JPH06509100A

JPH06509100A - 抗炎症剤としてのピラゾロピリミジンおよびピリミジニルビスホスホン酸エステル類

Info

Publication number: JPH06509100A
Application number: JP5502258A
Authority: JP
Inventors: ヌージェント，リチャード・アレン; シュラチター，スティーブン・トマス
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-07-01
Publication date: 1994-10-13
Also published as: SK150493A3; FI935944A7; TW222638B; DE69219602D1; HUT70758A; EP0593575A1; RU2079506C1; AU653428B2; CN1068332A; US5397774A; IL102171A0; EP0521622A1; CZ19595A3; WO1993001198A1; EP0593575B1; FI935944L; CA2110167A1; IE922162A1; HU211488A9; FI935944A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤としてのピラゾロピリミジンおよびピリミジニルビスホスホン酸エステル類発明の背景本発明は、抗炎症剤および抗関節炎剤として有用なピラゾロピリミジン（式１）およびピリミジニル（式２）ビスホスホン酸エステル類、酸類ならびにそれらの医薬上許容される塩に関する。

本発明化合物は、他の抗炎症剤とは異なり、プロスタグランジン合成酵素阻害剤ではない。プロスタグランジン合成酵素は、典型的に、非ステロイド性抗炎症剤により阻害され、副作用を含むそれらの作用の多くは、このプロスタグランジン合成阻害に起因するとされている。本発明化合物は、プロスタグランジン生成を抑制せずに、抗炎症作用を発揮する。このことは、高濃度のプロスタグランジン類が抗炎症性であることが知られているために有利である。本発明化合物はまた、関節炎および炎症のごときその関連症状の治療および過剰な骨の再成長ならびに再形成の防止に有用である。

関連技術の説明米国特許第４．７４６，６５４号には、抗炎症剤として有用なビスホスホネート類が開示されている。

オーストラリア特許Ａ−５１５３４／８５号には、異常なカルシウムおよびリン代謝の治療に有用で、関節炎治療に有用なビスホスホネート類が開示されてしする。

米国特許第３，６８３．０８０号には、ポリホスホネート類、特別には、動物組織におけるリン酸カルシウムの異常沈着の抑制および可動化に有用なホスホネート類が開示されている。

ＤＥ第３，７１９，５１３−Ａ号（ダーウエント８９−０００５８０１０１）には、カルシウム代謝異常の治療に有用なジホスホン酸および誘導体が開示されている。

式１の化合物に関しては、５．７−シメチルビラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン類のアルキル化が、１９８８年６月９日のアメリカ化学会春季大会（ＰＤ７２４４−８８−０２１）において開示されている。

ヤマノウチ（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）により、イミダゾ［１，２−ａ］ビピリジン類よびイミダゾ［１，２−ａ］ビイミダゾール類公開されている（ＥＰ３５４ −８０６Ａ２．１９９０年２月１４日付け）。ベーリンガーーマンハイム（ＢｏｅｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）のＤＥ３６２６−０５８Ａ１には、ジホスホネート類に結合したヘテロ芳香族ジホスホネート類が開示されている。

本発明は、１の態様において、以下の式１および式２：式１式２［式中、ＸはＯまたはＳ。

それぞれのＲ１は同じまたは異なり、Ｈ，Ｎａ、に、トロメタミン、ｃＩ〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−フェニル、フェニル（所望により１個ないし５個のＮＯ２、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、または同じＰ上の両方のＯＲ，はＣＨ＊　−ＣＨ！、ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２もしくはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）　ＣＨ２と一緒になって、１個のＰ、２個のＯおよび２個または３個の炭素原子を有する複素環を形成し；Ｒ２は水素、０１〜Ｃ６アルキル、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、０１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ３〜Ｃ７ンクロアルキル、フェニル（所望により１個または２個のフェニルあるいは１個ないし５個のハロゲン、Ｎ０２、ＣＮ５ＣＦ、、Ｃ１〜Ｃ１゜アルキル、０３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、２−１４−または５−ピリミジル（所望により１個または２個のフェニルあるいは１個ないし３個のハロゲン、Ｎ　Ｏｘ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ，−Ｃ，。アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ンクロアルキル、ＣＩ−Ｃｓアルコキシもしくは０１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、２−１３−または４−ピリジル（所望により１個または２個のフェニル、あるいは１個ないし４個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ、、Ｃ１〜ＣＯＯアルキル、０３〜０７ノクロアルキル、０１〜Ｃ，アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、１−または２−ナフタレンイル（所望により１個または２個のフェニル、あるいは１個ないし７個のハロゲン、Ｎ　Ｏ２、ＣＮ、　ＣＦ　３、Ｃ１〜Ｃ３゜アルキル、Ｃ３〜Ｃｔノクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシもしくは０１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）：Ｒ３はＨ，ＣＮ、ＣＯ□Ｒ４、Ｃ０Ｒ２、ＣＯＮ　（Ｒｓ）２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ０〜ＣＩＯアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ンクロアルキルまたはフェニル；Ｒ５はＨ，Ｃ，〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル：Ｒ６はＨ１ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキル。

ＲＩＯはＨ，、Ｃ，〜Ｃ６アルキル、０３〜Ｃ７ンクロアルキルまたはフェニル（所望により１個または２個のフェニルあるいは１個ないし５個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ＋　〜Ｃ＋　ｏアルキル、Ｃ８〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ，〜Ｃ，Ｃ４アルキルくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）；Ｒ１１はＨ，Ｃ，〜Ｃ，Ｃ４アルキル８〜Ｃ７シクロアルキル、アリル、ＣＨ２０Ｒ＋　４　、ＣＨ２−フェニルまたはフェニル（所望により１個ないし５個のＮＯ，、ハロゲンまたは０１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；Ｒ， □はＨ，Ｃ，〜Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＮｏ、。

Ｒ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、０３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニル（所望により１個ないし２個のフェニルまたは１個ないし５個のハロゲン、ＮＯ７、ＣＮ、ＣＦｓ、Ｃ１〜Ｃ３゜アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、０１〜Ｃ６アルコキシあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、２ −１３−または４−ピリジル（所望により１個ないし２個のフェニルまたは１個ないし４個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ，−Ｃ，。アルキル、Ｃ８〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシあるいは０１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、１−または２−ナフタレニル（所望により１個ないし２個のフェニルまたは１個ないし７個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦｓ、Ｃ， −ＣＩ。アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシあるいはＣ，−Ｃ，アルキルチオで置換されていてもよい）、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、Ｎ　（Ｒｓ）　２、ＮＨＣ（０）Ｒ＋４、ＮＨＣ（０）ＯＲ＋４であり、Ｒ１□およびＲ１３は、４個ないし７個の炭素、１個ないし３個の窒素、０個ないし２個の酸素または０個ないし２個のイオウを有する４個ないし７個の原子（環のコア原子となる）からなる環を形成することもあり：Ｒ１４は０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ノクロアルキル、アリル、ＣＨ２−フェニルまたはフェニル（所望により１個ないし５個のＮＯ２、ハロゲンまたはＣ，−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）を意味する］で構造が示されるピラゾロピリミジン（式１）およびピリミジニル（式２）ビスホスホン酸エステル類、酸類ならびにその医薬上許容される塩からなる。

本発明は、もう１つの態様において、ヒトおよびヒトより下等な動物における異常なリンおよびカルシウム代謝により特徴づけられる疾患の治療のための安全かつ効果的な治療薬ならびに炎症の治療薬としてのこれらの化合物の使用からなる。これらの疾患は骨粗鬆症、パンエツト病、歯周病、リューマチ性関節炎、変形関節炎、神経炎、滑液のう炎、軟組織無機質化疾患、硬直性を髄炎、アテローム性動脈硬化症、多発性骨髄炎、転移性骨疾患および僧帽弁石灰化を包含する。

これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼまたはりポオキシゲナーゼによるアラキドン代謝を阻害（ず、それゆえ炎症の新規治療法を提供することとなる。

炎症の治療法は、かかる治療を必要とする動物に、抗炎症作用を発揮するに有効な量の式１または２の化合物を投与することからなる。投与経路は、経口、筋肉内、静脈内、経皮、関節内、皮下または腹腔組織内からの経路を包含する。有効量は、痛みまたは不快感のごとき炎症あるいは関節炎の症状を除去もしくは軽減するかまたは疾壱部位の動かし易さを増大させる量である。典型的な用量は、個々の投与方法、使用法および投与頻度により決定され、約０．００１ｍｇない本発明は、構造的に式１および２で表されるピラゾロピリミジン（式１）およびピリミジニル（式２）ビスホスホン酸エステル類、酸類およびそれらの医薬上許容される塩からなる。該化合物は、関節炎および炎症ならびに骨の過剰成長または再形成のごときその関連症状の治療に有用である。式１および２における種々の命名法をさらに以下に定義する。

残基を有する種々の炭化水素の炭素数を、残基中の炭素原子の最小および最大数を指示する接頭語により表す。すなわち、接頭語Ｃ，−Ｃ，は、「ｌ」から「Ｊ」までの数の炭素原子があることを定義する。よって、Ｃ１〜Ｃ，アルキルは、炭素数が１〜３個のアルキルをいい、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを包含する。

」二記について言えば、Ｃ１〜Ｃ，アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ／ルおよびそれらの異性体の形態である。０３〜Ｃ７ノクロアルキルは／クロプロパノ、ンクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの異性体の形態である。

「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクトチオおよびそれらの異性体の形態である。

Ｃ３〜Ｃ８アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキン、ヘプトキシ、オクトキシおよびそれらの異性体の形態である。

医薬上許容される塩は、本発明化合物の投与に有用な塩であって、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メジラード、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等を包含する。これらの塩は水和形態であってもよい。

抗炎症剤および抗関節炎剤として有用なピラゾロピリミジンビスポスポン酸エステル類、酸類および誘導体（式１）を、実施例１〜１３（化合物ａ　−ｏ　）に示したようにして調製できる。一般的なピラゾロピリミジン複素環構造を、当該分野でよく知られた方法により調製する。例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン類の合成は、エム・エイチ・エルナグディ（Ｍ、　Ｈ，Ｅｌｎａｇｄｉ）　、ジー・イー・エイチ・エルゲメイエ（Ｇ、　Ｅ、　Ｈ，Ｅ１ｇｅ■ｅｉｅ）およびエム・アール・エイチ・エルモガヤ−（Ｍ、　Ｒ，Ｈ，Ｅｌｍｏｇｈａｙａｒ）　、アドバンシズ・イン・ヘテロサイクリック・ケミストリー（＾ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第４１巻、３１９頁：エム・アール・エイチ・エルモガヤーら、ピリミジン・デリバティブズ・アンド・リレーティラド・コンパウンダ（Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　Ｄｅｒｉｖｅｒｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　。

アーチ・ファーマ（＾ｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、）　（ワインハイム（ｆｅｉｎｈｅｉｍ）　）　、第３１６巻。

６９７〜７０２頁（１９８３年）：およびティー・ノビンソン（Ｔ、　Ｎｏｖｉｎｓｏｎ）ら。

３−サブスティチューティノド・５．７−シメチルビラゾロ（１，５−ａ）ピリミジニル（３−３ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　５．７−Ｄｉｍｅｔｙｌｐｙｒａｚｏｌｏ（１，５−ａ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）　、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌ、　）　、第１７巻、６４５〜６４８頁（１９７４年）に記載されている。本発明の式１の化合物の１つの合成法は、ピラゾロピリミジンを適当な溶媒（ＴＨＦ、ピリジンまたはそれら２種の混合物）に溶解することによる。この液体を、反応性に富む塩基（リチウムヘキサメチルジシラジドまたはりチウムジイソプロピルアミド）のＴＨＦ溶液（− ７８℃）に滴下し、（この操作を０℃にても行うことができるのであるが）、得られた溶液を一７８℃で約３０分撹拌する（この操作を０℃にても行うことができるのであるカリ。ビニリデンジホスホネートをＴＨＦ溶液にして該冷反応物に添加し、その後、該反応物を室温まで暖める。詳細な反応条件を実施例に記載する。

式１に対応する酸の合成を、２つの方法のいずれかにより行う。その両法は当業者によく知られている。１番目の方法は、テトラエステルを濃塩酸中で１２時間還流し、該溶液を濃縮するもので、以下の実施例１の化合物ｒａＪからのｒｂＪの合成により説明する。別法として、テトラエステルを臭化トリメチルシリルで処理し、ついで水相で反応して酸を単離することもできる。

この群の式１の化合物は蛍光を有しているので生物組織を通して該化合物を追跡できる。

本発明の式１の化合物を、炎症に関する遅延型過敏性肉芽腫分析（ＤＴＨＧＲＡ）モデルにおいて試験した。この分析は、ダン、シー・ジェイ（Ｄｕｎｎ、　Ｃ，Ｊ、　）ら、　「ディベロップメント・オブ・ア・ディレィドータイブ・ハイパーセンシティヒティー・グラニュローマ・モデル・イン・ザ・マウス・フォー・ザ・スタディ−・オブ・クロニック・イミュンーメディエーティノド・インフラマトリ−・ディシーズ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａ　ｄｅｌａｙｅｄ −ｔｙｐｅ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｇｒａｎｕｌｏｍａ　ｍｏр ■■ ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｕｓｅ　ｆｏｒ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　１ｎｆｌａ園ｌ５ａｔｏｒｙ@ｄｉｓｅａｓｅ）　。

エイジェンツ・アンド・アク／ヨンズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、第２２７巻、３／４号（１９８９年）および「ムリン・ディレィドータイブ・ハイバーセンンテイビテイー・グラニュローマ（Ｍｕｒｉｎｅ　Ｄｅｌａｙｅｄ−Ｔｙｐｐｅ　ＨｙｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＧｒａｎｕｌｏｍａ）　Ｊ　、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イミュノファーマコロジ−（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍｃ、　）　、第１２巻、第８号、８９９〜９０４頁（１９９０年）に記載されている。

簡単に説明すれば、ｍＢＳＡ−感作されたマウスは、ｍＢＳＡを浸した濾紙（９日後に切除）を皮下に移植することにより誘導されるＤＴＨ肉芽腫病巣を有する。化合物を該マウスに投与して、その病巣に対する効果を調べる。結果を抑制のパーセント値で記録する。抑制が強ければ強いほど、化合物は有効である。

１０ないし２０％の抑制を、杭内芽腫活性があると見なす。３０％以上の抑制は強力な活性である。

式１の化合物について得られたＤＴＨＧＲＡのデータを表１に示す。化合物を、１０〜２０％抑制を示す抗炎症活性を有するもの、および３０％以上の抑制を示す強力な活性を有するものとして記録する。

「化合物の名称」は、実施例の名称に対応する。命名された特別な化合物は以下の通り。

ａ）（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、Ｃ）（３−（３−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｄ）（３−（３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン− ７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｅ）（３− （３−ニトロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｆ）（３−（２− ベンゾイルオキシ−５−メチルービラゾｏ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｇ）（３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）− プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｈ）（３−（２−へキシルオキシ−５−メチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）プロピリデン）−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、１）（３−（５−メチル−２ −フェニル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｊ）（３−（３−ヨード−５−メチル− ２−フェニルーピラゾ０　（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｋ）（３−（３−クロロ−５−メチル−２−フェニルーピラゾｏ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、１）（３−（３−ブロモ−５−メチル−２−フエールーピラゾｏ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍ）（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル、ｎ）（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビス（５，５−ジメチル−２，２′　−ジオキッド−１，３，２−ジオキサホスホリナン）およびｏ）（３−（６−クロロ−３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（ｌ、５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル表１ °５０ｍｇ／ｋｇで試験抗炎症剤および抗関節炎剤として有用なピリミジニルビスホスホン酸エステル類、酸類および誘導体（式２）を、実施例１４ないし１７（化合物ｒｐ−ｓｓＪ）に示すようにして調製する。４−ピリミジノン類の合成は、当業者によく知られている。簡単に説明すると、β−ケトエステルを、塩基の存在下にてアセトアミド塩酸塩と反応させて親の複素環を形成させる。該塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであってよい。

反応はそのままで進行するが、溶媒がエタノールまたはメタノールであってもよい。炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはフッ化カリウムのごとき塩基の存在下にて該親化合物を電子物質で処理することにより、Ｎ−アルキル化誘導体を合成する。

１つの方法において、アルキル化ピリミジノンをリチウムへキサメチルジシラジドまたはリチウムイソプロピルアミドのごとき強塩基と反応させることにより、式２の化合物を合成することができ、ついで、エテニリデンビスーテトラニチルエステルりん酸または２．２゛　−エテニリデンビス（５，５−ジメチル−２゜２゛−ジオキシド−１，３，２−ｕオキサホスホリナン）のごときホスホネートビニリデンで処理する。クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかにより化合物を精製する。

式２の化合物を、上で説明した炎症についての遅延型過敏性肉芽腫分析（ＤＴＨＧＲＡ）モデルにおいて試験した。同様に表１のごとく、結果を抑制のパーセント値で記録する。抑制が強ければ強いほど、化合物は有効である。１０ないし２０％の抑制を、杭内芽腫活性があると見なす。３０％以上の抑制は強力な活性である。　式２の化合物について得られたＤＴＨＧＲＡのデータを表２に示す。

「化合物の名称」は、実施例１４〜１７における実施例の名称に対応する。命名された特別な化合物は以下の通り。

ｐ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミンニル））−プロビリノン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｑ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸二ナトリウム塩、ｒ）　（３−（２− （３−ベンジル−４−オキ７　６　７ｚニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））− プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｓ）　（３−（２−（３ −メチル−４−オキソ−６−（３−フルオロ−フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｔ）（３−（２−（３−アリル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｖ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−メチル−フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｗ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−メトキシ−フェニル）−４（３Ｈ）−ビリミジニノリ）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｘ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−）リフルオロメチル −フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｙ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−５−ブロモ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミンニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｚ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル、ａａ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−ブロモフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｂｂ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−メトキシフェニル） −４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｃｃ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｅｅ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−エトキシフェニル） −４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｇｇ）　（３−（２−（３−ベンジル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ） −ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｈｈ）（３−（２−（３−アリル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミンニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｉ　ｉ）　（３−（２−（３−エチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｊ　ｊ）（３−（２−（３−プロピル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｍ）（３− （２−（３−メチル−４−オキソ−６−（２，３，５−トリフルオロ−４−ピペリジノフェニル）　）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビス（５，５−ジメチル−２，２′　−ジオキシド−１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ｏｏ）３−（７−クロロ−３〜メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｐｐ）３−（７−クロロ−３〜（、アルファ１１．アルファ１１．アルファ、−トリフルオロ−０−トルイル）− ４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｑｑ）３−（７−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｒｒ）　（３（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスボスポン酸トリエチルエステノはトリウム塩実施例３　：　（３−（３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（］、、５− ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｄ）３−ブロモ−２，５，７−１−リメチルービラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン（４６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ　（１０ｍＬ）に溶解し、■ 、ｉＨＭＤＳ　（２，０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分撹拌後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＥＴＥりん酸（５７６ｍｇ、１．９２ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。２２℃で１時間撹拌した後読反応物を１０％ＨＣＩに注いだ。塩化メチレンで有機層を抽出し、ついでＩＮ　Ｉ−（Ｃ１、重炭酸ナトリウムおよびブラインで１回ずつ洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、分取した。試料をクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル／アセトン７−４）により精製し、５２７ｍｇ　（０，９７５ｍｍｏ１．５１％）の油状物質を得た。

実施例４　：　（３−（３−ニトロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（］、、５− ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｅ）２、　５．　７−１リメチル−３−ニトロ−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン（９００ｍｇ。４．３６ｍｍｏ　ｌ　）を、０℃のピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ついでＬ　ｉＨＭＤＳ　（４，５ｍＬ、４．５ｍｍｏ　］）で処理した。３０分撹拌した後、ＴＨＦ　（１ｍｌ、、、）中のＥＴＥりん酸（１，３１ｇ、４．３６ｒｎｍｏｌ）を添加した。２２℃で１時間撹拌した後、該反応物を１０％ＨＣＩに注いだ。有機層を塩化メチレンで抽出し、ついでＩＮ　ＨＣＩ、重炭酸ナトリウムおよびブラインで１回ずつ洗浄し、ついでＭｇ５Ｏ，で乾燥し、分取した。試料をクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル／′アセトン７：４）により精製し、１．３７４ｇ（２，７１ｍｍｏ１．６２％）の油状物質を得た。

実施例５　：　（３−（２−ベンゾイルオキシ−５−メチル−ピラゾロ（１，，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｆ）Ａ）シアノアセトヒドラジド（９，９１ｇ、０．１０ｍｏｌ）および２．４−ペンタジオン（１０，５ｍＬ、０．１０ｍｍｏ　Ｉ）を、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸（０，５ｍＬ）中で３０分加熱した。該反応物を２２℃に冷却し、ついで、ＩＮ水酸化ナトリウム（１２０ｍＬ）で処理し、１５分還流させた。該撹拌した熱いフラスコ内容物を１２Ｎ　ＨＣＩで中性になるまで滴定し、ついで０ ℃に一晩冷却した。固体を集め、エタノールから再結晶して８．５６５ｇ　（０，０５２５ｍｏｌ、５３％）を得た。

０℃のピリジン（６０ｍＬ）中の５．７−シメチルーピラゾｏ［１，５−ａ］ピリミジン−２−オール（３，２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨＭＤＳ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＥＴＥりん酸（６，３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２２℃に１時間暖めた。該反応物をＩＮ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で３回抽出し、これらを酢酸エチルで３回洗浄した。水性フラクションを、１２Ｎ　ＨＣＩで中性にし、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。

得られた物質を、さらに精製せずに次の反応に用いた。

Ｂ）０℃の塩化メチレン（５ｍＬ）中の粗ピラゾロ［１，５−ａ］ピペリジン− ２−オール（４７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏ＋）を、塩化ベンゾイル（０，１２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０，１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、ＩＮ　ＨＣＩで反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、ついで重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。試料をクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル／アセトン１：１）にかけ、放置すると固化する手積製生成物を得た。これをエーテル／ヘキサンから再結晶し、９７ｍｇ（０，１７ｍｍｏ　１．１７％）を得た。融点５６〜ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｇ）５．７−シメチルーピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−２−オール（１，６３ｇ、１０ｍｍｏ　］）　、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏ　Ｉ）およびＤＭＦ（６ｍ　Ｌ　）を１１５〜１２０℃に５分間加熱し、ついで塩化ベンジル（１，２ｍＬ。

１０ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を１２０℃で２０分撹拌し、ついで過剰のＩＮ　ＮａＯＨに注いだ。有機層を酢酸エチルで２回抽出し、ついで重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。ヘキサンから分取した場合、該生成物は結晶化し、ついでＤａｒｃｏ含有ヘキサンから再結晶して５３９ｍｇを得た。母液からさらに２４８ｍｇを回収した。合計７８７ｍｇ　（３，１０ｍｍｏ！、３１％）を得た。

−７８℃のＴＨＦ　（２ｍＬ）中の該ベンジルエステル（５３９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、Ｌ　ｉＨＭＤＳ　（２，２ｍＬ、２．２ｍｍｏ　ｌ）で処理し、３０分撹拌した。ＴＨＦ　（１ｍ　Ｌ）中のＥＴＥりん酸（６３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、２２℃で１時間撹拌した。有機層を１０％ＨＣＩに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル／アセトン）により単離して、５４７ｍｇ　（０，９８８ｍｍｏ１．４７％）の油状物質ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｈ）５、７−シメチルービラゾロ［１．　５−ａ］　ピリミジン−２−オール（１．６３ｇ．１０ｍｍｏ　Ｉ）　、炭酸カリウム（６９０ｍｇ，６ｍｍｏ１）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を１１５〜１２０℃に５分間加熱し、ついで臭化ヘキシル（１．５ｍＬ。

１　０、　７ｍｍｏ　］　）で処理した。該反応物を１２０℃で２０分撹拌し、ついでＩＮＮａＯＨに注いだ。有機層を酢酸エチルで２回抽出し、ついでＩＮ　ＨＣＩおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。該生成物は結晶化しなかった。１．、８７６ｇ　（７．６ｍｍｏ１．７６％）が得られた。

該粗エーテル（１．８７６ｇ，７．６ｍｍｏ　ｌ）をＴＨＦ　（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ　（７．６ｍＬ．７．６ｍｍｏ　Ｉ）で処理した。

３０分撹拌した後、少量のＴＨＦ中のＥＴＥりん酸（２．２７ｇ，　７．６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２２℃で１時間撹拌した。有機層を１０％　ＨＣＩに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、重炭酸ナトリウムそしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。該生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル／アセトン）により精製し、１．６３２ｇ　（２．９８ｍｍｏ１．３９％）ミジン−７ーイル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｉ）ピリジン（９ｍＬ）に溶解したピラゾロピリミジン（１．００ｇ，４．５ｍｍｏ＋）を、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤｓ　（４．９ｍＬ，４．９ｍｍｏ　Ｉ）で処理し、３０分撹拌した。ＴＨＦ　（４ｍＬ）中のＥＴＥりん酸（１．２８ｇ，４．２ｍｍｏ＋）の溶液を添加し、該溶液をさらに３０分撹拌した。該反応混合物を冷１０％ＨＣＩに゛注ぎ、塩化メチレンで３回洗浄した。合一した有機層を１０％ＨＣＬ　Ｈ２Ｏ。

ＮａＨＣＯ．、ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ．で乾燥し、分取した。酢酸エチル、ついで１０％アセトン／酢酸エチルでクロマトグラフィーを行った。得られた物質を放置して固化させた。該固体をエーテルに溶解し、ヘキサンで沈澱させた。

融点５１〜５２℃。０．８２４ｇ　（１．５７ｍｍｏｌ，３７％）を回収した。

実施例９　：　（３−　（３−ヨード−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１。

５−ａ）ピリミジン−７ーイル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（Ｄクロロホルム（４．８ｍＬ）中に溶解した実施例８の化合物臼」を、Ｎ−ヨードサクシンイミド（０．３４５ｇ．１．５４ｍｍｏ　ｌ）で処理し、２０分還流させた。該溶液を冷却し、２Ｎ　ＫＯＨ　（６．７ｍＬ）中に注いだ。層分離させ、クロロホルム層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ，で乾燥し、分取した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２％エタノール／酢酸エチルで溶出）により精製した。

該物質は放置すると固化した。融点８１〜８２℃。０．７４１ｇ　（１，１４ｍｍｏｌ。

７６％）を回収した。

実施例１ｏ：　（３−（３−クロロ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１゜５−ａ）ピリミジン−７−イル）プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｋ）りｏｏホルム（１０ｍＬ）中の実施例８の化合物ｒｉＪ　（１，４９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−クロロサクシンイミド（０，４１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、３０分還流させた。該溶液を冷却し、２Ｎ　ＫＯＨ（１３ｍＬ）に注ぐ。

層分離させ、有機層を水およびＮａＣｌで２回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、分取し、ついで２％エタノール／酢酸エチルでクロマトグラフィーを行った。生成物は放置すると固化した。融点６６〜６８℃。０．７６３ｇ　（１，３７ｍｍｏ　ｌ。

４９％）を回収した。

実施例１１：　（３−（３−ブロモ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１゜５−ａ）ビリニシン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（＋）りｏロホルム（１０ｍＬ）中の実施例８の化合物ｒｉＪ　（１，４８８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−りｏｏサクシンイミド（０，５２ｇ、２．９ｍｍｏ＋）で処理し、２５分還流させた。該溶液を冷却し、２Ｎ　ＫＯＨ（１３ｍＬ）に注ぐ。層分離させ、有機層を水およびブラインで２回洗浄した。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、分取し、ついで２％エタノール／酢酸エチルでクロマトグラフィーを行った。生成物は放置すると固化した。融点４６〜４８℃。１．４７　ｇ　（２，４４ｍｍｏ　ｌ。

８７％）を回収した。

実施例１２：　（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル（ｍ）０℃のピリジン（１５ｍＬ）中のビラゾｏ（１，５−ａ）ピリミジン（１，２５ｇ、　６．７１ｍｍｏ　ｌ　）を、ＬｉＨＭＤＳ　（８，１ｍＬ、８．１ｍｍｏ　ｌ）で処理し、３０分撹拌した。エテニリデンビスーテトラメチルエステルホスポン酸（１，６４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２２℃に暖め、１時間撹拌した。該溶液を１０％ＨＣＩに注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。生成物を酢酸エチルから再結晶し、１．１５２ｇ（２，６８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。融点１００〜１０１℃。

実施例１３：　（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビス（５，５−ジメチル−２，２° 　−ジオキシド−１，３，２−ジオキサホスホリナン）（ｎ）０℃のピリジン（１５ｍＬ）中のピラゾロ（１，５〜ａ）ピリミジン（１，３０ｇ＋　６．９８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨＭＤＳ　（７，１ｍＬ、７．１ｍｍｏ　１）で処理し、３０分撹拌した。１．１゛　−エテニリデンービス−（５，５−ジメチル−２゜２′ 　−ジオキシド−１，３，２−ジオキサホスホリナン）ホスホン酸（２，２６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２２℃に暖め、３０分撹拌した。

該反応物を１０％ＨＣ１に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。試料を塩化メチレン／ヘキサンがら再結晶し、１．７４３ｇ　（３，４１ｍｍｏ　Ｉ、４９％）を得た。融点２５８〜２５９℃。

実施例１４　：　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミンニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｐ）リチウムへキサメチルジシラジド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７２ｍ１，７２ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の２，３−ジメチル−６−フェニル−ピリミジ：／−４（３Ｈ）−オン溶液（１３，０６４ｇ、６５．１６ｍｍｏｌ）に滴下した。−７８℃で３０分撹拌した後、ビニリデンジホスホネート（２１，６ｇ、７２ｍｍｏ＋）を添加し、該反応物を２２℃に１時間暖めた。飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分取した。得られた物質をメチルｔ−プチルエーテから再結晶し、２０．６１ｇ　（４１，２ｍｍｏ　Ｉ、６３％）を得た。融点８３〜８４℃。これと同じ一般的方法により、さらに以下の化合物を得た。

（ｒ）　（３−（２−（３−ベンジル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ） −ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点７２〜７４℃；（ｓ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−フルオロ−フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点９３．５〜９５．５℃；（ｔ）　（３−（２−（３−アリル −４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点５３〜５５℃：（ｕ）　（３−（２−（５−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−６−フェニル− ４（３Ｈ）−ピリミジニル））プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、油状、ｍ／ｅ　５８０，５７８（ｍ”″）、４４３，４４１，２９３，２９１゜２８８゜（ｖ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−メチル−フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点９０〜９１℃。

（ｗ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−メトキシ−フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点６５〜６６℃：（ｘ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点７７〜７９℃：（ｙ）　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−５−ブロモ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））− プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、油状、ｍ／ｅ　５７８　（Ｍ’）、４４１，２９１．２８８；（ｚ）　（３−（２−（３−メチル−４− オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル、融点１０６〜１０８℃；（ａａ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−ブロモフェニル） −４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点７６〜７７℃：（ｂｂ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−メトキシフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点８１〜８３℃；（ｃｃ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点９２〜９４℃；（ｄｄ）（３−（２−（３−メチル−４ −オキソ−６−（３−ジメチルアミノフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点７９℃；（ｅｅ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−エトキシフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点９４〜９６℃：（ｆ　ｆ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点９０〜９２℃；（ｇｇ）　（３−（２−（３−ベンジル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点７２〜７４℃：（ｈｈ）（３−（２−（３−アリル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）− ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点５３〜５５℃；（ｉ　ｉ）　（３−（２−（３−エチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点７９〜８１℃；（ｊ　Ｄ　（３−（２−（３−プロピル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、油状、ｍ／ｅ　５２８（Ｍつ、４８３，３９１，３０１，２８８，２４１，１９９；（ｋｋ）（３−（２−（３−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点９９．５〜１００℃：（＋　１）（３−（２−（３−メチル −４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビス（５，５−ジメチル−２，２′　−ジオキシド−１，３，２−ジオキサホスホリナン）、融点２４４〜２４５℃；および（ｍｍ）（３−（２−（３−メチル −４−オキソ−６−（２，３，５−トリフルオロ−４−ピペリジノフェニル）− ４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビス（５，５−ジメチル−２，２゛　−ジオキシド−１，３，２−ジオキサホスホリナン）、融点２０９〜２１０℃実施例１５：　（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸二ナトリウム塩（ｑ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（２，２９ｇ。

４、５８ｍｍｏ　Ｉ　）を濃塩酸（２０ｍｌ）中で加熱して２４時間還流させ、ついで該溶液を分取して乾固させる。残渣を水に懸濁し、水酸化ナトリウムでｐＨを７に調節する。エタノールで生成物を該溶液から沈殿させ、濾過し、風乾し、９４０ｍｇ　（２，１７ｍｍｏ　］、４７％）を得た。融点〉３００℃。

実施例１６　：　（３−（２−（４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｎｎ）実施例１４で得られた（３−　（２−（３−ベンジルオキシメチル−４−オキソ− ６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））　プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｋｋ）（１，００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）の触媒（５００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１，０ｇ）で処理し、ついで加熱して還流させた。１．５時間後、さらに触媒（５００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１，０ｇ）を添加し、４時間以上反応を続けた。該反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、分取し、ついでシリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル、アセトン）を行い、１３８ｍｇ　（０，２８ｍｍｏ　１．１７％）を得た。融点９４〜９６℃ 。

上記と同じ方法を用いて他の化合物を調製し、以下のごと（同定した。

（ｏｏ）３−（７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点５８〜６２℃；（１）ｌ））　３−　（７−クロロ−３−（アルファ、アルファ、アルファートリフルオロ −〇−トルイル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、融点９０〜９２℃；および（ＱＱ）３−（７−クロロ −３−（２−フルオロ−フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、油状、ｍ／ｅ　５５４　（Ｍ’）、５３４，５０９，４１７，３０１，２８８，２６７実施例１７：　（３−（２− （３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸トリエチルエステルナトリウム塩（ｒ　ｒ）実施例１４で得た（３−　（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（＋））　（１，５０ｇ、ａ、　Ｏｍｍｏ　］）をメチルエチルケトン（１０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（９００ｍｇ、６ｍｍｏ＋）で処理し、加熱して一晩還流させた。白色沈殿を集め、アセトンおよびエーテルで洗浄し、ついで真空オーブン中で乾燥して１．３３７ｇ　（２，７０ｍｍｏ＋、９０％）を得た。融点〉３００℃。ｍ／ｅ　５１７　（Ｍ”）、４９５，３１７，２９５．２１３゜国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＢＢ、ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式１または式２： ▲数式、化学式、表等があります▼式１▲数式、化学式、表等があります▼式２［式中、ＸはＯまたはＳ；それぞれのＲ１は同じまたは異なり、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、トロメタミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−フェニル、フェニル（所望により１個ないし５個のＮＯ２、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、または同じＰ上の両方のＯＲ１はＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２もしくはＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２と一緒になって、１個のＰ、２個のＯおよび２個または３個の炭素原子を有する複素環を形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル（所望により１個または２個のフェニルあるいは１個ないし５個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、２−、４−または５−ピリミジル（所望により１個または２個のフェニルあるいは１個ないし３個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、２−、３−または４−ピリジル（所望により１個または２個のフェニル、あるいは１個ないし４個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、１−または２−ナフタレンイル（所望により１個または２個のフェニル、あるいは１個ないし７個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）；Ｒ３はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニル；Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ６はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニル（所望により１個または２個のフェニルあるいは１個ないし５個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）；Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリル、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２−フェニルまたはフェニル（所望により１個ないし５個のＮＯ２、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＮＯ２；Ｒ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニル（所望により１個ないし２個のフェニルまたは１個ないし５個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、２−、３−または４−ピリジル（所望により１個ないし２個のフェニルまたは１個ないし４個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦａ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、１−または２−ナフタレニル（所望により１個ないし２個のフェニルまたは１個ないし７個のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで置換されていてもよい）、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４であり、Ｒ１２およびＲ１３は、４個ないし７個の炭素、１個ないし３個の窒素、０個ないし２個の酸素または０個ないし２個のイオウを有する４ないし７個の原子からなる環を形成することもあり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリル、ＣＨ２−フェニルまたはフェニル（所望により１個ないし５個のＮＯ２、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）を意味する］の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
２．該Ｒ１がエチルである請求項１記載の化合物。
３．該Ｒ２がメチル、水素またはフェニルである請求項１記載の化合物。
４．該Ｒ３がＣＮ、フェニル、ＮＯ２、水素またはハロゲンである請求項１記載の化合物。
５．該Ｒ５がメチルである請求項１記載の化合物。
６．該Ｒ６が水素である請求項１記載の化合物。
７．ａ）（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｂ）（３−（３−シアノ−２．５−ジメチル−ピラゾロ（１．５−ａ）ピリミジン −７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸二カリウム塩、ｃ）（３−（３− シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７− イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエス〒ル、ｄ）（３−（３−プロモ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｅ）（３−（３−ニトロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７ −イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｆ）（３−（２−ベンゾイルオキシ−５−メチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７− イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｇ）（３−（２ −ベンジルオキシ−５−メチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｈ）（３−（２−ヘキシルオキシ−５−メチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）プロピリデン）−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｉ）（３−（５−メチル −２−フェニル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｊ）（３−（３−ヨート−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｋ）（３−（３−クロロ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｌ）（３−（３−プロモ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍ）（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル、ｎ）（３−（３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７ −イル）−プロピリデン）ビス（５，５−ジメチル−２，２′−ジオキシト−１，３，２−ジオキサホスホリナン）、またはｏ）（３−（６−クロロ−３−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）−プロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステルである請求項１記載の式１の化合物。
８．Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。
９．Ｒ１０が水素である請求項１記載の化合物。
１０．Ｒ１１がＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１記載の化合物。
１１．Ｒ１３がフェニルである請求項１記載の化合物。
１２．該Ｒ１３がフェニルであってハロゲン、メチル、メトキシまたはＣＦ３で置換されている請求項７記載の化合物。
１３．ｐ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ） −ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｑ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸二ナトリウム塩、ｒ）（３−（２− （３−ベンジル−４−オキソ−６−フェエル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））− プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｓ）（３−（２−（３− メチル−４−オキソ−６−（３−フルオロ−フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｔ）（３−（２−（３−アリル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｕ）（３ −（２−（５−プロモ−３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）− ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｖ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−メチル−フェニル）− ４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｗ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−メトキシ−フェニル） −４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｘ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル− フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｙ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−５−プロモ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｚ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル、ａａ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−ブロモフエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｂｂ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−メトキシフェニル） −４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｃｃ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｄｄ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（３−ジメチルアミノフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｅｅ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−エトキシフェニル） −４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｆｆ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−（４−メチルフェニル）− ４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｇｇ）（３−（２−（３−ベンジル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）− ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｈｈ）（３−（２−（３−アリル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｉｉ）（３−（２−（３−エチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｊｊ）（３− （２−（３−プロピル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｋｋ）（３−（２ −（３−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｌｌ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビス（５，５−ジメチル−２，２′ジオキシト −１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ｍｍ）（３−（２−（３−メチル−４ −オキソ−６−（２，３，５−トリフルオロ−４−ピペリジノフェニル））−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビス（５，５−ジメチル−２，２ ′−ジオキシト−１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ｎｎ）（３−（２−（４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｏｏ）３−（７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｐｐ）３−（７−クロロ−３−（アルファ，アルファ，アルファートリフルオロ−ｏ−トルイル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｑｑ）３−（７−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン）−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｒｒ）（３ −（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸トリエチルエステルナトリウム塩、またはｓｓ）（３−（２−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジニル））−プロピリジン）ビスホスホン酸テトラメチルエステルである請求項１記載の式２の化合物。
１４．炎症治療用医薬品製造用の請求項１記載の化合物の使用。
１５．抗炎症に有効な０．００１ｍｇから１．０ｇまでの量を必要とする患者に経口、筋肉内、静脈、経皮、関節内、皮下または腹膜組織内投与される請求項１４記載の化合物の使用。