JPH06510055A

JPH06510055A - 二環式スルホン、その製造方法およびそれらを含む医薬品

Info

Publication number: JPH06510055A
Application number: JP5504905A
Authority: JP
Inventors: フリーベ，グーナー; ラインホルツ，エルハルト; ヴィルヘルムス，ヘニンク
Original assignee: Roche Diagnostics GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1991-08-29
Filing date: 1992-08-26
Publication date: 1994-11-10
Also published as: WO1993005034A1; EP0601002B1; DE4128690A1; ATE148112T1; DE59207960D1; EP0601002A1; ES2099833T3; US5547980A; AU2480192A; CA2116229A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】二環式スルホン、その製造方法およびそれらを含む医薬品本発明は二環式スルホン、その製造方法およびこれらの化合物を含む医薬品に関する。

本発明は一般式Ｉ０式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｚはハロゲン原子または水素であり、ｍとｎは異なり、そして整数０または１を表し、ＡとＢはそれぞれ水素を表すか、または共に原子価結合を表し、Ｘｌとｘ２はそれぞれＮＲ，Ｒ２を表すか、またはＡとＢが原子価結合を表す場合は、ｘｌまたはＸ２の２つの基の一方は水素を表し、そして他方はＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ５はＣ１−Ｃ６７ルキル、Ｃ）−Ｃ１ンクロ７／Ｌ、キル、Ｃｔ−Ｃａ　フル）７＝＃または、所望によりハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはヒドロキシで置換したベンジル基を意味し、Ｒ２は水素またはＲ１の定義からの基を意味し、またはＲ１とＲ２は窒素原子と共に、所望により、さらにヘテロ原子含み、および／′またはＣ，−Ｃ，フルキル、Ｃｔ−Ｃｓ　アルコキシ、Ｃｔ−Ｃｓアルカッイルまたはベンズヒドリルで置換できる複素環を形成する］を有する二環式スルホン、その互変異性体、鏡像異性体、ンアステレオマーおよび生理学的に許容される塩に関する。

一般式Ｉの新規な化合物は有益な薬理学的特性を有し、特に肺組織細片の抗原− 誘導収縮を阻害できる。それ故、これらはアレルギー疾患、並びに炎症による気管支痙彎および気管支収縮期反応の治療に適する。

前記の基の中のアルキル基は直鎖または分枝鎖であってもよい。

好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｌｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび３−ペンチル基である。

アルコキシは好ましくはメトキシまたはエトキシを意味する。

アルケニル基は好ましくはアリルである。

ハロゲン原子は特にフッ素、塩素および臭素である。

ンクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、特にシクロペンチルを意味する。

複素環は、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびホモピペリジンである。

実施例に記載する化合物とは別に、本発明は特に、実施例に記載する置換基の可能な組み合わせのいずれかを有するすべての物質に関する。

式■の化合物の本発明に従う製造方法は、一般式ＩＩ［式中、ＹおよびＺは上述の意味を持ち、そしてＭは反応基を表すコの化合物を既知の方法で一般式ＩＩＩ）ＩＮＲＩＲｌ　（Ｉｌｌ）［式中、Ｒ，とＲ２は上述の意味を持っ］の化合物と反応させ、その後、所望により、得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容される酸と反応させ、その塩に変換することを特徴とする。

塩素および臭素が反応基Ｍとして考慮される。

式１１の化合物を、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツールなどの低級アルコールまたはテトラヒドロフランなどのエーテルまたはピリジンなどのアミンのような溶媒中で式■１１の化合物と反応させると都合がよい。しかしながら、過剰量の式ＩＩ＋成分を溶媒として使用することも可能である。

出発化合物ＩＩおよびＩｌｌは文献で既知の物質であるが、または文献で既知の方法のように製造できる。３，６−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドの合成はＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ。

Ｃｈｅ＋ｎ、　３．１７４　（１９６６）に記載されている。

生成混合物はそれぞれの反応条件下で形成され、その過程で２種の異なる生成物か、あるいはただ１種の主生成物のみが生成される。得られた生成物は、物理学的データ（融点、ＩＲおよびＮＭＲデータ）により明確に同定される。

薬理学的に許容される塩として考慮される塩は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コノ１り酸またはジアミノカプロン酸のような無毒性の無機または有機酸の塩である。

塩は、例えば、式Ｉの化合物を相当する酸で中和する通常の方法で得られる。

医薬品の製造としては、一般式Ｉの化合物を適切な医薬賦形剤、芳香剤、香味剤および着色剤と既知の方法で混合し、例えば、錠剤またはコーティング錠剤に形成し、または適切な補助物質を添加して水またはオリーブ油などの油に懸濁または溶解する。

一般式Ｉの物質は、液体または固体形態で経口および非経口で投与できる。好ましくは水を、注射溶液用の通常の安定化剤、溶解剤および／または緩衝液を含む注射媒質として使用する。このような添加剤は、例えば、酒石酸またはホウ酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、（エチレンジアミン四酢酸のような）錯生成剤、粘度を調節するための（液体ポリエチレンオキシドなとの）高分子ポリマーまたは無水ソルビトールのポリエチレン誘導体である。

固体賦形剤は、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、（ポリエチレングリコールなとの）高分子ポリマーである。

経口投与に適する処方は、所望により、香味剤および甘味剤を含むことができる。外用剤としては、本発明の物質■を粉末および軟膏の形態で使用できる。このためには、例えば、生理学的に許容される希釈剤または粉末形態の通常の軟膏基剤と混合する。

投与用量は、患者の年齢、健康および体重、疾患の程度、同時に実施するかもしれない他の治療の型、治療頻度および希望する効果の型に依存する。活性化合物の一日用量は、通常０．１−５０　ｍｇ／体重ｋｇである。希望の結果を得るためには、通常−日に１回または数回の投与で、０．５−４０および好ましくは１．０−２０　ｍｇ／ｋｇ／日が有効である。

実施例に記載する物質とは別に、以下の化合物が本発明の意図の範囲内で好ましい。

１、　６−クロロ−２−（４−チオモルホリノ−メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド２．６−クロロ−２−（Ｎ−ブチルアミノ−メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン− １，１−ジオキシド３．６−クロロ−２−（Ｎ−シクロペンチルアミノ−メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド４．６−クロロ−２−（Ｎ−メチルアミノ−メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン− １，１−ジオキシド５．６−クロロ−２−メチル−３−ジエチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン− １，１−ジオキシド６．６−クロロ−２−メチル−３−ピロリジノ−ベンゾ［ｂ］　チオフェン−１，１−ジオキシド７．６−クロロ−２−メチル−３−ジメチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン− １，１−ジオキシド８．６−クロロ−２−メチル−３−ピペリジノ−ベンゾ［ｂ］　チオフェン〜１゜■−ジオキシド９．６−クロロ−２−メチル−３−（４−メトキシ−ピペリジノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，ｌ−ジオキシド１０．６−クロロ−２−メチル−３−ヘキサメチレンイミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−Ｌｌ−ジオキシド１１．６−クロロ−２−メチル−３−（４−チオモルホリノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド１２．６−クロロ−２−メチル−３−Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド実施例１６−クロロ−２−（Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミノルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１ジオキシド３．６−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド３７．３　ｇ　（０，１５ｍｏｌ）、　メタノール２００　ｍｌおよびジエチルアミン４５ｍ１の混合物を４時間加熱して還流する。その後、蒸発により濃縮し、酢酸エチルに取り、水で洗い、乾燥し、濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル／イソヘキサン１１）にかける。融点５８−５９℃の表題化合物２９．５ｇ（理論収率の６２％）を単離する。

過剰のエーテル性塩化水素溶液を酢酸エチル溶液に添加することにより融点２１７−２１８℃の塩酸塩を得る。

実施例２６−クロロ−２−（４−モルホリノ−メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１゜３．６−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド５．０　ｇ（２０ｍｍｏｌ）、メタノール４０　ｍｌおよびモルホリン６．５ｍｌの混合物を２４時間加熱し還流する。その後、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤、酢酸エチル／イソヘキサン１：ｌ）にかける。１番目の両分として融点２２０−２２２℃の６−クロロ−２−メチル−３− （４−モルホリノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，ｌ−ジオキシド１．４ｇ（理論収率の２３％）を、２番目の両分として融点１２７−１２９℃の６−クロロ− ２−（４−モルホリノ−メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド１．６ｇ（理論収率の２７％）を得る。

実施例３３．６−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］　チオフェン−１，１−ジオキシドとそれぞれのアミンの反応の生成混合物から、実施例１または２に記載されているものと同様の方法で以下を単離する＝（本頁以下余白）実施例４３．６−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−１，１−ジオキシド３．７５ｇとピペリジン３５　ｍｌの混合物を８０℃で４時間攪拌し、その後、水を添加し酢酸エチルで抽出する。抽出物を蒸発により濃縮し、酢酸エチルで粉末化する。融点１５４−１５６℃の表題化合物（理論収率の３６％）１．６ｇを単離する。

実施例５３．６−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂｌチオフェン−１，１−ジオキシドとそれぞれのアミンの反応の生成混合物から実施例４に記載されているものと同様の方法で、所望によりクロマトグラフィーで分離後、以下を単離する：（本頁以下余白）実施例６３．５．６−　トリクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドとジエチルアミンから実施例１に記載のものと同様の方法で、（酢酸エチルから）融点２４７−２４８℃の塩酸塩として収率２２％で表題化合物を得る。

３、６．７−　トリクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドおよびジエチルアミンから実施例１に記載のものと同様の方法で（酢酸エチルから）融点２１６−２１８℃の塩酸塩として収率１９％で表題化合物を得る。

実施例６および７の出発原料として使用するトリクロロ−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドは以下のようにして得られる：３．４−ジクロロ−プロピオフェノン１０．０　ｇ　（０，０５ｍｏｌ）をクロロスルホン酸２４　ｍｌに徐々に添加し、１００℃で３時間加熱し、氷に注ぎ、濾過し、沈殿物を濃アンモニア５０　ｍｌと共に攪拌し、濾過し、水で洗い、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤、イソヘキサン／酢酸エチル９：ｌ）にかける。融点１９４−１９６℃の３．５．６−　トリクロロ−２ −メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−Ｉ、■−ジオキシド（理論収率の４８％）および融点１７９−１８１℃の３．６．７−トリクロロ〜２−メチルーベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド（理論収率の２０％）を単離する。

本発明の化合物のｉｎ　ＶｉｔｒＯ試験として、受動感作モルモット肺実質細片の抗原−誘導収縮の阻害を以下に記載するように測定した：ピルブライト−ホワイトモルモットの首を一撃して気絶させ放血した。肺をｐ）１７．４のクレブス緩衝液を使用して、実質的に血液が存在しないようにその場で洗った。その後、肺を切開し、細片（約２０ｘ４　ｘ４　ｍｍ）に切断し、細片を１＝５０希釈の同−抗一オボアルブミン抗血清で室温で１時間受動感作し、その後、クレブス緩衝液で１回洗った。抗血清は事前にＤＡＶｆＥＳ（１）に従って、オボアルブミン（２回結晶化）を完全フロインドアジュバントと共に反復注射し同一の系のモルモットで産生させた。抗血清を使用するまで無希釈で−１８℃で保存した。その後、肺細片を初期張力１．２ｇで等尺性測定記録計の１０　ｍｌ水浴中に個別に吊るした。その後、水浴をクレブス緩衝液で満たし、３７ ℃で持続して０ｔ（９５％）およびＣ０２（５％）で満たした。肺細片の収縮を記録計の増幅器を介して記録した。３０分の適応相後、ヒスタミン対照痙章が発生し器官片の反応が検出され、それらを洗浄し、その後、試験物質と３７℃で２０分子備インキュベートし、その後、オボアルブミンー誘導収縮を引き起こした。本発明の化合物の阻害効果を、“未処置対照収縮”に対して“試験物質を有する試料”の収縮振幅の減少パーセントとして表した。

（１）　ＤＡＶＩＥＳ、　Ｇ、Ｅ、、　Ｔ、Ｐ、　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ同一抗体で受動感作したモルモットでのアナフィラキシ−にっ受動感作肺実質細片（モルモット）のオボアルブミン（０，１ｇｇ／＋ｎｌ）誘導収縮の阻害％予備インキュベーション時間２０分７３７℃（器官浴技術）ｎ：試験数＊　＝２００　μｇ／ｍｌフロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５　９４５４−４Ｃ３１１５８ＡＣＤ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ　３３５１０６　９４５５−４Ｃ（７２）発明者　ヴイルヘルムス、ヘニンクドイツ連邦共和国　ディー−６９４１ヴアインハイムーリッテンヴアイアー、オーデンヴアルトシュトラーセ　２５／２Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｚは、ハロゲン原子または水素であり、ｍとｎは異なり、そして整数０または１を表し、ＡとＢは、それぞれ水素または共に原子価結合を表し、Ｘ１とＸ２それぞれＮＲ１Ｒ２を表すか、またはＡとＢが原子価結合を表す場合は、Ｘ１またはＸ２の２つの基の一方は水素を表し、そして他方はＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシで置換したベンジル基を意味し、そしてＲ２は水素またはＲ１の定義からの基を意味し、またはＲ１とＲ２は窒素原子と共に、所望によりさらにヘテロ原子を含み、および／またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルまたはベンズヒドリルで置換できる複素環を形成する］の二環式スルホン、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩。
２．式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｚは、ハロゲン原子または水素であり、ｍとｎは異なり、そして整数０または１を表し、ＡとＢはそれぞれ水素を表すか、または共に原子価結合を表し、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮＲ１Ｒ２を表すか、またはＡとＢが原子価結合を表す場合は、Ｘ１またはＸ２の２つの基の一方は水素を表し、そして他方はＨＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシで置換したベンジル基を意味し、そしてＲ２は水素またはＲ１の定義からの基を意味し、またはＲ１とＲ２は、窒素原子と共に、所望によりさらにヘテロ原子を含み、および／またはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルまたはベンズヒドリルで置換できる複素環を形成する］の二環式スルホン、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩の製造方法であって、一般式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＹとＺは上述の意味を持ち、そしてＭは反応基を表す］の化合物を、一般式ＩＩＩＨＮＲ１Ｒ２（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１とＲ２は上述の意味を持つ］の化合物と既知の方法で反応させ、その後、所望により、得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容される酸と反応させることによりその塩に変換する方法。
３．通常の賦形剤および補助物質に加えて少なくとも１種の請求項１の化合物を含む医薬品。アレルギー疾患の治療のための請求項１の化合物の使用。炎症により生じる気管支痙攣および気管支収縮筋反応の治療のための請求項１の化合物の使用。