　ｇ／ＩＩ）　３ ．７４±１．５５　１４．２±３．４９（４１％）　（２５％） Ｔ　ｎｃｌｘ　（時間”）　１８．７±６．１１１９　１９．５±７．１４（３ ７：）　（３７：） 投与量補正平均ＡＵＣ（曲線下の面積〉及びＣ□Ｘ（最大濃度）値に基づいて、 プロトコルＢについては、カブテックス油溶液、及びＰＥＧ３０００共溶融物の 両方がレロルコ５００−ｇ錠剤よりも５倍以上生物利用性があることが評価され る（表ｌ１１）　、　Ｔｌｌ１ｌＩｘ値は全ての３つの処方について同様である 。試験処方剤（カブテックス油溶液及びＰＥＧ共溶融物〉及び参照処方剤（ロレ ルコ５００ｍｇ錠剤）の変動の公正な比較を行なうためにカブテックス油溶液及 びＰＥＧ３０００共溶融物についてのＡＵＣとＣ１１１，ｘＩｌｌをそれぞれ１ ．７６及び１．６５倍した（これらの寸法因子は全ての処方剤が同じＡＵＣ値を 有するように使用した）、これらの外挿ｆｉｌ（、表■）の標準偏差及び生の値 （ｌ１１）の分散係数に基づいてカブテックスイ由溶ｉｆのＡ　Ｕ　ＣＩＩはお よそそれぞれロレルコ錠剤及びＰＥＧ３０００処理よりも２５及び７倍変動が少 なく、カブテックス油溶液のＣ□、ｔｔＪｌｌはおよそそれぞれロレルコ錠剤及 びＰＥＧ３０００処理よりも９及び２．３＠変動が少ない。

ＰＥＧ３０００共溶融物の変動性は、コレ用３５００ｍ３錠剤と同様である。

プロトコルＡについて同し・手順を使用した。投与補正値に基づいて、シェラ− 軟質ゲル処理は、ロレルコ５００１１ｇ錠剤よりも３．７倍生物利用性が大きい と評価された（表ＩＶ）。両方の処方剤についてＴ□８は類似てあった。シェラ −軟質ゲル処理の変動性はロレルコ５００■ｇ錠剤と同様であった（表Ｖ）。

パラメーター　ロレルコ　ＰＥＧ３０００　カブｌユ１１ｊＡＵＣ１６Ｂ　１０ Ｂ、２　６１．８　２２．９プロトコルへ ＡｔＪＣ１６８１２５，７８６，９ （μｇ×時間ｍｌ−’）　Ｌ−一一一」ＣＭＱＸ　（μｇ／ｍｌ）　ｆ、５５　 ０．９４Ｌ−一一一一一」 Ｔ　ｒ＋ｏｘ　（時間）６．９０　７．１０し一一一一一一」 本　共通のブラケットの処理は有意な差異はない。

実施例１ プロブコール（５０，Ｃ１ｗｇ）をカプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコ ールエステル［カブテックス２００として、オハイオ州４３２１６−０５６９コ ロンバス　ビーオーボックス５６９カルシヤムンス　リビッド　スベシャリティ ーズＵＳＡによって製造供給されている］　（、２８３，０巾ｇ）中に溶解した 。そして透明なＷｎが得られるまで攪拌した。生しる透明ｍａを硬質ゼラチンカ プセルに充填した（白色不透明ゼラチンカプセル、寸法番号１．７３ｍｇ）。各 カプセルがおよそ３３３．０ｖｇの溶液重量を含有するように充填した。

カプセル充填前にプロブコールについてバルク溶液を検定し、プロブコールの５ ０ｍｇ投与量を提供する溶液中のプロブコールの実際のパーセントに従って充填 重量を調節した。カプセルバンディング装置を使用して、ゼラチン（０，６４７ ｍｇ）　、ポリソルヘー）　８０　（０，０２７ｍｇ）及び純水（２，０７６ｍ ｇ）の溶液を適用してカプセルのキャップを本体に密封した。ゼラチンバンドを 次に硬化させた。

国際調査報告 国際調査報告 υＳ　９１０８５６５ Ｓ＾　５４１９０ フロントページの続き （７２）発明者　ディーパック、　ファドケ　ニス。

アメリカ合衆国　４５２５６　インディアナ州インディアナ　ポリス　ジニーロ ツク ドライブ　８８２７ （７２）発明者　ネダーメイヤー、　メリッサ　ビー。

アメリカ合衆国　４６２５５　インディアナ州インディアナポリス　ジニー〇− ／り　ドライブ　５４２７

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．脂肪酸のプロピレングリコールエステル中に溶解されたプロプコールの治療 上有効量を含み、該脂肪酸がｘが４、６、８、１０、１２、１４、１６であるＣ ｘＨ２ｘＯ２によって表わされる脂肪酸からなる群から選択される、患者群中の 血漿中プロプコール水準の変動を減少しつつプロプコールの生物利用性を増強す るプロプコールの製剤組成物。
2. ２．Ｘが６、８、１０、１２であるＣｘＨ２ｘＯ２によって表わされる脂肪酸か らなる群から脂肪酸が選択される請求項１に記載の製剤組成物
3. ３．脂肪酸がカブリン酸及びカブリル酸からなる群から選択される請求項１に記 載の製剤組成物。
4. ４．血清中のコレステロール水準を下げるための、請求項１〜３のいずれか一に 記載の製剤組成物の用途。