JPH06509074A - 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 発明の分野 本発明は、血小板凝集を阻害する新規二環式化合物、該化合物を含有する医薬組 成物および該化合物の使用方法に関する。

発明の背景 血小板凝集は、主として、インテグリンと称される接着受容体ファミ１ノーの一 員であるフィブリノーゲン受容体またはＧＰｎｂ−ｍａ血小板受容体複合体を介 して媒介されると思われる。インテグリン受容体の天然りガンドカ＜Ａｒｇ−Ｇ ｌｙ　−Ａｓｐ配列を含む蛋白であることがしばしば見いだされた。ｃｐｎｂ− ｍａ受容体の天然リガンドと思われるフオンビルプラント因子およびライブ１ノ ノーゲン１よ、それらの−次構造中にＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（−文字アミノ 酸記号で（まＲＧＤ）デク１ｊを有する。機能的には、これらの蛋白は、隣接血 小板のＧＰＩＩｂ−Ｈａ受容体と結合し、かつ架橋することができ、これによっ て、血小板を凝集させる。

フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンポスボンジン１よ、ＧＰｎｂ− ｍａと結合することも証明されたＲＧＤ含有蛋白である。フィブロネクチン（ま 、血漿中に、および、細胞間マド１ルツクス中で構造蛋白として見られる。構造 蛋白およびＧＰｎｂ−ｍａ間の結合は、損傷した血管壁に血小板を接着させるよ うＩこ機能する。

ビトロネクチンに結合し、かつ、ＲＧＤ配列を含有する直鎖状および環状ペプチ ドは、ＷＯ８９１０５１５０（ＰＣＴ　ＵＳ８８１０４４０３）ｉこ開示されて いる。ＥＰ　Ｏ２７５７４８には、ＧＰＩＩｂ−ｍａ受容体と結合し、力１つ、 血小板凝集を阻害する直鎖状テトラ−〜ヘキサペプチドおよび環状ヘキサ−〜オ クタペプチドが開示されている。他の直鎮状および環状ペプチド（本明細書１こ 弓１用記載する）は、ＥＰ−Ａ　Ｏ３４１９１５に開示されてＬ％る。し力・し な力１ら、かかる阻害剤のペプチド様構造は、しばしば、ドラッグデリバリ−１ 代謝安定性および選択性などにおいて問題を有する。天然アミノ酸配列から構成 されないフィブリノーゲン受容体の阻害剤は、ＥＰ−Ａ　０　３７２，４８６、 ＥＰ−Ａ　Ｏ３８１０３３およびＥＰ−Ａ０４７８３６３に開示されている。Ｗ Ｏ９２１０７５６８（ＰＣＴ／ＵＳ９１１０８１６６）には、単環式７員環構造 を形成することによってＲＧＤ配列の配座γ回転体によく似ているフィブリノー ゲン受容体拮抗薬が開示されている。しかしながら、有効なｉｎ　ｖｉｖｏおよ びｉｎ　ｖｉｔｒｏ効果を有し、かつ、アミノ酸配列のペプチド骨格構造を欠い ている新規フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、Ｇｐｎｂ−ｎ［ａ蛋白の阻 害剤）がなお必要とされている。

本発明は、ＧＰＩ［ｂ−ｎ［ａ受容体の阻害剤であり、かつ、血小板凝集を阻害 するベンゾアゼピンおよびベンゾジアゼピンを含む新規二環式化合物を記載する 。

ある種の５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピンは、中枢神経系に影響を及ぼ し、かつ、抗不安薬として使用されている薬物のクラスとして知られている。ス ターンパッチ、エル・エイチ（Ｓ　ｔｅｒｎｂａｃｈ、　Ｌ、　Ｈ，）、ジャー ナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、 　）、２２．２（１９７９）を参照のこと。

ある種の５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピンがコレシストキニンの影響を 拮抗することも開示されていた。フリーデインガ−（Ｆ　ｒｉｅｄｉｎｇｅｒ） 、Ｍｅｄ、　Ｒｅ５Ｒｅｖ、、９．２７１　（１９８９）を参照のこと。しかし ながら、かかる二環式化合物が抗血小板活性を有することは全く開示されていな かった。

発明の概要 １つの態様では、本発明は、以下に説明する式（Ｉ）で示される置換７員環と縮 合した置換６員環からなる二環式化合物である。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容される担体からなる、 血小板凝集または凝血形成阻害用医薬組成物でもある。

さらに、本発明は、式（１）で示される化合物の有効量を体内投与することから なる、必要とする哺乳動物における血小板凝集阻害方法である。

別の態様では、本発明は線維素溶解剤（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ　ａｇｅｎｔ ）および式（Ｉ）で示される化合物の有効量を体内投与することからなる、線溶 治療（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙ）後の哺乳動物における動脈ま たは静脈再閉塞阻害方法を提供するものである。本発明は、発作、一過性脳虚血 発作、または心筋梗塞の治療方法でもある。

発明の詳細な説明 本発明は、血小板凝集を阻害する新規二環式化合物を記載する。新規二環式化合 物は、芳香族６員環と縮合した７員環からなり、該６員環が窒素含有置換基を有 しており、該７員環が、好ましくは酸の基を含有する脂肪族置換基を有する。

該７員環は、窒素、酸素および硫黄などのへテロ原子を含有していてもよく、該 ６員環は、炭素環式であるか、または窒素原子を２個まで含有していてもよい。

当該縮合６−７員環系は、好都合にはＧＰｎｂ−ＩＩＩａ受容体と相互作用し、 ６員環および７員環上の置換基側鎖を配向させて、それらが好都合には該受容体 と相互作用してもよいと思われる。

いずれかの特異的な作用メカニズムと結合するとは思われないが、これらの化合 物は、フィブリノーゲンと血小板結合フィブリノーゲン受容体ＧＰＩＩｂ−Ｉ［ １ａとの結合を阻害すると思われ、推定上のＲＧＤ結合部位の拮抗作用を介して 他の接着蛋白と相互作用する。

本発明の化合物は、式（Ｉ） ［式中、 Ａ　Ｉ、　Ａ　Ｓは、所望により、ＳおよびＮが所望により酸化されていてもよ いＯｌＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有していて もよい、飽和または不飽和の可能な置換７員環を形成し：Ｄ１〜Ｄ４は、所望に より窒素原子を２個まで含有していてもよい、可能な置換６員環を形成し： Ｒは、Ｒ”、あるいは、所望により、１個またはそれ以上のＲ”またはＲ７で置 換されていてもよいＱ　Ｃ１−４アルキル、Ｑ−Ｃ１−４アルケニル、Ｑ　Ｃ！ −４アルキニル、ＱＣ３−４オキソアルケニルもしくはＱ　Ｃ３−４オキソアル キニルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基であり；Ｒ工は、Ｈ１ 所望により、１個またはそれ以上のＲｌ　１で置換されていてもよいＱ　Ｃ＋− ｓアルキル、Ｑ　Ｃ＋−ｓオキソアルキル、Ｑ　Ｃｘ−ａアルケニル、Ｑ　Ｃ３ −４オキソアルケニル、Ｑ　Ｃ３−４オキシアルキニル、Ｑ　Ｃ１−４フルキニ ル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｑは、Ｈ，Ｃ３−、シ クロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり：Ｒ６は、Ｗ−（ＣＲ’２）、−Ｚ−（ ＣＲ’Ｒ１’）、−Ｕ−（ＣＲ’２）、−Ｖ−であり；Ｒ７は、　ＣＯＲ”、Ｃ ０ＣＲ’ｘＲ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−８（０）、ＯＲ’、−８（０）、ＮＲ’Ｒ ”、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、−Ｂ（ＯＲ’）宜、−Ｎｏ。

およびＴｅｔであり： Ｒ８は、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ，Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’、−Ｏ ＣＲ’　２　ＣＯ（０）　Ｒ’またはＡＡであり；Ｒ９は、−〇Ｒ′、−ＣＮ、 −８（０）、Ｒ’、５（０）、ＮＲ’２、−Ｃ（０）Ｒ’Ｃ（０）ＮＲ’ｚ＊た は−ＣＣｈＲ”ｔ’あり；ＲＩＯは、ＨＳＣ，−、アルキルまたは−ＮＲ’Ｒ” であり：Ｒ１＋は、Ｈ１ハロ、　ＯＲ＋　２、−ＣＮ、−ＮＲ’ＲＩ！、−Ｎｏ 、、−ＣＦ３、ＣＦ３５（０）、−１−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、Ｑ　Ｃｏ −ａアルキル−１Ｑ　Ｃ＋−ｓオキシアルキル−１Ｑ　Ｃｚ−ａアルケニル−１ Ｑ　Ｃｚ−ａアルキニル−１Ｑ　Ｃｏ−ｅアルキルオキシ−１Ｑ　Ｃｏ−５アル キルアミノ−またはＱ　Ｃｏ−５アルキル−８（０）、−であり： Ｒ”は、Ｒｏ、−Ｃ（０）Ｒ’、−Ｃ（０）ＮＲ’ｚ、−Ｃ（０）ＯＲ’、−Ｓ 　（０）、、Ｒ’または５（０）、、ＮＲ’、であり； Ｒｌ　３は、Ｒｏ、−ＣＦ８、−８Ｒ’、または＝ＯＲ’であり；Ｒｏは、Ｉ］ 、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ，−４アルキルまたはＡｒ− Ｃロー４アルキルであり； Ｒ”は、Ｒｏまたは＝Ｃ（０）Ｒ’であり：ＡＡは、所望により保護されていて もよいカルボキシル基を有するアミノ酸であり： ＵおよびＶは、不在、または、Ｃｏ、ＣＲ’ｚ、Ｃ（＝ＣＲ’り、５（０）、、 ０、ＮＲ’、ＣＲ’ＯＲ’、ＣＲ’（ＯＲ”）ＣＲ’２、ＣＲ’２ＣＲ’（ＯＲ ”）、Ｃ（０）ＣＲ’ｚ、ＣＲ’２Ｃ（０）、Ｃ０ＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ，ＱＣ（ ０）、Ｃ（０）Ｏ，Ｃ（Ｓ）ＯｌＱＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、ＮＲ’　Ｃ（Ｓ ）、５（０）、ＮＲ’、ＮＲ’　５（０）、、Ｎ＝Ｎ。

ＮＲ’ＮＲ’、ＮＲ’ＣＲ’２、ＮＲ’ＣＲ’ｘ、ＣＲ’　２０ｓ　ＯＣＲ’　 ２、Ｃ＝ＣまたはＣＲ’＝ＣＲ’であり、ただし、ＵおよびＶは、同時には不在 でな（；Ｗは、Ｒ’Ｒ″Ｎ−１Ｒ’Ｒ″ＮＲ’Ｎ−１Ｒ’Ｒ″ＮＲ’ＮＧＯ−１ Ｘは、不在、Ｎ＝ＣＲ’、Ｃ（０）またはＯであり；Ｙは、不在、ＳまたはＯで あり： Ｚは、（ＣＨ２）１、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ｍは 、１または２であり。

ｎは、０〜３であり。

ｐは、０または１であり。

ｑは、０〜３であり； ｒは、０〜２であり。

Ｓは、０〜２であり； ｔは、０〜２である］ で示される化合物である。

本発明化合物の医薬的に許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明 に含まれる。プロドラッグは、ｉｎ　ｖｉｖｏで式（Ｉ）で示される活性親薬物 を放出する、いずれかの共有結合した担体であると思われる。

本発明化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特記しない限り 、本発明は、慣用技術によって合成され、次いで、分割される個々の非ラセミ化 合物を含む。化合物力坏飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）お外 体形で存在する場合、各互変異性体形は、平衡状態で存在しても、Ｒｏとの適切 な置換によって１つの形態に固定されていても、本発明の範囲内であると思われ る。いずれか１つの箇所のいずれかの置換基の意味は、特記しない限り、他のい ずれかの箇所の、その意味または他のいずれかの置換基の意味とは無関係である 。

式（Ｉ）について、好適には、 Ａ’は、ＣＲＩＲＩ’、ＣＲＩ、ＮＲ’、Ｎ、Ｏまたは５（０）、−Ｃ’あり： Ａ２は、ＣＲ”Ｒ２’、ＣＲ２、またはＮＲ”であり；Ａ３は、ＣＲ”Ｒ３°、 ＣＲ’、ＮＲ３、Ｎ、ＯまたはＳ　（０）、であり：Ａ４は、ＣＲ’Ｒ４’、Ｃ Ｒ’、ＮＲ’、またはＮであり；Ａ５は、ＣＲ５Ｒ５°、ＣＲ’、ＮＲ’ＳＮ、 Ｏ＊？、：は５（０）、であり；Ｄ１〜Ｄ４は、ＣＲＩＩ、ＣＲ６またはＮであ り；Ｒは、（ＣＲ１４Ｒ１５）、−（Ｔ）、−（ＣＲ１’Ｒ”）＝−Ｒ’または ＝ＣＲ’−（Ｔ）、−（ＣＲ１４Ｒ”）、−Ｒ７であり、ここで、Ｔは、ＣＲ１ ４Ｒ１５−ＣＲＩ４Ｒ１５ＳＣＲ’＝ＣＲ’またはＣ＝Ｃであり、Ｒ”およびＲ Ｉ８は、Ｒｏ、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”であるか、または−緒になって＝Ｃであり、 ただし、Ｒ”およびＲＩ　５は、それらが同一炭素に結合する場合は、同時には ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’でな（； ＲＩ−ＲｂおよびＲ１°〜Ｒ８’は、Ｒ寡またはＲであるか、あるいは、Ｒｌ　 ／　Ｒｌ　’、Ｒ２／Ｒ”、Ｒ’／Ｒ”、Ｒ４／　Ｒ４″、Ｒ５／Ｒ”は、−緒 になって＝Ｃであり：Ｒ６は、Ｗ　（ＣＲ’２）−Ｚ　（ＣＲ’Ｒ”）、−Ｕ　 （ＣＲ“２）、であり：又は、０〜２であり； ｕ、ＶおよびＷは、０または１である。

さらに好適には、 ＡＩは、ＣＲ’Ｒ蔦゛、ＣＲ’ＳＮＲ’、Ｎ、ＯまたはＳであり：Ａ２は、ＣＲ ”Ｒ”、ＮＲ２またはＣＲ２であり：Ａ３は、ＣＲ”Ｒ”であり。

Ａ４は、ＣＲ’Ｒ”、ＣＲ’、ＮＲ’、またはＮ＝であり。

Ａ５は、ＣＲ５Ｒ”、ＣＲ５、ＮＲ５、ＮＳＯであり：１）ＩおよびＤ４は、Ｃ ＨＴｔ’＋す；Ｄ２またはＤ３は、ＣＲ’であり： Ｒ２またはＲ４は、Ｒであり： Ｒ３，ＲＦおよびＲｊＲ５’は、＝Ｃまたは、Ｒ”、Ｈであり：Ｒ６は、Ｗ　（ ＣＲ’２）、　Ｚ−（ＣＲ’Ｒ”）、−Ｕである。

好適には、（ＣＲ’Ｒ”）、Ｕ　（ＣＲ’２）、Ｖは、Ｃ０ＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ 。

ＣＨ（ＮＲ’Ｒ”）ＣＯＮＨ，ＣＨ２Ｃ０ＮＨ，Ｃ０ＮＲ″ＣＨ２、Ｃ０ＮＨＣ Ｈ２、ＣＨ２Ｃ０ＮＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ２、Ｃ０ＮＨＣＨＲ’ＣＨ２、ｃＨ，ＮＨ ＣＯ□ＣＨ７、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　ＨＣＯ２、Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ０５ＣＯＮＨＣＨ ２ＣＨＯＨ。

ＣＨ＝ＣＨＣ０ＮＨ，ＮＨＣＯ２ＣＨ＝ＣＨ５Ｓ０２ＮＲ’ＣＨＲ’ＣＨ２また はＣＨ＝ＣＨである。

代表的な本発明化合物は、各式（Ｉ［）〜（■）：（ＩＩ）　（エエエ）　（工 Ｖ） ｆＶ）　（ＶＩ）　ｆＶＩＩｌ または　（Ｖ工ＩＩ）　で示される。

好まシ＜ハ、Ａ’は、ＣＨ２、ＣＨＳＮＲ”、Ｎ＊たはｓＴあり；Ａ”は、ＣＲ ”またはＣＲ２Ｒ”であり、Ａ３は、ＣＲ’Ｒ”であり、Ａ４は、ＣＲ’Ｒ”ま たはＮＲ４であり、Ａｓは、ＣＲ５Ｒ’°である。

好ましくは、Ｒ１および／またはＲ１’は、Ｉ］である。

好ましくは、Ｒ２は、Ｒ７，７ＣＨ，Ｒフまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ７である。さ らに好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ”である。最も好ましくは、Ｒフは、Ｃ０ ２Ｈである。

好ましくは、Ｒ３およびＲ３°は、＝Ｃである。

好ましくは、Ｒ４は、ＨＳＣｌ−４アルキル−Ａｒまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ Ｈである。

好ましくは、Ｒ５およびＲ５’は、Ｈである。

好ましくは、（ＣＲ’Ｒ”）、−Ｕ−（ＣＲ’ｚ）−は、ＣＨＩＮＨＣＯ。

ＣＨ，Ｃ０ＮＨＳＣＨ（ＮＲ’Ｒ”）ＣＯＮＨＳＣＯＮＨまたはＮＨＣＯである 。

好ましくは、Ｚは、フェニルまたは（ＣＨＩ）、である。

好ましくは、Ｗは、Ｒ″Ｒ’Ｎ−１Ｒ”Ｒ’ＮＣ（＝ＮＨ）またはＲ″Ｒ’ＮＣ （＝ＮＲ’）ＮＲ’−または■であり、ここで、ＲｏおよびＲ”は、Ｈであるの が好ましい。

最も好ましくは、Ｒ６は、 好ましい化合物の１つのグループでは、Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２は、ＣＨ２ＣＯ ２Ｈであり、　Ｒ３，Ｒ３’は、＝ＣまたはＨ，Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１−４ア ルキル−Ａｒであり、Ｚは、フェニルまたは（ＣＨ，）、であり二Ｗは、８２Ｎ −１８２ＮＣ（＝ＮＨ）−またはＨｚＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり。

（ＣＲ’Ｒ”）、−Ｕ−（ＣＲ”２）、Ｖは、ＣＨ２ＮＨＣＯ，ＣＨ（ＮＲ’Ｒ ”）ＣＯＮＨ。

ＣＯＮ　Ｈ、Ｎ　（ＣＩ（３）　ＣＯまたはＮＨＣＯである。

本発明の特定の具体例は、以下のものである７−［［［４−（アミノイミノメチ ル）フェニル］カルボニル］−アミノ］−２−メチル−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾノア セビン。

７−［［［４ベアミ、ノイミノメチル）フェニルコカルボニル］−アミノ］−２ −メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン・トリフルオロ酢酸塩；７−［［［４−（アミノイ ミノメチル）フェニル］−カルボニル〕アミノ］−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル； （Ｒ，５）−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］ −アミノ］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テト ラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾンアゼピン−２−酢酸；７−［［［４−（アミ ノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸シクロヘキシル； ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミン］−３− オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸。

７−［（Ｎ″メチルＮ’アセチル−アルギニル）アミノ］−１，３，４，５−テ トラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸：７−［ ［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルコアミノ］−４−フェニ ルエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２８−１，４−ベンゾジアゼピン− ５−オン−２−酢酸： １−アセチル−４−フェニルエチル−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フ ェニル］−カルボニル］アミノコ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−５−オン−２−酢酸： （Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−カル ボニルコー４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３− オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸：（Ｒ，５）−７−［［［ ４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］−アミノ］−１−メチル −３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ− ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸：（Ｒ，５）−８−［［［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］アミノ〕−カルボニル］ｉ、、２，４．５−テト ラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２＝酢酸・二塩酸塩；（Ｒ，５）−８−［［［４−（アミノイミノメ チル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３ −オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸・トリフルオロ酢酸塩ニア−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル ］カルボニル］−アミノ］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−４−プロパン酸： （Ｒ，Ｓ）−［’ｌ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミ刈−カル ポニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，、３，４，５−テトラヒドロ−３ −オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，５）−８−［［ ［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミ刈−１，３，４， ５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−酢酸。

（Ｒ，Ｓ）−［７−［［［１（アミツメデル）フェニル］メチル］−アミノ］カ ルボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３ −オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸：（Ｒ，５）−８−［［ ［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−アミノ〕カルボニル］−テトラヒド ロ−１−ベンゾアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−７−［［４−（アミノイミノ メチル）ベンゾイルコアミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ− ４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−２−酢酸。

（Ｒ，Ｓ）−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２、３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノコ−２， ３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−８−［［４−（アミノイミノメチル）−ベンゾイル］アミノ］−２ ，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−２−ベンゾ アゼピン−４−酢酸； ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニルコカルボニル］−アミノ］−３ −オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ４−プロパン酸； ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−１， ２−デヒドロ−３，５−デヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−４−酢酸： （Ｒ，Ｓ）−［７−［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−アミノ］カル ボニル］−４−（２−フェネチル）−３−オキソ−１，３，４，５−テトラヒド ロ−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，５）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−メチルアミノ ］カルボニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−２＝酢酸；（Ｒ，Ｓ）−［８ −［［４−（アミノイミノメチル）フェニルコーアミノ］カルボニル］１−（２ −フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１゜４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸： （Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−力ルボニル］ アミノ］＝１−メチル−４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５ −テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−［ ８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−４− （２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１゜ ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−［８−［［［４−（アミノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニ ル］−１゜３、４．５−テトラヒドロ−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル ）−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸： （Ｒ，Ｓ）−［８−［［［４−（アミノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニ ル］−１゜３、４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル ）−２８−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−［８−［［［３−（アミノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニ ル］−１゜３、４．５−テトラヒドロ−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル ）−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸：および（Ｒ，Ｓ）−［８−［ ［［３−（アミノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニル］−１゜３、４．５ −テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２８−１゜４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸。

好ましい本発明化合物は、以下のものである：（Ｒ，５）−７〜［［［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］−カルボニルコーアミノ］−３−オキソ−４−（ ２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸：（Ｒ，５）−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フ ェニル］−カルボニル］−アミノ］−１−メチル−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２８−１，４−ベンゾンアゼピ ン−２−酢酸；（Ｒ，５）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］ アミノ］−カルボニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（ ２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸・二塩酸塩 ；（Ｒ，５）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル 〕アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸・トリフルオロ酢酸塩； （Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−カル ボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３− オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸。

（Ｒ，Ｓ）−７−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルコアミノ］−１， ３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，５）−８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルコアミノ］−２， ３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸；および （Ｒ，５）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル−（Ｎ−メチル） アミノコカルボニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２ −フェニルエチル）−１８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸。

前記式（Ｉ）の定義において、ＡＩ、ＡＳのうちの１個だけまたは２個がＲによ って置換されており、Ｄ１〜Ｄ４のうちの１個だけがＲ６によって置換されてい るのが好ましい。Ｗは、水素結合を行うことができる窒素含有基を表す。好まし くは、Ｗは、塩基性窒素部分である。Ｒ７は、水素結合を形成するか、または金 属とキレート形成することができる非結合電子対を有する基を表す。Ｒ７は、酸 性である。基Ｒ７およびＷ間に、これらの基の間の最適な間隔のために、最短分 子間路による１０〜１５個の介在共有結合が存在するのが好ましく、したがって 、基Ｔ１Ｕ、ＶおよびＺｌならびにｑＳｒ、ｓ、ｕＳｖおよびＷによって表され るアルキルスペーサーが選択される。

本明細書では、ペプチドおよび化学技術分野において一般に使用される略語およ び記号を使用して本発明化合物を記載する。一般に、アミノ酸略語は、ユーロピ アン・ジャーナル・オン・バイオケミストリー（Ｅ　ｕｒ、　Ｊ　、　Ｂ　ｉｏ ｃｈｅｍ、　）、１５８．９　（１９８４）に記載のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ・ジヨ イント・コミッション・オン・バイオケミカル・ノウメンクレイチャー（ＩＵＰ ＡＣ−ＴＵＢ　ＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に従う。

Ａｒｇは、アルギニンを表し、ＭｅＡｒｇは、Ｎ“−メチル−アルギニンを表し 、ＨＡｒｇは、ホモアルギニンを表し、ＮＡｒｇは、ノルアルギニンを表し、（ Ｍｅ２）Ａｒｇは、Ｎ’、Ｎ”−ジメチルアルギニンを表し、（Ｅｈ）Ａｒｇは 、Ｎ’、Ｎ”−ジエチルアルギニンを表し、Ｏｒｎは、オルニチンを表す。これ らの残基は、置換基Ｒ６の好適な成分である。これらのアミノ酸のＮ１−置換誘 導体も、本発明において有用である。α−置換誘導体の代表的な製造方法は、本 明細書中に引用記載するＵ、Ｓ、Ｐ　４，６８７．７５８、チュン（Ｃｈｅｕｎ ｇ）ら、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ　、　 Ｃｈｅｗ、　）、５５．９０６　（１９７７）；７リーデインガー（Ｆ　ｒｅｉ ｄｉｎｇｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ａ、　）、４８．７７、（１９８２）；およびシャマン（Ｓ 　ｈｕｍａｎ）ら、ペプタイディズ：ブロソーディングズ・オブ・ザ・セブンス ・アメリカン・ヘフタイド・シンポ’）ラム（ＰＥＰＴＩＤＥＳ：　ＰＲＯＣＥ ＥＤＩＮＧＳ　ＯＦ　ＴＨＥ　７Ｔｔｌ　ＡＭＥＲＩＣＡＮＰＥＰＴＩＤＥ　Ｓ ＹＭＰＯ３ＩＵＭ）、リッチ、ディ（Ｒｉｃｈ、　Ｄ、　）、グロス、イー（Ｇ ｒｏｓｓ、　Ｅ、　）編、ピアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、イリノイ州ロックフォード、６１７　（１９８１）に 開示されている。

本明細書で使用する場合、Ｃ３−４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味す る。

Ｃｌ−Ｓアルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチルならびにヘキシルおよびその単純脂肪族異性体を含む。ｃｏ−、アルキル およびＣ８−６アルキルは、さらに、アルキル基が存在する必要が全くないこと （例えば、共有結合が存在すること）を示す。

本明細書で使用する場合、Ｃ２−６アルケニルは、炭素−炭素単結合が炭素−単 二重結合に置き換えられる炭素２〜６個のアルキル基を意味する。Ｃ２−６アル ケニルとしては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、■−ブテン、２−ブ テン、イソブチンならびにいくつかの異性体ペンテンおよびヘキセンが挙げられ る。

ノスおよびトランス異性体は、共に含まれる。

Ｃ２−６アルキニルは、１個の炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に置き換 えられる炭素２〜６個のアルキル基を意味する。Ｃ２−６アルキニルとしては、 アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチ ンならびにペンチンおよびヘキシンの単純異性体が挙げられる。

Ｃ８−４オキソアルキルは、ＣＨ，基がＣ（０）またはカルボニル基に置き換え られる炭素４個までのアルキル基を表す。置換ホルミル基、アセチル基、１−プ ロパナール基、２−プロパノン基、３−プロパナール基、２−ブタノン基、３− ブタノン基、１−および４−ブタナール基が代表的である。Ｃ８−６オキソアル キルは、さらに、カルボニル基に置き換えられた、炭素５個または６個の、より 高い類似体および異性体を含む。Ｃ３−６オキソアルケニルおよびＣ３−、オキ ソアルキニルは、ＣＨ，基がＣ（０）基に置き換えられているＣ３−、アルケニ ルまたはＣト−アルキニル基を表す。Ｃ３−４オキソアルケニルとしては、１− オキソ−２−プロペニル、３−オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテ ニルなどが挙げられる。

Ｒ１１などの、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ！−６アルケニル、Ｃ１−６フルキニルま たはＣｌ−６オキソアルキル基上の置換基は、安定な構造を生じ、かつ、慣用の 合成技術によって入手可能ないずれの炭素原子上にあってもよい。

Ｑ　Ｃｌ−ｓアルキルは、いずれかの位置で炭素−水素結合が炭素−Ｑ結合に置 き換えられているＣｌ−６アルキル基を表す。Ｑ　Ｃｘ−ａアルケニルおよびＱ 　Ｃｚ−ａアルキニルは、Ｃｍ−８アルケニルおよびＣ２−６アルキニルに関す ると同様の意味を有する。

本明細書で使用する場合、Ａｒまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、 または１〜３個のＲ目基によって置換されているフェニルもしくはナフチルを意 味する。特に、Ｒ１１は、０１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｌ−４ア ルクチオ（ａｌｋｔｈｉｏ）、トリフルオロアルキル、ＯＨ，Ｃｌ５Ｂｒまたは Ｉである。

Ｈｅｔまたはへテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され る１個〜３個のへテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい５員も しくは６員の芳香族環、９員もしくは１０員の芳香族環を示し、これらは、安定 であり、かつ、慣用の化学合成法によって入手可能である。複素環は、イミダゾ ール、ベンゾイミダゾール、ビロール、インドール、ピリジニル、キノリン、ベ ンゾフリル、フリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェンまたはチオフェンであ る。化学合成法によって入手可能かつ安定なＨｅｔ環上の、Ｒ１１から選択され るような、３個までの置換基の可能な組合せは、本発明の範囲内である。

Ｃ３−７シクロアルキルは、不飽和炭素−炭素結合を２個まで含有していてもよ い、炭素原子３〜７個の、所望により置換されていてもよい炭素理系を表す。典 型的なＣ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへキセニルおよびシクロへブ チルである。慣用の化学合成法によって入手可能かつ安定なシクロアルキル環上 の、Ｒ”から選択されるような、３個までの置換基のいずれの組合せも、本発明 の範囲内である。

本明細書に記載する場合の可能な置換７員環は、（ｉ）ＲまたはＲｚなどの置換 基を５個まで有し、該置換基が、安定な構造を生じるいずれかの原子またはへテ ロ原子上にあり：（ｉｆ）Ｎ、　ＯおよびＳからなる群から選択されたベテロ原 子を２個まで含有し、該ＳおよびＮが所望により酸化されていてもよく、（ｆｉ ）安定であり、かつ、隣接環炭素原子２個を介してフェニル、ピリジル、ピラジ ニル、ピリダンニルまたはピリミジニル環と縮合した形態で化学技術分野におけ る当業者によって合成される、いずれかの飽和または不飽和７員環である。典型 的な可能な７員環は、シクロへブタン、チェピン、オキサピン、アゼピン、ジア ゼピン、チアゼピン、オキサゼピン、ジオキセビン、オキサチェピンおよびジチ ェピンの一般的な飽和および不飽和環である。

本明細書に記載する場合の可能な置換６員環は、（ｉ　）Ｒ’およびＲ”から選 択されるような置換基１〜３個を有し、（ｎ）所望により窒素原子を２個まで含 有していてもよく、（ｆｔｉ）隣接炭素原子２ｍを介して可能な置換７員環と縮 合し、（ｙ）安定であり、かつ、化学技術分野における当業者によって製造され る、不飽和（例えば、芳香族）６員環である。典型的な可能な６員環は、フェニ ル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル環である。可能な ６員環および７員環の組合せによって形成された代表的な二環式環は、以下のも のである１、２−ベンゾ−１−シクロヘブテン、１．２−ベンゾ−１，３−シク ロへブタジェンおよび１．２−ベンゾ−１，４−シクロへブタジェン化合物；１ −１２−および３−ベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾアゼピンおよびテトラヒド ロベンゾアゼピン化合物；　１．２−１１．３−１１．４−１１．５−１２，３ −および２，４−ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピンおよびテトラヒ ドロベンゾジアゼピン化合物；１，２−１１，３−１１，４−１１，５−１２， １−１２，３−１２，４−１２．５−１３．１−１３．２−および４．１−ベン ゾオキサゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピンおよびテトラベンゾオキサゼピン 化合物；　１．２−１１．３−１１．４−１１，５−１２，１−１２，３−１２ ，４−１２．５−１３，１−１３，２−および４，１−ベンゾチアゼピン、ジヒ ドロベンゾチアゼピンおよびテトラヒドロベンゾチアゼピン化合物：および他の 同様の安定な飽和および不飽和ピリダジニル、ビラジアゼピン、ピリダジン−ア ゼピン、ピリミジンアゼピン、モノ−およびジ−オキソ−（例えば、スルホキシ ル、スルホニル）ベンゾチアゼピン、ペンゾジオキセピンおよびベンゾオキサチ ェピン化合物。フェニルは、好ましい可能な６員環であり、ジーまたはテトラヒ ドロアゼピン、ジアゼピン、チアゼピンおよびオキサアゼピンは、好ましい可能 な７員環である。

ＡＩ＋Ａ５について、ＣＲ’Ｒ”〜ＣＲ’Ｒ’およびＮＲＩ−ＮＲ３は、Ｒ１／ Ｒ１’、Ｒ２／Ｒ２°、Ｒ”／Ｒ３°、Ｒ’／Ｒ’°およびＲ’／Ｒ５°が環に 対して二重結合した置換基エキソ（例えば、＝０またはアルキレン側鎖）を表す 場合に、ＣＲＩＲＩ“〜ＣＲ６Ｒ５”がｓ　ｐ　２炭素原子をも表すことを除け ば、各々、隣接環原子と単結合する飽和ｓ　ｐ　３炭素および窒素原子であると 思われる。さらに、ＡＩ、Ａ５について、ＣＲＩ〜ＣＲ５およびＮは、かかる配 置が安定な化合物を生じることを条件として、環内二重結合によって環の隣接原 子に結合する不飽和ｓ　ｐ　２炭素または窒素原子を表すと思われる。

本明細書で使用する場合、■は、窒素原子を３個まで含有するか、または窒素原 子１個ならびに酸素および硫黄から選択されるペテロ原子を含有する安定な飽和 または不飽和の５−１６−または７−員の単環式環であり、かつ、安定な構造を 生じるいずれかの原子上で置換されていてもよい窒素複素環を示す。代表的な■ は、ピ岨ノン、ピロリジン、イミダゾール、イミダシリン、イミダゾリジン、ピ ラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、 ピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−アゼピ ンである。特に、■は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピリジ ニルである。

本明細書で記載される場合、ＡＡは、アミノ酸が天然アミノ酸またはベニジルア ミンのいずれかである、所望により保護されていてもよいカルボキシル基を有す るアミノ酸である。非保護カルボキシル基は、遊離カルボン酸の基である。カル ボキシルに対する保護基は、例えば、カルボキシ基のＯＨがＲ＠によって置換さ れている場合には、形成されるエステルまたはアミドである。

Ｃ（０）は、酸素と二重結合した炭素（例えば、カルボニル）を示し、Ｃ（Ｓ） は、硫黄と二重結合した炭素（例えば、チオカルボニル）を示す。

ｔ−Ｂｕは、第三ブチル残基を表し、Ｂｏｃは、ｔ−プチルオキシカルボニル残 基を表し、Ｆ　ｍｏｃは、フルオレニルメトキ７カルポニル残基を表し、ｐｈは 、フェニル残基を表し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル残基を表し、Ｂｒ Ｚは、〇−プロモベンジルオキシカルボニル残基を表し、ＣＩＺは、０−クロロ ベンジルオキソカルボニル残基を表し、Ｂｚｌは、ベンジル残基を表し、４−Ｍ Ｂｚｌは、４−メチルベンジル残基を表し、Ｍｅは、メチルを表し、Ｅｔは、エ チルを表し、Ａｃは、アセチルを表し、Ａｌｋは、Ｃ１−４アルキルを表し、Ｎ ｐｈは、１−または２−ナフチルを表し、ｃＨｅｘは、ノクロヘキシルを表す。

ＭｅＡｒｇは、Ｎ“−メチルアルギニンである。

ＤＣＣは、ジシクロへキンルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰは、ジメチルアミ ノピリジンを表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣは 、Ｎ−エヂルーＮ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを表す。ＨＯ Ｂｔは、１−ヒドロキソベンゾトリアゾールを表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフ ランを表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＭＦは、ジメ チルホルムアミドを表し、ＮＢＳは、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを表し、Ｐｄ ／Ｃは、パラジウム−炭触媒を表し、ＰＰＡは、１−プロパンホスホン酸環状無 水物を表し、ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリル＝アジドを表し、ＢＯＰは、ベ ンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ ヘキサフルオロリン化物塩を表し、ＨＦは、フッ化水素酸を表し、ＴＥＡは、ト リエチルアミンを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣは、クロロ クロム酸ピリジニウムを表す。

式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、式（ＩＸ）で示される化合物を式（Ｘ） で示される化合物と反応させ・ ［式中、Ｄ’−Ｄ’およびＡｌ−ＡｓＸ１よびＲ”は、式（１）ＩＩニオｉ：ｔ 　ル定義ト同１：。

であり、いずれの反応性官能基も保護されており：ＬＩおよびＬｌは、反応Ｌテ （ＣＲ’Ｒ”）、Ｕ　（ＣＲ’２）、Ｖ　Ｐ＝合ヲ形成することができる官能基 であり； Ｒ６”は、Ｗ−（ＣＲ’　２）−Ｚ−およびＬｌと結合する（ＣＲ’　Ｒ”）、 Ｕ　（ＣＲ’　２）、Ｖ−基のいずれかの部分であり、いずれの反応性官能基も 保護されている］。

次いで、いずれの保護基も除去し、所望により医薬的に許容される塩を形成する ことによって製造される。

ＬｌおよびＬｌの正確な同一性は、形成される結合の部位に依存することは明ら かである。−（ＣＲ’Ｒ”）、−Ｕ−（ＣＲ’２）、−Ｖ−結合の一般的な製造 方法は、例えば、ＥＰ−Ａ　Ｏ３７２４８６およびＥＰ−Ａ　０３８１　０３３ およびＥＰ−Ａ　Ｏ４７８３６３に開示されている（本明細書中に引用記載する ）。

例えば、■がＣ０ＮＨである場合、Ｌｌは、−ＮＨ！であり、Ｌｌは、ＯＨ（酸 の場合）またはＣＩ（酸塩化物の場合）であり、Ｒ６”は、Ｗ−（ＣＲ″２）ｑ −ｚ　（ＣＲ’Ｒ”）、Ｕ　（ＣＲ’ｚ）、Ｃ（０）であり、いずれの官能基も 所望により保護されていてもよい。例えば、Ｒ６”は、（ベンジルオキシカルボ ニル−アミジノ）ベンゾイル−または（Ｎ″−Ｂｏｃ、Ｎ”″”−Ｔｏｓ）アル ギニル−である。ＬｌがＯＨである場合、結合剤を使用する。

同様に、■がＮＨＣＯである場合、Ｌｌは、−Ｃｏ２ＨまたはＣｏ−Ｃｌであり 、Ｌｌは、−ＮＨ２であり、Ｒ６”は、 Ｗ−（ＣＲ’ｚ）ａ−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ”）、−Ｕ−（ＣＲ’２）、−である。例 えば、Ｒ＠”は、（ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）フェニル、（ベンジ ルオキシカルボニルアミノ）メチルベンジル−または６−（ベンジルオキシカル ボニルアミノ）へキシル−である。

ｖがＮＨ３０２である場合、Ｌｌは、５Ｏ２Ｃ１”’Ｃあ’）、Ｌｌは、−Ｎ　 Ｈｔ　テア’）、Ｒ６”は、前記と同じである。Ｖが５ｏ２ＮＨである場合、Ｌ ｌは、−ＮＨ２であり、Ｌｌは、５Ｏ２Ｃ１である。かかるスルホニルクロリド の製造方法は、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、２３．１２５７（１９５８）に開示さねている。

ＶがＣＨ＝　ＣＨである場合、Ｌｌは、−ＣＨｏであり、Ｌｌは、ＣＨ＝Ｐ−Ｐ ｈ３てあり、Ｒ６”は、Ｗ−（ＣＲ’２）、Ｚ　（ＣＲ’Ｒ”）、−Ｕ　（ＣＲ ’２）、−である。

ＶがＣＨ２ＣＨ２である場合は、ＶがＣＨ＝　ＣＨである、好適に保護された化 合物の還元によって得られる。

ＶがＣＨ，０、ＣＨ２ＮまたはＣ＝Ｃである場合は、Ｌｌは、各々、−ＯＨ。

−ＮＨまたは−ＣＥＣであり、Ｌｌは、−Ｂｒであり、Ｒ６−は、Ｗ−（ＣＲ’ ２）、−Ｚ−（ＣＲ’ＲＩ°）、−Ｕ−（ＣＲ’　２）、−である。例えば、Ｒ ６”は、（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−メチルベンジル−または２−（ Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−エチルである。同様に、Ｕまたは■がＯＣ Ｈ１、ＮＲ’ＣＨ２またはＣ＝Ｃである場合、Ｌｌは、−ＣＨ２Ｂｒてあり、Ｌ ｌは、各々、−Ｃ１１、−Ｎ　Ｔ（または−ＣＥＣである。

ＶがＣＨＯＨＣＨ＊である化合物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー（Ｊ　、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　）、５４．１３５４　（１９８９）！、： 開示されティる方法に従って、ＶがＣＨ＝ＣＨである、好適に保護された化合物 から製造される。

ＶがＣＨ，ＣＨＯＨである化合物は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌ ｅｔｔ、　）、３Ｌ　２３１　（１９９０）に開示されているように、ヒドロホ ウ素化および塩基性酸化によって、■がＣＨ＝ＣＨである、好適に保護された化 合物から得られる。

ＡＩ、　ＡＡのうちの２つが窒素である式（ＩＸ）で示される化合物は、ベンゾ ジアゼピンであり、反応式１〜８によって示される一般的な方法によって製造さ れる。

代表的なベンゾジアゼピンの製造方法は、当該技術分野でよく知られている［例 えば、ハイネス（Ｈｙｎｅｓ）ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ ミストリー（Ｊ、Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｗ、）、１９８８．２５．１１７３；７ラー （Ｍｕｌｌｅｒ）　ら、ヘルベチ力・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｅｔａ 、　Ａｃｔａ、　）、１９８２．６５．２１１８：モリ（Ｍｏｒｉ）ら、ヘテロ サイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９８１．１６．１４９１］。該反 応式では、Ｒ１”’〜Ｒ？”は、Ｒ１−Ｒ７またはその好適な前駆体を示し、い ずれの官能基も当該技術分野で知られているように保護されている。

反応式１は、ＸｌがＨであり、Ｘ２が一〇である化合物の製造方法を提供する。

一般に、該合成は、５−ニトロ−２−ハローベンゾニトリルで開始される。式Ｈ ２Ｎ　ＣＨＲ”　ＣＯｔ　Ｒ’　［式中、Ｒ９は、カルボキシ保護基を表す］で 示されるアミンとの縮合によって、置換基Ｒ２を導入する。パラジウム−炭触媒 での水素添加によるようなニトロ基の選択的還元および保護によって対応する芳 香族アミンを得る。ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下でラネー・ニッケ ルによるようなシアノ基の還元によって、分子内環化を誘導して、１．４−ベン ゾアゼピン理系を形成する。芳香族アミノ基の脱保護、次いで、Ｒ４’−ＯＨな どの適切な酸との結合によって、塩基性置換−３−オキシー１．２．４．５−テ トラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾアゼピン生成物を得る。例えば、アミノ基ま たはカルボキシル基の保護基は、当該技術分野で公知の方法によって選択的に除 去される。３−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾアゼピンは、 緩酸化によって、例えば、該化合物の溶液に空気流を通すことによって、または 、二酸化マンガンで該溶液を処理することによって、製造される。かかる７−ア ミノ−１，４−ベンゾジアゼピン化合物を塩基で処理することによって、脱カル ボキシル化が行われ、ベンジルエステルは、Ｒ７がｃｏｔＨである場合に好まし い保護基である。

反応式２は、Ｒ３およびＲ３°が＝Ｏである化合物の別の製造方法を提供する。

一般に、該製造は、２−クロロ−５−二トローベンズアルデヒドまたは２−クロ ロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒドなどの適切に置換されたニトロ、ハローベン ズアルデヒドで開始される。置換アミンＲ４”−ＮＨ２による還元アミノ化によ って、買換基Ｒ４を導入する。該アミンの、Ｂ　ｏｅ　Ｎ　ＨＣＨＲ””ＣＯ， Ｈなどの好適に置換された保護アミノ酸によるアシル化／結合を使用して、該分 子中に置換基Ｒ２を導入する。Ｂｏｃ−保護基の場合の酸による処理などによる アミノ酸のアミノ基の脱保護によって核性アミノ基が得られる。塩基の存在下で の加熱によって、遊離アミノ基を誘導して、ニトロ−フェニル核のハロ基を置換 することによって分子内環化が行われ、これによって、１．４ペンゾジアゼビニ ル環構造を形成する。例えば、好適な触媒での水素添加によって、該芳香族ニト ロ基をアミンに還元し、アニリノアミンを好適な保護カルボン酸Ｒ６”−ＯＨま たは活性化カルボン酸とアシル化／結合し、次いで、いずれの保護基も除去して 製造を完了する。

前記の通り、緩酸化によって、３Ｈ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾアゼピ ン核を有する化合物が得られる。

反応式１ 存ＩＩ　Ｒ’°峠−（（：ｂｚ−アミジノ）ベンゾイルＲ’−１）−（アミジノ ）ベンゾイルアミノ反応式２ 反応式３ 反応式４ 反応式５ 反応式〇 反応式７ 反応式８ Ｒ’　ｗ　ｐ−アミノノーベンゾイルアミノ反応式１０ ％式％ ＮＲ４であり、ＡＳがＣＲ５Ｒ６’Ｔあり；　Ｒ”お、及びＲ’がＲ”ｌはＲｒ あり：　ＬｌがＣＨＯ，ＣＯ，Ｒ’、ＣＨ，−ＴまたハＮＲ’Ｒ”Ｔ”あり、Ｔ がＯＨ，ＮＨＲ”、ＣＩ、ＢｒまたはＩである式（ＩＸ）で示される１、４−ベ ンゾジアゼピン化合物である。特許、Ｄ”＊たｌｔＤ’がＣ−Ｌ’ｔ’あり、Ｒ １がＨ，Ｃ１−ａ７Ｊｖ＋ル、Ｃｌ−４オキソアルキルであり、ＲｚおよびＲ４ がＣＨ，Ｃｏ、Ｒ’またはＱ　Ｃｌ−ｓアルキルであり、Ｒ３／　Ｒ３′および Ｒ’／Ｒ５’がＨ，Ｈまたは＝Ｏである化合物が有用である。

本明細書で使用する場合、結合剤は、ペプチド結合を形成するために使用する試 薬を示す。典型的な結合方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステル ならびにハロゲン化アシルを使用する。ＥＤＣ，ＤＣＣ，ＤＰＰＡ、ＰＰＡ。

ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリル などの試薬が典型的である。

ペプチド結合を形成するための結合方法は、一般に当技術分野によ（知られてい る。一般的に、ボダンスキー（Ｂ　ｏｄａｎｓｋｙ）ら、ザ・プラクティス・オ ブ・ベブタイド・／ンセシス（ＴＨＥ　ＰＲＡＣＴＩＣＥ　ＯＦ　ＰＥＰＴＩＤ Ｅ　５ＹＮＴＨＥＳＩＳ）、スブリンゲルーフエルラーク（Ｓ　ｐｒｉｎｇｅｒ 　−Ｖｅｒｌａｇ）、ベルリン、１９８４、アリ（Ａｌｉ）ら、ジャーナル・オ ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２９． ９８４　（１９８６）およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、３０．２２９１　（１９８７）によって開示された ペプチド合成方法は、一般に、当該技術を例証しており、本明細書中に引用記載 する。

アミドまたはペプチド結合形成のための液相合成法は、アミド結合を形成するた めに使用する慣用の方法を使用して行われる。典型的には、所望により、１−ヒ ドロキノベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭ ＡＰ）などの触媒の存在下で、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ Ｃ）などの好適なカルボジイミド結合剤を使用して、アミンまたはアニリンを、 その遊離アミノ基を介して、適切なカルボン酸基質と結合する。好適に保護され た酸基質の遊離力ルボキノルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物の 形成、所望により塩基の存在下での、好適に保護されたアミンの遊離アミンとの 次なる反応などの他の方法も好適である。例えば、保護されたＢｏｃ−アミノ酸 またはＣｂｚ−アミジノ安息香酸を、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ ＴＨＥ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキ ルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、「活性化無水 物」を形成し、次いで、これを、第２保護アミノ酸またはアニリンの遊離アミン と反応させる。

式（Ｘ）で示される化合物は、市販の入手可能な物質から当該技術分野で知られ ている慣用の方法によって製造される。Ｗは、一般に、所望によりアルキル鎖を 介していてもよい、Ｚに結合した塩基性官能基であり、Ｒ６の合成の間じゅう保 護サレテイルカ、マタｌ；に−（ＣＲ’　Ｒ１０）、−Ｕ−（ＣＲ’　２）、− Ｖ−結合を形成した後に分子中に導入される。例えば、Ｗが好適に置換されたＲ ’Ｒ″Ｎ−１Ｒ″Ｒ’ＮＣ（＝ＮＲ’）、Ｒ’２ＮＣＲ”）Ｃ＝Ｎ−１Ｒ″Ｎ＝ （Ｒ１”）Ｃ−ＮＲ−−１Ｒ’２ＮＣＲ’２Ｎ）Ｃ＝Ｎ−またはＲ″Ｒ’Ｎ（Ｒ ’Ｎ＝）Ｃ−ＮＲ’である式（Ｘ）または式（Ｉ）で示される化合物は、ＥＰ− Ａ　Ｏ３７２４８６、ＥＰ−Ａ　Ｏ３８１０３３またはＥＰ−Ａ　０　４７８　 ３６３に開示されている方法（本明細書中に引用記載する）を含む慣用の方法に よって製造される。

Ｗが■である式（Ｘ）で示される化合物は、とりわけ、ＥＰ−Ａ　Ｏ４７８３６ ３に記載の方法によって製造される。

ＷがＲ’！Ｎ（Ｒ’２Ｎ）Ｃ＝Ｎ　Ｘ−またはＲ″Ｒ’Ｎ（Ｒ’Ｎ＝）Ｃ−ＮＲ ’−Ｘ−であり、Ｘが０である化合物は、とりわけ、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩａ、　）、５１．５０４７ 　（１９８６）に記載の方法によって製造される。

ＷカＲ’２ＮＣＲ’２Ｎ）Ｃ＝Ｎ　Ｘ　ｔタハＲ″Ｒ’Ｎ（Ｒ’Ｎ＝）Ｃ−ＮＲ ’　−Ｘ−であり、Ｘｉ）＜Ｎ＝ＣＲ’Ｔある化合物は、とりわけ、ＵＳＰ　３ ，７１４，２５３およびユーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ ストリー−シミー・セラビューティク（Ｅｕｒ、　Ｊ　、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩ ｌｌ、　−Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　）、２０，２５　（１９８５）に記載の方 法によって製造される。

ＷがＲ’ｚＮ（Ｒ’ｚＮ）Ｃ＝Ｎ　Ｘ−またはＲ″Ｒ’ＮＣＲ’Ｎ＝）Ｃ−ＮＲ ’−Ｘ−であり、ＸがＣ（０）である化合物は、とりわけ、ＵＳＰ　３，７１４ ，２５３およびカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ 、Ｃｈｅｔ）、４３．３１０３　（１９６５）に記載の方法によって製造される 。

ＷがＲ’ＯＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）−である化合物は、とりわけ、ジャーナル・オ ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｗ、　）、 １６．１０６３　（１９７９）またはジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ ケミストリー（Ｊ　、　Ｈｅｔ。

ＣｈｅＩｌｌ、）、２６．１２５　（１９８９）に記載の方法によって製造され る。

ＷがＲ’２ＮＲ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−である化合物は、シンセシス（Ｓ　ｙｎ、 　）、５８３（１９７４）に記載の方法を含む慣用の方法によって製造される。

ＷがＲ’Ｒ″ＮＲ’Ｎ−である化合物は、とりわけ、ジャーナル・フユール・プ ラクティンｉ’ヒエミー（Ｊ　、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｗ、　）、３６．２９ 　（１９６７）に記載の方法によって製造される。

ＷがＲ’Ｒ″ＮＲ’ＮＧＯ−である化合物は、とりわけ、ブリチン・オブ・ケミ カル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Ｂ　ｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、 　Ｊ　ｐｎ、　）、４３．２２５７　（１９７０）に記載の方法によって製造さ れる。

ＷがＲ″Ｒ’ＮＣ（＝ＮＲ’）Ｙであり、ＹがＳである化合物は、とりわけ、ケ ミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、　）、１３７９　（１９８６） に記載の方法によって？８！造される。

ＷがＲ″Ｒ’ＮＣ（＝ＮＲ’）Ｙであり、ＹがＯである式（Ｘ）または式（Ｉ） で示される化合物は、日本特許２０２２７５１に記載の方法を含む慣用の方法に よって製造される。

各合成断片の側鎖の反応性官能基は、当該技術分野で知られているように保護さ れるのが好適である。好適な保護基は、グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、プロテク ティブ・グループズ・イン・オーカニツク・ケミストリー（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶ Ｅ　ＧＲＯＵＰＳ　ｌＮ０ＲＧＡＮＩＣＣ）ＩＥＭＩｓＴＲＹ）、ノヨン・ウイ リイ’アンド・サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ）、ニューヨ ーク、１９８１に開示されている。例えば、Ｂｏｃ、　Ｃｂｚ、フタロイルまた はＦ　！ＩＯｃ基は、アミノまたはアミジノ基の保護に使用される。Ｂｏｃ基は 、一般に、α−アミノ基の保護に好ましい。ｔ−ＢｕＳｃＨｅｘまたはベンジル エステルは、側鎖カルボキシルの保護に使用される。ベンジル基または好適に置 換されたベンジル基（例えば、４−メトキシ−ベンジルまたは２．４−ジメトキ シ−ベンジル）は、メルカプト基またはヒドロキシル基を保護するために使用さ れる。トシル基は、イミダゾリル基の保護に使用され、トシルまたはニトロ基は 、グアニジノ基の保護に使用される。好適に置換されたカルボベンジルオキシ基 またはベンジル基は、ヒドロキシル基またはアミノ基のために使用される。カル ボベンジルオキシまたはベンジル保護基の好適な置換は、クロロ、ブロモ、ニト ロまたはメチルとのオルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を変 えるために使用される。Ｂｏａ基以外について、アミノ基の保護基は、級数処理 によって除去されないものが最も好都合である。これらの保護基は、当該技術分 野で知られているような、接触水素添加、アンモニア水中ナトリウムまたはＨＦ 処理などの方法によって除去される。

特に二環式系の６員環上のアミノ基の修飾は、当該技術分野で一般に知られてい るような、アルキル化、スルホニル化、シアノ化またはアシル化によって行われ る。

ペプチドの酸付加塩は、標準的な方法で、好適な溶媒中、粗化合物および過剰の 、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタン スルホン酸などの酸から製造される。酢酸塩形は、特に有用である。当該化合物 のうちあるものは、許容される内部塩または双性イオンを形成する。カチオン塩 は、過剰の、適切なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドなど のアルカリ試薬で；または適切な有機アミンで、粗化合物を処理することによっ て製造される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋士、Ｍｇ＋十およびＮＨ４＋など のカチオンは、医薬的に許容される塩中に存在するカチオンの詳細な例である。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容される担体からなる医 薬組成物を提供するものである。したがって、式ＣＩ）で示される化合物は、薬 物製造に使用される。前記に従って製造される式（Ｉ）で示される化合物の医薬 組成物は、非経口投与用の溶液剤または凍結乾燥粉末剤として製剤化される。粉 末剤は、使用前に好適な希釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加によっ て再構成される。液体製剤は、緩衝化された等強性水溶液である。好適な希釈剤 の例は、生理食塩液、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリ ウムもしくは酢酸アンモニウム溶液である。かかる製剤は、特に、非経口投与に 好適であるが、経口投与にも使用されるか、または、吹入剤層の計量目盛り付き 投与吸入器もしくはネブライザー中に含有されてもよい。ポリビニルピロリドン 、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、 マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加す るのが望ましい。

別法としては、これらのペプチドは、経口投与用に被包されるか、錠剤化される か、または乳剤もしくはシロップ剤に調製される。医薬的に許容される固体また は液体担体を添加して、組成物を増強もしくは安定化するか、または、組成物を 調製し易くしてもよい。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸ナトリ ウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク 、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体として は、７０ツブ、落花生油、オリーブ油、食塩水および水が挙げられる。該担体と しては、また、単独で、またはワックスを含んだモノステアリン酸グリセリルま たはノステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質も挙げられる。固体担体の使用 量は、様々であるが、投与単位当たり約２ＯＮ９〜約１ｇであるのが好ましい。

医薬調製物は、粉砕、混合、顆粒化、および、所望により錠剤形態のための圧縮 、あるいはゼラチン硬カプセル形態のための粉砕、混合および充填を含む製薬学 の慣用技術に従って調製される。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ 剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる 液体製剤は、直接経口投与されるか、または、ゼラチン軟カプセル中に充填され る。

直腸投与について、本発明のペプチドは、ココアバター、グリセリン、ゼラチン またはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合わせ、次いで、車側に成形され てもよい。

本発明は、式（Ｉ）で示されるペプチドおよび医薬的に許容される担体の体内投 与からなる、哺乳動物、特に、ヒトにおける血小板凝集および凝血形成の阻害方 法を提供するものでもある。かかる治療の適応症としては、急性心筋梗塞（ＡＭ Ｉ）、深静脈血栓、肺塞栓症、解離性動脈瘤、一過性脳虚血（ＴＩＡ）、発作お よび他の梗塞関連（ｒｅｌａｔｅｄ）疾患、ならびに不安定アンギナが挙げられ る。汎発性血管向凝固症候群（Ｄ　Ｉ　Ｃ）、敗血症、手術性もしくは感染性シ ョック、術後性および産後性損傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、常位胎盤早 期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫病などの慢性 または急性の高凝集性（ｈｙｐｅｒ−ａｇｇｒｅｇａｂｉｌｉｔｙ）状態は、か かる治療に反応すると思われる。

さらに、本発明のペプチドは、転移性症状の予防方法、免疫刺激を誘発する真菌 類または細菌性感染の予防または治療方法、ならびに骨吸収が因子である疾患の 予防または治療方法に有用である。

当該ペプチドは、血漿中の薬物濃度が血漿凝集または他のかかる適応症を阻害す るのに充分であるような方法で、患者に経口または非経口投与される。当該ペプ チドを含有する医薬組成物は、患者の状態に矛盾しない方法で、約０．２〜約５ ０１９／７１９の用量で投与される。急性治療については、非経口投与が好まし い。

高凝集性の持続性状態については、水または通常生理食塩水溶液中５％デキスト ロース中の当該ペプチドの静脈内輸液が最も有効であるが、筋肉内ポーラス注射 でも充分である。

血小板凝集性の、慢性であるが、非臨床的状態については、カプセル剤もしくは 錠剤の経口投与、またはポーラス筋肉内注射が好適である。当該ペプチドは、約 ０．４〜約２００１９／ｈｅ／日の合計日用量を達成するように、約０．４〜約 ５０１９／に９の用量で１日１〜４回投与される。

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示されるペプチドおよび繊維素溶解剤の体内投与 からなる、線溶治療の後の動脈または静脈再閉塞阻害方法を提供するものである 。

線溶治療におけるペプチドの投与は、再閉塞を完全に予防するか、または再閉塞 までの時間を延長することが判明した。

本発明に関連して使用する場合、繊維素溶解剤なる語は、直接的または間接的に フィブリン凝塊を溶解させる天然または合成生成物であるいずれの化合物をも意 味する。プラスミノーゲン活性化因子は、よく知られている繊維素溶解剤のグル ープである。有用なプラスミノーゲン活性化因子としては、例えば、アニストレ ブラーゼ（ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロウロキナ ーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲン活性化因 子（ｔＰＡ）、および、化学的に修飾された変異株、あるいは１個もしくはそれ 以上のアミノ酸を付加したか、欠失したか、もしくは、置換した変異株、または １個もしくはそれ以上の機能的ドメインを付加したか、欠失したか、もしくは、 例えば、あるプラスミノーゲン活性化因子の活性部位を他のプラスミノーゲン活 性化因子のフィブリン結合ドメインもしくはフィブリン結合分子と組み合わせる ことによって変性した変異株などの、プラスミノーゲン活性化因子活性を維持す る、その突然変異体、または変異株が挙げられる。他の変異株としては、１個ま たはそれ以上のグリコノル化部位を変性したｔＰＡ分子が挙げられる。プラスミ ノーゲン活性化因子のうち、プラスミノーゲン活性化因子の血清半減期を増加さ せるように成長因子ドメインにおいて生アミノ酸配列を変性したｔＰＡの変異株 が好ましい。ｔＰＡ成長因子変異株は、例えば、フィブリン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ）らによってＥＰ−Ａ　Ｏ２９７５８９に、および、ブラウン（Ｂ　ｒｏｗｎｅ ）らによってＥＰ−Ａ　０２４０３３４に開示されている。他の変異株としては 、本明細書中に引用記載するＥＰｏ　０２８４８９、ＥＰ　Ｏ１５５３８７およ びＥＰ　Ｏ２９７８８２に開示されているものなどのハイブリッド蛋白が挙げら れる。アニストレブラーゼは、本発明における使用に好ましいハイブリッド蛋白 である。繊維素溶解剤は、天然源から単離されてもよいが、一般に、遺伝子工学 の慣用技術によって生成される〇ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびｐＵＫの有用な製剤 は、例えば、本明細書中に引用記載するＥＰ−Ａ　０２１１　５９２、ＥＰ−Ａ 　Ｏ０９２１８２およびＵ、Ｓ。

Ｐ　４．５６８，５４３に開示されている。典型的には、繊維素溶解剤は、ｐＨ ３゜５〜５．５の緩衝化された酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウムまたは アジピン酸ナトリウムもしくはアジピン酸アンモニウムなどの緩衝化等強性水溶 液中で製剤化される。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース 、アラビアゴム、ポリエチレン、グリコール、マンニトールおよび塩化ナトリウ ムなどのさらなる賦形剤を添加することもできる。かかる組成物は、凍結乾燥す ることができる。

当該医薬組成物は、同一容器中で式（Ｉ）で示される化合物および繊維素溶解剤 を共に製剤化してもよいが、異なる容器中での製剤化が好ましい。両薬物が溶液 形態であるとすれば、それらは、同時投与のために輸液／注射系に、または縦列 装置に含有され得る。

かかる治療のための適応症としては、心筋梗塞、深静脈血栓症、肺動脈塞栓症、 発作および他の梗塞関連疾患が挙げられる。当該ペプチドは、ｔＰＡまたは他の 繊維素溶解剤の非経口投与直前、同時、または直後に投与される。再潅流によっ て治療後再閉塞を最大限に阻害した後、充分な期間、ペプチドで処置し続けるの が望ましいことが証明される。ｔＰＡＳＳＫＳＵＫまたはｐＵＫの有効量は、０ ゜５〜５ｍ＋９／ｈ９であり、当該ペプチドの有効量は、約０．１〜２５＋１９ ／＆９である。

阻害剤および繊維素溶解剤の同時または別々の好都合な投与について、ボックス 、カートンまたは他の容器などの単一容器中の、各々、前記非経口投与用阻害剤 の有効量および前記非経口投与用ｔＰＡまたは他の繊維素溶解剤の有効量を有す る個々のボトル、バッグ、バイアルまたは他の容器からなるキットが製造される 。かかるキットは、例えば、所望により凍結乾燥したプラグとしての別々の容器 または同一容器中の両区薬物、および再構成用溶液の容器からなり得る。この変 形例は、使用前に混合させ得る、単一容器の２つのチャンバー中に再構成用溶液 および凍結乾燥プラグを含むことである。かかる装置について、線維素溶解剤お よびペプチドは、２つの８煮に別々にパックされるか、または、粉末として一緒 に凍結乾燥してもよく、単一容器中に提供してもよい。

両薬物が溶液形態で提供される場合、それらは、同時投与用輸液／注射系または 縦列装置に収容され得る。例えば、血小板凝集阻害剤は、静脈内（ｉ、　ｖ、　 ）注射用形態、または第２輸液バツグ中の線維素溶解剤に配管を介して連続して 連結された輸液バッグ中にあってもよい。かかる系を使用して、患者は、ペプチ ド阻害剤の初期ポーラス型注射または輸液を、次いで、線維素溶解剤の輸液を受 けることができる。

本発明化合物の薬理活性は、ＧＰ］ＩｂＩＩ［ａ受容体に対する公知のＲＧＤ− フィブリノーゲン拮抗薬３Ｈ−８Ｋ＆Ｆ　１０７２６０結合阻害能；　ｉｎ　ｖ ｉｔｒｏテノ血小板凝集阻害能、およびｉｎ　ｖｉｖｏでの血栓形成阻害能によ って評価する。

ＲＧＤ媒介ＧＰＩＩｂ−ｍａ結合の阻害ＧＰＵｂ−ｍａの精製 古い洗浄ヒト血小板（赤十字から入手した）１０単位を、３％オクチルゲルコン ド、２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（１）Ｈ７，４）、　］、４０ｍＭ　Ｎａｃｌ 、２ｍＭ　Ｃａ（Ｊ！２中、４℃で２時間、ゆっくりと撹拌することによって溶 解した。溶解物を１．００．０００ｇで１時間遠心した。得られた上清を、２０ ＋＋Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７，４）、１００１Ｍ　ＮａＣ１’！、２ｍ　 Ｍ　Ｃａ　Ｃｌ　２．１％オクチルゲルコンド（緩衝液Ａ）で予備平衡化した５ ＋＋ｆレンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（イー・ワイ・うブズ（Ｅ 、　Ｙ、　Ｌａｂｓ））に付し５た。２時間のインキュベーンジン後、該カラム を冷緩衝液Ａ５Ｑ＋ｕ？で洗浄した。レクチン保持ＧＰＩＩｂ−Ｈａを、１０％ デキス）・ロースを含有する緩衝液Ａで溶離し・た。全ての工程は、４℃で行っ た。得られたＧＰｎｂ−ｍａは、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動によっ て示されるように純度〉９５％であった。

リポソーノ、のＧＰＩＩｂ−ｍａの取込みホスファチジルセリン（７０％）およ びホスファチジルコリン（３０％）の混合物（アバンチ・ポーラ−・リピソズ（ Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏ１ａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ））を、窒素流下、ガラス管の壁に乾 燥した。精製ＧＰＩＩｂ−■ａを最終濃度０　、５１１９／Ｉｌｌに希釈し、蛋 白・リン脂質比１・３（ｗ：ｗ）でリン指貫と混合した。該混合物を再懸濁し、 バス・ソニケータ−（ｂａｔｈ　５ｏｎｉｃａｔｏｒ）中で５分間、音波処理し た。次いで、１２．０００〜１４，０００分子量遮断透析配管を使用して、該混 合物を、１０００倍過剰の５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７，４）、１００ ｍＭ　Ｎａ（Ｊ、２ｍＭＣａＣ４（２回交換）に対して一晩透析した。ＧＰＩＩ ｂ　−Ｉ［［ａ含有リポソームを１２．０００ｇで１５分間遠心し、最終蛋白濃 度的ｌａｇ／ｍｌで透析緩衝液に再懸濁した。該リポソームを、必要とするまで 、−７０℃で貯蔵した。

ＧＰＩＩｂ−ｍａへの競合結合 ＲＧＤ型リガンドとして［３Ｈ］−８Ｋ＆Ｆ−１０７２６０を使用して、間接的 競合結合方法によって、フィブリノーゲン受容体（ＧＰｎｂ−ｍａ）への結合を アッセイした。結合アッセイは、０．２２μ諺の親水性デュラポア（ｄｕｒａｐ ｏｒｅ）膜を使用して、９６ウエル濾板アセンブリー（ミリポア・コーポレイシ ョン（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、マサチューセッツ州ベッ ドフォード）中で行った。

該ウェルを１０μｇ／ｍｌポリリンン（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓ　ｉ ｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、ミズリー州セント・ルイス）０２肩ｌで室 温で１時間予備塗布して、非特異的結合を遮断した。４重に作成した該ウェルに 種々の濃度の非標識ペンザジアサピンを添加した。［３Ｈ］−８Ｋ＆Ｆ−１０７ ２６０を最終濃度４５ｎＭで各ウェルに添加し、次いで、精製した血小板ＧＰｎ ｂ−ＩＩ［ａ含有リポソーム１μ９を添加した。該混合物を室温で１時間インキ ュベートした。ミリポア・フィルトレーンヨン−７二ホールド（Ｍｉｌｉｐｏｒ ｅ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｍａｎｉｆｏｌｄ）を使用して濾過し、次いで、水 冷緩衝液で洗浄して（０，２ｍ１ｌずつで２回）、ＧＰＩＩｂ−ｍａ結合［３Ｈ ］−８Ｋ＆Ｆ−１０７２６０を未結合物と分離した。４０％の効率を持つベック マン・リキッド・ノンチレーンヨンカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ｃｏｕｎｔｅｒ）　（モデル（Ｍｏｄｅｌ）ＬＳ ６８００）中、レディ・ソルブ（Ｒｅａｄｙ　５ｏｌｖｅ）　（ベックマン・イ ンストゥルメンツ（Ｂ　ｅｃｋｍａｎＩ　ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、カリフォル ニア州フラートン）１．５ｍ／中で、フィルター上に残留している結合放射能を 計数した。非特異的結合は、２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測 定され、一様に、試料に添加された合計放射能の０゜１４％未満であった。全て のデータポイントは、４重に行った測定の平均である。

本発明化合物は、約１ｎＭ〜約２０μＭの範囲のＫｉで［３Ｈ］−８Ｋ＆Ｆ　１ ０７２６０結合を阻害する。好ましい化合物は、６０％Ｍ未満のＫｉを有する。

血小板凝集の阻害 試験を受けていない成体雑種イヌから血液を回収した（凝固を防止するためにク エン酸塩添加した）。室温で１０分間、１５０Ｘｇで遠心して、血小板リンチ血 漿、ＰＰＰを調製した。８００ｘｇで１０分間、ＰＲＰを遠心することによって 、洗浄した血小板を調製した。このようにして得た細胞ペレットを、ＣａＯを含 まないタイロード緩衝液（ｐＨ６，５）中で２回洗浄し、１．８稟Ｍ　ＣａＯを 含有するタイロード緩衝液（ｐＨ７，４）中に細胞３×１０５個／ｍｌで再懸濁 した。血小板凝集の全てのアッセイにおいて、作用薬物の３分前にペプチドを添 加した。

最終作用薬物濃度は、トロンビン０１重位／ｗ１およびＡＤＰ　（シグマ（Ｓ　 ｉｇｍａ））２ｍＭであった。クロノ−ログ・ルミ−アブリボメーター（Ｃｈｒ ｏｎｏ−ＬｏｇＬ　ｉＩｌｌｉ−Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）中で凝集をモニタ ーした。作用薬物添加の５分後の光の透過率を使用して、式、凝集％＝［（９０ −ＣＲ）＋　（９０−１０）］　Ｘ　１００［ここで、ＣＲは、チャート測定値 であり、９０は、基線であり、１０は、ＰＲＰブランク測定値である〕に従って 凝集パーセントを計算した。［凝集の阻害％］対［ペプチドの濃度］をプロット することによって、ＩＣ５０を測定した。ペプチドを２００＋＋Ｍでアッセイし 、逐次的に２の因子によって希釈して、好適な用量応答曲線を作成した。

本発明化合物は、約０１〜約１５０μＭのＩＣ５０で、ＡＤＰによって刺激され たヒト血小板の凝集を阻害する。好ましい化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０を有 する。

血漿プロテアーゼに対する当該化合物の安定性を評価するために、作用薬物の添 加前にＰ　ＲＩ）中で当該化合物を（３分よりもむしろ）３時間インキュベート した。

血小板凝集のｉｎ　ｖｉｖｏ阻害 アイケン（Ａｉｋｅｎ）ら、プロスタグランジンズ（Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄ ｉｎｓ）、１９．６２９　（１９８０）に開示されている方法に従って、麻酔し たイヌへのペプチド輸液の全身系および血流力学的効果を記録することによって 、血栓形成のｉｎ　ｖｉｖ。

阻害を示す。

以下の実施例は、本発明化合物の製造および使用方法を説明するものであるが、 如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。他の多くの具体例は、当 業者に容易に明白であり、入手可能である。

実施例 実施例において、全ての温度は、摂氏である。マススペクトルは、高速原子衝撃 （ＦＡＢ）または電気スプレィ（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｓｐｒａｙ）　（Ｅ　Ｓ　） イオン化を使用して行った。融点は、トーマスーフーバ−（Ｔ　ｈｏｍａｓ　− Ｈｏｏｖｅｒ）キャピラリー融点装置で測定し、補正しない。

ＮＭＲは、特記しない限り、ブラッカ−（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ　２５０分光計を 使用して２５０ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからのダ ウンフィールドをｐｐｍ　（δ）で報告する。ＮＭＲスペクトルについての多様 性は、Ｓ−シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝４リブレット、ｑ＝カルチット 、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットの ダブレットなどと示し、ｂｒは、幅広いシグナルを示す。Ｊは、ＮＭＲ結合定数 をヘルツで示す。

Ｄ　１ａｚａｌｄＲは、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−＋−ルエンスルホンア ミドであり、ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルリッチ・ケミカル・カンパ ニー（Ａｌｒｉｃｈ　ＣｈｅｌｌＩｉｃａｌ　Ｃｏ、）の登録商標である。Ｃｅ １ｉｔｅＲは、酸洗浄珪藻シリカ（ａｃｉｄ　ｗａｓｈｅｄ　ｄｉａｔｏｍａｃ ｅｏｕｓ　５ｉｌｉｃａ）からなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのマン スヴイル・コーポレーション（Ｍａｎｓｖｉｌｌｅ　Ｃｏｒｐ、　）の登録商標 である。Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌＲは、活性化ケイ酸マグネシウムクロマトグラフィ ー支持体であり、ベンシルベニア州ピッツバーグのフロリドン・カンパニー（Ｆ 　１ｏｒｉｄｏｎ　Ｃｏ、　）の登録商標である。薄層クロマドグフィーのため にアナルテツク（Ａｎａｌｔｅｃｈ）シリカゲルＧＦおよびＥＭンリカゲル薄層 プレートを使用した。フラッノユクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフ ィーは、共に、メルク（Ｍｅｒｃｋ）　６０（２３０〜４００メツ／ユ）シリカ ゲル上で行った。ＯＤＳは、オクタデシルンリル誘導シリカゲルクロマトグラフ ィー支持体を表す。５μＡｐｅｘ−ＯＤＳは、コロラド州リトルトンのジョーン ズ・クロマトグラフィー（Ｊ　ｏｎｅｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）によっ て製造された５μの呼称粒径を有するオクタデシルシラン誘導ノリカゲル支持体 を示す。ＹＭＣ０ＤＳ−ＡＱＲは、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日 本国京都のワイ・エム・シー・カンパニー・リミテッド（ＹＭＣＣｏ、　Ｌｔｄ 、）の登録商標である。ＰＲＰ−ＩＲは、高分子（スチレンーンビニルベンゼン ）クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州す−ノウのノｈミルトン・カンパ ニー（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｃｏ、　）の登録商標である。

実施例１ （Ｓ）−７−４［１−［（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］−ア ミノ］−１、３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチルの製造 ａ）Ｎ−［［２−／アノー４−ニトロ）］］フェニル］−Ｌ−アスパラギン酸ジ メチルエステ ル−フルオロ−５−＝トロベンゾニトリル（３，３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｌ− アスパラギン酸ジメチルエステル・塩酸塩（４，６５９，２５ｍｍｏｌ）および トリエチルアミン（８ｍｌ、　５　Ｑ　ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ ０ｍ／）中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（１２５，１り 中に注ぎ、０℃で１時間音波処理した。固体を濾過し、冷水、ジエチルエーテル で洗浄し、乾燥して所望の化合物（６９，９８％）を得た。融点８６〜８８℃。

ｂ）Ｎ−［２−ノアノー４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ ノコフェニル］−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステルパー振′ｉ１機中の実施 例１（ａ）の化合物（３９，９，８ｍｍｏｌ）、１０％ノ＜ランラム−炭（０， ３９）および二次酸ジーｔ−ブチル（４９，１８＋＋＋ｍｏｌ）の酢酸エチル中 懸濁液を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で振盪した。５時間後、該混合物を濾過 し、濾液を濃縮し、残留物をヘキサンと一緒に粉砕して、標記化合物（３，８９ ，１００％）を得た。

Ｃ）（Ｓ）−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノ］−１ ，３，４゜５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル 水素雰囲気下、実施例１（ｂ）の化合物（３，７９，９８ｍｍｏｌ）およびラネ ー・ニッケル（１０９、メタノールで予め洗浄した）のメタノール（１５（ｂｌ ）中懸濁液にナトリウムメトキシド（０，５４９、］、Ｏｍｍｏｌ）を一度に全 部添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をデカントして、触媒を除 去し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、塩化ナトリウム飽和溶 液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発して、標記化合物（２１ｇ、６２％）を 得た。融点１６７−９℃。

ｄ）（Ｓ）−７−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ− １゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル・トリフルオロ酢酸塩実施例１（ｃ ）の化合物（１９，２，８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ　（ＣＨ２ＣＡＪ中２０％、２５ ０ｓ＋Ａり中混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発し、次いで、ジエチルニーチ ルと一緒に粉砕して、標記化合物（１９，７３％）を得た。融点１１７−９℃。

ｅ）４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノイミノメチルコ安息香酸ｐ −アミツノ安息香酸（０，３８５９，２３５０ｍ０１）およびクロロギ酸ベンジ ル（０，５１９，３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（１０％、５　ｍｌ）お よびメタノール（５ｍ１１）中混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を濃縮 し、酢酸で酸性化し、水で希釈し、次いで、濾過して、標記化合物を得た。

ｆ）（Ｓ）−７−［［４−［［［（ベンジルオキシ）カルボニルコアミノイミノ メチル］−フェニル］カルボニル］アミノ］−１，３，４，５−テトラヒト−３ −オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル４−［（（ベンジ ルオキシ）カルボニル］アミノイミノメチル］安息香酸（０，２９，０、６８ｍ ｗｏｌ）、ＨＯＢＴ−水和物（０，１９、Ｑ、　７９ｍｍｏｌ）、実施例１（ｄ ）の化合物（０，２Ｂｑ、０゜５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジ−イソプロピルエ チルアミン（０゜４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（、Ｍ）中混合物を室温 で３時間撹拌した。該反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、次いで、蒸発して、標記化合物を得た。

ｇ）（Ｓ）−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルコー アミノ］−１，、３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２８−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例１（ｆ）の化合物（０，２６９，０，５闘ｏｆ）の、ｐ−トルエンスルホ ン酸・−水和物（０，１５９，０５闘０１）を含有するメタノール（５０ｍ／） 中溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、０．１９）で２時間水素添加した。触媒を濾過によ って除去し、濾液を蒸発し、次いで、濾過して、標記化合物を得た。

実施例２ （Ｓ）−７−［［４−［（アミノイミノメチル）フェニルコーカルポニル］−ア ミノ］−４，５−ンヒドロ−３Ｈ−３−オキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチルの製造 実施例１（ｇ）の化合物をメタノールに溶解し、次いで、−晩、該溶液に空気を 通して泡立たせる。反応混合物を濾過し、次いで、溶媒を蒸発して、標記化合物 （Ｓ’）−７−［［４−［（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］−ア ミノ］−１゜３、−４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ ンアゼピン−２−酢酸の製造 実施例１（ｇ）の化合物（０２９、Ｑ、５ｍｍｏｌ）をに２ＣＯ３溶液（５＋＋ ｆ、ＩＮ）およびメタノール（５ｉ）に溶解する。室温で３時間後、混合物を初 期体積の半分に濃縮し、ｐＨ９に酸性化し、次いで、濾過して、標記化合物を得 る。

実施例４ ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］−アミノ］−２ −メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−２８−１，４−ベンゾジアゼピンの製造 ａ）２−クロロ−５−二トロー［Ｎ−（２−フェニルエチル）］−ベンジルアミ ンメタノールに２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏ ｌ）および２−フェニルエチルアミン（４，１９，３３，７５ｍｍｏｌ）を溶解 し、０℃に冷却し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（２，１９，３３，７ ５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を酢酸でｐＨ６に調節し、室温まで６時間加温 した。反応混合物を氷で急冷し、水で希釈した。水酸化ナトリウムでｐＨを１１ に調節し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗 浄し、次いで、硫酸ナトリウムで簡単に乾燥した。該混合物を濾過し、次いで、 濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た（８２％）。

ｂ）Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル［（Ｎ’ −（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）、Ｎ”（２−フェニルエチル）］アミ ドアルゴン雰囲気下、実施例４（ａ）の化合物（３，１２９，１０，２５ｍｍｏ ｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。ンイソブロピルエチルアミ ン（１，８８＊Ｌ　１０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ　（１，６０９，１１ 、８３ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（２，０４９，１０，７８ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２，２７ｇ、１１　、８４　ｍｍｏｌ）を添加した。

該反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水（３５０１１）中に注いだ。該混合物を 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＩＭＫ　ＨＳ　Ｏ４、水、５％Ｎ ａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し 、次いで、濾液を真空蒸発して、標記化合物（３，５６９，７２％）を得た。

ｃ）Ｌ−アラニン［（Ｎ’−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）、　Ｎ’− （２−フェニルエチル）］アミド 実施例４（ｂ）の化合物（１，０９）を５０％ＴＦＡ／塩化メチレン（２２ｍ／ ）と−緒に１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発して、標記化合物を得た。

ｄ）２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−７−ニトロ−１゜ ３、４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン実施例４（ｃ）の 化合物（５，２７ｍｗｏｌ）のＤＭＳＯ（６５＋＋７）中溶液にジェヂルイソプ ロピルアミン（９，１１７，５０，６ａｍｏｌ）を添加し、該反応を１００℃で 一晩加熱した。２１時間後、該反応溶液を水（６００，１り中に注ぎ、酢酸エチ ルで抽出した。合わせた有機相を１ＭＫＨＳＯ４水溶液、５％ＮａＨＣＯ３およ び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機抽出物を濾過し、次いで、 真空濃縮して、標記生成物（１，２８９，７５％）を得た。

ｅ）２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−７−アミノ−１゜ ３、４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン水素下（４０ｐｓ ｉ）で２４時間、バー振盪機で、実施例４（ｄ）の化合物（１，５９，４，６２ ｍｍｏｌ）のエタノール・酢酸エチル（１：　１）（２００１／）および酸化白 金触媒（０，３５ｇ）中溶液を混合した。触媒を溶液から濾去し、溶媒を真空蒸 発して、標記化合物を得た。

ｆ）７−［［［４−（ベンジルオキシカルボニル−アミノイミノメチル）フェニ ル］−カルボニル］アミノ］−２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエ チル）−１、３，４，５−テトラヒドロ−２８−１，４−ベンゾジアゼピンアル ゴン下、実施例４（ｅ）の化合物（１，４９，４，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（１ ２ｍｌ）中温合物を撹拌し、０℃に冷却した。ジエチルイソブロピルアミン（１ ，Ｉｔｌ。

６　、　Ｏｍｍｏｌ　）およびＨＯＢＴ　（０，７５５ｇ、５．５９ｍＭ）を添 加し、溶液について４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ−安息香酸 （１，６５９，５，５４＋ａｍｏｌ）を添加ｊノた。２０分後、ＥＤＣ（１，０ ２９，５，３２ｍＭｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、該反応をアルゴン下で 一晩撹拌した。該溶液を氷水（１６０ｍｌ）および５％ＮａＨＣＯ３（１４ｇｉ りの混合物中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過した。濾取した固体を塩化メチレン に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濾液を固体（２，６０ｗ 、９８％）に真空濃縮した。該物質をメタノールから再結晶し、次いで、クロマ トグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／塩化メチレン）に付して、標記化 合物を得た。融点１２０°。元素分析＜Ｃ５ａＨｓｓＮ、０４・Ｈ，０）：理論 値：Ｃ，６８，７９；Ｈ，５，９４；Ｎ、１１．８０、測定値：Ｃ，６８，８１ ：Ｈ，５，８９；Ｎ、１１゜６７゜ｇ）　７−［［［４−（アミノイミノメチル ）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン 実施例４（ｆ）の化合物（１，２９，２，１關ｏ１）のエタノール・酢酸エチル （１１）（２０ｉｊりおよび濃塩酸（０，１７５＋＋７）中溶液に、１０％パラ ジウム−炭触媒（０，２８９，２，３滴の濃ＨＣＩを含む水中で撹拌することに よって活性化した）を添加し、パー振盪機（４０ｐｓｉ）で４時間、混合物を水 素添加した。該反応混合物を濾過し、濾液を固体残留物に蒸発し、次いで、残留 物をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物を塩酸塩として得た。融点 ２３０°　（分解）；ＭＳ（ＥＳ）　二　４４２［Ｍ＋Ｈ］’　、　４４０［Ｍ −Ｈｌ　−０実施例４（ｇ）の化合物をＤＭＳＯに溶解し、−晩、該溶液に空気 流を通して泡立てた。該混合物を氷水で急冷し、次いで、濾過して、粗製残留物 を得、これをフラッシュクロマトグラフィ−（オクタデシルシランシリカゲル、 ４５％ＭｅＯＨ／Ｈ２００，１％ＴＦＡ）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ ＥＳ）４４０［Ｍ＋Ｈ］”、４３８　［Ｍ−Ｈｌ−；元素分析（Ｃａ４ＨｓｓＮ ｓＯ４・１．５ＴＦＡ・２、２５　Ｎ２０）　：理論値：Ｃ，５３，４９：Ｈ， ４，８０；Ｎ、１０．７６、測定値：Ｃ，５３，４７；Ｈ，４，６７；Ｎ、１０ ．９６゜３．４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２一工程１（ａ）において２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリルを ２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルに代える以外は、実施例１の方法を 使用して、標記化合物を製造する。

工程１（ｆ）において４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］−アミノイミ ノメチル１安息香酸をＮ１アセチル−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨに代え、工程 １（ｇ）において水素添加の代わりにＨＦで脱ブロックする以外は、実施例１の 方法を使用して、標記化合物を製造する。

実施例８ ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−３ −オキＢｏｃ−アラニンをＢｏｃ−アスパラギン酸γ−メチルエステルに代える 以外は、実施例４の方法を使用して、標記化合物を製造する。

実施例９ ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−３ −オキ実施例８の化合物をＤＭＳＯに溶解し、−晩、該溶液に空気を通して泡立 てた。

該混合物を氷水で急冷し、濾過して、粗製固体を得、これをフラッシュクロマト グラフィ−（オクタデシルシランシリカゲル、６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ１０， １％ＴＦＡ）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）４９８［Ｍ十Ｈ］”、 ４９６［Ｍ−１（１１元素分析（ＣＪ（ｚｔＮｓｏｔ・１，８５ＴＦＡ・０．２ ５　Ｎ２０）　：理論値：Ｃ，５３，４０；Ｈ，４，１５；Ｎ、９．８２、測定 値：Ｃ，５３，５２；Ｈ，４，４ａ）（Ｒ８）−Ｎ−［（１，］−ジメチルエト キシ）カルボニル］−〇−ベンジル−アスパルチル［（Ｎ’−（２−クロロ−５ −二トローベンジル）、　Ｎ’−（２−フェニルエチル）］−アミド アルゴン雰囲気下、室温で、２−クロロ−５−二トロー［Ｎ−（２−フェニルエ チル）］−ベンジルアミン（１３、Ｏｇ、４５ｏ＋Ｉ！ｏｌ）のジクロロメタン （１００＋＋１）中溶液を撹拌した。トリエチルアミン（１２，２ｍ／）および ＢＯＰ試薬（１９，８９，４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（Ｒ３）−Ｎ−Ｂ ｏｃ−アスパラギン酸β−ベノシル（１４，５９，４５ｍｍｏｌ）を添加した。

反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチル で抽出した。合わせた有機抽出物をＩＭ　ＫＨＳＯ３、水、５％ＮａＨＣＯｓお よび食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

混合物を濾過し、濾液を真空蒸発し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーに 付して、標記化合物（１８ｇ、６７％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　５９６［Ｍ＋Ｈ ］”。

ｂ）（Ｒ８）−ベンジル−アスパルチル［（Ｎ’−（２−クロロ−５−ニトロ− ベンジル）、Ｎ’−（２−フェニルエチル）］アミド実施例１０（ａ）の化合物 （６，０９、］、　０．１ｍｏ＋ｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２３Ｉｔｌ ）と−緒に２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発して、標記化合物を得た。

ｃ）（Ｒ８）−７−：−トロー３−オキソ−４−（２−フェールエチル）−１， ３，４゜５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸ベンジ ル実施例１０（ｂ）の化合物のＤＭＳ　Ｏ（６５＋＋１）中溶液にＤ　Ｉ　ＥＡ 　（６，２＋１＞を添加した。反応混合物を１０５°で一晩撹拌し、水中に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥した。有機抽出物を濾過し、真空濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラ フィーに付して、標記化合物（１６ｇ、３５％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４６０ ［Ｍ＋Ｈ］”。

ｅ）７−アミノ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５− テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸ベンジル水素下（４ ０ｐｓｉ）で２４時間、バー振盪機で、実施例１０（Ｃ）の化合物（１゜６９． ３５閣ｍｏｌ）の酢酸エチル（１００富ｌ）中溶液を酸化白金（０，３５９）と −緒に振盪した。触媒を溶液から濾去し、溶媒を真空蒸発して標記化合物（１， ３ｇ、８７％）を得た。

ｆ）７−［［［４−（ベンジルオキシカルボニル−アミノイミノメチル）フェニ ル］−カルボニル］アミノ］−１−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエ チル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸ベンジル アルゴン雰囲気下、実施例１０（ｅ）からの化合物（１，３９，３，０關０１） 、ｐ−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）安息香酸（１，２９，４，Ｏｍｍ ｏｌ）、ＨＯＢＴ（０，５３９，３，９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０，７５９，３， ９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（Ｑ。

８４ｍ１．４　、８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（１５ｍ／）中温合物を一晩撹拌し た。該溶液を氷水および５％ＮａＨＣＯｓ　（１４ｍ／）の混合物中に注ぎ、得 た混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し、溶媒を蒸発した。

残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン）によ って精製して、標記化合物（１，５０−９）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　７１０［Ｍ ＋Ｈ］”。

ｇ）７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］ −３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ− ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１０（ｆ）の化合物（１５０１９，２，１關０１）の氷酢酸：酢酸エチル （１１）（３０ｍｌ）および濃塩酸（０，５ｍ／）中溶液に１０％パラジウム− 炭触媒（２００ｕ、活性化した）を添加した。該混合物をバー振盪機（４５ｐｓ ｉ）で２５時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、次いで 、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−シリカゲル、３５％ＣＨ３ＣＮ／ＨＩＯ１０，１％ＴＦＡ ）によって精製して標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ ａ）：δ　１０．２４　（ｓ、ＩＨ）、９．５５　（ｓ、２Ｈ）、９．３２　（ Ｓ、　２Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．９６　（ｄ、２Ｈ）、７．１０−７ ．４０　（ｍ、７Ｈ）、６．５７　（ｄ、　ＬＨ）、５．７８　（ｂｒ　ｓ、Ｉ Ｈ）、５．４０　（ｄ、ＩＨ）、４．９８　（ｍ、ＩＨ）、３．８８（ｄ、ＬＨ ）、３．６０　（ｍ、　２Ｈ）、２．７２−２．８７　（ｄ　ｄ、　ＬＨ）、２ ．７０（ｍ。

２Ｈ）、　２．５０−２．６０　（ｄｄ、ＩＨ）。　ＥＳＭＳ　ｍ／ｅ　４６０ ［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例１１ ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−３ −オキＢｏａ−アラニンをＢｏｃ−アスパラギン酸γ−シクロヘキシルエステル に代えた以外は、実施例４の方法を使用して、標記化合物を製造する。

実施例１２ ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミ刈−３− オキソ−４−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸シクロヘキシルの製造 実施例１１の化合物をＤＭＳＯに溶解し、−晩、該溶液に空気を通して泡立てた 。該混合物を氷水で急冷し、濾過し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ オクタデシルシラン、６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２００，１％ＴＦＡ）に付して、標 記化合物を得た。元素分析（Ｃ３３Ｈ３５Ｎ８０４・２ＴＦＡ・ＩＨｔＯ）：理 論値：Ｃ，５４，７５；Ｈ，４，８４；Ｎ、８．６３、測定値：Ｃ，５４，８７ ；Ｈ，４，８６；Ｎ、　８．４４゜ＥＳＭＳ　５６６［Ｍ＋Ｈ］“、５６４　［ Ｍ−Ｈ］−０実施例１３ ７−［［［（アミノイミノメチルコフェニル］カルボニル］アミノ］−１，３， ４，５−テトラヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−２Ｈ−１， ４−ベンゾａ）７−二トロー１．３．４．５−テトラヒドロ−１−（４−ニトロ フェニル）−５−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−プロピオン酸 エチルエステ７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−（４−ニトロフ ェニル）−５−オキソ−２８−１，４−ベンゾジアゼピン［バゴリニ（Ｂａｇｏ ｌｉｎｉ）ら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｔ　）、２１．４７６（１９７８）によって開示された方法によっ て製造した］をトルエンおよび過剰のアクリル酸エチル中のナトリウムエトキシ ドで処理して、標記生成物を得る。

ｂ）７−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−（４−ニトロフェニル） −５〜オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−プロピオン酸エチルエス テ実施例１１（ａ）の化合物をメタノール−酢酸中の塩化第一スズで処理して、 標記化合物を得る。

ｃ）７−［［［（アミノイミノメチル］フェニルコカルボニル］アミノ］−１， ３，４゜５−テトラヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−４−プロピオン酸 ２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−７−アミノ−１，２， ４゜５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを７−アミノ−１，３ ，４，５＝テトラヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−４−プロピオン酸エチルエステルに代えた以外は、実 施例４の方法を使用して、標記化合物を得る。

実施例１４ ７−［［Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルコカルボニルコーアミノコー４ −フェニルエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２８−１，４−ベンゾジア ゼピン−５−オン−２−酢酸の製造 ａ）５−ニトロアントラニル酸メチルエステル０℃の５−ニトロアントラニル＃ （１０ｇ、５５關ｏ１）のメタノール（３００ｍ／）中撹拌溶液に、Ｄ　１ａｚ ａｌｄＲから得たエーテル性ジアゾメタン（３４，５９，１１Ｏｍｍｏｌ）を滴 下した。２時間撹拌した後、該反応を蒸発して、分析的に純粋な生成物を黄色固 体として得た（１０．７７．．１００％）。ＴＬＣＲ１Ｏ，８１（５％ＭｅＯＨ ／　ＣＨＣｂ）：　’　ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１，／　ＤＭ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ）　： δ３．９（３Ｈ，ｓ）、６．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６　（２Ｈ ，ｂｒ　ｓ）、８．７（ＩＨ，ｄｄ）、８．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ニトロアントラニル酸メチルエステル実 施例１４（ａ）の化合物（１０，７７９，５５ＩｌｌＩＩｌｏｌ）の塩化メチレ ン（２００＊ｚ）中撹拌溶液にＤＭＡＰ　（１，３９，１０，６ａｕｉｏｌ）を 、次いで、二次酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。

該反応を２時間還流し、次いで、蒸発乾固し、酢酸エチル中に取り、ＩＮＩ（Ｃ Ｉ！水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発した。粗製生 成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％酢酸エチル／ ヘキサン）によって精製して、標記化合物（１３、６８ｇ、８８％）を得た。Ｔ ＬＣＲｆ　Ｏ，５３（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３ ）：δ　１．５６　（９Ｈ，ｓ）、４．０　（３Ｈ，Ｓ）、８．３７（ＩＨ，ｄ ｄ）、８．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．９２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝ ３Ｈｚ）、１０．６５　（ＩＨ，ｓ）。

ｃ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ア ントラニル酸メチルエステル パー振盪機上、５０ｐｓｉＨ７で４時間、５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で、実施例１４ （ｂ）の化合物（１３，６８９，４８，５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００真ｌ ）中溶液を水素添加した。Ｃｅ１ｉｔｅ’のパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発 した後、残留物を無水ＴＨＦ　Ｃ３０Ｃ５０Ｏに溶解し、これにＥｔｓＮ　（８ ，８ｍ１）を添加した。室温で３０分間、撹拌しつつ、ＴＨＦ　（１６，７職Ａ ’）中のクロロギ酸ベンジル（８，３ｍ１）を滴下した。−晩撹拌した後、反応 混合物を蒸発し、酢酸エチルに溶解し、ＩＮＨＣｆ水溶液および食塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発した。粗製生成物をフラッシュクロマトグ ラフイー（シリカゲル、１５〜２０％酢酸エチル／′ヘキサン）に付して、標記 化合物（１１，８５ｇ、６１％）を得た。Ｔ　Ｌ　ＣＲ，０，４２（２０％酢酸 エチル／ヘキサン）＋’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：６１゜５（９Ｈ，ｓ）、３ ．８７　（３Ｈ，ｓ）、５．２　（２Ｈ，ｓ）、６．９　（ＩＨ，ｓ）、７．４ （５Ｈ，ｓ）、７．４．　（Ｈ（、ｄｄ）、８．１．５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈ ｚ）、８．４（ＩＨ９ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、］、　Ｏ，１，５（ＩＨｌＳ）。

ｄ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ア ントラニル酸 実施例１４（ｃ：）の化合物（４，０３９，１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ ０，１）中撹拌溶液にＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｓ／）を添加した。室温で一晩撹 拌した後、該反応をＩ　Ｎ　ＨＣＩ　（２０１１７りで中和し、酢酸エチルで抽 出し、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、次いで、蒸発して、標記化合物を 白色固体として得た（３゜８６９．１００％）。ＴＬＣＲ１０，４２（ＣＨＣＩ ｓ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ　（９５：４・１））；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＤＭ ＳＯ−ｄ６）：δ　１．５　（９Ｈ，ｓ）、５゜２（２Ｈ，ｓ）、７．４　（５ Ｈ，ｂｒ　Ｓ）、７．６５　（ＬＨ，ｄｄ）、８．２　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ　＝　３　Ｈｚ）、８．４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５　（ＩＨ，ｂ ｒ　ｓ）、１０．４（ＩＨ，ｓ）。

ｅ）４−（フェニルエチルアミノ）クロトン酸メチルフェネチルアミ７　（２０ ｍＬ　１６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ　（２５０＋１）中撹拌溶液にＮａＨＣＯ ｓ　（７９）を、次いで、４−ブロモクロトン酸メチル（１０＠Ｉ！、８４ｍｍ ｏｌ）を添加した。４時間撹拌した後、該反応をほぼ半分の体積に濃縮し、シリ カゲルのパッドを通して濾過し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５で溶離して、生成物 を洗浄した。濾液を蒸発した後に得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ／ｓ）によって精製して、標記化合 物をわずかに黄色の液体として得た（１６．５ｇ、８１％）。ＴＬＣＲ，０，５ ３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＡ’３）：’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！ｓ戸δ１．２　（ ＩＨ，ｓ）、２゜８　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．３５　（２Ｈ，ｄ　ｄ）、３． ７　（３Ｈ，ｓ）、５．９５　（ＩＨ。

ｄｔ）、７．０（］、Ｈ，ｄｔ）、７．２５　（５Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

ｆ）Ｎ−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−（ベンジルオキシカルボニルアミ ノ）−アントラニルＬ−４−（フェニルエチルアミノ）クロ）・ン酸メチル実施 例１４（ｄ）の化合物（３，８６９，１０ｍｍ＋ｏｌ）のＤＭＦ　（５０８７） 中撹拌溶液に、実施例１４（ｅ）の化合物（４，０９）、ＥｔｓＮ　（７ｓ／） 、ＨＯＢｔ　（２，７９）、次いで、ＢＯＰ試薬（５，３ｇ）を添加した。該反 応を室温で１６時間撹拌し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィーによって２ 回（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ／ｓ；次いで、シリカゲル、３５％酢酸 エチル／ヘキサン）精製して、標記化合物を白色固体として得た（５．４０９． ９１％）。ＴＬＣＲ，０，２７（３０％酢酸エチル／ヘキサン）；’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）：δ　１．５　（９Ｈ，ｓ）、２゜９　（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｍ）、 ３．５５　（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｍ）、３．７　（３Ｈ，ｓ）、４．１（２Ｈ。

ｂｒｓ）、７−７．６　（１４Ｈ，ｍ）、７．９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）； ＭＳ　ｍ／ｅ５８８　［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｇ）４−フェニルエチル−７−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３， ４゜５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン−２−酢酸 メチル 実施例１４（ｆ）の化合物（５，０４９，９，２ｍｍｏｌ）のＣＨｔＣｂ　（１ （ｂｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（９０＋＋１）を添加した。４５分間撹拌した後、 該反応を蒸発乾固し、エチルエーテル中に取り、ＩＮ　Ｎａ、ＣＯ３水溶液、食 塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、次いで、蒸発した。残留物をＭｅＯ Ｈ（１００ｍＪ）中に取り、Ａｒ下で１８時間還流した。溶媒を蒸発して、粗製 生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％酢酸エ チル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４．２ ６９．９５％）。ＴＬＣＲ，０゜５７（６０％酢酸エチル／ヘキサン）；’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ４３）：δ　２．３２（ＩＨ，ｄｄ）、２．４９　（ＩＨ，ｄｄ） 、２．８８　（２Ｈ，ｔ）、３．０４　（ＩＨ，ｄｄ）、３．２７　（ＬＨ，ｄ ｄ）、３．３７　（ＩＨ，ａｔ）、３．７２　（３Ｈ，ｓ）、３．８７（ＩＨ， ｍ）、４．０４　（ＩＨ，ｄｔ）、５．１４　（２Ｈ，ｓ）、６．６４　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８゜６Ｈｚ）、７．１７−７．３７　（１１Ｈ，ｍ）、７．６０　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝２．５Ｈｚ）、７゜７１　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）；ＭＳ（ＣＩ？ ）４８８．２［Ｍ＋Ｈ］”。

ｈ）４−フェニルエチル−７−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミジノフェ ニル）カルボニルコアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−５−オン−２−酢酸メチル バー振盪機中、５０ｐＳｉＨｚで４時間、５％Ｐｄ／Ｃ（０，２９）で、実施例 １４（ｇ）の化合物（０，５９、ｌ　ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｗ５ｌ）中 溶液を水素添加し、Ｃｅ１ｉｔｅ’のパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄 し、次いで、蒸発した。残留物を無水ＤＭＦ　（３０＋＋１りに溶解し、室温で 撹拌しつつ、４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）安息香酸（３６０哩） 、ＤＭＡＰ　（１２３１９）、次いで、ＤＣＣ（２６０１９）を添加した。該反 応を１６時間撹拌し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＡ’ｓ）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得 た（４０２菖９．６３％）。ＴＬＣＲ＋　０．３４（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ ’）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）：６２．３　（ＩＨ，ｄｄ）、２．４６　（ＩＨ ，ｄｄ）、２．８　（２Ｈ，ｔ）、３．０４　（ＩＨ，ｄｄ）、３．２７（ＩＨ 。

ｄｄ）、３．３７　（ＬＨ，ｄｔ）、３．７２　（３Ｈ，ｓ）、３．８８　（２ Ｈ，ｍ）、４．４（ＬＨ，ｓ）、５．１５　（２Ｈ，ｓ）、６．５　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０５−７．７（１６Ｈ，ｍ）、９．４　（Ｈ（、ｂｒ　ｓ ）、９．６　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　６３４゜２［Ｍ＋Ｈ］’。

ｉ）　７−［［ｒ４−（アミノイミノメチル）フェニルコカルポニルコアミノ］ −４−フェニルエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−５＝オン−２−酢酸 パー振盪機中、５０ｐｓｉＨ２で５時間、５％Ｐｄ／Ｃ（０，２ｇ）で、実施例 １４（ｈ）の化合物（４０２１９，０，６３ｍｍｏｌ）の酢酸（７５，／）中溶 液を水素添加し、Ｃｅ１ｉｔｅ１１のパッドを通して濾過し、酢酸で洗浄し、次 いで、蒸発した。固体残留物を２０％酢酸水溶液（５０１７”）に溶解し、Ａｒ 下で４８時間還流した。蒸発後、粗製生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−Ｉ Ｒ１２５％ＣＨ３ＣＮ／水−０，１％ＴＦＡ）によって精製して、標記化合物を 薄黄色固体として得た。ＴＬＣＲ＋　０４６（ｎ−ブタノール：ＨＯＡｃ：Ｈ２ Ｏ（４：　１　二１）、Ｒ＋　０．５９　（ｎ−ブタノール：ＨＯＡｃ：Ｒ２０ ：ピリジン（１５：３：１２：１０））；ＨＰＬＣｋ’３．７６　（ＰＲＰ−Ｉ ＩＩ、２２％アセトニトリル／水−０，１％ＴＦＡ）；’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨｄ 　４）　：δ２．５　（２Ｈ，ｄ）、２．９５　（２Ｈ，ｍ）、３−３．７　（ ３Ｈ。

ｍ）、４．０　（２Ｈ，ｍ）、６．８４　（ＬＨ，ｄ）、７．２　（ＩＨ，ｍ） 、７．３（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．７　（ＩＨ，ｄ）、７．８７　（ＩＨ，ｓ） 、７．９５　（２Ｈ，ｄ）、８．１５（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］４゜実施例１５ １−アセチル−４−フェニルエチル−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フ エａ）（Ｒ，５）−１−アセチル−４−フェニルエチル−７−（ベンジルオキシ カルボニル）−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−５−オンー酢酸メチル 実施例１４（ｆ）の化合物（１，２４９，２ｍｍｏｌ）のＣＨ２（Ｊｚ　（５ｍ Ａ’）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（４５＋＋１）を添加した。４５分間撹拌 した後、該反応を蒸発乾固し、エチルエーテルに溶解し、ｌＮ　Ｎａ２ＣＯｓ、 食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。酢酸（３０，７ ）を遊離アミン（０，９５ｇ）に添加し、得られた溶液を、アルゴン下、還流さ せながら１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、６０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標 記化合物（０，６３９，６１％）を得た。ＴＬＣＲ，０，３４（６０％酢酸エチ ル、ｎ−ヘキサン）：ＭＳｍ／ｅ５３０、２　［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１４（ｇ）の化合物は、副生物として存在した（０．１９９．２０％）。

実施例１５（ａ）の化合物を代えた以外は、実施例１４（ｈ）−１４（ｉ）の方 法に従って、以下の化合物を製造した ｂ）１−アセチル−４−フェニルエチル−７−［（４−ペンジルオキシカルボニ ルアミジノーフェニル）カルボニルコアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ− ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン−２−酢酸メチル重ＨＮＭＲ（ＣＤ （Ｊ！ｓ）　：　ｄ　１．３２　（３Ｈ，ｓ）　、　２．２９　（ｉＨ，ｄｄ） 　、　２゜４９　（ＬＨ，ｄｄ）、２．７−３．０　（２Ｈ，ｍ）、３．０７　 （ＩＨ，ｄｄ）、３．４０（ＬＨ，ｄｄ）、３．６５　（ＩＨ，ｍ）、３．６８ 　（３Ｈ，ｓ）、３．９３　（ＩＨ，ｍ）、５゜２０　（２Ｈ，ｓ）、５．４９ 　（ＩＨ，ｄ　ｔ）、７．１−７．５　（１１Ｈ，ｍ）、７．７３（ＬＨ，ｄ） 、７．９３　（ＩＨ，ｄ）、８．０９　（ＩＨ，ｄ）、８．５８　（ＩＨ，ｄｄ ）、９．５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１０．０　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　６ ７６．２［Ｍ十Ｈ］”。

ｃ）１−アセチル−４−フェニルエチル−７−［［［４−（アミノイミノメチル ）フェニル］−カルボニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾンアゼピン−５−オン−２−酢酸 ＴＬＣＲ，０，４０（ｎ−ブタノール：　ＨＯＡｃ：　Ｈ２０（４：　１　：　 １））、Ｒ１０，５５（ｎ−−ブタノール　ＨＯＡｃ：８２０：ピリジン（１５ ：　３　：１２　：　１０））、ＨＰＬ’Ｃｋ’　３．１０　（ＰＲＰ−１”、 ２２％アセトニトリル／水−０，１％ＴＦＡ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　５２８．０［Ｍ ＋Ｈ］”。

ａ）３−メチル−４−ニトロ−安息香酸ｔ−ブチル４０℃で、３−メチル−４− 二トロ安息香酸（９，０６９，５０ｍｍ＋ｏｌ）の乾燥ピリノン（２５ｍｌ）中 溶液に塩化ペンセンスルホニル（１２，８ＩＬ　１００ｍｍｏｌ）を素早く添加 した。該反応は緩やかに発熱した。濁った橙色の溶液を５分間撹拌し、次いて、 ｔ−ブタノール（４，７１７＋、５０關ｏ１．１当量）を添加した。１時間後、 赤味橙色の混合物を氷／水（２００ｍｌ）中に注ぎ、得られた混合物を１時間勢 いよく撹拌した。吸引濾過によって固体を回収し、■］２０で洗浄し、トルエン （２００，／）に溶解した。溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、シリカゲルのパッド を通して濾過し、トルエンで溶離した。濃縮して、標記化合物を黄色油状物とし て得、これを真空下で結晶化した（９．６７９．８２％）。ＴＬＣＲ，０，６５ （トルエン：ヘキサン（４：　１））；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＳＣＤＣ／ｓ ）：δ　７．８５−８．１０　（ｍ、　３Ｈ）、２．６１　（ｓ、３Ｈ）、１． ６０　（ｓ、　９Ｈ）　；　Ｉ　Ｒ（ＣＣＡ’４）１７２４．１５３１．１３７ ２．１３０８．１２９５．１１６４．１１２０．８４３ｃ＋＋−’　；ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ　２６０．０［Ｍ＋Ｎａｌ”、２３８．０　［Ｍ＋Ｈ］”。

ｂ）４−ニトロ−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル］安息香酸１ −ブチル 実施例１６（ａ）の化合物（４，７５９，２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシン イミド（３，９２９，２２ｍｎ＋ｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０，２４９、 ｌ　ｍｍｏｌ）のＣＣＣｌ４（５０／）中温合物を還流させながら加熱した。１ ６時間後、該混合物を濾過して、スクシンイミドを除去し、濾液を黄色油状物に 濃縮した。該臭化ベンジルを精製せずに使用した。前記で得た粗製臭化ベンジル を乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ７りに溶解し、固体ＮａＨＣＯｓ　（２，５２９，３０ 關ｏ１）を添加した。混合物を勢いよく撹拌し、フェネチルアミンＣ３，８ｍｌ 、３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液の色がより深い黄色にわずかに暗くなった。

数分以内に、該混合物は非常に濁ってきた。４時間後、該反応を濃縮し、残留物 をＨ２０（５（ｂｌ）およびＥｈｏ　（１００ｍｌ＞に分配した。相を分離し、 Ｅｔ、０で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、次いで、濃縮して、黄色油状物を得 た。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって 標記化合物（２，８６９，４０％）を黄色油状物として得た。

ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｅ／ヘキサン）Ｒ２０，６２；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ。

ＣＤＣＡ！３）：δ８．１９　（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＩＨ）、７．９８　（ｄ ｄ、Ｊ＝８．４，１゜７Ｈｚ、ＬＨ）、７．９０　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＬＨ ）、７．１０−７．４０　（ｍ、５Ｈ）、４．０６　（ｓ、２Ｈ）、２．７５− ３．００　（ｍ、４Ｈ）、］、、６１　（ｓ、９Ｈ）；　ＩＲ（ＣＣＡ！４）１ ７２１．１５３２．１３７１．１３０３．１１６４．１１１８．８４３．７００ ｃｍ−’　；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３５７．２［Ｍ＋Ｈ］”、３０］、、０［Ｍ ＋Ｈ−Ｃ４Ｈｓ］”。

ｃ）４−ニトロ−３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェ ニルエチル）アミノメチル］安息香酸ｔ−ブチル室温で、実施例１６（ｂ）の化 合物（２，８６９，８，０２ｍｍｏｌ）のＣＨＣ４（３Ｑｍｊり中溶液に二炭酸 ジーｔｅｒｔ−ブチル（２，１０９，９、６２ｍｍｏｌ）を一度に全部添加し５ た。該反応を、室温で２５時間、次いで、還流させながら０．５時間撹拌した。

濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）に付して、標記化合物（３，７０９）を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲ， ０，３９（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ（ Ｊｓ）δ　７．８５−８．１０　（ｍ、　３Ｈ）、７．０５−７．４０　（ｍ、 ５Ｈ）、４．５５−４゜８５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．６０　（ｍ、２Ｈ） 、２．７５−３．００　（ｍ、２Ｈ）、１．２（１−１，８０（ｍ、１８Ｈ）； 　ＩＲ（ＣＣ４）２９８０．１７２４．１６９９．１５３３．１４８１．１４５ ８．１４２０．１３９７．１３７１．１３０７．１２５３．１１６５．１１２１ ．８４５．７０１’ｃｍ−’　；　ＭＳ（ＥＳ）　ｍ／　ｅ　４７９゜７［Ｍ＋ Ｎａｌ”、４５７．２　［Ｍ＋Ｈ］’、４０１．、２［Ｍ十Ｈ−Ｃ４Ｈ８］”、 ３４５．２［Ｍ＋　Ｈ２ｘ　Ｃａ　Ｈｓ］　”、３０１．０［Ｍ＋Ｈ−２ＸＣ４ Ｈ８−ＣＯ２］”。

ｄ）４−アミノ−３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェ ニルエチル）アミノメチル］安息香酸ｔ−ブチルＨ２（５０ｐｓｉ）下、実施例 １６（ｃ）の化合物（２，６６９，５、８３ｍｍ＋ｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０ ，６２９，０５８關ｏＩ　Ｐｄ）およびＥｔＯＡｃ　（６０菖ｌ）の混合物を振 盪した。３時間後、該混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾固した。

クロマトグラフィ＝（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡ、ｃ／ヘキサン）１こ付して 、標言己化合物を黄色泡状油状物として得た。これは、ゆっくりと部分的に固イ ししｊこ（２゜２６９．９１％）。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒ， ０，３３：ｌＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　δ　７．７４　（ｄｄ、 Ｊ＝８．４．２．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．６７　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＨ）、 ７．０５−７．４０　（ｍ、５Ｈ）、６．５７　（ｄ。

Ｊ　＝８．４Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、５．００　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４．３０　（ ｓ、２Ｈ）、３３２（ｍ、２Ｈ）、２．６９　（ａｐｐ、　ｔ、　２Ｈ）、１． ５９　（ｓ、９Ｈ）、１．４６　（ｓ、９Ｈ）；　ＩＲ（ＣＣ４）３４８０．３ ３４０．３２３０．２９８０．１７０１．１６７２．１６４３．１６１１．１４ ７８．１４６９．１４５６．１４２０．１３６９．１３１０．１２９０．１２５ ７．１１７０．１１５６．１１０８．７０１．　ｃｍ−’　；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ　４４９．２［Ｍ＋Ｎａ］”、４２７．２　［Ｍ＋Ｈ］”、３７１．２［Ｍ十 ＨＣ４Ｈ８］’、３２７．０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ，Ｈａ−Ｃｏｘ）”、３１５［Ｍ＋Ｈ −２ｘ　Ｃ４Ｈｓ］”、２７１．０［Ｍ＋Ｈ−２ｘ　Ｃ４Ｈ３−ＣＯ２］”、２ ０６．０゜ｅ）　（Ｒ，５）−４−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオ キソ−２−ブチル）−アミノ］−３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）− Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル］−安息香酸ｔ−ブチルアルゴン下、 実施例１６（ｄ）の化合物（１，９Ｂｙ、４．６４ｍｍｏｌ）、アセチレンジカ ルボン酸ジメチル（１，１４ｍｌ、　９．２８ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（９，３ 諺ｌ）の混合物を還流に加熱した。均質溶液を得た。１時間後、該溶液を黄色油 状物に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１ ：１））に付して、黄色油状物を得た。これをさらには精製せずに使用した。Ｔ ＬＣＲ。

０６１（主生成物）、Ｒ，０，４１（副生成物）（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）。

前記で得られた黄色油状物をＥｔＯＡｅ（９３ｍｌ）に溶解し、次いで、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１，４８９、］−、３９ｍｍｏｌ−Ｐｄ、　０．３当量）を添加した 。該混合物を、Ｈ２（４５ｐＳｌ）下、ＲＴで５時間振盪し、次いで、濾過して 、触媒を除去した。

濾液の濃縮によって、無色油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル 、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標記化合物を無色油状物として得た （２゜４９９．９４％）。ＴＬＣＲ，０，５５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 、ｌＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＳＣＤＣ１３）　δ　７．８３　（ｄｄ、Ｊ＝８． ６，１．９Ｈｚ、ＬＨ）、７゜６７　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．００ −７．４０　（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、６． ４８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、４．５６−４．７３　（ｍ、ＬＨ）、４゜３８　（ ｄ、　Ｊ　＝１５．１Ｈｚ、　ＩＨ）、４．２２　（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８　（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３゜４０（ ｍ、２Ｈ）、２．９７　（ｄｄ。

Ｊ＝１６．２．６．７Ｈｚ、ＬＨ）、２．８３　（ｄｄ、Ｊ＝１６．２，６．９ Ｈｚ、ＬＨ）、２゜５５−２．７８　（ｍ、２Ｈ）、１．５８　（ｓ、９Ｈ）、 １．４６　（ｓ、９Ｈ）：　ＩＲ（ＣＣ１４）　３３１０．１７４９．１７０３ ．１６７０，１６１３．１３６９．１２９９．１２７４．１２５４．１１５５ｃ ｍ−’；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５９３．２［Ｍ十Ｎａド、５７１．２［Ｍ＋Ｈ］ ”、５１５．２［Ｍ十Ｈ−Ｃ４Ｈ，］″″、４８５．２［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ＠−Ｃ ＨｌｏＩ”、４７１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ，Ｈｓ−Ｃｏ！］”、３５０．　Ｏ。

ｆ）（Ｒ，５）−７−カルボキシ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４， ５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チルアルゴン下、０℃で、実施例１６（ｅ）の化合物（２，１１ｇ、３．７０ｍ ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２ＣＩｔ（９ｍ／）中溶液にトリフルオロ酢酸（９菖ｌ）を 一度に全部添加した。得られた淡黄色溶液を室温に加温し、２時間撹拌し、次い で、濃縮した。残留物を溶解し、トルエンから再濃縮して、残留ＴＦＡを除去し た。得られた淡黄色油状物を無水ＭｅＯＨ（１８，５＋＋ｌ）に溶解し、該溶液 を、アルゴン下、０℃に冷却した。新しく調製したＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１， ０Ｍ；　１８．５菖１．１８．５關ｏ１）を５分間かけて滴下した。水浴を取り 外し、黄色溶液を室温に１Ｏ分間かけて加温し、アルゴン下、還流に加熱した。

１．５時間後、該反応を水中で冷却し、氷酢酸（２１ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）で急 冷した。該混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０＋＋／）およびＨｚＯ（ ５０ｍ／）に分配した。層を分離し、水性層を、全ての固体が溶解するまで、Ｅ ｔＯＡｃ　（５０ｙｓｌずつ）で徹底的に抽出した。合わせた有機層を乾燥しく Ｍｇ５Ｏ＜）、次いで、結晶化が始まるまで濃縮した。得られた混合物を水中で 完全に冷却した。吸引濾過によって、標記化合物を無色の結晶として得た（１０ ｇ、７１％）。母液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５−痕跡量の酢酸）に付して、さらなる粗製物質を得た。

わずかにＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃから再結晶して、さらなる量の純粋な標 記化合物を得た（１．２３９．８７％、個々の収率の合計）。融点２２１−２２ ３℃、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣ７！３）Ｒ，０，４９：　’　ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：６７．７６　（ｂｒ　ｄ、ＬＨ）、７．５３ 　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．　ＯＯ−７，３５（ｍ、　５Ｈ）、６．５０　（ｄ 、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＬＨ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．０ ０−５．１４　（ｍ、ＩＨ）、４．６４　（ｂｒ　ｓ。

ＬＨ）、３．６５−３．８５　（ｍ、２Ｈ）、３．７６　（ｓ、３Ｈ）、３．６ ５　（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．０１　（ｄｄ、Ｊ＝１５．９，６． ６Ｈｚ、ＬＨ）、２．７３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６８　（ｄｄ、Ｊ＝１ ５．９，６．５Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５、　Ｏ［Ｍ＋Ｎａ］” 、３８３．２　［Ｍ＋Ｈ］４．３５１．０［Ｍ十Ｈ−ＣＨ，ＯＨ］”。

ｇ）　（Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ イミノメチル）］フェニル］アミノ］カルボニル］−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル 実施例１６（ｆ）の化合物（９５，６１＋９．０．２５ｍｍｏｌ）　ヲ５ＯＣＡ ’ｔ　（２，５ｍＡ’）と−緒に１５分間還流し、黄色溶液を濃縮乾固した。黄 色油状固体を乾燥ＣＨｚＣ４（２，５＋＋／）に溶解し、４−［Ｎ−（ベンジル オキシカルボニル）アミノイミノ−メチルコアニリン（１３４，７１９，０，５ ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、アルゴン下、氷／Ｈ２０中で冷却し、無水 ピリジン（０，０６１諺ｌ、０．７５關ｏ１）を滴下した。得られた橙味黄色混 合物を室温に加温した。１．５時間後、該反応を５％ＮａＨＣＯ３（５１７’） で急冷し、ＥｔＯＡｃで完全に抽出した。乾燥しくＮａｚＳＯ４）、濃縮し、ク ロ７トグラフイー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ５（３：　２）　−０， ５％ＭｅＯＨ）に付し、次いで、該クロマトグラフィーからの混合フラクション を分取ＴＬＣ（同−溶媒系）に付して、標記化合物を薄黄色油状物として得た（ １１０．２１９．７０％）。ＴＬＣＲｌｏ、３ｏ　（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３　 （３：　２）中０５％ＭｅＯＨ）　；　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ ５）　：δ８．０８　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、７．８５　（ｄ、　Ｊ　＝８．７Ｈ ｚ、　２Ｈ）、７．６７　（ｄ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−７．５５　（ｍ、１２Ｈ）、６．４８　（ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、５．１５−５．３０　（ｍ、３Ｈ）、４．９ ７−５．１０　（ｍ、ＬＨ）、４．６２　（ｂ　ｒ　ｄ、　Ｊ＝４．２Ｈｚ、　 ＩＨ）、３．７４　（ｓ、　３Ｈ）、３．５５−３．８０　（ｍ。

３Ｈ）、２．９７　（ｄｃｌ、Ｊ＝１６．０．６．７Ｈｚ、ＩＨ）、２．７０− ２．８５　（ｍ、　２Ｈ）、２．６５　（ｄｄ、Ｊ＝１６．０．６．３Ｈｚ、Ｌ Ｈ）：　ＩＲ（ＣＨＣｌ５）３５５０−３１４０　（ｂｒ）、３４９０．１７３ ４．１６５４．１６１０．１４９０．１３１７．１２６９．１１４５ｃｍ−’　 ；　ＭＳ（Ｅ　Ｓ）６３４．２　［Ｍ＋Ｈ］’″。

ｈ）（Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ〕カ ルボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，、３，４，５−テトラヒドロ− ３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸Ｒ２下、実施例１６（ ｇ）の化合物（８７，０−９，０，１３７３＋ｕ＋ｏｌ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（２ ９，２ｕ、０．０２７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ　（０，０１１ｍｌ、　０．１ ３７ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＡｃ＋ＭｅＯＨ（１：　１）（４，６＋＋Ａ） 中溶液を勢いよ（撹拌した。１時間後、該混合物を濾過して、触媒を除去し、次 いで、濾過パッドをＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで完全に洗浄した。

該溶液を濃縮して、黄色の油状固体（８３，０−９）を得た。これをＭｅＯＨ（ ４，６ｍ１りに溶解し、１．０ＮＮａＯＨ（０，４１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ） を添加した。淡黄色溶液を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡ　（０，１ ０６ｗ５ｌ、　１．３７３ｍｍｏｌ）で酸性化した。該溶液を濃縮乾固し、橙味 黄色油状物を得た。該物質を分取ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１’、勾配液、５分間Ａ・ ５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２００，１％ＴＦＡＳＢ：　２３％ＣＨ，ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０ ．１％ＴＦＡに増加させ、５分間Ａ、２４分間ＡからＢに）によって精製した。

純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、沈殿が生じるまで濃縮した。最 少量のＣＨ３ＣＮを添加して、固体を溶解し、該溶液を凍結乾燥して、標記化合 物をかすかに黄色の粉末として得た（５０％）。ＨＰＬＣｋ’４．２　（ＰＲＰ −ＩＲ，２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２００，１％ＴＦＡ）；ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨ ２，ＣＤ３０Ｄ）δ７．９７　（ｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、７．８１ （ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５　（ｄｄ、Ｊ＝８．６．２．１Ｈｚ、ＬＨ） 、７．４９（ｄ。

Ｊ＝２．１Ｈｚ、ＩＨ）、７．０５−７．２５　（ｍ、５Ｈ）、６．６３　（ｄ 、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ。

ＩＩ））、５．４８　（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１９　（ｄｄ、Ｊ ＝９．０．５．２Ｈｚ、ＬＨ）、３．８３　（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、ＩＨ）、 ３．６２−３．９０　（ｍ、　２Ｈ）、２．９６　（ｄｄ、Ｊｌ、６．８．９． ０Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、２．７０−２．９０　（ｍ、２Ｈ）、２６５　（ｄｄ、Ｊ ＝１６．８．５．２Ｈｚ、ＬＨ）；ＭＳ（ＥＳ）４８６．４［Ｍ＋Ｈ］”、４４ ０．４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣＯ！Ｈ］”、３０９．１；元素分析（ＣｔｔＨｘｔＮｓＯ ４・２（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ））：理論値：Ｃ，５２，１８；Ｈ，４，１０；Ｎ、９ ．８１、測定値・Ｃ，５２，４０：Ｈ，４，５０；Ｎ、９．９１゜ａ）（Ｒ８） −Ｎ−メチル−アスパラギン酸β−ベンジルベノイトン、エル（Ｂｅｎｏｉｔｏ ｎ、　Ｌ、）　［カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　 Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　）、４０．５７０　（１９６２）］の方法に従って、標記化 合物を製造した。無水ジエチルエーテル（３５ｍ／）に硫酸（３，５，１）を、 次いで、ベンジルアルコール（３５ｍｌ）を添加した。該エーテルを真空除去し 、混合物を磁気撹拌しつつ、わずかに粉砕した（Ｒ３）−Ｎ−メチル−アスパラ ギン酸（５ｇ、３４ｍｍｏ１）を数回に分けて添加した。２４時間後、エタノー ル（７０１１’）を添加し、次いで、ピリジン（１７ｍＡ’）を滴下した。該混 合物を一晩冷却し、濾過して、標記化合物（６，６９，８２％）を得た。融点２ １９〜２２０℃。

ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アスパラギン酸（Ｒ３）−β−ベンジル（Ｒ３） −Ｎ−メチル−アスパラギン酸β−ベンジル（６，６９，２７，８ｍｍｏｌ）、 トリエチルアミン（３，９１１）および二次酸ジーｔ−ブチル（６，１ｇ、２７ ．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（４５ｍｌ）に懸濁した。溶解して、反応混合物を冷 ＫＨ３０４溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、次いで、 蒸発して標記化合物（６８９，７２％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　３３８［Ｍ＋Ｈ ド。

ｃ）２−フルオロ−５−ニトロ−［Ｎ−（２−フェニルエチル）］−ベンジルア ミン メタノール（１５０ｍ／）および氷酢酸（１５ｍｊ’）に２−フルオロ−５−二 トローベンズアルデヒド（１１，９ｑ、７０ｗｏｌ）および２−フェニルエチル アミン（１３ｍ１ＳＯ，１ｍｏｌ）を溶解した。該溶液を０℃に冷却し、シアノ ホウ水素化すトリウム（６，６ｙ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。該反応を酢酸で ｐＨ６に調節し、室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を氷で急冷し、次いで 、水で希釈した。水酸化ナトリウムでｐｉ（を］１に調節し、混合物をＥｔＯＡ ｃで抽出した。有機抽出物を冷たい希ＨＣＩ溶液で洗浄し、固体を沈殿した。濾 過して、標記化合物（１５、６９，８２％）を得た。融点２３５−６℃；ＭＳ　 ｍ／ｅ　２７５［Ｍ＋Ｈ：Ｉ”。

ｄ）（Ｒ８）−Ｎ−［（１，ｕ−ツメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル ー〇−ベンジル−アスパルチル［（Ｎ”−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジ ル）、Ｎ。

−（２−フェニルエチル）］アミド アルゴン雰囲気下、室温で、実施例１７（Ｃ）の化合物（４，０９、ｊ、ｌ、　 ９　ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　（４５翼ｌ）中温液を撹拌した。トリエチルア ミン（３，０真ｌ）およびＢ　０１）試薬（３３９，１１，９ｍｍｏｌ）を、次 いで、実施例１７（ｂ）からの化合物（６０９，１７，８ｍｍｏｌ）を添加した 。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水（３５０＠ｌ）中に注いだ。該混合物を 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＩＭ　ＫＨＳＯ３、水、５％Ｎａ ＨＣＯｓおよび食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。該混合物を濾過し、濾 液を蒸発し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（２ ，０９，２９％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　５９４．２［Ｍ＋Ｈ］”。

ｅ）（Ｒ８）−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−アスパルチル［（Ｎ’−（２−フル オロ−５−ニトロ−ベンジル）、Ｎ’−（２−フェニルエチル）コアミド実施例 １７（ｄ）の化合物（２，０９，３，４ｍｍｏｌ）を４ＭＨ（Ｊ’／ジオキサン （Ｑｍｌ）＆−緒に１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発して、標記化合物を得た 。

ｆ）１−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１゜ ３、４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸ベンジ ル実施例１７（ｅ）の化合物（２，０９，３，４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０＋ ＋／）中温液にトリエチルアミン（２，，４ｍ４）を添加した。該反応混合物を 一晩撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機抽出物を濾過し、次いで、真空濃縮して 、標記化合物（１゜６９．９８％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４７４．２［Ｍ十Ｈ ］”。

ｇ）　７−アミノ−１−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１ ゜３、４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸ベン ジル実施例１７（ｆ）の化合物（１，，６９，３，３８＋ｕ＋ｏｌ）　（Ｄ酢酸 ：ｆ−チル（１０Ｑｍｌ＞および酸化白金触媒（０，６９）中温液を、水素下（ ４０ｐｓｉ）、バー振盪機で２４時間振盪した。触媒を溶液から濾去し１、溶媒 を真空蒸発して、標記化合物（１５ｇ、９８％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４４４ ．２［Ｍ＋Ｈ］”。

ｈ）？−［［［４−（ベンジルオキシカルボニル−アミノイミノメチル）フェニ ル］−カルボニル］アミノ］−１−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエ チル）−１、３，４，５−テトラヒドロ−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸ベンジル アルゴン雰囲気下、実施例１７（ｇ）の化合物（１，５９，３，４＋ｕ＋ｏｌ） 、ｐ　−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）安息香酸（１，０１９，３，４ ＋＋ｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（］、、５９．３．４ｍ１ｌＩｏｌ）　オよびトリエ チル７　ミン（１，Ｑｍｌ）　（７）ＤＭＦ　（１２ｍｌ’）中温合物を一晩撹 拌した。該溶液を氷水（１６０，１）および５％ＮａＨＣＯｓ　（１４ｍ／）の 混合物中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過した。濾過した固体を塩化メチレンに溶 解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、該濾液を固体に真空濃縮した （３．２ｇ）。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、６５％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）に付して、標記化合物（１５ｇ、６１％）を得た。ＭＳｍ／　ｅ　 ７２４　［Ｍ＋Ｈ］’。

１）７−ｒ［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］ −１−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テ トラヒドロ−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸ベンジルエステルおよ び７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ〕− １−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テト ラヒドロ−２８−１，４−ベンゾンアゼピン−２−酢酸 実施例１７（ｈ）の化合物（１，５ｇ、２．　］、ｍｍｏｌ）の氷酢酸：酢酸エ チル（１：］、）（３０，１）および濃塩酸（０，５１Ａ）中温液に１０％パラ ジウム−炭触媒（１，３９、活性化された）を添加した。該混合物をバー振盪機 （４５ｐｓｉ）で６時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、濾液を蒸発し、 次いで、得られた残留物の一部分（０，３６９）をＨＰＬＣ（シリカゲル−０Ｄ Ｓ、３２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ）で精製して、標記ベンジルエ ステルおよび酸を得た。

ベンジルエステルについて　元素分析（Ｃ３５Ｈ３ＢＮ５０４・ＴＦＡ−Ｒ２０ ）：理論値：Ｃ，６１，５８；Ｈ，５，３１：Ｎ、９．７０、測定値：　Ｃ，６ １，５２；Ｈ，５，００：Ｎ、９．４５゜酸について　ＥＳＭＳ　ｍ／ｅ　５９ ０［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例１８ （Ｒ，５）−８−４［［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノコーカル ボニルコ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエ チル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸・二塩酸塩の製造ａ）３− ニトロ−４−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチルコ安息香酸ｔ−ブチル および３−ニトロ−４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニ ルエチル）アミノメチル］安息香酸ｔ−ブチルフェネチルアミン（１，８９９， ０，０１５ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍ／）中温液に、４−ブロモメチル− ３−二トロ安息香酸ｔ−ブチル［１ｎｔ、　Ｊ、　ＰｅｐｔｉｄｅＲｅｓ、３６ ．３１　（１９９０）における方法によって製造した］　（１，６ｇ、０゜００ ５ｍｏｌ）の塩化メチレン（１０，１）中温液を１５分間かけて滴下した。アル ゴン下、該混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をテ トラヒドロフラン（５０胃ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２，５９，０，０ ２５ｍｏｌ）および二炭酸ジーｔ−ブチル（４４ｇ、０．０２ｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン（５０ｍｌ）中温液で処理した。得られた混合物を、アルゴン下、 室温で一晩撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で 洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空濃縮し、残留物を酢 酸エチル・ヘキサン（１，５：８５）と−緒に粉砕して、標記化合物（０，８７ ９，３７％）を得た。融点１１０〜１１３℃。

濾液をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５） ）に付して、さらなる化合物（０，５ｙ、２１％）を得た。融点１１３〜１１５ ℃。

ｂ）３−アミノ−４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニル エチル）アミノメチル］安息香酸ｔ−ブチル水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）、実施 例１８（ａ）の化合物（１，３９，０，００２８ｍｏｌ）、エタノール（１２５ ｍｍ’）および１０％Ｐｄ／　Ｃ（０，３２９）の混合物を５０分間振盪した。

該混合物を濾過し、次いで、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。融点１０ ５〜１０６℃。

Ｃ）（Ｅ／Ｚ）−３−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソ−２−ブ テニノリアミ刈−４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニル エチル）アミノメチル］安息香酸ｔ−ブチル 実施例１．８（ｂ）の化合物（１，１５９，０，ＯＯ２７ｍｏｌ）のメタノール （５０１Ｎ）中温液をアセチレンジカルボン酸ジメチル（０，４５９，０，００ ３２ｍｏｌ）で処理し、次いで、得られた溶液を、アルゴン下、還流に１時間加 熱した。該混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢 酸エチル：ヘキサン（２０・８０））に付して、標記化合物（１，３９，８５％ ）を得た。

ｄ）（Ｒ，５）−３−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソ−２−ブ チル）−アミノ］−４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニ ルエチル）アミノメチル］−安息香酸ｔ−ブチル 水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）、実施例１８（ｃ）の化合物（１，３９，０，００ ２３ｍｏｌ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（０，３８ｑ）を含有するメタノール（１００＋ ＝７）中温液を４．５時間振盪した。該混合物を濾過し、次いで、濾液を真空濃 縮して、標記化合物を得た。

ｅ）（Ｒ，５）−８−カルボキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ −４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チルアルゴン下、実施例１８（ｄ）の化合物（１３９，０，ＯＯ３ｍｏｌ）の塩 化メチレン（５０ｍＡ’）およびＴＦＡ　（５（ｂｒ）中温液を室温で一晩維持 した。該混合物を真空濃縮して、粗製（Ｒ，５）−３−［２−（１，４−ジメト キシ−１，４−ジオキソ−２−ブチル）アミノ］−４−［Ｎ−（２−フェニルエ チル）アミノメチル］安息香酸を含有する残留物を得た。該残留物を無水メタノ ール（７０ｍｌ）に溶解し、メタノール性ナト「功ムメトキシド（１，６＋＋／ 、０．００７ｍｏｌ）で処理し、８時間、還流に加熱した。該混合物を室温で１ ４時間維持し、ジエチルエーテル（７，５ｍ１）中のＩＮ　ＨＣｌで処理し、真 空濃縮し、メタノール（３Ｘ２０＋＋／）で処理し、次いで、真空濃縮した。残 留物をメタノール：塩化メチレン：酢酸（１０：９００．４．１５ｍ１）に溶解 し、濾過し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール　塩化メチ レン・酢酸（１０：９０：０．４））に付して、標記化合物（０，６６９，７０ ％）を得た。

該固体を塩化メチレン（３０，１）に溶解し、ジエチルエーテル（３Ｉ１１）中 のＩＮ　Ｈ（Ｊで処理して、（Ｒ，５）−８−カルボキシ−１，２，４，５−テ トラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル・塩酸塩を得た。

ｆ）（Ｒ，５）−８−クロロカルボニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３− オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチル・塩酸塩 実施例１８（ｅ）の化合物の塩酸塩（０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化チオ ニル（６１）の混合物を、アルゴン下、還流に１５分間加熱した。該混合物を真 空濃縮し、塩化メチレン（３Ｘ２０＋＋ｌ）で処理し、真空濃縮して、（Ｒ，５ ）−８−クロロカルボニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４− （２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル・ 塩酸塩を黄色固体として得た。

ｇ）　（Ｒ，Ｓ）　−８−［［［４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ア ミノイミノメチル］フェニル］アミノ］カルボニル］−１，２，４，５−テトラ ヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３８−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル 実施例１８（ｆ）の化合物の塩化メチレン（５ｍ＋１）中溶液に、４−［Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）−アミノイミノメチルコアニリン（０，１３９，０ ，５關０１）およびジイソプロピルエチルアミン （２５Ｉｌｌ）中溶液を添加した。該混合物を室温で２０時間維持し、ジイソプ ロピルエチルアミン（０．１５ｇ）で処理し、次いで、水で洗浄した。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ　（シリカゲル、 メタノール：塩化メチレン（５：９５））に付して、メタノール−塩化メチレン −ジイソプロピルエチルアミンで溶離して、標記化合物（０．　１４９、４６％ ）に精製した。

ｈ）（Ｒ，Ｓ）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］ー カルポニルコー１．　２，　４．　５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−３Ｈ−１．４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル実施例１ ８（ｇ）の化合物（０．　１３９、領２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ　（０ 。

１９）のメタノール（５０１／）およびジエチルエーテル（１．Ｏ．ｌ）中ＩＮ ＨＣＪ中溶液を中水液雰囲気下（３０ｐｓｉ）、室温で３０分間振盪した。該混 合物を濾過し、次いで、濾液を真空濃縮して標記化合物を得た。

ｉ）　（Ｒ，　Ｓ）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ ］カルボニルコー１．２、４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−３Ｈ−１．４−ベンゾジアゼピン−２＝酢酸・二環酸塩実施例１ ８（ｈ）の化合物（０．　１９、０．１７５龍ｏ１）の、メタノール（２０ｍＡ ）、水（２０ｍ７＋）およびＩＮ　ＮａＯＨ　（１＋＋１）の混合物中溶液を室 温で１９時間撹拌した。該混合物を３ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、真空濃縮し 、次いで、Ｈ　Ｐ　ＬＣ−ＲＴ　２１．１９　ｍｉｎ　［ＹＭＣ　ＯＤＳ−ＡＱ ｌｌ，　５０Ｘ２５０ｓｖ＋、　１．５ｍＡ／分、アセトニトリル：水：ＴＦＡ 　（３３　：　７７　：　０．１）、２２０止でＵＶ検出］によって精製した。

生成物を含有するフラクションを溜め、凍結乾燥し、水（７０　ｍｌ）、６Ｎ　 ＨＣＩ＜２ｍｌ）およびアセトニトリルに溶解し、次いで、凍結乾燥して、標記 化合物（０．　３　７９、４０％）を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍｌｅ　４８６［Ｍ＋ Ｈ］’。

実施例１９ （Ｒ．Ｓ）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］ーカルボニルコ アミノ］ａ）（Ｒ．Ｓ）−８−アジドカルボニル−１．　２，　４．　５−テト ラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１．４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル 実施例１８（ｆ）の化合物（０　６ｇ、ｌ　、　３　ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン （　６　ｍＡ’）に溶解し、水浴中で撹拌したアシ化ナトリウム（１２（ｈｐ、 ｌ，　８ｍｍｏｌ）の水（３　ｓ＋１）中溶液に滴下した。該混合物を１時間撹 拌し、水（１５＋．Ａ’）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ ．で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物（０．５５ｇ、９０％）を得た。

ｂ）（Ｒ．Ｓ）−８−アミノ−１．　２，　４．　５−テトラヒドロ−３−オキ ソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１．４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチルアルゴン雰囲気下、実施例１９（ａ）の化合物（０．　５　５９、ｌ　、 　ｌ　ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１２．／）中溶液を８０℃に２時間加熱した 。該混合物を真空濃縮して、（Ｒ．Ｓ）−８−イソンアナートー１．．２．４． ５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１．４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを得た。

該残留物を３Ｎ　ＨＣｌ（６＋＋１）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中 で１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、固体炭酸水素ナトリウムをｐＨ８ま で添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ．て乾燥し、真 空濃縮して、（Ｒ．Ｓ）−８−アミノ−］、、］２．４．５ーテトラヒドロー３ ーオキソ４−（２−フェニルエチル）−３８−１．４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチル（０．　３９、６７％）を得た。

ｃ）　（Ｒ．　Ｓ）　−８　［［［４　［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− アミノイミノメヂル］フェニル］カルボニル］アミノ］−１．　２．　４．　５ −テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１．４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（アミノイミノメチル）］安息香酸 （０。

２３９、１．０關ｏ１）および塩化チオニル（３　ｍｌ＞の塩化メチレン（３　 ｍｌ）中温合物を還流に１０分間加熱し、真空濃縮し、トルエンで処理し、次い で、数回真空濃縮して、塩化４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（アミ ノイミノメチル）］ベンゾイルを得た。この酸塩化物の塩化メチレン（３　ｍｊ ’）中溶液を、実施例１９（ｂ）の化合物（０．　３９、Ｑ，９ｍｍｏｌ）およ びジイソプロピルエチルアミン（１３０■９、１，　Ｏ　ｍｍｏｌ）の乾燥塩化 メチレン（５　＋＋／）中溶液に滴下した。該混合物を、アルゴン下、室温で５ 時間撹拌し、塩化メチレン（２　０　ｄ＞で希釈し、水、３ＮＨＣ／、５％炭酸 水素ナトリウムおよび食塩水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで 、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：塩化 メチレン（２：９８））に付して、標記化合物（０．　１７９、３２％）を得た 。

ｄ）（Ｒ．Ｓ）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル ］ーアミノ］−１．　２．　４．　５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−３Ｈ−１．４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル実施例１ ９（ｃ）の化合物（０　１ｇ、０．１５關０１）および１０％Ｐｄ／Ｃ　（２０ 吋）のメタノール（４０１／）および３ＮＨＣｌ（８滴）中溶液を、水素雰囲気 下（４５ｐｓｉ）で３０分間振盪した。該混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して 、標記化合物（６５叩、８７％）を得た。

ｅ）　（Ｒ．Ｓ）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニ ル］アミ刈−１．　２．　４．　５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フ ェニルエチル）−３Ｈ−１．４−ペンジノアゼピン−２−酢酸実施例１９（ｄ） の化合物（６５籾、０．　１　２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５１Ｊ）、水（２ ｍｌ）およびｌ　Ｎ　ＮａＯＨ　（１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、室温で一晩 撹拌した。該混合物を３Ｎ　ＨＣＩ　（１ｍＡ’）で処理し、真空濃縮した。残 留物をアセトニトリル・水（３：３：６７）に溶解し、ＨＰＬＣＲＴ　１１．２ 　ｗｉｎ　［ＹＭＣ０ＤＳ−ＡＱ’、５０Ｘ２５（ｂｍ、８５ｄ／分、アセトニ トリル・水：ＴＦＡ（３３ニア７：０．１）、２２０ｎｍでＵＶ検検出−よって 精製して、標記化合物（２６１９，３３％）を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｅ　４８ ６［Ｍ十Ｈ］’。

ａ）２−フルオロ−５−二トロー［Ｎ−（３−ｔ−ブチルカルボキシエチル）］ ベンジルアミン 酢酸ナトリウム（６５ｇ、７８　、３　ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０１７り 中懸濁液に３−アミノブリオン酸ｔ−ブチルエステル（９，７９，５３，３ｍｍ ｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（９，０９，５３， ３１１１１００１）を添加し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（６，５ｇ 、０．１ｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間後、該反応混合物を氷で急冷し、炭 酸水素ナトリウムで希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出１合わせた有機抽出 物をＭｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を濾過し、次いで、真空蒸発して、標記化 合物を黄色油状物として得た（１５．７９．９９％）。ＭＳ　ｍ／ｅ　２９９［ Ｍ＋Ｈ］’。

ｂ）Ｎ−［（］、、］ｉミージメチルエトキシルボニル］−Ｎ−メチルー〇−ベ ンジル−アスパルチル［（Ｎ’−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）、　 Ｎ’−（２−フェニルエチル）］−アミド アルゴン雰囲気下、室温で、実施例２０（ａ）からの化合物（１７，３９，５８ ゜ｌ　ｍｍｏｌ）のＣＨｚ（Ｊ！２（２５０ｍ１）中溶液を撹拌した。トリエチ ルアミン（１８ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８，２９，６３、 ９ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｂｏｃ−グリノン（ｉｌ、２ｗ、６３．９ｍｍｏｌ） を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水（３００，７）中に注いだ 。該混合物を酢酸エチルで抽出した。

合わせた有機抽出物をＩＭ　ＫＨ８Ｏ，、水、５％ＮａＨＣＯａおよび食塩水で 洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。該混合物を濾過し、次いで、濾液を真 空蒸発して、標記化合物（２６，４９，１００％）を得た。

Ｃ）グリシニル−［（Ｎ’−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）、Ｎ’− （３−１−プチルオキシー力ルポニルブロバニル）］アミド０℃で、ＣＨＩＣ７ ２（２５０＋＋Ｊ）および４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍｌ）中、実施例２０ （ｂ）の化合物（２６，４９，５８＋ｍｏｌ）を３時間撹拌した。溶媒を真空蒸 発して、標記化合物（２０゜Ｏｇ、１００％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　３５６［ Ｍ＋Ｈ］”。

ｄ）７−二トロー３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−プロパン酸ｔ−ブチル実施例２０（ｃ）の化合物（１２ ，０９，３０，７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００＋＋Ａり中溶液にトリエチルア ミン（１５１１）および水（５ｄ＞を添加し、次いで、該反応を一晩撹拌した。

該反応混合物を水（５００ｍｚ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合 わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

有機抽出物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物（１，８９，１８％） を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　３３６［Ｍ＋Ｈ］”。

ｅ）７−アミノ−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒトｏ−４Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−プロパン酸ｔ−ブチル実施例２０（ｄ）の化合物（２２ ｇ、６．６ｆｌｌＩ１１０１）および酸化白金触媒（０，６９）の酢酸エチル（ １００，１）中溶液を、水素下（４０ｐｓｉ）で１時間、バー振盪機で振盪した 。触媒を溶液から濾去し、次いで、溶媒を真空蒸発して、標記化合物（２０９， ９８％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　３０６［Ｍ＋Ｈ］”。

ｆ）７−［［［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル）−フ ェニル］カルボニル］アミノ］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ− ４Ｈ−１，。

４−ベンゾンアゼピン−４−プロパン酸ｔ−ブチル実施例２０（ｅ）からの化合 物（２，０９，６，６１１１１１０１）、ｐ−（ペンジルオキシカルボニルアミ ジナオ）安息香酸（２９，６，６關０１）、ＢＯＰ試薬（２゜９９．６．６■ｌ １ｏｌ）およびトリエチルアミン（］、、　６ｍｌ、　］、　３．２ｍｍｏｌ） の混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。該溶液を、氷水混合物（１５０ ８７）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を５％ＮａＨＣＯ３溶 液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、黄色の固体に真空濃縮 した。この固体をクロマトグラフィー（シリカ、３％メタノール／ＣＨＩＣ１２ ）に付して、標記化合物（１５０ｓ＋、４％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　５８６［ Ｍ＋Ｈ］”。

ｇ）　７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ −３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４８−１，４−ベンゾジアゼピ ン−４−プロパン酸 実施例２０（ｆ）の化合物（１，５０１９，０，２６龍０１）の氷酢酸：酢酸エ チル（１１，３０１１１）および濃塩酸（０，５，７’）中溶液に１０％パラジ ウム−炭（１５０ｍｗ、活性化した）を添加した。該混合物をバー振盪機（４５ ｐｓｉ）中で２４時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発し、次い で、得られた残留物の一部分（０，３６９）をＨＰＬＣ（ＹＭＣ０ＤＳ−ＡＱＲ ，５０Ｘ２５０ｍｌ、８５＊ｌ／分、１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２００，１％ＴＦＡ 、２２０ｎｍでＵＶ検出）に付して精製して、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。

ＭＳ　ｍ／ｅ　３６２［Ｍ＋Ｈ１４：元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５０４　・１． ＩＴＦＡ　・０．２５ＨｔＯ）：理論値Ｃ，４７，４６：８．４．２３　；Ｎ、 １２．４７、測定値：Ｃ，４７，７６；Ｈ，４，０（Ｒ，Ｓ）−［７−［［４− （アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−力ルボニル］−１−メチル−４− （２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ− １，４−ベンゾンアゼピン−２−酢酸の製造ａ）（Ｒ，５）−７−ペンジルオキ シカルボニルー４−（２−フェニルエチル）−１、３，４，５−テトラヒドロ− ３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例１６（ｆ）（０，４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を５ＯＣＡ’！　（１１， ５１１）と−緒に１５分間還流し、次いで、該黄色溶液を濃縮乾固した。残留物 を乾燥トルエン（５■ｌ）から一度濃縮して、残留５ＯＣ１２を除去し、次いで 、得られた物質を乾燥ＣＨ２Ｃ１ｔ　（１１，５ｍ／）に溶解した。該溶液をア ルゴン下で０℃に冷却し、乾燥ベンジルアルコール（０，２４ｍ／、２．３０＋ ｉ＋ａｏＬ　２当量）、乾燥ピリジン（０゜２Ｆｈｌ、３．４５＋＋＋ｍｏｌ、 ３当量）およびＤＭＡＰ　（１４ｍｅ、Ｑ、　１２１１１１０１．０．１当量） を連続して添加した。次いで、該反応をＲＴに加温した。５分後に、さらにベン ジルアルコール（０，２４＋＋Ａ！、２．３０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。

該溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ＞で希釈し、Ｈ２ Ｏ（２Ｘ２５　ｌ１１）で洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＡ’ ）で抽出し、合わせた有機物質を乾燥しくＮａ２Ｓ　０４）、次いで、濃縮した 。シリカゲルクロマトグラフィー　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：　１））に付 して、標記化合物（０，４２９，７７％）を薄黄色固体として得た。ＴＬＣ（Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン（１：　１））　Ｒ，０，４４；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ 、ＣＤＣ１５）：　ｄ　７．７５　（ｄｄ、Ｊ＝８．５．１．９Ｈｚ。

ＬＨ）、７．５１　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．　ＯＯ−７，５０（ｍ 、　１０Ｈ）、６゜４８　（ｄ、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、５．１８− ５．４０　（ｍ、３Ｈ）、４．９９−５．１１（ｍ、ＩＨ）、４．５５　（ｂｒ 　ｓ、ＩＨ）、３．５５−３．８７　（ｍ、　３Ｈ）、３．７５　（ｓ、３Ｈ） 、２．９９　（ｄｄ、Ｊ＝１６．０，６．７Ｈｚ、ＩＨ）、２．７２−２．９０ （ｍ、２Ｈ）、２．６５　（ｄｄ、Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ、ＬＨ）；　ＩＲ （ＣＨＣＩ！３）３２３０−３４５０　（ｂｒ）、１７３５．１７０２．１６６ ４．１６５４．１６１２．１２８８．１１８７ｃｍ−’　：ＭＳ（ＥＳ）４９５ ．２　（Ｍ＋Ｎａ）″、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］”、４４１．２（Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯ Ｈ）”。

ｂ）（Ｒ，５）−７−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−４−（２−フェ ニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン下、ＲＴで、実施例２１　（ａ）　（０，４２ｙ、Ｑ８９ｍｍｏｌ、１ 当量）およびヨウ化メチル（１１ｗｓｌ、　１７．８ｍｍｏｌ、２０当量）の乾 燥ＴＨＦ　（８１７’）および乾燥ＤＭＦ　（０，８ｇ／）中溶液にＮａＨ（鉱 油中６０％分散体、７１冨９．１゜７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１Ｏ分 後に、さらにＮａＨ（１０７１１９，２，６７關ｏ１．３当量）を添加した。得 られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、氷酢酸（０，５ｍ １１８．９ｍ■０１．１０当量）を注意して添加した。ガス発生がおさまった後 、Ｈ，Ｏ（１，０■ｌ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥しく Ｎａ２５Ｏ４）、次いで、濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグ ラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：　１））に付して、標記化合物（０，３ ３９，７６％）を黄色油状体として得た。ＴＬｃ（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン（１： 　１））Ｒｆｏ、５５　；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ４）：　ｄ　７． ８５（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．７．２．０Ｈｚ、　ＩＨ）、７．５５　（ｄ、Ｊ＝ ２．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．２８−７．５０　（ｍ、　４Ｈ）、６．８７−７．２ ０　（ｍ、６Ｈ）、６．８２　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＩＨ）、５．３４　（ｓ 、　２Ｈ）、５．２１　（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、ＩＨ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ ＝９．２．５．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．９６−４．１５　（ｍ、ＩＨ）、３．８８ （ｄ。

Ｊ＝１７．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．６９　（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．６２　（ ｍ、ＬＨ）、３゜１．３　（ｄｄ、Ｊ＝１６．３．９．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．７ ０−２．９０　（ｍ、　２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６４　（ｄｄ、Ｊ ＝１６．３，５．０Ｈｚ、ＩＨ）；　ＩＲ（ＣＣＡ’４）１７４３．１７１５． １６７１．１６１２．１２７９．１２１８．１１８５．１１１５．７００ｃｍ− ’　：　ＭＳ（Ｅ　Ｓ）　４８７．２　［Ｍ＋Ｈド、４４９．２．４１１．２゜ ｃ）（Ｒ，５）−７−カルポキシー１−メチル−４−（２−フェニルエチル）− １゜３、４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル Ｒ２（バルーン圧）下、ＲＴで、実施例２１　（ｂ）　（０，３３ｑ、Ｑ、　６ ｇｍｍｏｌ、１当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，２２９，０，２０ｍｌｌ１ｏｌ、 ０．３当量）、ＥｔＯＡｃ　（７ｍ／）およびＭｅＯＨ（７ｍ／）の混合物を撹 拌した。１時間後、該混合物を濾過して、触媒を除去し、該濾液を無色の泡状物 に濃縮した。再結晶（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）して、標記化合物（］、　２８． ３ｍｇ、４７％）を無色の結晶として得た。母液を濃縮し、残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーに付して（氷酢酸（５滴／１００ｍ１溶媒）を含有する １０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、さらなる標記化合物（８６゜０露９．３２％； 合計収量２１４．３ｍｇ、７９％）を得た。分析データは再結晶した物質につい て回収した。融点１９２−１９６℃、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）Ｒ ，０，７１；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＳＣＤＣ１ｓ）：ｄ　７．８７　（ｄｄ ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．５９　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、 ６．９０−７゜３０（ｍ、５Ｈ）、６．８４　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＩＨ）、 ５．２５　（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、ＩＨ）、４．９０　（ｄｄ、Ｊ＝９．１， ５．１Ｈｚ、ＩＨ）、４．０１−４．２０　（ｍ。

ＬＨ）、　３．８５　（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、ＩＨ）、　３．７０　（ｓ、３ Ｈ）、　３．４５−３゜６０（ｍ、ＩＨ）、３．１５　（ｄｄ、Ｊ＝１６．３， ９．１Ｈｚ、ＩＨ）、２．７５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７３　（ｓ、　３ Ｈ）、２．６７　（ｄｄ、Ｊ＝１６．３，５．１Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ）４ １９．２（Ｍ＋Ｎａ）”、３９７．２　［Ｍ＋Ｈ］＋、３６９．２．３２３゜２ ゜ ｄ）（Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ− イミノメチル）］フェニル］アミノ］カルボニル］−１−メチル−１，３，４， ５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２１（ｃ）　（９９，１１９，０，２５ｍｍｏＬ　１当量）を５ＯＣＩ！ ｚ（２，５ｍｊりと一緒に１５分間還流し、次いで、該黄色溶液を濃縮乾固した 。該残留物を乾燥ＣＨ２Ｃ／２　（２，５ｍ１）に溶解し、４−［Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニル）アミノイミノメチル）］−アニリン（１３４，７ｕ、Ｑ、 ５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、該溶液を、アルゴン下、０℃に冷却した。次い で、無水ピリジン（０，０６１ｍ１．０．７５ｍｍｏｌ、　３当量）を滴下し、 得られた黄色混合物をＲＴに加温した。１時間後、該反応を５％ＮａＨＣＯｓ　 （５ｍ／）で急冷し、ＥｔＯＡｃで完全に抽出した。乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、 次いで、濃縮して、黄色固体を得た。再結晶（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）Ｌ、て、 標記化合物（７１，２−９，４４％）を黄色固体として得た。母液を黄色半固体 に濃縮し、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して（ＥｔＯＡｃ／） ルエン（３：　１）　）、さらなる標記化合物（５１，３票９．３２％：合計収 量１２２．５ｕ、７６％）を得た。融点は、幅広（、かつ、不確定であった。約 １５０−１６０℃（分解が起こり得る）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／）ルエン（３： 　１））Ｒ７０，４：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＡ！ｓ）：　ｄ　７． ９５　（ｂｒｓ、ＬＨ）、７．９１　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５ 　（ｄ、　Ｊ　＝８．７Ｈｚ、　２Ｈ）、７．６４　（ｄｄ、Ｊ＝８．６，２． １Ｈｚ、ＩＨ）、６．９２−７．５０　（ｍ、ＩＩＨ）、６゜８８　（ｄｊ＝８ ．６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１５−５．２９　（ｍ、３Ｈ）、４．８５　（ｄｄ。

Ｊ　＝９．１．５．０Ｈｚ、　ＩＨ）、３．９８−４．１８　（ｍ、ＩＨ）、３ ．８２　（ｄ、Ｊ＝１７、１　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、３．７０　（ｓ、　３Ｈ）、 ３．４４−３．５８　（ｍ、ＩＨ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４，９．１Ｈ ｚ、ＬＨ）、２．７５−２．８５　（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２． ６６　（ｄｄ、Ｊ＝１６．４，５．０Ｈｚ、ＩＨ）＋ＭＳ（ＥＳ）６４８゜２［ Ｍ＋Ｈ］”。

ｅ）　（Ｒ，Ｓ）　−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ ］カルボニル］−１−メチル−４−（２−フェニル）−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−３−オキソ−２Ｈ（，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸Ｈ２（バルーン 圧）下、ＲＴで、実施例２１（ｄ）（１２２，５属９．０．０１９ｍｍｏｌ、１ 当量）、ＴＦＡ　（０，０１５菖Ｌ　Ｏ，１９ｍｍｏＬ　１当量）、１０％Ｐｄ ／Ｃ（４０＋＋ｇ、　０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（３ｍＡ’ ）およびＥｔＯＡｃ　（３ｉ＋ｉ’）を含有する混合物を勢いよく撹拌した。１ ．５時間後、該反応をセライトを通して濾過して、触媒を除去し、次いで、濾液 を濃縮して、黄色固体（１１２，Ｏｍｑ＞を得た。この固体をＭｅＯＨ（６ｍＡ ）に溶解し、次いで、１．ＯＮ　ＮａＯＨ（０゜５７富Ｉ、　Ｑ、　５７　ｍ＋ ｎｏｌ、３当量）を添加した。該反応をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ロータペイ プ（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮乾固した。残留物をＲ２０（２＋＋４り中に取って 、かすかに濁った溶液を得、ＴＦＡ　（０，１５ｍｌ、ｌ　、　９ｍｍｏｌ、１ ０当量）を添加した。得られた溶液を濃縮して、黄色残留物を得た。この実験お よび別の実験（０，１０６２ｍｍｏｌｍｍ−ル）からの合わせた物質を分取ＨＰ ＬＣに付して精製した（試料を５０％ＡｃＯＨ水溶液に溶解した。カラム、ハミ ルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ｐｒｅｐＰＲＰ−ＩＲ＋溶媒　所望の生成物が得ら れるまで１４分間かけて２３％ＣＨＩＣＮ／Ｈ！Ｏ１０，１％ＴＦＡ、次いで、 ５分間かけて９０％ＣＨ，ＣＮ／Ｈ，Ｏ１０，１％ＴＦＡに増加させ、カラムを フラッシュするまで維持する；流速：　１４ｍｌ／分）。純粋な生成物を含有す るフラクションを合わせ、ロータペイプで約５０ｍ１に濃縮した。該固体を、少 量のＣＨｓＣＮ　（０，１％ＴＦＡ）の添加によって溶解し、該溶液を凍結乾燥 して、標記化合物（０，１ｇ、４８％）を薄黄色固体として得た。ＨＰＬＣ（Ｐ ＲＰ−１’カラム；２５％ｃＨ１ＣＮ／ＨｉＯ１０゜１％ＴＦＡ）ｋ’　９．３ 　（ＲＴ　１１．９１分）　；　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）　ｄ 　７．９６　８．０６　（ｍ、　２Ｈ）、７．７３−７．８７　（ｍ、３Ｈ）、 ７゜５７　（ｄ、　Ｊ　＝２．２Ｈｚ、　ＬＨ）、６．９１−７．１５　（ｍ、 ６Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、４．９５　（ｄｄ、Ｊ ＝９．２．４．９Ｈｚ、ＩＨ，ＨｔＯピークによって一部隠れている）、４．０ ８−４．２２　（ｍ、ＩＨ）、４．０７　（ｄ、Ｊ＝１７゜２Ｈｚ、ＬＨ）、３ ．４３−３．６０　（ｍ、ＩＨ）、３．０４　（ｄｄ、Ｊ＝１６．５，９．２Ｈ ｚ、　ｌ　Ｈ）、２．７３−２．８５　（ｍ、２Ｈ）、２．６９　（ｓ、３Ｈ） 、２．６５　（ｄｄ。

Ｊ＝１６．５．４．９Ｈｚ、ＬＨ，Ｎ−メチル共鳴によって一部隠れている）、 ＭＳ（ＥＳ）　５００．２　［Ｍ＋Ｈ］＋；元素分析（Ｃ２ｓＨｕＮｓＯ＜’　 １．８（ＣＦｓＣＯｔＨ））：理論値：Ｃ，５３，８５；Ｒ１４，４０；Ｎ、９ ．９４、測定値：Ｃ，５３，９３；Ｈ。

４．６９；Ｎ、９．８３゜ ａ）７−ニトロ−２−オキシイミノ−テトラリン７−ニトロテトラロン（４，２ ０９，２２，０關ｏ１）のメタノール（１０（１＋Ａ’）中溶液を０℃に冷却し 、ヒドロキシルアミン（１，６８９，２３、２ｍ１ｌｏｌ）および酢酸ナトリウ ム（３，６９９，４６，４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応を室温で１２ 時間撹拌した。減圧下、メタノールを蒸発し、次いで、ジクロロメタン（１００ ｍｌ）を添加した。該混合物を水で洗浄し、Ｎａ５Ｏ＜で乾燥し、減圧下で蒸発 して、標記化合物（４，３７ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨｓ）ｍ／ ｅ２０７　［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｂ）２−オキソ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４− ベンゾアゼピン 実施例２２（ａ）の化合物（２，４９９，１２，１ｎ＋ｏｌ）のジエチルエーテ ル（５Ｑ＋＋ｌ）中温液を五塩化リン（３，２１９，２０，９龍ｏ１）で処理し た。該反応を還流させながら４時間加熱した。該反応混合物を氷水上に注ぎ、ジ エチルエーテルで抽出した。次いで、有機相をＭｇ５Ｏイで乾燥し、減圧下で蒸 発した。残留物をトルエンから再結晶して、標記化合物（１，３０ｇ、５２％） を得た。ＭＳ（ＤＣ１／ＮＨｓ）ｍｌｅ　２０７［Ｍ＋Ｈ］”。

ｃ）４−（４−ニトロ−２−アミノ−フェニル）−酪酸メチル実施例２２（ｂ） の化合物（３，５５９，１７，２ｍｍｏｌ）のメタノール（ＬｏｏｍＮ）中温液 を６Ｎ　ＨＣｌ　（１，０＋＋１＞で処理した。該反応を還流させながら１２時 間加熱した。次いで、該混合物を１ＮＮａＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出 した。

有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下、溶媒を除去して、標記化合物（３，２ ４９，８６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍｌｅ　２３９［Ｍ十Ｈ］”。

ｄ）４−［４−ニトロ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−フェニル ］−酪酸メチル 実施例２２（Ｃ）の化合物（３，１２９，１３，１ｆｆｌｍｏｇ）のジクロロメ タン（１００ｍｌ）中温液を０℃に冷却した。４〜）メチルアミノピリジン（１ ，６０９，１３゜］、　ｍｍｏｌ）および二次酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（８，５ ７９，３９，３ｍｍｏｌ）を添加した。

該混合物を還流させながら４時間加熱した。次いで、減圧下、該混合物を蒸発し た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル ／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（３，６７９，８３％）を得た。Ｍ Ｓ（Ｄ　ＣＩ　／　ＮＨ３）　ｍｌ　ｅ　３３９　［Ｍ十Ｈ］”。

ｅ）４−［４−アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−フェニル ］−酪酸メチル 実施例２２（ｄ）の化合物（１，００９，２，９５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ ０ｍＡ’）中温液を５％Ｐｄ／Ｃ（１５０１１９）と混合し、次いで、バー振盪 機（５０ｐｓｉ）で２時間水素添加した。該混合物をＣｅ１ｉｔｅ’を通して濾 過し、減圧下、蒸発して、標記化合物（０，８７９，９６％）を得た。

ｆ）４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−フェニル］−酪酸メチル実施例２２（ｅ）の化合物（０， ９：３９．２．７５ｍｍｏｌ）のジクロロタン（５ＯＮＩ）中温液をジイソプロ ピルエチルアミン（０，５４＋＋１’、　４．６１ｍｍｏｌ）と混合し、クロロ ギ酸ベンジル（０，５０９，２，９３＋ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で １２時間撹拌した。該混合物を水で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、減圧下、 蒸発した。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキ サン）によって精製して、標記化合物（０，９０ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（Ｄ Ｃｌ　／ＮＨｓ）　ｍｌ　ｅ　４４３　［Ｍ＋Ｈ］’。

ｇ）４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノフェニル］−ブタノール実施例２２（ｆ）の化合物（０，８ ０ｑ、１．８１ｍ＋ａｏｌ）のＴＨＦ　（２０＠ｌ）中温液を０℃に冷却し、ホ ウ水素化リチウム（０，１２９，５，５＋ｕ＋ｏｌ）で処理した。

次いで、該反応を還流させながら１時間加熱した。該反応を０℃に冷却し、水（ 、１ｍｌ）を添加した。減圧下、該混合物を蒸発した。残留物をジクロロメタン で抽出し、Ｎａ２ＣＯｓ（飽和、水溶液）および水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥 し、減圧下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 ５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０，６７ｇ、８ ９％）を得た。

ｈ）４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−フェニル］−ブタナール実施例２２（ｇ）の化合物（０， １５９，０、３６＋ａｍｏｌ）のジクロロメタン（１０１１１）中温液をクロロ クロム酸ピリジニウム（０，２４ｇ、１　、１１　ｍｍｏｌ）で処理した。アル ゴン下、該反応を３時間撹拌し、ジエチルエーテル（２（ｂ／）を添加した。該 混合物をＦ　１ｏｒｉｓｉｌ”を通して濾過した。減圧下、溶媒を蒸発して、標 記化合物（０，１１９，７４％）を得た。

１）６−［４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシ −カルボニル）アミノ−フェニル］−ヘキサー２−エン酸エチル実施例２２（ｈ ）の化合物（０，６８９，１，６５１１ＩＩＩＩＯ１）ノシクロロメタン（１Ｏ ＮＩ）中温液をカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（０，５７９， １゜６４　ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン下、該反応を１２時間撹拌した。減 圧下、該混合物を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０，３９ｇ 、５０％）を？尋た。　ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）　ｍｌｅ　４８３［Ｍ＋Ｈ］” 。

Ｊ）６−Ｃ４−（ベンジルオキソカルボニル）アミノ−２−アミノ−フェニル］ −ヘキサー２−エン酸エチル 実施例２２（ｉ）の化合物（０，４７９，０，’９６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ 酢酸（５ｍｌ）で１時間処理した。減圧下、該混合物を蒸発して、標記化合物（ ０，３５ｇ、９５％）を得た。

ｋ）（Ｒ，５）−８−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，３，４，５− テトラヒドロ−２８−１−ベンゾアゼピン−２＝酢酸工チル実施例２２（ｊ）の 化合物（０，３２ｇ、０．８４市０１）を酢酸（１０１／）に溶解した。該反応 を８時間還流し、減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタン中に取り、５％Ｎ ｌ］２ＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％酢酸エチル／ヘキ サン）によって精製して、標記化合物（０，１８９，５５％）を得た。ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍｌｅ　３８３［Ｍ＋Ｈ］”。

１）（Ｒ，５）−８−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾアゼピン−２−酢酸エチル 実施例２２（ｋ）の化合物（０，２９９，０，７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ ＯＮＩり中溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（０，１９）と混合した。該混合物を、Ｈ２（バ ー、５０ｐｓｉ）で、終了するまで処理した。該混合物を濾過し、減圧下で蒸発 して、標記化合物（０，１４９，７６％）を得た。

ｍ）（Ｒ，５）−８−［［［４−（ベンジルオキシカルボニル−アミノイミノメ チル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２ Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−酢酸エチル 実施例２２（１）の化合物（０，１４９，０，５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルム アミド（３ｍｌ）中温液を４−ジメチルアミノピリジン（０，０８３ｇ、０．６ ８ｍｍｏｌ）、Ｎ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，１２８９，０，５９ｍｍｏｌ）およ びｐ−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）安息香酸（０，２０２９，０，６ ８關０１）で処理した。該反応をＮａ！で２４時間撹拌した。該混合物を減圧下 で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−７５ ％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０，１２１９，４１ ％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨｓ）ｍｌｅ　５２９［Ｍ十Ｈ］”。

ｎ）　（Ｒ，Ｓ）　−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カル ボニル］アミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン −２−酢酸エチル実施例２２（ｍ）の化合物（０，０７６９，０、１４ｍｍｏｌ ）の酢酸（１０１７）中温液を５％Ｐｄ／Ｃ（０，０５０ｇ）と混合した。該反 応を、水素（５０ｐｓｉ）下で１時間、バー振盪機で撹拌した。該混合物をＣｅ １ｉｔｅ’を通して濾過し、次いで、減圧下で蒸発して、標記化合物（０，０４ １９，７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍｌｅ　３９５　［Ｍ十Ｈ］”。

ｏ）　（Ｒ，５）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニルツーカルボ ニルコアミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン− ２−酢酸実施例２２（ｎ）の化合物（０，０２３９，０，０５８１１１ｍｏｌ） のメタノール（４＋＋１）中温液をＩＮ　ＮａＯＨ（０，２５■１）で処理した 。該反応を室温で１２時間撹拌した。ＩＮ　ＨＣＩ水溶液（０，２５ｍ１）を添 加した。減圧下、該反応を蒸発した。

残留物をＨＰＬＣ（ＰＲＰ−ＩＲ１Ｒ１水上アセトニトリル５　：１５）−０， １％ＴＦＡ）によって精製して、標記化合物（０，０１５９，７０％）を得た。

ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３６７［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例２３ （Ｒ，Ｓ）−［７−［［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−アミノ］ カルボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ− ３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造ａ）３−［Ｎ− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル］ベンジルアミン室温で、ｍ−キ シレンジアミン（１５ｗＬ　１１４ｍＩａｏｌ）のＣＨＣｌ’５（３０冨ｌ）中 溶液に二炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（８，２９９，３８ｍｍｏｌ）を添加した。

該反応を室温で１８時間撹拌し、Ｅｔ、Ｏで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯｓ水溶液で 洗浄した。有機相をＩＮＨＣＪで洗浄し、水性相をエーテルで洗浄した。水性相 のｐＨを１０に調節し、エーテルで抽出し、乾燥し、次いで、蒸発して、標記化 合物を無色油状物として得た（４．０９．４５％）。

ｂ）（Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ− イミノメチル）］フェニル］アミノ］カルボニル］−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル 実施例２１（ｆ）の化合物（１５３１９，０，４０！１１０１）を５ｏ（Ｊ！ｚ 　（２，５１／）で１５分間還流した。該黄色溶液を濃縮乾固して、黄色油状固 体を得、これを乾燥ＣＨ２（，４４（２，５１７りに溶解した。ＣＨｚ（Ｊ！ｚ 　（０，５ｉ／）中の実施例２３（ａ）の化合物（２８０−９，１、２０ｍｍｏ ｌ）を添加し、アルゴン下、該混合物を氷／Ｈ２０中で完全に冷却した。無水ピ リジン（０，０９７ｍＡ’、　１．２ｍｏｌ）を滴下し、次ＬＸで、得られた橙 味黄色混合物を室温に加温した。１．５時間後、該反応を５％ＮａＨＣＯ３（８ １１）で急冷し、ＥｔＯＡｃで完全に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しく 　Ｎａ２　Ｓ　Ｏ４）、濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、５ ０％Ｅ　ｔＯＡｃ／　ＣＨＣＡ’３）に付して、標記化合物（１４１票９．５９ ％）を得た。

ＭＳ　ｍ／ｅ　６０１［Ｍ＋Ｈド。

ｃ）　（Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ〕 カルボニル−−１．４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸実施例２３（ｂ）の化合物 （１４１．０ｍｇ、０．　２　３　５ｍＩｉｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１．９ｍ Ａ’）に溶解し、次いで、１．　ＯＮ　ＮａＯＨ　（０．　４　７ｉ／，　０． 　４　７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、淡黄色溶液を濃縮し、残留物を水 （２　ｍｌ）で希釈し、３Ｎ　ＨＣｌ！でｐＨ４に酸性化し、ＥｔｏＡｃで抽出 した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＮａ２　Ｓ　Ｏ　４）、次いで、 蒸発して、黄色固体（１３７１１９）を得た。

該固体をＴＦＡおよびＣＨＩＣ４２（各々、２．４ｉ／）に溶解した。室温で３ 時間撹拌した後、該混合物を濃縮して、粗製生成物（１５７ｍｗ）を得た。この 物質を分取ＨＰＬＣ　ｋ’　７．４　（ＰＲＰ−１’、１４冨ｌ／分、勾配液、 Ａニアセトニトリル、Ｂ：水−領１％ＴＦＡ，所望の生成物の溶出まで（〜２４ 分）２１％Ａ１１０分間２１−９０％Ａ）によって精製した。純粋な生成物を含 有するフラクションを合わせ、（〜２０ｍｌ）に濃縮し、次いで、凍結乾燥して 標記化合物をかすかに黄色の粉末として得た（８３．１１９、４８％）。ＭＳ　 ｍ／ｅ　４８７［Ｍ＋Ｈ］”；元素分析（ＣｕＨｓ。Ｎ．Ｏ．・２Ｃ，ＨＦ，Ｏ ．・Ｈ２Ｏ）　：理論値：Ｃ．５２．４６：Ｈ．４．６８　；Ｎ，７．６５、測 定値：Ｃ．５２．４７　；Ｈ，４．４８　；Ｎ．７．６９。

８−［［［４−［アミノイミノメチル］ーフェニル］アミノ］カルボニル］−１ ．　３．　４。

５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−酢酸ａ）４−ペンタ−４− エニルー安息香酸メチル乾燥Ｍｇ　（９　０　０ｍｑ、３　７　ｍｍｏｌ）およ びＺｎＢｒ２（５，６３９、２５＋ｏｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｊり中混合物を ５−ブロモペンタ−１−エンＣ４．４５ｄ、３７．６關０１）で処理し、得られ た懸濁液を５６℃で１８時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、４−ブロモ安 息香酸メチル（７．　１ｇ、３　３＋ｏ＋ａｏｌ）およびテトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（０）　（１．　０９、０．　８　６　５ｍａ＋ｏ ｌ）を添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌した。該混合物を３ＮＨＣｊ！（ 水溶液）で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ ．で乾燥し、減圧下、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製標記化合物を得、 これを、さらには精製せずに使用した。

ｂ）４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチル実施例２４（ａ）の化合 物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌｚ混合物に溶解し、−７８℃に冷却し、次いで、過剰 の０３で処理した。過剰の０３を除去した後、固体Ｎａ　Ｂ　Ｈ　ａ（２，　５ 　０９、６６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を、−晩、ゆっくりと室温にした。減 圧下、該反応混合物を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解した。次いで、ＩＮＨ ＣＪ（水溶液）で洗浄し、無水Ｍｇ　Ｓ　Ｏ　４で乾燥し、次いで、減圧下で蒸 発した。

残留物をフラッシュクロマトグラフイ−（シリカゲル、３０−４０％酢酸エチル ／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（２．　１３９）を得、これを、さ らには精製せずに進めた。

Ｃ）４−（４−アセトキ／−ブチル）−安息香酸メチル実施例２４（ｂ）の化合 物を乾燥ピリジン（２５ｍＡりに溶解し、室温で２４時間、無水酢酸（１．　９ 　３ｄ，　２　０．　４ｍｍｏｌ）で処理した。減圧下、溶媒を蒸発し、残留物 を酢酸エチルに溶解した。この溶液をｌＮＨｃｌで洗浄し、無水ＭｇＳ○４で乾 燥し、減圧下、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル 、１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を得た。

ｄ）３−ニトロ−４−（４−アセトキシ−ブチル）−安息香酸メチル実施例２４ （ｃ）の化合物を無水酢酸（５　ｍｌ）に溶解し、該溶液を一１２℃に冷却した 。燻蒸ＨＮＯ３（４．１ｉ／）および濃Ｈ２ＳＯ４　（３．４ｗｌ’）の混合物 を２０分間かけて滴下し、−１２℃で、該反応をさらに４０分間撹拌した。次い で、該反応混合物を水上に注ぎ、Ｅｔ２０で抽出した。ＥｔｚＯ抽出物を５％Ｎ ａ２ＣＯ３で注意して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で蒸発 した。残留物を、まず、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５−２ ５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、次いで、重力クロマトグラフィー（シリ カゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（１．１ ２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚＳＣＤ（Ｊ，）：δ　１．５７−１．９ ０　（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ。

３Ｈ）、２．　７　７−３．　１０　（ｍ，　２Ｈ）、３．９３　（ｓ，３Ｈ） 、３．９７−４．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４３　（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） 、８．１３　（ｄｄ．ＩＨ，Ｊ＝７．５。

１、５Ｈｚ）、８．４７　（ｄ，ＬＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ 　２９６［Ｍ十Ｈ］”。

ｅ）３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸ジオキサン（３６ 冨ｌ）中の実施例２４（ｄ）の化合物（１．　０　４ｇ、３．５１關０１）をＬ Ｍ　ＮａＯＨ　（水溶液）１８ｍｌで、室温で６日間処理した。該反応混合物を ＩＮＨＣＪ（水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで抽出して、標記化合物を得、こ れを、さらには精製せずに使用した。

ｆ）３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸ベンジル実施例２ ４（ｅ）の化合物をＭｅＯＨ水溶液に溶解し、固体ＣｓＨＣＯｓでｐＨ７。

６に中和した。次いで、真空下、該溶液を蒸発乾固し、ＭｅＯＨ／トルエンから 蒸発して痕跡量のＨ．Ｏを除去した。次いで、該塩を無水ＤＭＦ　（３０ｍｌ） に溶解し、臭化ベンジル（１ｉ／，　８．　４　１ｍｍｏｌ）で処理した。得ら れた懸濁液を５７℃で１８時間加熱した。該反応混合物を真空下で蒸発し、残留 物を酢酸エチルに溶解した。該溶液をＩＮＨＣｚで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾 燥し、次いで、減圧下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（６２ ４ｍｇ、５４％）を得た。’　Ｈ　ＮＭＲ（９　０　ＭＨｚ，　Ｃ　Ｄ　Ｃｌｓ ）：６　１、４３−１．９５　（ｍ，５Ｈ）、２。

９３　（ｔ．　２Ｈ．　Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、３．　６　７　（ｔ，　２Ｈ．　 Ｊ　＝６Ｈｚ）、５．３７　（ｓ，２Ｈ）、７．３７　（ｓ．５Ｈ）、７．４０ 　（ｄ，ＩＨｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１３（ｄのｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．５．１．５Ｈｚ）、８．　７４　（ｄ，　ＩＨ．　Ｊ＝１．　５ Ｈｚ）。

ｇ）４−（２−ニトロ−４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−ブタナ ール 室温で４時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ＞中の実施例２４（ｆ）の化合物（２７ １１９，０，８２３ｍ５ｏｌ）をりｏｐクロム酸ピリジニウム（３５５ｕ、１． ６５　ｍ＋＊ｏｌ）で処理した。反応混合物をＥｔｚＯで希釈し、Ｆ　１ｏｒｉ ｓｉｌ’のパッドを通して濾過し、減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチルに溶 解し、Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌゝのパッドを通して再濾過し、溶媒を蒸発して、標記 化合物を得た。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＡ！ｓ）・６１．８０−２．２ ０　（ｍ、　２Ｈ）、２．５３　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８０−３゜１ ０　（ｍ、２Ｈ）、５．３７　（ｓ、２Ｈ）、７．３７　（ｓ、５Ｈ）、７．４ ３　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）、８．１７（ｄのｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ） 、８．５０（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ）、９．７３　（ｓ、　ＬＨ）。

ｈ）６−［２−二トロー４−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルコーヘキ サー２−エン酸エチル ＣＨｚＣｌｔ　（１０ｍｌ）中の実施例２４（ｇ）の化合物（２６７吋、０．８ ２關０１）を（カルボエトキシメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（３４４ ｍｇ、０．９８８ＩｌｌＩｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。減圧下、反 応混合物を蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ ％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（１９５１９，６０％ ）を得た。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）　δ　１．２７　（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．４ ７　（ｍ、２Ｈ）、２．８０−３．１０　（ｍ、２Ｈ）、４゜１７　（ｑ、　２ Ｈ，Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、５．３７　（ｓ、２Ｈ）、５．８３　（ｂｒ　ｄ、Ｉ Ｈ。

Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、６．９３（ｔのｄ、ＩＨｊ＝１６．５．７．５Ｈｚ）、７ ．４０　（ｓ。

５Ｈ）、７．４０　（ｄ、］、Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１５（ｄのｄ、　ＩＨ， Ｊ＝９．１．５Ｈｚ）、８．５０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

１）８−ベンジルオキシカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾアゼピン−２−酢酸メチル 乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍ１）中の実施例２４（ｈ）の化合物（１９５−９，０，４ ９１１１ＩＩＩＩｏｌ）をＳｎＣ／！２（４６５Ｑ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理 し、該混合物を還流させながら２日間加熱した。該反応混合物を蒸発し、残留物 を酢酸エチルおよび５％ＮａＨＣＯ３中に取った。得られた沈殿物を濾過し、次 いで、廃棄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した 。残留物を、まず、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５−５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、次いで、分取ＨＰＬＣ（５μＡｐｅｘ”シリカ、１５ ％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（３７−９）を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）：δ　１．３３−２．０３　（ｍ、４ Ｈ）、２．３３−２．５３　（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２゜９０（ｍ、２Ｈ）、 ３．１７−３．５０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．６７　（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、５．３３　（ｓ、２Ｈ）、７．００−７．６０　（ｍ、８Ｈ ）；ＭＳ（ＤＣＩ　／　ＣＨ４）　ｍ／　ｅ　３５４　［Ｍ＋Ｈ］”。

ｊ）８−カルボキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピ ン−２−酢酸メチル 実施例２４（ｉ）の化合物（３７１９，０，１０５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／ Ｃ（２０ｍ？）のＭｅＯＨ中懸濁液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で３時間、 バー装置中で撹拌した。該反応混合物をＣｅ１ｉｔｅ’のプラグを通して濾過し 、次いで、減圧下で蒸発して、標記化合物を得た。

ｋ）８−［［［４−（ベンジルオキソカルボニル）アミノイミノメチル−フェニ ル］アミノ］カルボニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ アゼピン−２−酢酸メチル 実施例２４（ｊ）の粗製化合物をＳ　ＯＣ１ｚ　（１ｍｌ）に溶解し、１００℃ で３０分間加熱した。減圧下、５ＯＣ１２を蒸発し、残留物をトルエンから蒸発 して、いずれの残留試薬も除去した。室温で７０時間、ＣＨ２（Ｊ２中の粗製酸 塩化物を４−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルーアミンノ）−アニリン（４３１ ９，０，１５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５μＬ　Ｏ，３１５＋ｕ＋ｏｌ） で処理した。該反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、５％Ｎａ２ＣＯｓ（水溶液） で洗浄し、無水Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、次いで、減圧下で蒸発した。残留物を フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＡ！ｓ）に よって精製して、標記化合物（３３１９，６１％）を得た。’ＨＮＭＲ（９０Ｍ ＨｚＳＣＤＣＪ！ｓ）：δ　１．１０−２．０７（ｍ、５Ｈ）、２．３７−２． ５３　（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．９０　（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．４３ （ｍ、ＩＨ）、３．６７　（ｓ、３Ｈ）、５．２０　（ｓ、２Ｈ）、６．９７− ７．９０　（ｍ。

１４Ｈ）、８．１７　（ｓ、ＩＨ）。

１）８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］− １，３゜４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−酢酸・トリフ ルオロ酢酸塩 実施例２４（ｋ）の化合物（３３ｍ１ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ ／ＣのＨＯＡｃ中懸濁中音濁液ｚ　（５０ｐｓｉ）下、室温で２時間、バー装置 中で撹拌した。

該反応混合物をＣｅ１ｉｔｅ’（Ｄプラグを通して濾過し、真空蒸発して、遊離 アミジンを得た。次いで、この物質を２０％ＨＯＡｃ（水溶液）に懸濁し、１１ ０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発し、残留物質を逆相ＨＰＬＣ［５μＡｐｅ ｘ”−０ＤＳ、水　アセトニトリル（７３：　２７）−０，１％ＴＦＡ］によっ て精製し、次いで、１％酢酸水溶液から凍結乾燥して、標記化合物（１１，６ｕ ）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３６７［Ｍ＋Ｈ］”、ＨＰＬＣ ｋ’　２．７１　［ＰＲＰ−１１１、水ニアセトニトリル（８５：１５）−０， １％ＴＦＡ、２２ＯｎｌＯでＵ■検出］；ＨＰＬＣｋ“　３．１４　（ＰＲＰ− １１′、勾配液、Ａ、水−０１％ＴＦＡＳＢ　アセトニトリル−〇　１％ＴＦＡ 、２０分間、１０−５０％Ｂ、２２０ｎｍでＵＶ検出）＋Ｔｌ−ＣＲ，０，４１ （ノリ力ゲル、ブタノール：酢酸：水（４１：　１））：ＴＬＣＲ，０，４５（ シリカゲル、ブタノール：酢酸：水　酢酸エチル（１：　１　：　１　＋　１） 　）。

実施例２５ （Ｒ，Ｓ）−７−［［４−Ｃアミノイミノメチル）ベンゾイルコアミノ］−２， ３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１゜４ −ベンゾチアゼピン−２−酢酸の製造 ａ）２−［［（４−メトキンフェニル）メチル］チオコー５−二トロ安息香酸２ −クロロ−５−二トロ安息香酸（１６，１９，０，０８ｍｏｌ）のジメチルホル ムアミド ０、　０　８　８ｍｏｌ）を添加し、該混合物を５分間撹拌した。該冷混合物を 、４−メトキシ−α−トルエンチオール（１３．　２９、０．　０　８１０１） のジメチルホルムアミド（８０ｓｔ４り中溶液で滴下処理し、次いで、室温で６ 時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を水で希釈し、希塩酸でｐＨ１に 酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、塩化メチレン−トルエンの 混合物から共沸して乾固した。

残留物をエチルエーテルに懸濁し、濾過し、エチルエーテルで洗浄して、標記化 合物を黄色固体として得（１６ｇ、６３％）、これを、さらには精製せずに使用 した。融点２００−２０４℃。

ｂ）２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−５−二トロベンジルア ルコール アルゴン下、水浴中で撹拌したボランの溶液（ＬＭ，２５０ｍｌ）に、実施例２ ５（ａ）の化合物（１６ｇ、０．　０　５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ ０ｍｌ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温に加温し、還流に４時間加熱し た。該混合物を水浴中で冷却し、メタノールで処理した。該混合物を加熱し、蒸 気浴上で濃縮し、メタノールで処理し、次いで、数回濃縮した。残留物をクロマ トグラフィー（シリカゲル、石油エーテル　エチルエーテル（６　：　４））に 付して、標記化合物を黄色固体として得た（１５．　２９、９５％）。融点１０ １−１０２℃。

Ｃ）臭化２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］ー５ーニトロベンジ ル実施例２５（ｂ）の化合物（１５．　２９、０．　０　５ｍｏｌ）、四臭化炭 素（２　５．　４９、０、　０　７　７ｍｏ１）およびトリフェニルホスフィン （２４．１９、０．０９ｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０．７’）中温合物を、 室温で一晩、アルゴン下で撹拌した。該混合物を真空濃縮し、ゴム状残留物を塩 化メチレンで抽出した。該抽出物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ シリカゲル、石油エーテル　エチルエーテル（３・２））に付して、標記化合物 を黄色固体として得た（１１．　６９、６３％）。

融点９８−９９℃。

ｄ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］ チオ］−５−二トロペンジルアミン 実施例２５（ｃ）の化合物（１］、、６９．０．０３１５＋５ｏｌ）およびフェ ネチルアミン（１１，４ｇ、０．０９５＋＋＋ｏｌ）の塩化メチレン（１０Ｃｂ ｌ）中混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、真空濃縮し、次いで、残留物をエチル エーテルで希釈した。得られたゴム状固体を塩化メチレンで抽出し、有機相を水 で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、次いで、真空濃縮した。残留物をクロマトグ ラフィー（シリカゲル、石油エーテル、エチルエーテル（３：　２）に付して、 標記化合物を黄色固体として得た（１０９．７８％）。融点８０−８５℃、ＭＳ （ＥＳ）４０９［Ｍ＋Ｈ］”。

ｅ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−メルカプト−５−二トロペンジルアミン ・フッ化水素酸塩 ０℃で、実施例２５（ｃ）の化合物（１０ｇ、０．０２４５ａ＋ｏｌ）およびア ニソール（８ｍ／）の混合物を無水フッ化水素（８０ｍ／）で処理した。ＨＦを 蒸発させ、残留物を、橙色の固体が沈殿するまで、エチルエーテルと一緒に撹拌 した。該混合物を濾過し、固体をエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（７， ５９，８８％）を得た。融点１９３−１９４℃：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　２８９［ Ｍ十Ｈ］”。

ｆ）　２．３．４．５−テトラヒドロ−７−二トロー３−オキソ−４−（２−フ ェニルエチル）−１，４−ベンゾチアゼピン−２−酢酸実施例２５（ｅ）の化合 物（４９，０，０１３ｍｏｌ）のトルエン（２００，ｚ）中野濁液をトリエチル アミン（４ｍ＋７！、　０．０２８ｍｏｌ）で処理し、撹拌し、還流に加熱し、 次いで、マレイン酸（１，６６９，０，０１４ｍｏ］、）で処理した。該混合物 を還流させながら１時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残 留物を塩化メチレンに溶解し、沈殿した固体を濾過によって単離して、標記化合 物（４，２９，８５％）を得た。融点２１０−２１４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　 ３８７［Ｍ＋Ｈ］’。

ｇ）　２．３．４．５−テトラヒドロ−７−二トロー３−オキソ−４−（２−フ ェニルエチル）−１，４−ベンゾチアゼピン−２−酢酸メチル実施例２５（ｆ） の化合物（４９，０，０１ｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｇ）中堅濁液１．− Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５，５ｍＬ　０．０３１ｍｏｌ）、次い で、硫酸メチル（２，６ｙ、０．０２１ｍｏｌ）を添加した。アルゴン下、該混 合物を室温で一晩撹拌し、１．５Ｎ塩酸で洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機 相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで、真空濃縮して、標記化合物（３，６９，８ ５％）を得た。

融点２０５−２０８℃。

ｈ）７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−１，４−ベンゾチアゼピン−２−酢酸メチルバーボトル中、実施 例２５（ｇ）の化合物（３，６９，９ＩＩＩＩＩＯ１）オヨび１０％Ｐｄ／Ｃ（ １，５９）のエタノール（５０ｍ／）中野濁液を、反応が終了するまで、水素雰 囲気下（５３ｐｓｉ）で振盪した。該混合物を脱気し、濾過し、次いで、該濾液 を真空濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ Ｏ４）、次いで、真空濃縮して、標記化合物（３，２ｇ、９６％）を得た。

融点１２６−１２９℃。

１）（Ｒ，５）−７−［［４［Ｎ　（ベンジルオキシカルボニル）−（アミノイ ミノメチル）〕ベベンゾイルコアミノ］−２３，４，５−テトラヒドロ−３−オ キソ−４−（２−フェニルエチル）−１，４−ベンゾチアゼピン−２−酢酸メチ ル実施例２５（ｈ）の化合物（０，６９，１，６關ｏ１）のジメチルホルムアミ ド（１０曹Ｉ）中溶液に、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノイミノ メチル−安息香酸（２，４９，８關ｏ１）、１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０，３２９，１，６ｍｍｏｌ）および １−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０，２２９、領００１６ｍｏｌ） を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を１ ０％炭酸カリウム水溶液中に取り、得られた固体を濾過によって単離した。固体 を水で洗浄し、塩化メチレンに溶解し、次いで、有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏｓ） 、真空濃縮し、次いで、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレ ン：メタノール（１９：１））に付して、標記化合物を得た（０．５９．４５％ ）。

Ｄ　（Ｒ，５）−７−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルコアミノ］− ２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１ ，４−ベンゾチアゼピン−２−酢酸メチル バールボトル中の実施例２５（ｉ）の化合物（０，５９、Ｑ、３ｍｍｏｌ）およ び１０％Ｐｄ／Ｃ（０，２５ｇ）のメタノール（２０１１１）中混合物を、反応 が終了するまで、水素雰囲気下（４４ｐｓｉ）で振盪した。該混合物を脱気し、 濾過し、次いで、該濾液を真空濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、有機 相を濾過し、木炭で脱色し、濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物（０， ４９，１００％）を得た。融点１５０−１５５℃：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５１７ ［Ｍ＋Ｈ］”。

ｋ）（Ｒ，５）−７−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルコアミノコ− ２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１ ，４−ベンゾチアゼピン−２−酢酸 実施例２５（Ｄの化合物（０４９、Ｑ、７ｍｍｏｌ）、ＩＮ水酸化ナトリウム（ ３ｍＡ’）およびメタノール（１０ｍｇ）の混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、 次いで、ＩＮ塩酸で酸性化した。形成したゴムをアセトニトリル：水（２７：　 ７３）　−０，１％ＴＦＡに溶解し、次いで、ＨＰＬＣＳＲＴ　２５．３ｍ１ｎ 　（ＹＭＣ０ＤＳ−ＡＱ’、５０Ｘ２５０ｍｍ、８０ｍ１／分、アセトニトリル ：水（２７：　７３）　−〇、１％ＴＦＡ、２２０ｎｍでＵＶ検出）によってク ロマトグラフィーに付し、次いで、凍結乾燥して、標記化合物（６２ｍｇ）を得 た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５０３［Ｍ十Ｈ］”；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ 　ＴＦＡ、３６０ＭＨｚ）：６２．４５　（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１６．９．４．４Ｈｚ）、２．７１　（ｍ、　２Ｈ）、２．８０　（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１６．９゜９．６Ｈｚ）、３．５　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３．６８（ｍ 、ＬＨ）、４．０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６゜９Ｈｚ）、５．２７　（ｄｄ、ＩＨ， Ｊ＝９．６．４．４Ｈｚ）、５．３８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、７． ０８　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２　（ｍ、　５　Ｈ）、７．５７（ ｄｄ、　Ｌ　Ｈ，Ｊ　＝８．８．２．２Ｈｚ）、７．７１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２ ．２Ｈｚ）、７．９５（ｄ。

２Ｈ，Ｊ　＝８．１　Ｈｚ）、８．１４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１．Ｈｚ）、９ ．１６　（ｓ、２Ｈ）、９、４５　（ｓ、　２１（）、１０．４７　（ｓ、　Ｌ Ｈ）。

実施例２６ （Ｒ，５）−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２、３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−１，４−４−メトキシ−α−トルエンチオールの代わりに４−メトキシベ ンジルアルコールを使用する以外は、実施例２５の方法を使用して、標記化合物 を得た。

実施例２７ （Ｒ，５）−８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルコアミノ］−２， ３，４，５ａ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−二トロフタルイミド無水４− ニトロフタル酸（１８ｇ、９３　、３　ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（１ １，５ｇ、９５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０１ｉ’）中混合物を還流に加熱し た。２．５時間後、該混合物を固体残留物に濃縮し、これを、粉砕し、次いで、 濾過して、標記化合物（２４，５９，８９％）を得た。融点１４２−３℃。

ｂ）２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−Ｎ−（２−フェネチル）−１−ベンズ アミド 実施例２７（ａ）の化合物（１２，５９，４２關０１）のイソプロパツール（３ ７５ｍｌ）および水（６４ｍｇ）中溶液にＮａＢＨ４（７，９４ｇ、２１０關ｏ １）を添加した。

３．５時間後、該混合物を初期体積の半分に濃縮し、５％ＮａＨＣＯｓ溶液で急 冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎ　ａ　ｘ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、蒸発して、粗製生 成物（１０ｇ、７９％）を得、これを、イソプロパツールと一緒に粉砕して、標 記化合物を純粋な位置異性体として得た（５．６９）。融点１４１−２℃；ＭＳ 　ｍ／ｅ　３０１［Ｍ十Ｈ］”。

ｃ）２−ヒドロキシメチル−５−二トロ［Ｎ−（２−フェニルエチル）］ベンジ ルアミン 室温で、ＢＨ３（ＬＭ　ＴＨＦ、２３５ｍ１．２３５比ｏ１）の溶液に実施例２ ７（ｂ）の化合物（５，６９，１８７關ｏ１）のＴＨＦ（７５■ｌ）中溶液を０ ６５時間かけて添加した。該混合物を還流に加熱した。還流させながら４時間後 、該混合物を冷却し、３．ＮＨＣｌ溶液（６０＠ｉ）を注意して添加した。該混 合物を、水素ガス発生が止むまで、領５時間加熱した。該溶液を、冷たい２．５ Ｎ　ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａｇ　Ｓ　Ｏ４で乾 燥し、次いで、蒸発して、標記化合物（４９，７５％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　 ２８７［Ｍ＋Ｈ］”。

ｄ）２−ヒドロキシメチル−５−二トロ［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’− （ｔ−ブチルオキソカルボニル）］ベンジルアミン実施例２７（ｃ）の化合物（ ２，７９，９５關０１）、二炭酸ジーｔ−ブチル（２゜３ｇ、１０５關ｏ１）お よびトリエチルアミン（１，３票ｌ、１０．５１１１１１０１）の塩化メチレン （５０＋１）中温合物を室温で４時間撹拌した。該溶液を蒸発乾固し、次いで、 塩化メチレンと一緒に２回共沸して、標記化合物を粗製生成物として得、これを 、さらには精製せずに使用した。ＭＳ　ｍ／ｅ　３８７．２［Ｍ＋Ｈ］’。

ｅ）５−−−トｏ−２−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（ｔ−ブチル オキシカルボニル）］ベンジルアミノメチル］ベンズアルデヒド実施例２７（ｄ ）の化合物およびＭｎ０ｚ　（１２９）の塩化メチレン（７５冨ｌ）中堅濁液を 室温で１８時間撹拌し、濾過し、次いで、濃縮して、粗製生成物を得、これを、 クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標 記化合物（１，２ｇ）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　３８５．２［Ｍ十Ｈ］’。

ｆ）γ−［５−ニトロ−２−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（ｔ−ブチ ルオキシカルボニル）］ベンジルアミノメチルコフェニルテトラヒドロフラン− ２−β−カルボン酸 塩化亜鉛（１５９、ｌｌｍｍｏｌ、予め、真空下でフレーム乾燥した）、無水コ ノ１り酸（１１９、ｌｌｍｏｌ）および実施例２７（ｅ）の化合物（０，８９， ２、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中堅濁液にトリエチルアミン（１ ，５ｍ／、　１１ｍｍｏｌ）を滴下した。アルゴン下、室温で撹拌した後、反応 混合物を塩化メチレン（１０哩ｍｌ）で希釈し、冷たい］、ＮＨ（Ｊ’溶液で洗 浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、次いで、蒸発して標記化合物（０，９９ ，９０％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４８５［Ｍ十Ｈ］”。

ｇ）トランｘ−３ａ、　５．６．１０　ｂ−テトラヒトＣＩ＋−８−ニド０−５ −（２−−７，ｚニルエチル）−２Ｈ−フロ［３，２−ｄｌ［２］ベンゾアゼピ ン−２，４（３Ｈ）−ジオ実施例２７（ｆ）の化合物（１，０９，２，１ｍ１ｏ ｌ）および４ＮＨＣ１のジオキサン（３５ｍ／）の塩化メチレン（４５＋＝／） 中温合物を室温で３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残留物ＤＭＡＰ　（５ ０哩、０．４關０１）およびＢＯＰ試薬（１，７７９，４ｍｍｏｌ）を塩化メチ レン（５（ｂｉりに溶解し、室温で一晩撹拌した。フラッノユカラムク０７トグ ラフイー（シリカゲル、０．４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨｚ（Ｊ！ｚ）によって標記化 合物（０３ｇ、３８％）を得た。

１〕）トラ：／スー３ａ、５．６．１０ｂ−テトラヒドロ−８−アミノ−５−（ ２−フェニルエチル）−２Ｈ−フロ［３，２−ｄｌ［２］ベンゾアゼピン−２， ４（３Ｈ）−ジオ実施例２７（ｇ）の化合物（０３９，０，７８ｍｍｏｌ）のＥ ｔＯＡｃ　（５０ｍｌ＞中溶液を、バー振盪機中（５０ｐｓｉ）、ｐｔｏ２触媒 （８０１９）で０．５時間水素添加した。該触媒を濾過によって除去し、該濾液 を濃縮して、標記化合物（０，２６ｇ、９９％）を得た。

ｉ）　８−［［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル）ベン ゾイル］−アミノ］−５−（２−）ｘ−ルエチル）−トランス−３ａ。５．６． １０　ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｄｌ［２］ベンゾアゼピン−２ ，４（３Ｈ）−ジオン室温で、実施例２７（ｈ）の化合物（０，２６９，０、７ ８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０Ｉ１１）中溶液にｐ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ安息香酸（０，２８９，０゜９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ　（９８ｍｗ、０ ．８１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０，１９９，０，９４ｍｍｏｌ）を添加した。

１８時間撹拌した後、該混合物を氷水中で急冷し、ＥｔＯＡｃおよび塩化メチレ ンで抽出した。合わせた抽出物をＩＮＨＣＡＩＮＨＣｌ溶液Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ ４で乾燥し、蒸発し、次いで、フラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、２ ％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ　２　）に付して、標記化合物（０，１３ｙ、２ ７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　６１７［Ｍ＋Ｈ］”。

ｊ）（Ｒ，５）−８４目−（アミノイミノメチル）ベンゾイルコアミノ］−２， ３゜４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１８− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸および（Ｒ，５）−８−［［４ベアミノイミノメ チル）ベンゾイル］アミ／］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェ ニルエチル１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 実施例２７（ｉ）の化合物（０．　１　３９、０，　２ｑｍｏｌ）のＩＮ　ＨＣ ｊ！　（２＋＋ｊりおよびＥｔＯＡｃ　（５０ｍｌ’）中溶液を、バー振盪機中 （５０ｐｓｉ）、Ｐｄ（ＯＨ）ｚ　（０．　１３哩）で２４時間水素添加した。

該触媒を濾過によって除去し、該濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ　（ＤＯＳシリカゲル 、３２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０−０．１％ＴＦＡ）ｌこよってクロマトグラフィー に付して、標記テトラヒドロ酢酸（１７ｕ）およびジヒドロ酢酸（：３．１１９ ）を得た。テトラヒドロ酢酸　ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４８５．２［Ｍ＋Ｈ］’＋ 元素分析（ＣｚａＨ＋＋＋＋Ｎ＜０４・１．５ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ）：理論値二Ｃ， ５５、２８　：Ｈ．４．７１　；Ｎ．８．３２、測定値：Ｃ，５５．０８；Ｈ． ４．９２；Ｎ．８０９。ジヒドロ酢酸　ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４８３［Ｍ＋Ｈド ：元素分析（Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４０１・２．５ＴＦＡ・３Ｈ２０）：理論値・Ｃ． ４８．２４　；Ｈ，４．２３　；Ｎ，６。

８１、測定値：Ｃ．４７．８６　：Ｈ．４．３４　；Ｎ．６．９２。

実施例２８ と■［４−工阻Ｕヱリ〃穿１リセ±貼にゴ１ユづ二悸左上主１士ユと±印二什ヱ ＬヒタＪどヱ身ニヒ刀と」旦辻に工址云ぢ左区〃±性ハ三す巨些長ｍ辷と■七工 肘三づｊゼｌセニ辷工覧二胆ヨ」ニタ又二！シー４−酢酸の製造 ａ）２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドエチレンケタール２−フルｌ ｔロー５　−＝　）ｏ−ヘン：Ｘ７ＶＬテヒ）’　（２　５．　０９、ｌ　４　 ８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１６０．／、２．　８　７ｍｍｏｌ）の酢 酸（６２５．１）中溶液を５５℃に１５分間加熱しＩこ。次いで、温度を４５° Ｃに調節し、次し）で、Ｂ　Ｆ３−　Ｅ　ｔ２　０（２　０ｄ，　２　０ｍｍｏ １）を滴下した（３０分）。４５℃でさらに６０分後、該溶液を室温に冷却し、 氷（１１）に注いだ。得られた固体を濾過し、加圧乾燥し、次いで、真空乾燥し て、標記化合物を白色のフレークとして得た（１８．８１ｙ、６０％）。ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ　２１３［Ｍ＋Ｈ］”。

ｂ）Ｎ−［４−ニトロ−２−ベンズアルデヒドエチレンケタール）−グリシンを 一ブチルエステル 実施例２８（ａ）の化合物（４．　０ｇ、１８．　８ｍｍｏｌ）、グリシンｔ− ブチルエステル・塩酸塩（３．　１９、１　９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ ３．　６９、３６ｍａ＋ｏｌ）およびＤＭＳＯ　（８０＠ｉりの水（５６．／） 中溶液を８０℃に１８時間加熱した。次いで、黒ずんた溶液を室温に冷却し、氷 （３００．７）上に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合 わせ、１ｈＯおよび食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空除去 して、黄色固体を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる不純物の沈殿によっ てさらに精製した。固体を濾過し、次いで、溶媒を除去して、標記化合物（４， 　４　９９、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３２４［Ｍ十Ｈ］４。

ｃ）Ｎ−（４−ニトロ−２−ベンズアルデヒド）−グリシンｔ−ブチルエステル 実施例２８（ｂ）の化合物（４．　２ｑ、１　３ｍｍｏｌ）のエーテル（　３　 ０　１／）およびｔ−ブタノール（３０＠ｉ）中溶液にＩＮＨＣｌ水溶液（２８ ．６．１）を滴下した。１時間後、該溶液をエーテル（５０１１）で希釈し、５ ％ＮａＨＣＯｓおよび食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ　４）。溶媒を 除去して、標記化合物（３．　６９、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　２ ８０［Ｍ＋Ｈ］”。

ｄ）２−Ｎ−（グリシル−３−ｔ−ブチルエステル）−５−二トロー［Ｎ−（３ −メチルカルボキシメチル）］ベンジルアミン酢酸ナトリウム（０．　８　３　 ６９、１０．　２ｍｍｏｌ）のメタノール（８０＠ｉ）中堅濁液にグリシンメチ ルエステル・塩酸塩（１．２８ｇ、１０．　２ｍｍｏｌ）および実施例２８（ｃ ）の化合物（２　８９、１　０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、シアノホウ水素化 ナトリウム（０．　６　２　８９、１　０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間 後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ１５％ＮａＨＣＯｓに溶解した。層を分 離し、５％ＮａＨＣＯｓおよび食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ，）。溶媒 を除去して、不純な油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ／ｓ）によって精製して、標記化合物を黄色固 体として得た（２．４３９．７０％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３５３［Ｍ＋Ｈ］ ”。

ｅ）２−（グリシル）−５−ニトロ−［Ｎ−（３−メチルカルボキシメチル）］ ベンジルアミン 実施例２８（ｄ）の化合物（２，４３９，６，９關ｏｆ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ ，Ｃ１１Ｃ１１（８０中溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、次い で、残留物をＣＨ，ＣＩ！２から蒸発した。生成物をエーテルと一緒に粉砕する ことによって単離し、次いで、濾過して、標記化合物を白色固体として得た（４ ．２９．９０％）。

ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　２９７［Ｍ＋Ｈ］”。

ｆ）７−ニトロ−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン下、実施例２８（ｅ）の化合物（２，７９ｇ、５１１１１１１０１）お よびＤ２ＥＡ（０，６５９，５＋ｏｍｏｌ）のＤＭＦ　（５０ｍＡり中溶液を０ ℃に冷却した。ＨＯＢｔ（０，６７５９，５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボンイミド・塩酸塩（０，９６９，５ｍｍ ｏｌ）を添加した。次いで、該溶液を一晩室温にした。該反応混合物を真空濃縮 し、残留物を１０％Ｋ　２ＣＯｓ水溶液で処理した。固体沈殿物を濾過し、Ｈ， Ｏでよく洗浄した。粗製生成物を再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさら に精製して、標記化合物を灰色の固体として得た（１３ｇ、９４％）。ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ　２７９［Ｍ十Ｈ］’。

ｇ）７−アミノル３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２８（ｆ）の化合物（１，０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ （１／１．３０ｍ１）および１０％パラジウム−炭触媒（０，１９）中溶液を、 水素下（４０ｐｓｉ）、パー振盪機で１時間振盪した。該懸濁液をＣｅ１ｉｔｅ Ｒを通して濾過し、次いで、溶媒を真空蒸発して、標記化合物を得た（８８０ｍ ｗ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／　ｅ　２４９　［Ｍ＋Ｈ］”。

ｈ）７−［［［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル）−フ ェニル］カルボニル］アミン］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ− ４Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−４−酢酸メチルアルゴン下、実施例２８（ｇ ）の化合物（０，８８ｇ、３　、２５　ｍ＋ａｏｉ）、ｐ　−（へ：／ジルオキ シカルボニルアミジノ）安息香酸（１，１３ｇ、３．８ｍ＋５ｏｌ）、ＨＯＢｔ 　（０゜５１９．３．８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド 室温にし、−晩撹拌し続けた。該反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を１ ０％Ｋ　ｔ　Ｃ　Ｏ　ｓで処理した。固体沈殿物を濾過し、Ｈ，Ｏで洗浄し、真 空乾燥した。

該物質を、ＥｔＯＡｃと一緒に粉砕することによってさらに精製して、オフホワ イト色の固体を得た（６００１９、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５２９［Ｍ ＋Ｈ］”。

ｉ）７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニルコヵルボニル］アミノ］− ３−オキソ−１．　２．　３．　５−テトラヒドロ−４Ｈ−１．４−ベンゾジア ゼピン−４−酢酸および７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カル ボニル］アミノ］−１．２−デヒドロ−３．５−デヒドロ−３−オキソ−４Ｈ− １．４−ベンゾジアゼピン−４−酢酸 実施例２８（ｈ）の化合物（４００１９、０．　７　６ｍＩＩｌｏｌ）、１０％ パラジウム−炭触媒（５０が、メタノール（３０ｍｚ）おＪ：ヒＩ　Ｎ　Ｈ　Ｃ ／／　ＥｈＯ　（０．　７　６ｍ／）　（’）混合物をバー振盪機（４５ｐｓｉ ）で１時間水素添加した。該触媒をＣｅ１ｉｔｅＲ＠通して濾過し、次いで、溶 媒を除去した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨと一緒に粉砕し、次いで、真空乾燥して、 アミノエステルを金色の固体として得た（２１０ｕ、７０％）。該固体の一部（ １００１９、０．２５關ｏ１）をメタノール（１５ｍ／）およびＩＮ　ＮａＯＨ 水溶液（１．３０１１）に溶解し、次いで、室温で１８時間撹拌した。

次いで、該溶液を３ＮＨＣ７！で中和しくｐＨ６．８）、溶媒を除去した。次い で、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、固体を得、これをＨＰＬＣ　（ＯＤＳ シリカゲル、１５％ＣＨｓＣＮ／ＨｘＯ１０．１％ＴＦＡ）カラム上で精製して 、標記テトラヒドロおよびジヒドロ−ベンゾジアゼピンを得た。テトラヒドロ： （３５ｕ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　３８］［Ｍ＋Ｈ］”；元素分析（ＣｕＨｕＮ ｓＯａ・３ＴＦＡ）・理論値・Ｃ，５９．８４　：Ｈ．４．０２　＋Ｎ，１８． ３６、測定値：Ｃ．５９．７６。

Ｈ．４．０５；Ｎ，１８．１７。ジヒドロ：（１（ｂｙ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ 　３７９［Ｍ＋Ｈ］”：　元素分析（ＣＩ９Ｈ１７ＮＳＯ４　・３ＴＦＡ　ＩＨ ２０）：　理す値：　Ｃ，　５　９。

６８；Ｈ，４．７５：Ｎ．１４．６５、測定値：Ｃ，５９．３３　：Ｈ．４．８ ５　；Ｎ，１（Ｒ．Ｓ）−［７−［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］ー アミノ］カルボニル］−　４−（２−フェネチル）−３−オキソ−１．　３，　 ４．　５−テトラヒドロ−２Ｈ−１。

４−ベンゾジアゼピン−２＝酢酸の製造ａ）３−アミノ−（Ｎ−ｔ−ベンジルオ キシカルボニル）ベンズアミジンＴＨＦ　（８０璽ｌ）およびＨ２Ｏ　（２０＋ ＋Ａ）ｌこ３−アミノベンズアミジン・二塩酸塩（４．１６ｇ、２Ｑｍｍｏｌ） を溶解し、該二相混合物を０℃に冷却した。５ＮＮａＯＨ　（１　２ｄ，　６　 ０ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下し、得られた混合物をさらに５分間冷却した。

クロロギ酸ベンジルＣ２．９ｄ、２０ｍｍｏｌ）を１．５分間かけて滴下し、該 反応を０℃で０．５時間撹拌した。該ＴＨＦを真空除去し、残留物をＣ　Ｈ　２ 　Ｃ　Ｉ２で抽出した。有機抽出物を乾燥しくＮａ２ＳＯＪ、真空濃縮し、次い で、クロマトグラフィー（シリカケル、ＥｔＯＡｃ：　トルエン（３　：　２） ）によって精製して、標記化合物を粘性の薄黄色油状物として得た。該物質は、 真空下で一晩放置して固化した（４．　４　０９、８２％）。融点１１３．５− １１４．５℃．ＴＬＣＲ，０．４２；（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：　）ルエン（ ３　：　２））；’Ｈ　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣＩり　６　７．０５−７ ．５５　（ｍ．８Ｈ）、６．８０　（ｄｄｄ．Ｊ＝７、　８．　２．　４．　１ ．　］、Ｈｚ．　Ｉ　Ｈｚ）、５．２０　（ｓ，２Ｈ）；　ＩＲ　（ＣＨＣｌｓ ）３４９０、３３９０、３３１０、１６５４、１６１３、１５８５、１５１８、 １４８７、１２９０、１２６０、１１２３ｃ＋＋−’　；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　 ２７０．０［Ｍ＋Ｈ］”″、２２　６、　Ｏ　ＥＭ＋Ｈ−４　４１”。

ｂ）（Ｒ．Ｓ）−［７−［［３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ− イミノメチル）］フェニル］アミノ］カルボニル］−１．　３，　４．　５−テ トラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１．４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２１（ｆ）の化合物（５７３．６Ｑ、１．　５＋ａｍｏｌ）　ヲＳＯＣｌ ｘ　（１　５ａｌ）　Ｔ１５分間還流し、該溶液を真空中で濃縮乾固した。残留 物をトルエン（５　＋ｕ？）に溶解し、該トルエンから真空乾燥濃縮して、残留 物ＳＯＣＡ’！を除去した。残存物質を乾燥ＣＨＩＣｌｔ　（１　５ｍ／）に溶 解した。実施例２９（ａ）の化合物（６０６１９、２、　２　５ｍｍｏｌ）を添 加し、該溶液を、アルゴン下、０℃に冷却した。乾燥ピリジン（０．３６ｍＮ、 ４．５龍０１）を滴下し、該溶液を室温に加温した。１．５時間後、該反応を５ ％ＮａＨＣＯ３　（３０＋１）で急冷し、層を分離した。ＣＨｔＣｚｚ抽出しＣ ２×２５ｍｌ）、乾燥しくＮａ２Ｓ　０４）、次いで、濃縮して、黄色泡状物を 得、こレヲクロマトクラフィー（シリカケル、ＥｔＯＡｃ：　ＣＨＣＩｓ　（３ 　：　２））ｉ：よって精製して、標記化合物（０．　７　４９、７８％）を得 た。ＴＬＣ　Ｒ＋　０．３８　（シリカケル、ＥｔＯＡｃ：　ＣＨＣ／３　（３ 　：　２））；’Ｈ　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣＡ’．）δ８．１４　（ｂ ｒ　ｓ，ＩＨ）、７．　９　３−８．　０　２　（ｍ，　２Ｈ）、７．００−７ ．６０　（ｍ．　１　４Ｈ）、６．４５　（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ．ＩＨ）、５． 　１０−５．　３０　（ｍ．　３Ｈ）、４。９５−５．　０８　（ｍ．　ＩＨ） 、４．６３　（ｂｒ　ｄ．Ｊ＝４．５Ｈｚ．ＩＨ）、３。

７３　（ｓ．３Ｈ）、３．　５　０−３．　８　３　（ｍ．　３Ｈ）、２．９８ 　（ｄｄ，Ｊ＝１．６．１．６。

９Ｈｚ．ＬＨ）、２．７２−２．８５　（ｍ．２Ｈ）、２．６５　（ｄｄ．Ｊ＝ １６．１，６．３Ｈｚ．ＩＨ）：　ＩＲ　（ＣＨＣｌ，）３１３０−３５３０　 （ｂｒ）、１７３５、１６５５、１６１４、１５８９、１５３９、１５０５、１ ４８０，１４４３、１３８２、１２　７　７ｃｍ−’　：　ＭＳ（ＥＳ）　ｍ／ 　ｅ　６　３　４．２［Ｍ＋Ｈ］”。

ｃ）　（Ｒ，　Ｓ）−［７−［［３−（アミノイミノメチル）フェニルげミノ］ カルボニル］−４−（２−フェネチル）−３−オキソ−１．　３，　４．　５− テトラヒドロ−２Ｈ−１。

４−ベンゾジアゼピン−２＝酢酸 実施例２９（ｂ）の化合物（０，７４９，１，１７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ　（ ０，０９ｍ１．１　、１．７　ｇａｏｌ）のＥｔＯＡｃ＋ＭｅＯＨ（１：　１） （４（ｂ／）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０，２５９，０、２３ｍｍｏｌ）を添加 し、該混合物をＨ７下（３０ｐｓｉ）で振盪した。４５分後、該反応を濾過して 触媒を除去し、該濾液を黄色固体に濃縮した。

該固体をＭｅＯＨ（４０＋＋１）に溶解し、次いで、１．ＯＮ　ＮａＯＨ（３， ５ｄ、３゜５＋ａｓｏｌ）を添加した。黄色溶液を室温で−・晩撹拌し、真空濃 縮した。残留物をＣＨｓＣＮ：ＨｚＯ（１：　１）（１２ｍｌ）に溶解し、該溶 液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０，９０■ｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得 られた溶液を真空濃縮して（ＣＨ８ＣＮ共沸）、黄色泡状物を得た。逆相フラッ シュクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、ステップ勾配液：２５％ＣＨｓＣ Ｎ／ＨｚＯＯ，１％ＴＦＡ。

３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２００，１％ＴＦＡ）、次いで、適当なフラクションを凍 結乾燥して、標記化合物をかすかに黄色の粉末として得た（４９１．３ｕ、６６ ％）。

ＨＰＬＣｋ’　６．０　（ＰＲＰ−１’カラム、２５％ＣＨｓＣＮ／ＨｚＯ０， １％ＴＦＡ）；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ、ＯＤ）：δ８．２８　（ｔ、 Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＩＨ）、７．７９−７．８８　（ｍ、ＬＨ）、７．６６　（ｄ ｄ、Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ、ＬＨ）、７、４４−７．６１．　（ｍ、　３Ｈ） 、７．００−７．２７　（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ） 、５．４８　（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、ＩＨ）、５．１９　（ｄｄ、Ｊ＝９゜０ 、５．１　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、３．６２−３．９０　（ｍ、３Ｈ）、２．９６　 （ｄｄ、Ｊ＝１６．８゜９、０　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ）、２．７３−２．８８　（ｍ 、　２Ｈ）、２．６６　（ｄｄ、Ｊ＝１６．８．５１Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ ）ｍｌｅ　４８６．０［Ｍ＋Ｈ］”；元素分析（Ｃ２ｔＨｚｔＮｓ０４・１．３ ３ＴＦＡ）：理論値：Ｃ，５５，９１；Ｈ，４，４８；Ｎ、１０．９９、測定値 　Ｃ，５５，８２：Ｈ，４，７８；Ｎ、１０．６５゜実施例３０ （ＲｏＳ）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−メチルアミノ ］カルボニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−［１−１，４−ベンゾンアゼピン−２−酢酸の製造ａ）４−（ア ミノメチル）ベンゾニトリルアルゴン下、４−アミノベンゾニトリル（５，９１ ９，５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０，１９ｍｌ、　２．５ｍｍｏｌ）の乾燥蒸 留オルトギ酸トリエチル（１００ｍｌ）中溶液を還流に加熱した。還流で０．５ 時間後、黄色溶液を真空中で濃縮乾固して、黄色油状物を得、これを高真空下で 乾燥して結晶化した。該固体を無水ＥｔＯＨ（１００１／）　ｉ、：、溶解シ、 アルゴン下で０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５，６８９，１５Ｑ＋ｎｍｏｌ）を添 加した。該混合物を０５時間かけて室温に加温し、還流に加熱した。１時間後、 濃い混合物を真空濃縮し、次いで、残留物をＨｚＯ（１００ｍ１）およびＥｈＯ （１００ｍｌ）に分配した。層を分離し、水性層をＥｔｉＯで抽出した。

合わせた有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで、黄色固体に濃縮した。該固体 をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精 製して、標記化合物をかすかに黄色の固体として得た（６．１０ｙ、９２％）。

ＴＬＣＲ，０，４５（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＩＨＮＭＲ （２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：６７．４３　（ｄ、　２Ｈ）、６．５５　（ｄ 、２Ｈ）、４．３９（ｂｒシ、ＩＨ）、２．８８　（ｓ、３Ｈ）；　ＩＲ（ＣＨ （Ｊ’ｓ）　３４６０．２２２０．１６１０、１５２８、１３３７、１１７６、 ８２３ｃｍ−’　；　ＭＳ（Ｅ　Ｓ）　ｍｌ　ｅ　１３３゜０［Ｍ＋Ｈ］”。

ｂ）４−アミノメチル−（Ｎ−ｔ−ベンジルオキシカルボニル）ベンズアミジン アルゴン下、０℃で、フレーム乾燥フラスコ中、粉末ＮＨ４ＣＡ！　（５，４６ ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５１ｍ／）中堅濁液にトリメチルアルミ ニウムのトルエン中溶液（２，０Ｍ、５１　ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を４分間か けて添加した。次いで、水浴を取り外し、該反応を、ガス発生が止むまで（１時 間）、室温で撹拌した。

実施例３０（ａ）の化合物（４，４９９，３４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を８ ０℃に加温した（油浴）。加温によって、ガス発生が生じた。８０℃で２３時間 後、該反応を室温に冷却し、シリカゲル（１７０９）のＣＨＣｌ５　（５０Ｑ＋ ＋Ａ’）中撹拌スラリー中に注ぐと、有意な発熱反応を生じた。得られた混合物 を０．５時間撹拌し、次いで、濾過し、該フィルターパッドをＭｅＯＨ（ＩＡ’ ）で洗浄した。濾液を黄色固体に濃縮し、これを、高真空下、５０〜６０℃で０ ．５時間乾燥した。得られた物質を、さらには精製せずに使用した。

該物質をＴＨＦ　（１３６ｍｌ）およびＨｚＯ（３４ｍｌ）に溶解し、該溶液を ０℃に冷却した。５Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ、　１００℃ｍｏｌ）を滴下し、得 られた二相混合物をさらに５分間冷却した。クロロギ酸ベンジル（４，８５ｗＬ 　３４ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦを真空 除去し、残留物をＣＨ，（Ｊｘで、次いでＥｔＯＡｅで抽出した。合わせた有機 抽出物を乾燥しくＮａ２５ｏ、）、次いで、オフホワイト色の固体に濃縮した。

クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ　ヘキサン（３：　２））に付し て、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６．５０９．６７％）。特 徴付けのために、少量の試料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。融点１４ １−１４３℃、ＴＬＣＲ１０４９（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ＋ヘキサン（３：　 ２））；ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨ２ＳＣＤＣ１３）：δ　７．７７　（ｄ、　２ Ｈ）、７．４５　（ｍ、　２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．５６ 　（ｄ、　２　Ｈ）、５．２０　（ｓ、２Ｈ）、４．２８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ） 、２．８８　（ｓ、３Ｈ）；　ＩＲ（ＣＨＣ４ｓ）３５００．３４５０．３３１ ０．１６４８．１６０８．１５７５．１４９３．１２６３．１１４１ｃｍ−’　 ；ＭＳ（ＥＳ）ｍｌｅ　２８４．２［Ｍ＋Ｈコ４゜ ｃ）　（Ｒ，５）−８−［［［４−［Ｎ−（ペンジルオキシカルポニ７１ｚ）− ７ミ／イミノメチル］フエニル］メチルアミノ］カルボニル］−１，２，４，５ −テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例１８（ｅ）の化合物（３８２，４−ｖ、１．０關ｏ１）を５ＯＣ１ｘ　（ １０ｍｌ’）と−緒に１５分間還流し、該溶液を真空中で濃縮乾固した。残留物 を乾燥トルエン（５ｘｉりに溶解し、真空中で再濃縮して残留５ＯＣ１２を除去 し、乾燥ＣＨ２Ｃ／２（２，５１／）に溶解した。アルゴン下、０℃で、この溶 液を、乾燥ＣＨ２ＣＡ’２　（３Ｑ　ＩＩ／）中で実施例３０（ｂ）の化合物（ ０，８５９，３，Ｑｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（０，４Ｃｈｉ、　５ｍｍｏ ｌ）をよく撹拌した溶液に５分間かけて滴下した。得られた橙味黄色混合物を室 温に加温し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０Ｃ１＋１）で希釈し、５％ＮａＨ ＣＯｓ水溶液で洗浄した。該溶液を乾燥しくＮａ！５Ｏ４）、濃縮し、次いで、 クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／　トルエン（９：　１））によ って精製して、標記化合物（４４１，６ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣＲ，０゜ ３８（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：　トルエン（９：　１））；’ＨＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）：６７．７１　（ｄ、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ、　２Ｈ）、７．０２− ７．４６　（ｍ、１２Ｈ）、６．６２　（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、ＩＨ）、６．５ ６　（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ）、６゜３８　（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１．４Ｈ ｚ、ＩＨ）、５．１９　（ｓ、　２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１６、８Ｈｚ、　 Ｉ　Ｈ）、４．８５−４．９３　（ｍ、ＩＨ）、４．１７　（ｄ、　Ｊ　＝５． ３Ｈｚ。

ＬＨ）、３．７１　（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．７０　（ｍ、　２Ｈ）、３． ５３　（ｄ、　Ｊ＝１５８Ｈ２，ＩＨ）、３．４４　（ｓ、３Ｈ）、２．９０　 （ｄｄ、Ｊ＝１６．１，６．９Ｈｚ、ＬＨ）、２．６３−２．７９　（ｍ、　２ Ｈ）、２．５８　（ｄｄ、Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ、ＬＨ）；　ＩＲ（ＣＨＣ ｌ３）３１６０　３５４０　（ｂｒ）、３４９０．３３００．１７３３．１６５ ５．１６１６．１５７７．１５００．１４４３．１３８０．１２７１．１１４９ ．１１１０ｃ＋＋−’；ＭＳ（ＥＳ）ｍｌｅ　６４８．４［Ｍ＋Ｈ］”。

ｄ）（Ｒ，５）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−メチルア ミノ］−カルボニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２ −フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸実施例３０（ Ｃ）の化合物（５５６，２叩、０６８６關ｏ１）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０゜１８９ ．０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ　（０，０７ｍ／、０．８６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯ Ａｃ　（１５ｍｊりおよびＭｅＯＨ（１５冒Ｉ）を含む混合物を、Ｈ２（３Ｑｐ ｓｉ）下、室温で振盪した。

１．５時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、新しい触媒を使 用して、前記水素添加条件に再度処した。さらに１．５時間後、該反応を濾過し 、フィルターパッドを、ＥｔＯＡｃで、次いで、ＭｅＯＨで完全に洗浄し、濾液 を濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ＩＮ　ＮａＯＨ（３ ，ｌｈｌ、３゜４　ｍｍｏｌ）を添加した。該黄色溶液を室温で一晩撹拌し、次 いで、真空濃縮した。

残留物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２０（１：　１．８．６１４りに溶解し、次いで、０℃ に冷却した。ＴＦＡ　（０，６６＋＋／、　８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られ た溶液を真空中で濃縮乾固した（ＣＨ，ＣＮ共沸）。残留物を逆相フラッシュク ロマトグラフィーＣ０ＤＳ−シリカゲル、２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ！ＯＯ，１％Ｔ ＦＡ）によって精製し、次いで、凍結乾燥して、標記化合物をかすかに黄色の粉 末として得た（４０３゜４■９．６８％）。ＨＰＬＣｋ’　９．１　（ＰＲＰ− １”カラム：２５％ＣＨ，ＣＮ−Ｈ１００，１％ＴＦＡ）；’ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）：δ７．６７（ｍ。

２■］）、７．３７　（ｍ、　２Ｈ）、７．０６−７．２５　（ｍ、５Ｈ）、６ ．７４　（ｄ、Ｊ＝７゜８Ｈｚ、ＩＨ）、６．６４　（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｌ Ｈ）、６．４０　（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１゜６　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、５．３３　 （ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、ＩＨ）、５．０１　（ｄｄ、Ｊ＝９．０゜５、１　Ｈ ｚ、　Ｉ　Ｈ）、３．７７　（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、ＩＨ）、３．５３−３． ７１　（ｍ。

２Ｈ）、３．４６　（ｓ、３Ｈ）、２．８８　（ｄｄ、Ｊ＝１６．７．９．０Ｈ ｚ、ＩＨ）、２゜６０−２．７５　（ｍ、２Ｈ）、２．５８　（ｄｄ、Ｊ＝１６ ．７，５．１Ｈｚ、ＬＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍｌｅ　５００．２［Ｍ＋Ｈ］”；元 素分析（ＣｚｓＨｚ＊Ｎ５Ｏ４・１．５ＴＦＡ　・ＨｚＯ）：理論値　Ｃ，５４ ，０７；Ｈ，４，７６：Ｎ、１０．１７、測定値：　Ｃ，５３゜７３　；Ｈ，４ ，９４；Ｎ、９．８４゜ａ）５−カルボキシ−２−メトキンカルボニル−ニトロ ベンゼンニトロテレフタル酸ジメチル（１２９，０、０５ｍｍｏｌ）のジオキサ ン（１００１／）中撹拌溶液にＩＮ　ＮａＯＨ（５０ｍ／）を、室温で３０分間 かけてゆっくりと滴下した。室温で一晩撹拌した後、該反応を水で希釈し、エー テルで洗浄し、ＩＮＨＣ４（５０＋＋７りで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽 出した。酢酸エチル相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで、蒸発した後、得られた 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ノリ力ゲル、ＣＨＣｌ５：ＭｅＯＨ： ＨＯＡｃ　（９８：　２　：　０．１））によって精製して、標記化合物を得た （８．０７９．７２％）。

ｂ）５−ｔ−ブトキンカルボニル−２−メトキンカルボニル−ニトロベンゼン実 施例３１（ａ）の化合物（７，Ｏｙ、Ｏ３：３＋５ｏｌ）のトルエン（２５ｍｊ ）中撹拌懸濁液に塩化オキサリル（５ｍｊりを添加し、次いで、乾燥ＤＭＦを１ 滴添加した。

−晩撹拌した後、該反応を真空中で蒸発乾固し、新しいトルエンから共沸した。

得られた酸塩化物にＣＨＣｌ５　（１（ｂｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍ７）および ピリジン（０，６，／）を添加した。６時間撹拌した後、該反応混合物を酢酸エ チル中で蒸発した。該溶液をＩＮＮａＨＣＯｓおよび食塩水で洗浄し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、次いで、溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を油 状物として得た（７．２８９．８３％）。

Ｃ）シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製　Ｎ−ｔ−ブト キシカルボニル−５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−アニ リン パー振盪機中、Ｈ２下、５％Ｐｄ／Ｃ（０，５９）で、４時間、実施例３１（ｂ ）の化合物（７，２８９，０，０２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００＋＋１＞中 溶液を水素添加した（５０ｐｓｉ）。Ｃｅ１ｉｔｅ”のパッドを通して濾過し、 次いで、濾液を蒸発した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２　（１００ｍ／）に溶解し、 次いで、撹拌しつつ、二次酸ジー１−ブチル（６，２９，０，０２８＋ｏｌ）お よびＤＭＡＰ　（０，６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１６時間還 流し、真空下で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌおよび 食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで、溶媒を真空除去した。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によ って精製して、標記化合物を得た（３．６８ｇ、４０％）。

ｄ）Ｎ−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アン トラニル］−４−（フェネチルアミノ）クロトン酸メチル実施例３１（Ｃ）の化 合物（３，６８９、ｌｌｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＡ’）中撹拌溶液にＩ 　Ｎ　ＮａＯＨ（１２＠ｌ’）を添加した。該反応混合物を３時間撹拌し、ＩＮ 　ＨＣｌ（１２ｗ＋りで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物 を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで、蒸発した。残存固体をＤＭ Ｆ（７５冒ｌ）に溶解し、次いで、４−フェネチルアミノクロトン酸メチル（３ ，７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｅ　ｔｓＮ　（７、３ｄ、５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ 　（２，８９，１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＢＯＰ試薬（５６９，１２， ７ｍｍｏｌ）を添加した。−晩撹拌した後、該反応を蒸発乾固した。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９９：　１））によ って精製して、標記化合物を固体泡状物として得た（３．５９９．６２％）。

ｅ）（Ｒ，５）−８−カルボキシ−４−（２−−ｙエネチル）−５−オキ／−１ ，３゜４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル９０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ／２　（５０舅りに実施例３１（ｄ）の化合物（３， ５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を溶解した。室温で４５分間撹拌した後、該反応を蒸 発乾固し、次いで、無水ＭｅＯＨから再蒸発した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍ １Ａ’）に溶解し、Ａｒ下で２日間還流した。溶媒を真空除去して、生成物をか すかに黄色の固体として得た（２．５９．１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍｌｅ　３ ８３．３［Ｍ＋Ｈ］”。

ｆ）４−アミノ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンズアミジン４−アミ ノベンズアミジン・二塩酸塩（２，１９，１０ｍｗｏｌ）のｌＮＮａ０Ｈ（２０ ＊ｌ）、ＨｚＯ（Ｉ　Ｃ１＠ｌ’）およびＴＨＦ　（１０真ｌ）中撹拌溶液に二 次酸ジーを一ブトキンカルボニル（３６９，１６，５ｍｍｏｌ）を添加した。５ 時間撹拌した後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥しくＮａ２Ｓ　Ｏ４ ）、次いで、蒸発した。

フラッシュクロマトグラフィ−（ノリカゲル、ＣＨＣｌ５：ＭｅＯＨ（９６・４ ））によって精製して、標記化合物を白色固体（１，３１９，５６％）として得 た。

ｇ）　（Ｒ，Ｓ）−［８−［［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノイミノ メチル）−フェニルコアミ列カルボニル］−４−（２−フェネチル）−５−オキ ソ−１，３゜４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，，４−ベンゾンアゼピン−２− 酢酸メチル塩化チオニル（５＊Ｊ）に実施例３Ｈｅ）の化合物（０，５２ｇ、１ ．４　ｍｍｏｌ）をから蒸発した。Ａｒ下、撹拌しつつ、得られた酸塩化物をＣ Ｈ２Ｃ／２　（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ピリジン（０，３ ３１１）を添加した。該混合物に実施例３１（ｆ）の化合物（０，４８９，２ｍ ｍｏｌ）を添加し、次いで、該反応を室温で４時間撹拌した。該反応混合物をク ロロホルムで希釈し、ＩＮ　ＮａＨＣＯｓで洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２　Ｓ　Ｏ ４）、濾過し、次いで、溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、ＣＨＣ／、：ＭｅＯＨ（９８：　２））によつて精製して、標記下 降物を固体として得た（５８５ｕ、７１％）。

ｈ）（Ｒ，Ｓ）−［８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−アミノ］ カルボニル］−４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＣＨ２Ｃｌ２　（２０ｍｌ＞中９０％ＴＦＡに実施例３１（ｇ）の化合物（５８ ５哩、０、９８ｍｍｏｌ）を溶解した。４５分間撹拌した後、該反応混合物を蒸 発乾固した。

次いで、残留物を２０％ＨＯＡｃ水溶液に溶解し、次いで、Ａｒ下で２４時間還 流した。溶液を真空濃縮し、次いで、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１ ’カラム、２６％ＣＨ３ＣＮ／水−〇、１％ＴＦＡ）によって精製して、標記化 合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍｌｅ　４８６．２［Ｍ十Ｈ］”。

実施例３２ （Ｒ，Ｓ　）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル ］アミノコ−１−メチル−４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４， ５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造ａ）（Ｒ ，５）−７−カルポベンジルオキシアミノー１−メチル−４−フェネチル−５− オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル ＣＨＣ４（５ｍｌ＞に実施例１４（ｇ）の化合物（２５０ｕ、０．５ｍｍｏｌ） を溶解し、次いて、ヨウ化メチル（１００ｍｌ）およびＥｔｓＮ　（１５０ｍｌ ）を添加した。

該反応をＡｒ下で還流し、ＴＬＣが出発物質の残存を示さなくなるまで、ヨウ化 メチルおよびＥｔｓＮを定期的に添加した。残存する懸濁液を酢酸エチルと一緒 に粉砕し、次いて、濾過した。濾液をｌ　Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水 で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、次いで、溶媒を蒸発した。フラッシュクロ マトグラフイ−（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して 、標記化合物を白色固体として得た（２２１ｕ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ 　５０２．２［Ｍ＋１月“。

ｂ）（Ｒ，５）−１−メチル−４−フェネチル−７−［（４−カルボベンジルオ キシアミジノベンゾイル）アミノコ−５−オキソ−１，３，４，５−２Ｈ−テト ラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル実施例１４（ｇ）の化合 物の代わりに実施例３２（ａ）の化合物を使用した以外は、実施例１４の方法を 使用して、標記化合物を製造した。

ｃ）　（Ｒ，Ｓ）−［７［［４（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］ アミ列−１−メチル−４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５− テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸実施例１４（ｈ）の 化合物の代オつりに実施例３２（ｂ）の化合物を使用した以外は、実施例１４の 方法を使用して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５００．２ａ）Ｎ− ｔ−ブトキンカルボニル−４−ニトロアントラニル酸メチルエステル５−ニトロ アントラニル酸の代わりに４−ニトロアントラニル酸（１０９，５５ｍｍｏｌ） を使用した以外は、実施例１４（ａ）〜１４（ｂ）の方法を使用して、標記化合 物を製造した（６．６１９．４３％）。

ｂ）Ｎ−１−ブトキンカルボニル−４−（カルボベンジルオキシアミノ）アント ラニル酸メチルエステル 実施例１４（ｂ）の化合物の代わりに実施例３３（ａ）の化合物を使用した以外 は、実施例１４（ｃ）の方法を使用して、標記化合物を製造した（８．２４９． ８８％）。

ｃ）Ｎ−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（カルボベンジルオキシアミノ） −アントラニル］−４−（フェネチルアミノ）クロトン酸メチル実施例１４（ｄ ）の化合物の代わりに実施例３３（ｂ）の化合物を使用した以外は、実施例１４ （ｄ）〜１４（ｆ）の方法を使用して、標記化合物を製造した（４．４９９．７ ６％）。

ｄ）（Ｒ，５）−８−カルボベンジルオキシアミノ−４−（２−フェネチル）− ５−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２＝酢酸メチル 化合物１４（ｆ）の化合物の代わりに実施例３３（Ｃ）の化合物を使用した以外 は、実施例１４（ｇ）の方法を使用して、標記化合物を製造した（３．７３ｇ、 １００％）。

ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４８８．３［Ｍ＋Ｈ］”。

ｅ）（Ｒ，５）−８−［（４−カルボベンジルオキシ−アミジノベンゾイル）ア ミノ］−４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５−２Ｈ−テトラ ヒドロ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル実施例１４（ｇ）の化合物 の代わりに実施例３３（ｄ）の化合物を使用した以外は、実施例１４（ｈ）の方 法を使用して、標記化合物を製造した（２１８ｍｙ、４０％）。

ｔ）（Ｒ，Ｓ）−［８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル ］アミノ］−４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１４（ｈ）の化合物の代わりに実施例３３（ｅ）の化合物を使用した以外 は、実施例１４（ｉ）の方法を使用して、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４８６、２　［Ｍ十Ｈ］◆。

ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ニトロベンジルアミンＡｒ下、４−二ト ロペンジルアミン・塩酸塩（５９，２６，５ｍｍｏｌ）およびｌＮＮａＯＨ水溶 液（２７輿／）のＴＨＦ　（５０ｍｌ）中撹拌溶液に二次酸ジーｔ−ブチル（６ ，４９）を滴下した。１６時間撹拌した後、該反応を水で希釈し、酢酸エチルで 抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、次いで、蒸発 乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘ キサン）によって精製して、標記化合物を得た（４．４９ｕ、６７％）。ＩＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ　１．４８　（９Ｈ，ｓ）、４．４０　（２Ｈ，ｄ、　 Ｊ　＝６Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　 ＝８Ｈｚ）、８．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＴＬＣＲ，０，４１（２０ ％酢酸エチル／ヘキサン）。

ｂ）４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリンパー装置で、Ｍ ｅＯＨ（１０（ｂｌ）中、５％Ｐｄ／Ｃ（０，５９）で３時間、実施例３４（ａ ）の化合物（４，４９９，１７，８ｍｍｏｌ）を水素添加した。Ｃｅ１ｉｔｅ’ を通して濾過し、濾液を蒸発して、標記化合物を白色固体として得た（３．９５ ９．１００％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ’３）　δ　１．４６　（９Ｈ，ｓ）、 ３．６８　（２Ｈ，ｂｒＳ）、４．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、４． ８０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．６６　（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、７．１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＴＬＣＲ２０， ２６（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。

ｃ）　（Ｒ，Ｓ）−［８−［［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル ）−フェニル］アミノコカルボニルコー４−（２−フェネチル）−５−オキソ− １，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チル塩化チオニル（５＋＋／）に実施例３１（ｅ）の化合物（０，４０ｑ、ｌ　 、Ｑ　５　ｍｍｏｌ）を溶解した。Ａｒ下、１５分間還流した後、該反応を蒸発 し、新しいトルエンから共沸した。Ａｒ下、得られた酸塩化物をＣＨ２ＣＡ’ｚ 　（３０ｍ１）に溶解し、０℃に冷却し、ピリジン（０，３０１７りおよび実施 例３４（ｂ）の化合物（０，２６９，１゜２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合 物を室温で４時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、ＩＮ　ＮａＨＣＯｓ水溶液で 洗浄し、次いで、乾燥した（ＮａｚＳＯ４）。有機溶液を＃過し、次いで、蒸発 して溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ、 ：ＭｅＯＨ（９８：　２））によッテ精製して、標記化合物を固体として得た（ ３５０窮９．５７％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）：δ　１．４７（９Ｈ，ｓ）、 ２．４１　（ＩＨ，ｄｄ）、２．５８　（ＩＨ，ｄｄ）、２．９６　（２Ｈ，ｔ ）、３．１７　（ＩＨ，ｄｄ）、３．３３　（ＩＨ，ｄｄ）、３．５２　（ＬＨ ，ｄ　Ｄ、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．９７　（ＩＨ，ｍ）、４．０８　（ＩＨ ，ｄｔ）、４．２７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９４　（ｉＨ，ｂ ｒ　ｓ）、７．１０−７．３５　（９Ｈ，ｍ）、７．６６（３Ｈ，ｍ）；ＴＬＣ Ｒ，０，５５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５）。

ｄ）（Ｒ，Ｓ）−［８−［［［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ］カルボ ニル］−１、３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２＝酢酸 実施例３１（ｈ）の方法に従って、実施例３４（ｃ）の化合物を脱保護し、次い で、分取ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１ゝカラム、２５％ＣＨ３ＣＮ／水−〇、１％ＴＦ Ａ）によって精製して、標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ／２％Ｔ ＦＡ）・δ２．５４　（２Ｈ，ｍ）、２．９０　（２Ｈ，ｍ）、３．４７　（３ Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．０３　（２Ｈ，ｄ）、６．９０−７．４ 　（５Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ。

ｄ）、７．７０　（ＩＨ，ｄ）、７．８０　（２Ｈ，ｄ）、８．２０　（２Ｈ， ｂｒ　ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４７３．２［Ｍ＋Ｈ］′″；ＨＰＬＣ８，７ （ＰＲＰ−１”カラム、２５％ＣＨ，ＣＮ／水−０，１％ＴＦＡ）。

ａ）　（Ｒ，Ｓ）−［８−［［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル ）−フェニル］アミ列カルボニル］−４−（２−フェネチル）−３−オキソ−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル実施例３１（ｅ）の化合物の代わりに実施例１８（ｅ）の化合物を使用した以 外は、実施例３４（ｃ）の方法を使用して、標記化合物を製造した。

ｂ）（Ｒ，Ｓ）−［８−［［［４−（アミノメチル）フェニル］アミノコカルボ ニル〕−１゜３、４．５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例３４（ｃ）の化合物の代わりに実施例３５（ａ）の化合物を使用した以外 は、実施例３４（ｄ）の方法を使用して、標記化合物を製造した。

実施例３６ （Ｒ，Ｓ）−［８−［［［３−（アミノメチル）フェニル］−アミ列カルボニル ］−１゜３．４．５−テトラヒドロ−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル） −２Ｈ−１゜４−ベンゾンアゼピン−２−酢酸の製造ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカル ボニル−３−二トロペンジルアミン実施例３４（ａ）の方法に従って、３−ニト ロベンジルアミン・塩酸塩（５，２４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をＩＮ　ＮａＯＨ 水溶液（２８＋７りおよび二次酸ジーｔ−ブチル（６，７９）で処理して、標記 化合物を白色固体として得た（６．７８９．９６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：δ　１．４４　（９Ｈ，ｓ）、４．４０　（２Ｈ， ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、５．１５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．４０−７．７５　 （２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．２５　（２Ｈ，ｍ）；ＴＬＣＲ，０，４１（２０ ％酢酸エチル／ヘキサン）。

ｂ）３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン実施例３４（ａ ）の化合物の代わりに実施例３６（ａ）の化合物を使用した以外は、実施例３４ （ｂ）の方法を使用して、標記化合物を製造した（６．３０ｇ、１００％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３戸δ１．４７　（９Ｈ，ｓ）、３．７０　（２Ｈ，ｂｒ 　ｓ）、４゜２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）、４．９８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ ）、６．５−６．８　（３Ｈ，ｍ）、７．０−７．２５　（ＩＨ，ｍ）；ＴＬＣ Ｒ１０，２６（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。

ｃ）　（ＲｏＳ）　−［８［［３（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル） −フェニル］アミノ］カルボニルコー４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル実施例３４（ｂ）の化合物の代わりに実施例３６（ｂ）の化合物を使用した以 外は、実施例３４（ｃ）の方法を使用して、標記化合物を得た（０．４０ｑ、６ ５％）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ　１．４５　（９Ｈ，ｓ）、２．４０　（ＩＨ， ｄｄ）、２．５３（ＩＨ，ｄｄ）、２．９５　（２Ｈ，ｔ）、３．１７　（ＩＨ ，ｄｄ）、３．３２　（ＩＨ，ｄｄ）、３．４８　（ＬＨ，ｄ　ｔ）、３．７０ 　（３Ｈ，ｓ）、３．９４　（ＩＨ，ｍ）、４．０８（ＩＨ，ｄｔ）、４．２２ 　（２Ｈ，２ｄ）、５．０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．５５−６．７０　（ＩＨ ，ｍ）、７．０−７．３５　（９Ｈ，ｍ）、７．５０−７．７５　（３Ｈ，ｍ） ；ＴＬＣＲ，０，６１（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５）。

ｄ）（Ｒ，Ｓ）−［８−［［［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ］カルボ ニル］−１゜３、４．５−テトラヒドロ−５−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例３４（ｄ）の方法に従って、実施例３６（ｃ）の化合物を脱保護し、次い で、分取ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１１１カラム、２５％ＣＨ，ＣＮ／水−〇、１％Ｔ ＦＡ）によって精製して、標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ／２％ ＴＦＡ）δ２．５２　（２Ｈ，ｍ）、２．９０　（２Ｈ，ｍ）、３．４８　（３ Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．０７　（２Ｈ，ｄ）、７．１−７．３５ 　（６Ｈ，ｍ）、７．４１　（ＩＨ，ｔ）、７．６３　（ＩＨ，ｄ）、７．７０ 　（ＩＨ，ｄ）、８．０２　（ＩＨ，ｓ）、８．２０（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４７３．２［Ｍ＋Ｈ］４：ＨＰＬＣｋ’　９ ．６　（ＰＲＰ−１″カラム、２５％ＣＨ３ＣＮ／水−〇、１％ＴＦＡ）。

実施例３Ｈｅ）の化合物の代わりに実施例１８（ｅ）の化合物を使用した以外は 、実施例３４（ｃ）〜３４（ｄ）の方法を使用して、標記化合物を製造した。

以下のとおり、無菌乾燥粉末として実施例１または２の化合物２０窮９を含有す る調製物を調製する・化合物２０吋を蒸留水１５ｍ１に溶解する。該溶液を滅菌 条件下で２５ｍＮマルチ投与アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。静脈内または 筋肉内注射用の水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）２０ｍｌの添加によって該粉 末を再構成する。したがって、投与は、注射体積によって決定される。注射用Ｄ ５Ｗのさらなる体積に、この投与ユニットの計量された体積を添加して、次なる 希釈を行ってもよいか、または、計量された用量を、薬物を分散するためのさら なるメカニズムに、例えば、ＩＶドリップ輸液または他の注射−輸液系のための ボトルまたはバッグ中に加えてもよい。

実施例３の化合物５０肩９とラクトース７５吋およびステアリン酸マグネシウム ５重９とを混合し、次いで、粉砕して、経口投与用カプセルを調製する。得られ た粉末をスクリーニングし、ゼラチン硬カプセルに充填する。

ツユ−クロース２０肩９、硫酸カルシウム・三水和物１５０哩および実施例３の 化合物５０薦９と１０％ゼラチン溶液とを混合し、次いで、顆粒化して、経口投 与用錠剤を調製する。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン１０肩９ 、タルク５１９およびステアリン酸３叩と混合し、次いで、錠剤に打錠する。

前記説明は、本発明の製造および使用についての説明である。しかしながら、本 発明は、本明細書に記載した詳細な具体例に限定されず、以下の請求の範囲内の すべての変形例を含む。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃｏ　７Ｄ　２２３／１ ６　Ｂ　７４３１−４ＣＺ　７４３１−４Ｃ ２４３／１２　７３２９−４Ｃ ２４３／１４　７３２９−４Ｃ ２６７／１４　９２８３−４Ｃ ４７１１０４１２１７６０２−４Ｃ ４９１１０４８７０１９−４Ｃ ＣＯ７Ｆ　９／４０　Ｚ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　コーラーン、ジェー ムズ・フランシスアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９１１１、フィラデルフィ ア、ジーンズ・ストリート８２１４番 （７２）発明者　ハフマン、ウィリアム・フランシスアメリカ合衆国ペンシルベ ニア州１９３５５、マルバーン、フレスト・アベニュー４０番Ｉ （７２）発明者　キーナン、リチャード・マツクローチアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９３５５、マルバーン、キャロル・レーン６０番 （７２）発明者　クウ、トーマス・ウェンーフウアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９０２５、ドレッシャー、サウスウィンド・ウェイ１４１３番 （７２）発明者　ニューランダー、ケニス・アランアメリカ合衆国ペンシルベニ ア州１９３８２、ウェスト・チェスター、セイジ・ロード・ウェスト　９１１番

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａ１〜Ａ５は、所望により、ＳおよびＮが所望により酸化されていてもよいＯ、 ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有していてもよい 、飽和または不飽和の可能な置換７員環を形成し；Ｄ１〜Ｄ４は、所望により窒 素原子を２個まで含有していてもよい、可能な置換６員環を形成し； Ｒは、Ｒ７、あるいは所望により１個またはそれ以上の＝Ｏ、Ｒ１１またはＲ７ で置換されていてもよいＱ−Ｃ１−４アルキル、Ｑ−Ｃ２−４アルケニル、Ｑ− Ｃ２−４アルキニルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基であり； Ｒ＊は、Ｈ、所望により１個またはそれ以上のＲ１１で置換されていてもよいＱ −Ｃ１−６アルキル、Ｑ−Ｃ１−６オキソアルキル、Ｑ−Ｃ２−６アルケニル、 Ｑ−Ｃ３−４オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ３−４オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ２−４ アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｑは、Ｈ、Ｃ ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；Ｒ６は、Ｗ−（ＣＲ′２）ｑ −Ｚ−（ＣＲ′Ｒ１０）ｒ−Ｕ−（ＣＲ′２）ｓ−Ｖ−であり；Ｒ７は、−ＣＯ Ｒ８、−ＣＯＣＲ′２Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ′、−Ｓ（Ｏ） ｍＮＲ′Ｒ′′、−ＰＯ（ＯＲ′）、−ＰＯ（ＯＲ′）２、−Ｂ（ＯＲ′）２、 −ＮＯ２およびＴｅｔであり； Ｒ８は、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′、−ＮＲ′ＯＲ′、− ＯＣＲ′２ＣＯ（Ｏ）Ｒ′またはＡＡであり；Ｒ９は、−ＯＲ′、−ＣＮ、−Ｓ （Ｏ）ｒＲ′、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ′２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′２または− ＣＯ２Ｒ′であり；Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲ′Ｒ′′であ り；Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＲ′Ｒ１２、−ＮＯ２、− ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′２、Ｑ−Ｃ０−６ア ルキル−、Ｑ−Ｃ１−６オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ２−６アルケニル−、Ｑ−Ｃ ２−６アルキニル−、Ｑ−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ０−６アルキルア ミノ−またはＱ−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり； Ｒ１２は、Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、− Ｓ（Ｏ）ｍＲ′またはＳ（Ｏ）ｍＮＲ′２であり； Ｒ１３は、Ｒ′、−ＣＦ３、−ＳＲ′、または−ＯＲ′であり；Ｒ′は、Ｈ、Ｃ １−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０ −４アルキルであり； Ｒ′′は、Ｒ′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′であり；ＡＡは、所望により保護されてい てもよいカルボキシル基を有するアミノ酸であり； ＵおよびＶは、不在、または、ＣＯ、ＣＲ′２、Ｃ（＝ＣＲ′２）、Ｓ（Ｏ）ｎ 、Ｏ、ＮＲ′、ＣＲ′ＯＲ′、ＣＲ′（ＯＲ′′）ＣＲ′２、ＣＲ′２ＣＲ′（ ＯＲ′′）、Ｃ（Ｏ）ＣＲ′２、ＣＲ′２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ、 ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ′、ＮＲ′Ｃ （Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ′、ＮＲ′Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ′ＮＲ′、ＮＲ′ ＣＲ′２、ＮＲ′ＣＲ′２、ＣＲ′２Ｏ、ＯＣＲ′２、Ｃ≡ＣまたはＣＲ′＝Ｃ Ｒ′であり（ただし、ＵおよびＶは、同時には不在でない）；Ｗは、Ｒ′Ｒ′′ Ｎ−、Ｒ′Ｒ′′ＮＲ′Ｎ−、Ｒ′Ｒ′′ＮＲ′ＮＣＯ−、Ｒ′２ＮＲ′ＮＣ（ ＝ＮＲ′）−、Ｒ′ＯＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）−、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼また は（Ｎ）； Ｘは、不在、Ｎ＝ＣＲ′、Ｃ（Ｏ）またはＯであり；Ｙは、不在、ＳまたはＯで あり； Ｚは、（ＣＨ２）ｔ、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ｍは 、１または２であり； ｎは、０〜３であり； ｐは、０または１であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、０〜２であり； ｓは、０〜２であり； ｔは、０〜２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. ２．Ａ１が、ＣＲ１Ｒ１′、ＣＲ１、ＮＲ１、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｘであり； Ａ２が、ＣＲ２Ｒ２′、ＣＲ２、ＮＲ２であり；Ａ３が、ＣＲ３Ｒ３′、ＣＲ３ 、ＮＲ３、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｘであり；Ａ４が、ＣＲ４Ｒ４′、ＣＲ４、Ｎ Ｒ４、またはＮであり；Ａ５が、ＣＲｓＲ５′、ＣＲ５、ＮＲ５、Ｎ、Ｏまたは Ｓ（Ｏ）ｘであり；Ｄ１〜Ｄ４が、ＣＲ１１、ＣＲ６またはＮであり；Ｒが、（ ＣＲ１７４Ｒ１５）ｕ−（Ｔ）ｖ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｗ−Ｒ７または＝ＣＲ′ −（Ｔ）ｖ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｗ−Ｒ７であり、ここで、Ｔが、ＣＲ１４Ｒ１ ５−ＣＲ１４Ｒ１５、ＣＲ′＝ＣＲ′またはＣ≡Ｃであり、Ｒ１４およびＲ１５ が、Ｒ′、ＯＲ′であるか、または一緒になって＝Ｏであり（ただし、Ｒ１４お よびＲ１５は、それらが同一炭素に結合する場合は、同時にはＯＲ′でない）； Ｒ１およびＲ１′が、Ｒ＊またはＲであるか、あるいは、一緒になって＝Ｏであ り、Ｒ２およびＲ２′が、Ｒ＊、Ｒまたは＝Ｏであり、Ｒ３およびＲ３′が、Ｒ ＊、Ｒまたは＝Ｏであり、Ｒ４およびＲ４′が、Ｒ＊、Ｒまたは＝Ｏであり、Ｒ ５およびＲ５′が、Ｒ＊、Ｒまたは＝Ｏであり、Ｒ６が、Ｗ−（ＣＲ′２）ｑ− Ｚ−（ＣＲ′Ｒ１０）ｒ−Ｕ−（ＣＲ′２）ｓであり；ｘが、０〜２であり； ｕ、ｖおよびｗが、０または１である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ａ１が、ＣＲ１Ｒ１′、ＣＲ１、ＮＲ１、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ２が、 ＣＲ２Ｒ２′、ＮＲ２またはＣＲ２であり；Ａ３が、ＣＲ３Ｒ３′であり； Ａ４が、ＣＲ４Ｒ４′、ＣＲ４、ＮＲ４、またはＮ＝であり；Ａ５が、ＣＲ５Ｒ ５′、ＣＲ５、ＮＲ５、Ｎ、Ｏであり；Ｄ１およびＤ４が、ＣＨであり； Ｄ２またはＤ３が、ＣＲ６であり； Ｒ２またはＲ４が、Ｒであり； Ｒ３，Ｒ３′およびＲ５，Ｒ５′が、＝Ｏまたは、Ｒ＊，Ｈであり；Ｒ６が、Ｗ −（ＣＲ′２）ｑ−Ｚ−（ＣＲ′Ｒ１０）ｒ−Ｕである請求項２記載の化合物。
4. ４．▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項３記載の化合物。
5. ５．Ａ１が、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＲ′′、ＮまたはＳであり；Ａ２が、ＣＲ２また はＣＲ２Ｒ２′であり；Ａ３が、ＣＲ３Ｒ３′であり； Ａ４が、ＣＲ４Ｒ４′またはＮＲ４であり；Ａ５が、ＣＲ５Ｒ５′である請求項 ２記載の化合物。
6. ６．Ｒ１が、Ｈであり； Ｒ２が、ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり； Ｒ３，Ｒ３′が、＝ＯまたはＨ，Ｈであり；Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル−Ａｒで あり；Ｚが、フェニルまたは（ＣＨ２）ｔであり；Ｗが、Ｈ２Ｎ、Ｈ２ＮＣ（＝ ＮＨ）またはＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨであり；（ＣＲ′Ｒ１０）ｒ−Ｕ−（ＣＲ ′２）■−Ｖが、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ（ＮＲ′Ｒ′′）ＣＯ ＮＨ、ＣＯＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯまたはＮＨＣＯである請求項５記載の化合物 。
7. ７．（ＣＲ′Ｒ１０）ｒ−Ｕ−（ＣＲ′２）ｓ−Ｖが、ＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ 、ＣＨ（ＮＲ′Ｒ′′）ＣＯＮＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ′ＣＨ２、ＣＯＮ ＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨＲ′ＣＨ２、ＣＨ２ ＮＨＣＯ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨＣ Ｈ２ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ２ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２ＮＲ′ＣＨ Ｒ′ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである請求項２記載の化合物。
8. ８．Ｒ２が、Ｒ７、ＣＨ２Ｒ７またはＣＨ２ＣＨ２Ｒ７である請求項２記載の化 合物。
9. ９．Ｒ３およびＲ３′が、＝Ｏである請求項２記載の化合物。
10. １０．Ｚが、フェニルまたは（ＣＨ２）１である請求項２記載の化合物。
11. １１．Ｗが、Ｒ′′ＨＮ−、（Ｎ）、Ｒ′′▲数式、化学式、表等があります▼ またはＲ′′▲数式、化学式、表等があります▼である請求項８記載の化合物。
12. １２．Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル−ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである 請求項９記載の化合物。
13. １３．（ＣＲ′Ｒ１０）ｒ−Ｕ−（ＣＲ′２）ｓがＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ（ＮＲ ′Ｒ′′）ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨまたはＨＮＣＯである請求項１２記載の化合物。
14. １４．Ｒ６が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式 、化学式、表等があります▼ である請求項８記載の化合物。
15. １５．７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］−アミノ ］−２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５− テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン； ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］−アミノ］−２ −メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン・トリフルオロ酢酸塩；７−［［［４−（アミノイ ミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル； （Ｒ，Ｓ）−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］ −アミノ］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テト ラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；７−［［〔４−（アミ ノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸シクロヘキシル； ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−３− オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−［（Ｎ■メチル−Ｎ■アセチル−アルギニル）アミノ］−１，３，４，５− テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；７− ［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕カルボニル］アミノ］−４−フェ ニルエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −５−オン−２−酢酸； １−アセチル−４−フェニルエチル−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フ ェニル］−カルボニル］アミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−５−オン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−カル ボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３− オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−７−［［［ ４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］−アミノ］−１−メチル −３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ− ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−８−［［［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］−１，２，４，５−テト ラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸・二塩酸塩；（Ｒ，Ｓ）−８−［［［４−（アミノイミノメ チル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３ −オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸・トリフルオロ酢酸塩；７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル ］カルボニル］−アミノ］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−４−プロパン酸； （Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−カル ボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３− オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−８−［［［ ４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−１，３，４， ５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−［７− ［［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−アミノ］カルボニル］−４− （２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−８−［［［４−（アミノイ ミノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニル］−テトラヒドロ−１−ベンゾア ゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−７−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイ ル］アミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニ ルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−２， ３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−８−［［４−（アミノイミノメチル）−ベンゾイル］アミノ］−２ ，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−２−ベンゾ アゼピン−４−酢酸； ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］−アミノ］−３ −オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ４−プロパン酸； ７−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−１， ２−デヒドロ−３，５−デヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−４−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−［７−［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−アミノ］カル ボニル］−４−（２−フェネチル）−３−オキソ−１，３，４，５−テトラヒド ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−メチルアミノ ］カルボニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−［８ −［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニル］−４−（ ２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−［７−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］ アミノ］−１−メチル−４−（２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５ −テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−［ ８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−カルボニル］アミノ］−４− （２−フェネチル）−５−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｒ，Ｓ）−［８−［［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−アミノ］カ ルボニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−［８−［ ［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニル］−１，３， ４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；（Ｒ，Ｓ）−［８−［［［３−（アミノイミ ノメチル）フェニル］−アミノ］カルボニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ −５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸；または（Ｒ，Ｓ）−［８−［［［３−（アミノイミノメチル）フェ ニル］−アミノ］カルボニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ− ４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸であ る請求項１記載の化合物。
16. １６．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 。
17. １７．請求項１５記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成 物。
18. １８．薬剤製造のための請求項１記載の化合物。
19. １９．請求項１記載の化合物を投与することからなる、血小板凝集阻害方法。
20. ２０．発作または一過性脳虚血発作または心筋梗塞のための請求項１９記載の方 法。