JPH06510059A

JPH06510059A - 新規なアイソステリックペプチド

Info

Publication number: JPH06510059A
Application number: JP5505134A
Authority: JP
Inventors: アトラツシユ，バトラス; ジヨーンズ，デイビツド・マイクル; セルケ，マイクル
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1991-08-28
Filing date: 1992-08-25
Publication date: 1994-11-10
Anticipated expiration: 2017-12-03
Also published as: HUT66060A; WO1993005069A1; CA2116527A1; NO940669D0; US5424291A; FI940945A0; JP3353297B2; MX9204767A; AU2499092A; MA22632A1; DE69232394T2; SK23394A3; EP0605462B1; EP0530167A1; SI9200193A; TNSN92076A1; NZ243675A; ATE212643T1; TW221816B; HU9400589D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なアイソステリソクベブチド本発明はトロンビンの新規拮抗阻害剤、それらの合成、活性成分として該化合物を含有する医薬組成物および例えば静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症特に心筋梗塞症および脳血栓症、一般的な過凝血性状態および局所的過凝血性状態であって、例えばその後血管形成外科および心臓バイパス形成手術を受けるような血栓梗塞性疾患の予防および治療のための抗凝固剤としての該化合物の使用に関する。

発明の背景血液凝固は止血（すなわち損傷血管からの血液損失の防止）および血栓症（すなわち血塊による血管の病珈学的閉塞）の両者に包含される主要な過程である。凝固は、種々の血餅形成因子がローマ数字で示されている後記スキーム１に概略された複雑な一連の酵素反応の結果である。

トロンビンは血液凝固の過程が内因性または外因性経路によって開始される際の該凝固において中心的な役割を果たす。トロンビンは血小板を活性化し、フィブリノケンをフィブリンモノマーに変換し、該モノマーは同時に重合してフィラメントになる。そしてトロンビンはＦＸＩＩＩを活性化し、ＦＸｍは次いでポリマーを架橋して不溶性フィブリンにする。トロンビンはさらに正フィードバック反応においてＦＶおよびＦ■を活性化する。従って、トロンビンの阻害剤は有効な抗凝固剤であると予想される。

内因性系フィブリン（不溶性）スキーム１従来技術求電子性ケトンをベースとする最初のトロンビン阻害剤はイギリス国優先権主張日１９８３年３月４日付のＭ、　５ｚｅｌｋｅ　ａｎｄ　Ｄ、Ｍ、　ＪｏｎｅｓノＥＰ−＾１−０．１１８．２８０に記載のようにして開発された。これら初期の化合物はフィブリノケンＡα鎖のＲ３−Ｐ２’ペンタペプチドンークエンスから誘導され、そこでは切れやすいＰ、　−Ｐ、　’ペプチド結合が−Ｃｏ−ＣＨ２一部分で置き換えられて対応するペプチドに対するケトアイソスターを形成している。

求電子性ケトンをベースとするセリンプロティナーゼ阻害剤の知られているその他の例は下記のとおりである。

（ａ）　Ｍ、　Ｋｏｌｂ　ｅｔ　ａｌ、（Ｍｅｒｒｅｌ−Ｄｏｔ）　ＥＰ−＾２ −０．１９５．２１２号（優先権主張日１９８６年２月４日）にはペプチドのα −ケトエステルおよびアミドが記載されている。

（ｂ）　Ｂ、　Ｉｍｐｅｒｉａｌｉ　ａｎｄ　Ｒ，ｌ（、＾ｂｅｌｅｓ、　ＢｉｏｃｈｅＩＩｌｉｓｔｒｙ　１９８６．２５゜３７６０　（ペプチジルフルオロアルキルケトン類）。

（ｃ）　ｌ１ｅｄａ　ｅｔ　ａｌ、Ｒｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　１９９０．２６５．５３９（ペプチジルフルオロアルキルケトン類）。

（ｄ）　Ｄ、　５ｃｈｉｒｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ、（Ｍｅｒｒｅｌ−Ｄｏｔ）　ＥＰ−ＡＩ−０，３６２，００２（優先権主張日１９８８年９月１日）にはフルオロアルキルアミドケトン類が記載されている。

（ｅ）　Ｐ、　Ｂｅｙ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｉｅｒｒｅｌ−Ｄｏｔ）　ＥＰ−Ａ２ −０．３６４．３４４　（優先権主張日１９８８年１０月７日）にはα、β、δ −トリケト化合物が記載されている。

（ｆ　）　Ｅ、Ｎ、　５ｈａｖ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ＵＳ−４，３１８，９０４（優先権主張日１９８０年４月２５日）にはペプチドクロロ−メチルケトン例えばＨ−ＤＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ− ＣＨ２Ｃ１が記載されている。

ペプチドアルデヒドをベースとするトロンビン阻害剤はＳ、　Ｂａｊｕｓｚ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９９０．３３．１７２９および（１？１ｃｈｔｅｒＧｅｄｅｏｎ　Ｖｅｇｙｅｓｚｅｔｉ　Ｇｙａｒ　ＲＴ）　ＥＰ−Ａ２−０．１８５．３９０（優先権主張日１９８４年１２月２１日）により報告されている。アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およびそのイソチオウロニウム類似体からなるペプチドとしてのトロンビン阻害剤は＾Ｄ、　Ｋｅｔｔｎｅｒ　ｅｔ　ａｔ、　（Ｄｕ　Ｐａｎｔ）　ＥＰ−Ａ２−０．２９３．８８１　（優先権主張日１９８７年６月５日および１９８８年４月６日）により報告されている。

求電子性ケトンを含有していないトロンビン阻害性アルギニン誘導体または類似体の例を下記に記載する。

（ａ）　Ｓ、０ｋａｆｆｉｏｔｏ　ｅｔ　ａｔ、　（三菱化学工業株式会社）　ＥＰ−ＡＩ−０、００８，７４６（優先権主張日１９７８年８月３１日）にはアリールスルホニルアルギニンアミド例えばアルガトロバンが記載されている。

（ｂ）　Ｊ、　５ｔｔｌｒｚｅｂｅｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｈａｒ＋＊ａｚｉｅ　１９８１．３６．６３９（アリールスルホニルｐ−アミジノフェニルアラニンアミド類）。

本発明の目的はトロンビン酵素に対して拮抗的阻害活性を有する、すなわち可逆的阻害を生起させる新規がっ強力なトロンビン阻害剤を提供することである。さらに別の目的は経ロパイオアベイラビリティーを有しかつ他のセリンプロテアーゼよりもトロンビンを阻害する点で選択的である阻害剤を得ることである。治療投与量での安定性、作用期間および低毒性もまた本発明のさらに別の目的である。

発明の開示止車μ 本発明によれば化合物それ自体または生理学的に許容しつる塩の形態でのいずれかおよび立体異性体をも包含する一般式１の化合物がトロンビンの強力な阻害剤であることが見出された。

上記式１および以下に記載される場合において特記しない限り下記の意味が適用される。

Ａは−ＣＨ２−１−ＣＪＩ＝Ｃｔｌ−１−Ｃ１１２−ＣＩ’１２−または−ＣＲ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し；Ｒ１およびＲ２は同一または相異なっていて、それぞれＨまたはＸ−Ｂ−〔ここでＢは直鎖または分枝鎖状のＣ５〜、アルキレン基でありそしてＸはＨ１メチル、エチル、Ｃ３〜、シクロアルキル基またはＲ’ ＣＯ−（ここでＲ′はＯＲ，直鎖または分枝鎖状のＣ，−＜アルコキシ基、ＮＨ２またはＮＨ＋？’であり、Ｒ″は直鎖または分枝鎖状の０１〜．アルキル基である）であるか、またはＸは−ＰＯ（ＯＲ″’　）２　（ここでＲ″′はＨ１メチルまたはエチルである）、−３ｏ３Ｂおよび５−　（ＩＦＩ）−テトラゾリルから選択されるそれ自体知られたカルボン酸擬似物であるか、またはＢは一３Ｏ２−でありモしてＸはメチルまたはエチルである〕であり：ｍは０．１または２であり、Ｒ３はンクロヘキシル基を示しそして）ｉ３ＡはＨを示す：かまたはｍは１であり、Ｒ３はンクロヘキソルまたはフェニル基を示しそしてＲ３ＡはＲ１と一緒になってエチレン橋を形成し。

ＹはＯまたは５（０）ｐ　（ここでｐは０．１または２である）を示Ｒ４はＨ；　ｌｉｔ換されていないかまたは１個またはそれ以上のフルオロ原子で置換されそして／または１個のフェニル基で置換されているＣ１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキルまたはシクロアルキル；フェニル、４−メトキノフェニル、４−　ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルフェニル、２−１３−または４−トリフルオロメチルフェニル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたフェニルから選択される置換または非置換の芳香族環；または−ＣＨ（ＣＦ３）−フェニルを示す。

式１の化合物は変形されたサブサイトＰ３−Ｐ、’を示しているヒトフィブリノケンＡα鎖のペプチドシークエンスに関する。

上記シーフェンスはシークエンスリスト（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　Ｌｉｓｔｉｎｇ）においてＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ　：　１として確認されている。

好ましい態様によれば、本発明は式１においてＡが−ｃｏ２−ｃｏ２−または− Ｃ）ｌｚ−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し：Ｒ１がＨでありそしてＲ２がＨＯＣＯ（ＣＨｚ）ｎ−またはＣＨ３ＣＨ２０ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−を示し、モしてｎが１または２であり：ＹがＯであり、ｍが１であり、Ｒ３がシクロヘキシル基を示しモしてＲ３ＡがＨを示す化合物に関する。

本発明の特に有利な態様は下記の化合物で表される。

ＨｏｏＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−Ｃ）＋２−ＣＦ３Ｈ００Ｃ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｉｃ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＦ３Ｈ００Ｃ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｉｃ−Ａｒｇ−Ｃ）Ｉ２−０−ｎＢｕＨｏｏＣ− ＣＨ２−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ｎＢｕＨ００Ｃ−ＣＦ１２−Ｃ）＋２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＩ（２−０−ＣＨ２−ＣＦ３Ｈ００Ｃ−Ｃ［＋２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ｎＢｕ医薬および薬学的使用さらに別の態様では、本発明はヒトおよび動物の生体においてトロンビンの阻害が必要とされる状態の治療に関する。本発明化合物は特にヒトを含む動物において血液または組織の血栓症および過凝固性の治療または予防に有用であることが予想される。該化合物が治療および／または予防で可能な有用性を有している疾患状態としては静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症例えば心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症を挙げることができる。

さらに、該化合物はアテローム性動脈硬化症、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患の予防における有用性が予想される。さらに、該化合物は心筋梗塞での血栓分解剤と一緒で有用であることが予想される。さらに、該化合物は血栓崩壊、経皮性血管形成外科（ＰＴＣ＾）および心臓バイパス形成手術後の再閉塞の予防における有用性が予想される。さらに、該化合物は顕微手術後の再血栓の予防における有用性が予想される。さらに、該化合物は人工の臓器および心臓弁に関する抗凝固処置において有用であることが予想される。さらに、該化合物は血液透析および散在性向管内凝固での抗凝固処置における有用性が予想される。１日当たりの投与量は通常、活性成分０．１ｍ９〜１０ｇである。静脈内溶液は０．１〜１００ｗｇ／ｍｌを含有するのが好ましいが、一方、投与量単位は１〜１０００ｍｇを含有するのが好ましくそして１日当たり１〜４回投与するのが好ましい。

さらに別の予想される有用性は患者がインビボで用いるカテーテルおよび機械装置によるすすぎおよびインビトロでの血液、血漿およびその他の血液製剤の保存用の抗凝固剤としての使用にある。

艶勇本発明のさらに別の目的は本発明化合物の製造方法である。すなわち、本発明はさらに式１の化合物の製造方法に関する。その方法は下記の方法工、方法■または方法■からなる。

（方法Ｉ）　式（式中Ｗ１はアミノ末端保護基例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルでありそしてＷ２は保護基（例えばベンジルオキシカルボニルである）を有するハロメチルケトンのハロゲンをＲ’Ｙ−（Ｙ＝Ｏ１Ｓ）により置換しく後記の操作（Ａ）、（Ｄ）および（Ｆ）に説明されている）、ケトンをアルコールに還元し、アミノ末端保護基を除去し、標準的なペプチド結合を行い、次いでアルコールを酸化して保護されたトリペプチドケトンを得、アミノ末端保護基を除去し次いでＮ−アルキル化しく操作（Ａ）、（Ｂ）、（Ｇ）および（Ｈ）に説明されている）そして脱保護するかまたは前述のおよび説明される（例えば操作（ＡＸｆｆｌ））結合反応における保護されたジペプチドをアミノ末端−Ｎ−アルキル化−Ｎ−トリフルオロアシル保護されたジペプチドで置き換え（操作Ｋ）次に酸化しそして脱保護するか、または（方法■）　式（式中Ｗ１およびＷ２は前述の定義を有する）を有するα−ケトールをＲ４−ハライドでアルキル化しく操作（Ｅ）で説明されている）次いでさらに方法Ｉのように反応させるか、または（方法■）　トリペプチドに適用されるようなダキンーウエスト（式中Ｗ１およびＷ！は前述の定義を有する）の化合物（または別法として直接的に使用するにはアミノ−末端−Ｎ−アルキル化−Ｎ−トリフルオロアシル−保護されたトリペプチド）を（Ｔ−ＣＨ２ＣＯ）２０　（ここでＴはハロゲン、Ｒ４０またはＲ’Ｓおよび４−　ＤＭＡＰである）と反応させ次いでさらに方法Ｉのように反応させることからなる。

反応が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらは場合により標準的なりロマトグラフイーまたは再結晶の各手法によって分離され次いで所望により単一の立体異性体が単離される。

発明の詳細な説明以下に本発明の詳細な説明する。

合成および医薬調製本発明の阻害剤を製造するのに使用する化学は合成スキーム（操作Ａ−Ｈ）および操作ＩおよびＫに概略されているとおりである。

アルギニンの必須アルコキシ−またはフェノキシ−メチルケトンは（Ｉ）あらかじめ生成したＮａＯＲ’を使用する（操作Ａ）かまたはＫＦを使用する（操作りおよびＦ）かのいずれかによってブロモメチルケトンのＢｒをＲ’０−で置換するかまたは（ｎ）Ａｇｚｏ／Ｒ４■を使用してアルギニンα−ケトールをアルキル化する（操作Ｅ参照）ことによって主に製造された。

標準的なペプチド結合反応を使用してＤＣｈａ、　Ｐｒｏおよびそれらの類似体を導入した。Ｎ−末端上のカルボキシアルキル基はブロモアセテートによるアルキル化またはｔｅｒｔ−ブチル−アクリレートへのミカエル付加（操作Ａ、Ｂ）またはジペプチド部分中にカルボキシアルキルをあらかじめ混入させる（操作に参照）ことによって導入した。次いで全ての保護基を除去した（後記の脱保護操作ａ　−Ｃ参照）。

一般的な実験操作標準的な後処理は酢酸エチル抽出を行い、通常は０．３Ｍ　ＫＨＳＯ３、ＩＭＫＦＩＣＯ３、Ｒ２０およびブラインで洗浄し次いでワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）相分離紙で濾過しそしてトルエンアゼオドローブにより乾燥する。

ＴＬＣは市販のＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４コーティングガラスプレートで実施した。視覚化はＵＶ光線の組合せ、加熱次にフルオレスカミン（ｆｌｕｏｒｅｓｃａｍｉｎｅ）スプレーまたは加熱次に塩素化（Ｃ１２タンク）オよび１％デンプン／ＫＩ溶液での噴霧により実施した。フラッシュクロマトグラフィーはＮ２圧の下Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０　（４０〜６３＋１１１）で実施した。

アミノ酸分析はベソクマンゴールドンステム（ＢｅｃｋｍａｎＧｏｌｄ　Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて実施した。ペプチドは加水分解（６Ｎ　ＨＣ１＋フェノール、１１０℃で２２時間）し次いで注入し、プロリンピークを定量化した。ＭＰＬＣはＶｙｄａｃ　Ｃ１８１５〜２５μ肩シリカを充填したガラスカラム（Ａｎａｃｈｅｍ社製）中で、１％ＴＦ＾−Ｈ２０中への１％ＴＦ＾−ＭｅＣＮの各勾配を用いて実施し、２２６ｎｍでモニターした。フラクションはＨＰＬＣにより分析し、純粋なものをプールし次いで凍結乾燥した。ＨＰＬＣは５ｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ　８７００シリーズクロ７トグラフイーステーンー１ンを用いて実施した。ＭＰＬＣ用の溶媒系では２１０ｒｖで検出。流速１．５ｍｌ／分、カラム：　Ｎｏｖａｐａｋ　Ｃ１８，４ｊｍ　（８Ｘ　１００ｍｍカートリッジ、Ｗａｔｅｒｓ社製）。全ての中間体はＮＭＲ（Ｈｉｔａｃｈｉ−Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｒ２４６０ＭＨｚまたはＪｅｏｌ　２７０Ｍｌ１ｚ機器）によって特性化された。全ての最終ペプチドはそれらのＦＡＢ質量スペクトル（Ｍ−３ｃａｎ　Ａｓｃｏｔ、　Ｂｅｒｋｓ、、英国）により特性化された。

出発物質の製造。

Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＣＨ２Ｂｒ　：（ｉ）　乾燥ＴＩ（Ｆ（５０ｔｌ）およびＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）中に入れたＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＯＨ（１０１ｆｆｉｏ１）を−１０℃に冷却し、温度を３７４〜１０℃に保持しながらｉＢＣ（１０１１１１１０１）を滴加した。−１０℃で１０分経過後にその混合無水物をＣ［１，Ｎ２−エーテル（１５０翼ｌ中の２５ｍｍｏｌ）中に注いだ。３時間後に過剰のＣ１１，Ｎ２を酢酸で分解し、溶液をｌ’＋２０（３Ｘ）およびブラインで洗浄した。乾燥し次いで蒸発させてジアゾケトンを黄色油状物として得た。ＩＲ２１００Ｃ＋＋−’　（兜ＣＨＮ２）。

（ｉｔ）　乾燥酢酸エチル（２００寓ｌ）中のジアゾケトン（１０ｍｍｏｌ）を −１５℃に冷却し、ＩＭ　ＨＢｒ／酢酸エチル（約１１＠ｌ）を滴加した。黄色が消失した時に、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）はジアゾケトンが完全にブロモメチルケトンに変換されたことを示した。溶液を迅速に分液漏斗に移し、ＬＭ　ＫＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し次いで蒸発させて固形物を得た。熱ＥｔＯＨ中に溶解し、冷却するとブロモメチルケトンが無定形の白色粉末として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ）　：δ１．３（５，９Ｆｌ）、　１．５−１．８５（＊、４Ｈ）、　３．７５−３．９５（ｍ＋ｓ。

４ｔｌ）、　４．３（ｍ、ＩＨ）、　５．０５（ｓ、２Ｈ）、　５．１５（ｓ、２Ｈ）、　５．６５（ｄ、２Ｈ）、　７．３０（ｍ。

１０ｔｌ）、　９．２（ｂｒ、ｓ、ＩＴＩ）、　９．３（ｂｒ、ｓ、１ｔｌ）。

融点：５０℃で軟化次いで〉７０℃で徐々に分解した。

Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−Ｘ−ＯＮＳｕ　（Ｘ＝Ｐｒｏ、　Ｐｉｃまたは＾ｚｅ）　：（ｉ　）　ＣＨ２Ｃｌ２／　ＤＭＦ　（１：　５．５０ｔｌ）中に入れたＢｏｃ −ＤＣｈａ−ＯＨ（１０ｍｅａｌ）をＨＯＮＳｕ　（ｌｌｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し次いで曹５ＣＤＩ　（１３■■ｏｌ）を加えた。３０分後にそれを室温に加温した。３時間後にＴＬＣはＢｏｃ−ＤＣｈａ−ＯＮＳｕが完全に生成されたことを示した。）：ｉ２０　（２００ｔｌ）を加え、［１２０（３ｘ）　、ブラインで洗浄し次いで乾燥してエステルを無色泡状物として得た。

（ｉｔ）　ＣＨ２Ｃ４（５０ｔｌ）中に入れたＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１０ｍｍｏｌ）をＲ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ、　ＨＣｌまたはＨ−Ｐｉｃ− ＯＢｚｌ、　ＨＣｌまたはＨ−＾ｚｅ−ＯＢｚｌ　（ｌｌｍｍｏｌ）および１Ｐｒ２ＮＥｔ　（２０＋ｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌した後に標準的な酢酸エチル１０．３１　ＫＩＩＳＯ４による後処理を行ってジペプチドエステルを得たが、これは次の工程で使用するのに十分純粋であった。

（ｆｆｌ）　ＴＨＦ中のＢｏｃ−ＤＣｈａ−Ｘ−ＯＢｚｌをＳＴＰで４時間５％Ｐｄ／Ｃで水素化した。濾過し次いで蒸発させて酸を固形物または泡状物として得た。

再結晶（ｉＰｒ２０またはＥｔ２０／ヘキサン）して純粋な生成物が得られた。

Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−０）Ｉ　（固形物、ｍ、ｐ、　１６３−１６６℃）　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．８−２．０５（ｍ、＋ｓ　ａｔ　１．４．　２６Ｈ）、３．４（ｍ、＋！（）、３．８５（ｍ、ＩＨ）、４．５（ｍ、２ｔｌ）。

５、２（ｍ、　ＩＦＩ）。

Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−Ｐｉｃ−ＯＲ（固形物、ｍ、ｐ、　１２１−１２２℃）　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．８−２．０５（ｍ、＋ｓ　ａｔ　１．４５．２８Ｈ）、　３．３５（ｍ、ＩＨ）、　３．９５（ｆｆ１．ＩＨ）、　４．６−４．９（＋、ＩＨ）、　５．４（ｍ、ＩＦｌ）、　５．６（ｍ、１［１）、　８．８（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

Ｂｏｃ−（ｌｉｅ）ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ　：Ｂｏｃ−（Ｍｅ）ＤＰｈｅ −ＯＦＩを９０％酢酸−１１２０中で０．４１ＭＰａにおいて３日間５％Ｒｈ− Ｃで水素化して定収量のＢｏｃ−（Ｍｅ）ＤＣｈａ−ＯＨを得た。ＣＨ２Ｃｌ２　（５０ｔｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｍｅ）ＤＣｈａ−ＯＲ（１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ　（１（１＋ｍｏｌ）を−１５℃に冷却し、Ｐｈ２ＰＯ−Ｃｊ’　（１０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後にＨ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ、ＨＣｌ（ｌｌｍｍｏｌ）およびＮＭＭ　（２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後にそれを室温に加温させた。２時間後に標準的な後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って純粋なりｏｃ−（Ｍｅ）ＤＣｈａ−Ｐｒｏ− ＯＢｚｌを無色油状物（８０％）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　０．５−２．２（ｍ、＋ｓ　ａｔ　１．４．　２６［＋）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、　４．３−５．０（ｍ、２Ｈ）、　５．１（ｓ、２１Ｄ、　７．３０（ｓ、５Ｈ）。

これは下記のＢｏｃ−ＤＣｈａ−Ｘ−ＯＮＳｕで記載するようにしてＮ−ヒドロキシスクノンイミドエステルに変換された。

合成スキーム：操作（Ａ）（ｉ）（ｖ）Ｘ＝Ｐｒｏ、　Ｐｉｃ、＾ｚｅＲ本＝　（ＣＨ２）３−ＮＺ−Ｃ（ＮＯ）−ＮｆｌＺ操作（Ｂ）１）■ＣＩＣジーキサン操作（Ｃ）Ｒｈ２（０＾Ｃ）４Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｚｚ）−ＣＦＩＮ２　＋　ＨＯＲ’　−−−ｍ＝→Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｚ２）−Ｃｌ（２０Ｒ’例えばＲ４＝ＣＨ２ＣＦ３．　Ｃｌ１（Ｐｈ）ＣＦ８．　次いで操作（Ａ）のようにＣＨ（ＣＦり２　継続操作（Ｄ）（ｉ）ＣＡ’３ＣＣＨ２−ＯＦＩ　１）ＤＣ／−ジオキサン（ｆｆｌ）１）ＮＭＭ、　ｉＢＣ，ＴＩ’１Ｆ（ｔｖ）ＭＦ継続ｙ＝ｏ、ｓＲ４ミｎＢｕ、アリール実施例１の場合：　Ｒ’ＹＨ＝ＨＯ２ＣＣＯＰｈ操作（Ｅ）（ｉ）３時間（ｉｆ）　（迅）ＴＨＦ　Ａｇ２Ｏ例えばＲ’＝Ｍｅ、　Ｅｔ、　ｎＰｒ、　ｎＢｕ次いで操作（Ａ）のように継続例えばＲ’　＝ＣＨＣＦ３．　ＣＨｚ（ＯＦＪ　２ＣＦ３　次イテ操作（Ａ　）１７）　ヨウＩ：Ｐｈ（４−ＯＭｅ）　継続例えば！？’　＝ＣＨ２ＣＦ。

例えばＲ４＝ＣＨ２ＣＦ３製造操作以下に前記方法Ｉ〜■並びにそれに続く最終化合物合成への工程を製造操作によって説明する。

操作（Ａ）（ｉ）　窒素下、ＤＭＦ　（４０ｔｌ）中に溶解したアルコキシドまたはフェノキシト（アルコールまたはフェノール１０ＩＩＩ１１０１および８０％ＮａＨ− 油状物、１０曽■０１）の予め生成しておいた溶液に一２０℃でＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＣＨｚＢｒ　（１０■墓０１）を固形物として加えた。３０分後に溶液を室温に加温した。２時間後に０．３Ｍ　ＫＨＳＯ３を加えて、残留しているいずれものアルコキシドを中和しそしてＤＭＦを真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチルとＢ２０との間に分配し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化を行って純粋なアルコキシケトンを得た。

Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｚｔ）−ＣＨｚＯＰｈ　（固形物）　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：δ１．４１（ｓ、　１０ｔｌ）。

１．６４−１．６８（鵬、３■）、３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、４．５（ｍ、ＩＨ）、４，６２（ｑ、２Ｈ）、５．１（ｓ。

２■）、　５．２（ｓ、２ｔｌ）、　５．５（ｄ、Ｉｎ）、　６．８（ｄ、２■ ）、　６．９５（ｔ、１ｔｌ）、　７．２−７．４５（ｍ、１２Ｂ）、　９．２（ｂｒ、ｓ、］、ＩＨ、９，３（ｂｒ、ｓ、１Ｂ）。ｔｐ、　１１５−１１８℃ 。

Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＣＢ２０ＣＪＣＦ３　（固形物）　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　：６１．３５（ｓ。

Ｉｏｎ）、　１．５５−１．７５（ｍ、３ｔｌ）、　３．７（ｑ、２ＴＩ）、　３．８５（ａ＋、２Ｈ）、　４．２（ｑ＋ｍ、３ＦＩ）。

５．０５（ｓ、２■）、　５．１５（ｓ、２）１）、　５．７（ｄ、ＩＨ）、　７．１５−７．３５（ｍ、１０Ｈ）、　９．］、５（ｂｒ、ｓ、ＩＦ＋）、　９．３（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。ｍ、ｐ、　８７−９０℃。

（ｉｆ）　ＭｅＯＨ／ＴＩＴＦ　（１：　１）中のアルコキンメチルまたはフェノキシメチルケトンを０℃においてＮａＢＦ１４（１当量）で処理した。１０分後に０．３１１　［８３０４を加えてｐＦ１７にし、その混合物を蒸発させてＭｅＯ）Ｉ／ＴｆｌＦを除去した。酢酸エチルを加え次いで標準的な後処理（酢酸エチル１０．３Ｍ　ＫＨ３Ｏ，）を行って、アルコールをジアステレオマー張合物として単離した。

（ｆｉｉ）　アルコールを室温で１５分間ジオキサン中において４Ｍ　ＨＣ／！で処理し次いで蒸発させた。Ｃ）１２Ｃ１，中の残留物（５ｇｌ中のｌｏ＋＋ｎｏｌ）をＢｏｃ−ＤＣｈａ−Ｘ−ＯＮＳｕ　（１当量）および１Ｐｒ２ＮＥｔで処理した（湿ったｐ）１紙でｐ１１９になるまで）。３時間後に標準的な後処理を行って変性トリペプチドを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸を含有する酢酸エチル−ヘキサン混合物）により精製した。収率　５０〜８５％（ｔｖ）　Ｃ）１２Ｃ１２中のトリペプチドアルコールをＤｅＳＳ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３当量）（Ｄｅｓｓ、Ｄ、Ｂ、および１ｌａｒＮｎ、Ｊ、Ｃ，Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ１９８３、　４８．　４１５５−４１５６）で処理した。室温で２時間撹拌後標準的な後処理（ＥｔｚＯ／　ＩＭ　ＫＦＩＣＯｓ／　Ｎａ２Ｓ２０ｓ）を行って粗生トリペプチドケトンを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。

（Ｖ）　ケトンを室温で１５分間４１　ＨＣ／−ジオキサンで処理し次いで蒸発させた。乾燥ＭｅＣＮ中の残留物（５ｍｌ中の１■ｍｏｌ）をベンジルブロモアセテートまたはｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１，２当量）および１Ｐｒ２ＮＥｔ　（３当量）で処理した。２時間還流した後に溶液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にかけてベンジルオキシカルボニルメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチルペプチドを油状物（４０〜５０％）として得た。

実施例３０および３１では、２．５当量のブロモアセテートを用いてビスアルキル化を遂行した。

操作（Ｂ）ペプチドアルコキシメチルケトンを室温で１５分間過剰の４Ｍ　ｌＩＣｌ−ジオキサンで処理した。蒸発させてｌ？Ｃ／塩を得、それを酢酸エチルとＩＭ　ＫＨＣＯ３との間に分配した。酢酸エチルを分離し、乾燥し次いで蒸発させて遊離アミンを得、それをＭｅ０１’ｌ中に取り入れ、新しく蒸留したｔｅｒｔ−ブチルアクリレ−１−（１，５当量）を加えた。４時間還流してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルペプチドを得、それを酢酸エチル／ヘキサン中でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

操作（Ｃ）アルコールＲ’ＯＲ（５ｍｌ）中に溶解したＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＣＩＩＮ２（ｌ　ｍｍｏｌ）をＲｈ、（Ｏ＾ｃ）４（触媒）で処理した。室温で数時間経過後にＴＬＣ分析はジアゾケトンが全く残留していないことを示した。アルコールを真空中で除去し、酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を単離した。

操作（Ｄ）（ｉ）　乾燥ＣＨ２Ｃｊ’２　（５０＋＋ｆ）中に入れたＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−０Ｈ（１０ｍｍｏｌ）を２．２．２−１−リクロロエタノール（１１１１！１０１）および４−　ＤＭＡＰ（１＋ｓ＋５ｏｌ）で処理し、０℃に冷却し次いでＷＳＣＤＩ　（１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後にそれを室温に加温させ次いで２４時間撹拌した。蒸発させ次いで酢酸エチル１０．３Ｍ　ＫＥＩＳＯ４の間に分配しその後０．３Ｍ　ＫＨＳＯ３で３回、Ｂ２０で１回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し次に蒸発させてＴｃｅエステルを得、それはそのままで使用された。

（ｉｉ）　Ｔｃｅエステル（１０ｍ閤ｏ１）を室温で２０分間４Ｍ　ＨＣｌ−ジオキサン（５０ｍ／）で処理し次いで蒸発させた。乾燥後、ＣＩ’１ｚ（Ｊｚ　（５０ｔｌ）中の残留物を逐次Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−Ｘ−ＯＮＳｕ　（１０ｍｍｏｌ）（Ｘ＝ＰｒｏＳＰｉｃ）および１Ｐｒ２ＮＥｔで処理した（湿ったｐｎ紙でｐｌ＋９まで）。３時間後、標準的な後処理（酢酸エチル１０．３Ｍ　ＫＨＳＯ３）を行ってトリペプチドエステルを油状物として得た。９０％酢酸−［＋２０　（５０１７＋）中におけるＴｃｅエステル（１，Ｏｍｍｏｌ）を５分間隔で１時間にわたり、新しく活性化させたＺｎを少しずつ用いて処理した。さらに１時間経過後にその混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。標準的な後処理（酢酸エチル１０３ＭＫＨＳＯ４）を行ってトリペプチド酸を得、それをンリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸−酢酸エチル）により精製してトリペプチド酸を無色泡状物として得た（３工程稈で８０％）。

（ｆｆｌ）　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｃ［ｒ２Ｂｒについて記載したのと同一の操作を用いてトリペプチド酸をブロモメチルケトンに変換した。このトリペプチドブロモメチルケトンは酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって無色の油状物として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　：δ０．９（ｍ）、　１．１５（ｍ）、　１．２５（＋ｅ）、　１．３５（ｓ）、　１．６（＋ｍ）。

１．８５（ｍ）、　２．１（ｍ）　［全体３０Ｂ）　、　３．３（ｍ、ＩＨ）、　３．７（ｍ、ＩＨ）、　３．９５（１，２Ｈ）。

４．１５（３，２１（）、　４．２５（Ｐｌ、ＬＨ）、　４．４（ｗ、ＬＨ）、　４．５（ｍ、］、ＩＨ、５，０（ｄ、１［１）、　５．１（ｄｄ、　２■）、　５．２（ｓ、２１（）、　７．２−７．４（ｓ、ｍ、１０）１）、　９．２− ９．５（２ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

（ｔｖ）乾燥ＤＭＦ　（５ｍＡ’）中におけるトリペプチドブロモメチルケトン（１ｍｍｏｌ）をフッ素化アルコール、フェノールまたはチオール（１，２ｍ＋５ｏｌ）および無水フッ化カリウム（１，５■−ｏｌ）で処理し次いで室温で２４時間撹拌した。蒸発させ次に標準的な後処理を行いそしてフラッシュクロマトグラフィーにかけてトリペプチドケトンを得た。

Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ（Ｚｚ）−Ｃｌ２０−Ｐｈ（４−Ｍｅ）　：　ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ０．９（ｍ）。

１．１５（＋ｍ）、１．２５（ｍ）、１．３５（Ｓ）、　１．６（０１）、　１．８５（１）、　２．１（ｍ）、　Ｃ全体３０Ｈ］　、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１［１）、　３．９（ｍ、ＩＨ）、　４．１（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１１１）、　４．６（ｗ、ＩＢ）、　４．７（ｉ、１ｔｌ）、　４．９（ｑ、２＋１）、　６．９（ｄ、ＬＩＴ）、　７．１５（ｄ。

ＩＩ）、７．４−７．５（＋ｉ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１０）１）、９．４（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　９．６（ｂｒ、ｓ。

１■）。

実施例３７では、保護されたスルフィドをジクロロメタン中でｍ−クロロ過安息香酸を用いて室温で酸化することによりスルホンが得られた。

操作（Ｅ）（ｉ　）　ＤＭＦ　（４０ｔｌ）中におけるＢｏＣ−＾ｒｇ（Ｚｚ）−ＣＯ，Ｂｒ　（１０Ｈｍｏｌ）およびベンゾイルギ酸（１２ｍｍｏｌ）をＩＦ　（１４℃ １ｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌後にＤＭＦを蒸発させ、生成物を酢酸エチル／Ｈ２０の間に分配した。

乾燥し次いで蒸発させて粗ベンゾイルホルメートエステルを得、それを結晶化（０１２Ｃ／２−ヘキサン）により精製して生成物を白色固形物（８６％）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　：δ１．４（ｓ、９［１）、　１．６５−１．９（ｍ、４［１）、　３．９５（ｍ、２Ｈ）、　４．３（＋＊、１［＋）、　４．９５（ｑ、２Ｈ）、　５．１５（＾Ｂｑ、２ｆｌ）、　５．２５（ｓ、２Ｂ）、　５．９（ｄ、ＩＨ）。

７．３５（ｍ、ｌ０Ｈ）、７．５（ｔ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、１［１）、８．１５（ｔ、２Ｈ）、９．２５（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）、　９．４５（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。ｍ、ｐ、　１３０−１３２℃。

（ｉｔ）　ＴＦＩＦ　（２００翼Ｉ）および１１　ＫＨＣＯ３（２００ｍｌ）中にお１するベン・ジイルホルメートエステル（５ｍｍｏｌ）を室温で２４時間激しく撹拌した。

ＴＩ’ｌＦを分離し次いで蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、ＴＨＦからの物質と合した。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化させてα−ケトールを白色固形物（９０％）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（４ｇ）　：δ　１．４（ｓ、９Ｈ）、１．７（ｍ、４１（）、２．９５（ｔ、ｌ［＋）、３．９５（ｍ、２Ｈ）。

４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｄ、１１１）、　７．３５（１１，１０Ｈ）。

９．２５（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　９．４（ｂｒ、ｓ、ＩＦｌ）、　ｔｐ、１０１ −１．０３℃。

（ｆＩｌｉ）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（５ｇ！１）中のα−ケトール（１ｍｍｏｌ）をアルキルヨーシト（５〜１０ｍ１Ｉｌｏｌ）および酸化銀（２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を暗中で２〜１７時間（例えばＭｅＩ、　ＥｔＩ、ｎＰｒＩ使用の場合には２時間；　ｎＢｕＩ使用の場合には５時間）還流した。蒸発させ次いてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にかけてアルコキシメチルケトンを無色油状物（５０〜８５％）として得た。

Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｚｚ）−ＣＨ２０Ｅｔ　（油状物）　：ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　：δ１．１５（ｔ、　３＋１）。

１．４（ｓ、９Ｈ）、　１．．５−１．８（ｍ、４Ｆ＋）、　３．４（ｑ、２！ ’（）、　３．９５（ｔ、２［１）、　４．１（ｑ、２Ｈ）B ４．４５（ｔｌＦ＋）、　５．１５（ｓ、２Ｈ）、　５．２５（ｓ、２Ｈ）、　５．４（ｄ、１■）、　７．３５（ａ、　１０ｔｌ）。

９、２５（ｂｒ、　ｓ、　ＩＦＩ）、９．４（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。

Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｚｚ）−ＣＨ２Ｃｌ２　（油状物）　：ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　：δ０．９（ｔ、　３Ｈ）。

１．２５−１．８（ｍ）＋１．４（ｓ）　［１７１１）　、　３．３（ｄｄ、２Ｒ）、　３．９５（ｔ、２Ｈ）、　４．０５（ｑ。

２Ｈ）、　４．４５（ｍ、ＩＦｌ）、　５．１（ｓ、２Ｆ［）、　５．２（ｓ、２Ｈ）、　５．３５（ｄ、ＩＦＩ）、　７．３５（ｍ。

１０Ｈ）、　９．２５（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）、　９．４（ｂｒ、ｓ、ＩＦＩ）。

操作（Ｆ）操作（ＤＸｔｖ）で概説した操作を用いてＢｏｃ−＾ｒｇ（Ｚｚ）−ＣＨ２ＢｒをＤＭＦ中においてＣＦｓＣ）１２０Ｈ，ＣＦ３（ＣＦｚ）ｘｃＬＯＨまたは＾ｒ−ＯＲおよびＫＦで処理した。

操作（Ｇ）Ｂｏｃ保護されたペプチドを室温で１５分間４Ｍ　ＦＩＣＩ−ジオキサンて処理し次いで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の残留物をＭｅＳＯｘＣｌ　（１，１当量）および１Ｐｒ２ＮＥｔ　（２，５当量）で処理した。１時間後に標準的な後処理およびフラッシュクロマトグラフィーを行ってメチルスルホニルペプチドを得、それを脱保護操作（ａ）のようにして脱保護した。

操作（Ｈ）前述のようにしてペプチドをＢｏｃについて脱保護し、ＨＣＩを酢酸エチル／ＬＭ　）ＩＨｃＯｓの分配を用いて完全に洗浄した。０℃に冷却したＭｅＯＨ中の遊離アミンをアルデヒドＣｈ−ＣＨＯ（１，５当量）およびＮａＣＮＢＨ３（１当量）で処理した。１時間後に冷やで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけてＮ−アルキル化ペプチドを得た。脱保護は脱保護操作（ａ）を用いて実施した。

操作（１）Ｂｏｃ−（３−トランス−フェニル）−Ｄ、ＬプロリンをＣｈｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　１９９０．　５５．　２７０に記載のようにして製造し、それをＢｏｃ−（Ｍｅ）ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌについて前述したようにしてｌ’１−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌに結合した。次にこのジペプチドを下記のようにしてその一〇ＮＳｕエステルに変換した。

Ｂｏｃ−（３−トランス−シクロヘキシル）−Ｄルブロリンはフェニル類似体から、９０％ＨＯＡｃ−Ｈ２０中においてＱ、４１ＭＰａで３日間５％Ｒｈ−Ｃで水素化することによって製造された。

操作（Ｋ）中間体Ｎ−（ＢｚｌＯｚＣ−ＣＨｚ−）、Ｎ−（ＣＦ　３Ｃｏ）−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕの合成Ｚ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ　Ｎ−（Ｂｚｌ、０２Ｃ −Ｃｌ２−）、　Ｎ−（ＣＦ、Ｃ０）−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ（ｉ　）　Ｚ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ　（標準的なペプチド結合反応によって製造された）をＴＨＦ中で標準的な温度および圧力において２４時間５％Ｐｄ−Ｃで水素化した。濾過し次いで蒸発させてＨ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ　（油状物、１００％）を得た。

（ｉｌ）ベンゼン中に入れた上記生成物（２ｆｆｌｍｏｌ）およびベンジルグリオキシレート（１当量）を３回の蒸発（毎回新しいベンゼンを添加）に付して水を除去した。１％酢酸／メタノール（８ｍｌ＞中にある残留イミン（２ｍｍｏｌ）をＮａＣＮＢＨ３（２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に蒸発させ次いでノリ力でのフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯ＾ｃ−ヘキサン）にかけてＢｚｌＯｚＣ−ＣＨ，、−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−叶Ｂｌｌ　３８５籾（４１％）を得た。

（ｆｆｌ）　乾燥ＣＦＩ２Ｃ１２（８ｍ１）中の上記生成物（３８ｆｂ＋ｇ）をＥｔ、Ｎ（２当量）および（ＣＦ３ＣＯ）２０　（１，２当量）で処理した。４０分後に蒸発させ次いでフラッシュクロマトグラフィー（ノリ力、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけてＮ−（ＢｚｌＯ，Ｃ−Ｃｌ＋、−）、Ｎ−（ＣＦ、Ｃ０）−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕを油状物３９０謂ｇ（８６％）として得た。

’ＨＮｍｒ（ＣＯＣＩｇ）　４つの回転異性体の存在のために複雑である−例えば、６１．４−１．５１ｍおけルｔＢｕ基ハ１　：　０．２５　：　０．８　：　０．４ノ比で４回分裂された。ＯＯ，９（ｓ）、１．１（ｍ）、１．６５（ｍ）、１．９５（園）、　２．２（ｗ）　［１７Ｈ］　；１．４−１．５　（４ｘｓ、９Ｈ）　；　３．１（ｍ）、　３．５（ｍ）、　３．７（ｍ）　（２ｆｌ）　；　４．３−４．６　（ｍ。

３Ｈ）　；　５．０５−５．４（ｍ、　３８）　；　７．３５　（ｓ、　５Ｈ）。

（ｔｖ）　上記生成物（３３５１１９）を室温テ２．５時間ＣＦｌｚＣ／ｚ−ＴＦＡ　（１：　１．８１／）で処理した。蒸発させ次いでトルエンがら３回蒸発させて遊離酸（１００％）を得た。

（Ｖ）　上記酸は前述のＢｏｃ−ＤＣｈａ−ＯＲで記載したようにしてＨＯＮＳｕを用いてその一〇ＮＳｕエステル（１００％）に変換した。

この中間体は既に概説した一般的方法を用いてＨ−Ａｒｇ（Ｚｚ）−ＣＨ２−Ｙ −Ｒ４に結合させることができる。脱保護操作ａを用いるとＮ−ＣＦ３−Ｃ０− で保護されたペプチドが得られる。このＮ−ＣＦ３−Ｃ０は脱保護操作ｄによって除去される。

脱保護操作。

（ａ）　ＩＭ　ＨＣｌ（２当量）を含有するＭｅＯＨ／ＨｚＯ（３：　１）中に入れた保護されたペプチドをＳＴＰにおいて４０分間５％Ｐｄ／Ｃで水素化した。濾過（０，２ｕ＋）　Ｌ、、蒸発させ次いで水から凍結乾燥してペプチドを綿毛状白色固形物として得た。必要により、ＭＰＬＣで精製を遂行した（一般的操作参照）。

（ｂ）　保護されたペプチドをまず１時間ＴＦ＾／ＣＨ２ＣＡ’２　（１：　１）で処理し次いで蒸発させ、さらに前記（ａ）のようにして水素化した。

（ｃ　）　Ｃ０Ｃ０Ｐｈ基をまず（Ｅ）（ｉｉ）のように加水分解し次いで（ａ）に記載のようにＨ，−Ｐｄ／Ｃで水素化した。

（ｄ）　Ｎ−ＣＦｓ〜Ｃｏ（Ｎ４リフルオロアセチル）の除去・Ｎ−１−リフルオロアセチルペプチドをＭｅＣＮ−ＨｚＯ−０，８８０アンモニア（１：　１　：　１）中に溶解し、室温で２４時間保持した。蒸発させ、必要により精製してペプチドを得た。

実施例以下に実施例により本発明の本質を詳細に説明する。

本発明化合物の例は表１に示されており、表２には前記表題“製造操作”の項に記載したそれらの製造に用いた操作が示されておりそして表３には記載した化合物の特性データが示されている。

実施例１〜３７１　Ｈ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ几＾ｒｇ−ＣＨ２−ＯＨ２１ｌ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ几＾ｒｇ−ＣＩ’１２−０−Ｍｅ３　Ｈ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＦ３４　Ｈ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ（ＣＦ３ｈ５　Ｈ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＢ２−０−Ｃ本ＴＩ（Ｐｈ）−ＣＦ３６　ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＨｘ−０ −ＣＨ２−ＣＦｓ７　Ｅｔ−００Ｃ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ− ＣＨ２−０−ＣＦ１２−ＣＦ３８　ＨＯＯＣ−ＣＩ’ｌ　２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ −Ｄ、　ＬＡｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３９　ＦｆＯＯＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ２−０−ＰｈＩＱ　ＨＯＯｃ−（Ｂ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−ＣＨ２’−０−Ｐｈ（４−ＯＭｅ）１１　ＲｏｏＣ−ＣＩ（２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＨ２−０−Ｐｈ（４−ｔＢｕ）１２　ＨＯＯＣ−ＣＨｘ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ− ＣＨ２−０−Ｐｈ（４−Ｍｅ）１３　ＨｏｏＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＦＩ２−０−Ｐｈ（４−Ｆ）１４　ＨｏｏＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ− Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−Ｃｕ２−０−Ｐｈ（３−Ｆ）Ｂ５　ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−ＣＦＩｚ−０−Ｐｈ（２−Ｆ）１６　■０ＯＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＩ’１２−Ｏ−Ｐｈ（３−ＣＦ３）１７　ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−ＣＨ２−０ −Ｐｈ（４−ＣＦ３）１ｇ　ＨＯＯＣ−ＣＴｏ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−ＣＨｔ−０−Ｐｈ（２−ＣＦｓ＞１９　ＨＯＯＣ−（ＪＩ２−ＤＣｈａ− Ｐｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−Ｃ）１２−０−Ｃ，Ｆ５２０　ｆ１００ｃｍＣＨ２− ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＨ２−０−Ｅｔ２１　ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ２−０−ｎＰｒ２２　ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ｎＢｕ２３　ＨｏｏＣ−（Ｂ２−ＤＣｈａ− Ｐｒｏ−＾ｒｇ−（１２−０−ｉＢｕ２４　ＨｏｏＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−＾ｚｅ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＦ３２５　）１００ｃｍＣＨｚ−ＤＣｈａ−Ｐｉｃ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−Ｃ１２−０−ＣＨ２−ＣＦ３２１３　ＨＯＯＣ −ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｉｃ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ｎＢｕ２７　Ｍｅ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−Ｃ１２−０−ＣＯ２−ＣＦ３表　１　（続き）２８　Ｍｅ−３０２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＢ２−０−ＣＨ２−ＣＦ３２９　Ｃｈ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ２ −ＣＦ３３０（■０ＯＣ−ＣＨ２）　２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＢ２−０−ＣＨｚ−ＣＦ３３１　（１’１００Ｃ−ＣＨ２）　、−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ｉＢｕ３２　ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＩ（２−ＤＣｈａ −Ｐｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−ＣＨ２−０−ｎＢｕ３３　ＨｏｏＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＦ３３４　Ｈ−（３− トランス−Ｐｈ）−Ｄ、　ＬＰｒｏ−Ｄ、　ＬＡｒｇ−ＣＩ’１２−Ｏ−ＣＲｒＣＦ３３５　Ｈ−（３−１−ランス−Ｃｈ）−Ｄ、　ＬＰｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＦ３３６　ｔｌｏｏｃｍＣＴＩｚ−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＨ２−３−ｎＢｕ３７　ＨｏｏＣ−ＣＨ２−ＤＣｈａ−Ｐｒｏ−Ｄル＾ｒｇ−Ｃ１１２−３Ｏ２−ｎＢｕ卓絶対配置装またはＳ３　Ａまたはｃ　ｂ４　＾またはｃ　ｂ５　Ａまたはｃ　ｂ９　＾またはＤａ１４　Ｄ　ａ表　２（続き）２７　＾およ升　Ｂ２８　＾およびＧ　Ｂ２９　＾およびＨＢ３２　ＥおよびＢ　ｂ３３　＾およびＢ　ｂ３４　Ｉおよび＾　ｂ３５　ＩおよびＡ　ｂ３６　Ｄ　Ｂ３７　Ｄ　ａ表　３１４３８．５７４３９５６／Ｐｒｏ　１０．３／Ｅ２４５２．６０４５３６５／Ｐｒｏ　９．９／Ｅ３５２０．６５２１　５９／Ｐｒｏ　ｇ、６／＾４５８８．６５８９６０／Ｐｒｏ　１０．７／Ａ５５９６．７５９７６１／Ｐｒｏ　１２．２／Ａ６５７８．６４５７９７２／Ｐｒｏ　１４．８／Ｃ７６０６，６９６０７，７６５／Ｐｒｏ　２２．０／８８６７ｇ、６５６７９．８７６／Ｐｒｏ　１８．２／Ｇ９５７２．７１５７３．３７３／Ｐｒｏ　１９．９／Ｂ１０６０２．７４６０３．８７６／Ｐｒｏ　１３．４／Ｇ１１６２８．８２６２９．５７７／Ｐｒｏ　’　２２．０１０１２５８６．７４５８７．２７５／Ｐｒｏ　１６．０／Ｇ１３５９０．７０５９］、、４７６／Ｐｒｏ　１５．２／Ｇ１４５９０．７０５９１．４６３／Ｐｒｏ　１５．０／Ｇ１５５９０．７０５９１．４５４／Ｐｒｏ　１４．０／Ｇ１６６４０．７１６４１．５６８／Ｐｒｏ　’　１９．０／Ｇ１７６４０．７１６４１．６７０／Ｐｒｏ　２０．０／Ｇ１８６４０．７１６４１．４６５／Ｐｒｏ　１８．４／Ｇ１９６６２．６６６６３４９／Ｐｒｏ　２１．０／Ｇ２０５２４．６７５２５．４７９／Ｐｒｏ　１５．５／８２１５３８゜６９５３９６７／Ｐｒｏ　９．２／Ｆ２２５５２．７２５５３６９／Ｐｒｏ　１９．３／Ｂ２３５５２．７２５５３．４５６／Ｐｒｏ　９．２／Ｆ２４５６４．６１５６５６７／＾ｚｅ　１３．６／Ｄ２５５９２．６６５９３９０／Ｐｉｃ　８．４／Ｄ２６５６６．７５５６７．４８６／Ｐｉｃ　１７．Ｏ／Ｇ２７５３４．６３５３５．６７０／Ｐｒｏ　１８．８／Ｂ表　３（続き）２８　５９８．６９　５９９　７１／Ｐｒｏ　１１．２／Ｄ２９　６１６、７７　６１７　６４／Ｐｒｏ　１４．５　／Ｃ３０６３６、６７６３７，６７０／　Ｐｒｏ　１２．０　／　Ａ３１　６１０、７６　６１１．２　６７／Ｐｒｏ　１０．０　／Ｆ３２　５６６．７５　５６７．５　６５／Ｐｒｏ　１９．７／Ｂ３３　５９２、６６　５９３　４６／Ｐｒｏ　１０．６　／Ｆ３４　５４０．５９　５４１　５６／Ｐｒｏ　’　１４．３　／Ｃ３５５４６，６４５４７４９／Ｐｒｏ　１５．９／Ｃ３６５６８，７８５６９，４４５／Ｐｒｏ　１７．４／Ｇ３７　６００、７８　６０１．３　６２／Ｐｒｏ　１４．６　／Ｇ零　示されたアミノ酸に基づく林　一般的実験操作参照。時間はＬ−Ａｒｇエピマーについて示されている。

Ｄ−エピマー（少量）は通常、約０，５分速（流れる。

系Ａ・１％ＴＦ＾−Ｈ２０中の１％ＴＦ＾−ＭｅＯＮが２５分で２０％から８０％に増加する場合（２０〜８０％、２５分）系Ｂ：１０〜６０％、３０分系Ｃ：１０〜９０％、３０分系Ｄ：３０〜１００％、３０分系Ｅ・１０〜９０％、２０分系Ｆ・２０〜１００％、２０分系Ｇ：２０〜７０％、３０分実施例３８連続静脈内投与用の溶液溶液は下記成分トロンビン阻害剤　５０ｍｑ注射用塩化ナトリウム　４．５ｇ注射用蒸留水　全量が５００ｍ１になるまでの量から調製される。

活性成分および塩化ナトリウムを水中に溶解し次いで溶液を濾過し、オートクレーブでの処理または滅菌性の０．２１１ｍフィルターでの濾過により滅菌し、滅菌注入瓶中に無菌状態で充填する。

実施例３９注射用溶液溶液は下記成分ニトロンビン阻害剤　５ｇ注射用塩化ナトリウム　９９注射用蒸留水　全量が１０００ｓ＋１になるまでの量から調製される。

活性成分および塩化ナトリウムを水中に溶解し次いで溶液を濾過し、オートクレーブでの処理または滅菌性の０，２ｇ厘フィルターでの濾過により滅菌し、滅菌アンプル（５ｍ／）中に無菌状態で充填する。

実施例４０鼻内投与用溶液溶液は下記成分・トロンビン阻害剤　１ｈグリセロール　２００ｇメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート　１ｇピロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート　０．２ｇ注射用蒸留水　全量が１ｏ００＊ｊ’になるまでの量活性成分および保存剤をグリセロールおよび大部分の水を使用中に溶解する。次いで容量を１０００＋＋ｉｌ’に調整し、その溶液を滅菌ポリエチレン容器中に充填する。

実施例４１経口用錠剤錠剤１０００個は下記成分。

トロンビン阻害剤　１００ｇラクトース　２００ｇポリビニルピロリドン　３０９微結晶性セルロース　３０９ステアリン酸マグネシウム　６ｇから調製される。

活性成分およびラクトースをポリビニルピロリドンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。次いで微結晶性セルロース次にステアリン酸マグネシウムを混合する。この混合物を錠剤機で圧縮して、各々が１１００ＩＩの活性成分を含有する錠剤１０００個経口用ゼラチンカプセルゼラチンカプセルに下記成分ニトロンビン阻害剤　５０ｍｑステアリン酸マグネシウム　３１１ｇラクトース　ｌｏＯｗの混合物を充填する。

生物学トロンビンによる血餅形成時間およびＩＣ６゜ＴＴの測定・緩衝液ｐａ７．４、中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｗ、社製）１００μｌおよび阻害剤溶液１０ｈＡ’を１分間インキュベートする。次にプールしたクエン酸処理の正常血漿を加え、血餅形成時間を自動装置（ＫＣＩＯ１＾ｅ＋ｅｌｔ＋ｎｇ）で測定する。

秒表示の血餅形成時間を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＣ５ｏＴ１を補間法により決定する。

ＩＣ，、ＴＴはヒト血漿におけるトロンビンによる血餅形成時間を２倍にする阻害剤の濃度である。ｐｌｃｌＩｏＴＴはｍｏｌ／ｌで表示される、ＩＣ，。

ＴＴの−ｌｏｇ　ＩＱである。結果は表４に示すとおりである。

表　４グ「 °Ｔ略記４−ＤＭＡＰ＝　４−ジメチルアミノピリジン＾＾＾＝　アミノ酸分析Ａｒｇ＝　Ｌ−アルギニン＾ｒｇ（ｚｚ）＝　ＵＮ、Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−し一アルギニン＾ｚｅ＝　Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸Ｂａｃ＝　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＤＭＦ＝　ジメチルホルムアミドＥｔ＝　エチルＥｔＯ＾Ｃ＝　酢酸エチルＦＡＢ＝　高速原子衝撃ＦＩ〜ＦＸｍ＝　凝固因子１〜Ｘ１１１ＦＩＩａ〜ＦＸｍａ＝　凝固因子■〜ｘｍの活性化形態ｃｔｙ＝　グリシン１１Ｍｆ−１＝　高分子量キニノケン＋１０Ａｃ＝　酢酸ＨＯＮＳｕ＝　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＨＰＬＣ＝　高性能液体クロマトグラフィー１Ｂｃ＝　イソブチルクロロホルメートＫａｌｌ＝　カリクレイン１１ＰＬｃ＝　中圧液体クロマトグラフィーＮＭＭ　＝　Ｎ−メチルモルポリンＰｉｃ＝　Ｌ−ピペコリン酸ＰＬ＝　リン脂質Ｐｒ＝　プロピルＰｒｅｋａｌｌ＝　プレカリクレインＰｒｏ＝　Ｌ−プロリンＳＴＰ　＝　標準的な温度および圧力Ｔｃｅ＝　２．２．２−　トリクロロエチルＴＦＡ　＝　トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝　テトラヒドロフランＶａｌ＝　Ｌ−バリンｆｓｃＤＩ　＝　水溶性カルボジイミド２＝　ベンジルオキシカルボニル接頭辞ｎＳｉおよびｔはそれらの通常の意味：ノルマル、イソおよびｔｅｒｔ− を意味する。

シークエンスリストシーフェンスＮｏ、　：　１（１）　ＳＥＱ　１０　Ｎｏ：　Ｈ：ツいテノｆｌｌｆ［（ｆ）　シーフェンス特性（Ａ）　長さ＝２０個のアミノ酸（Ｂ）　タイプ：アミノ酸（Ｄ）　トポロン−・線状（１ｉ）分子の種類：ペプチド（ｆｆｉ）　仮定的条件、なしくｖｉ）　起源・（Ａ）　生物体　ホモサピエンス（ｉｘ）　特徴：（Ａ）　名称／検索表・ペプチド（Ｂ）　ロケーション：１．．２０（Ｄ）　その他の情報：／注＝“ヒトフィビリノケンＡ−α鎖中にトロンビン開裂部位を有するペプチドシークエンス” （ｔｘ）　特徴。

（Ａ）　名称／検索表：開裂一部位（Ｂ）　ロケーション＋１６．．１７（尤）　シーフェンスの記載：　ＳＥＱ丁Ｄ　Ｎｏ・１゜国際調査報告Ｃ轡−ニー−Ｎ１＾−メーーー村。ＰＣＴ／ＳＥ　９２／１１０５８４フロントページの続き、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、５Ｅ（７２）発明者　セルヶ、マイクルイギリス国ハンプシャー州ニス・オー５１

Claims

【特許請求の範囲】

１．化合物それ自体または生理学的に許容しうる塩の形態でのいずれかおよび立体異性体を包含する一般式１▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物。上記式中Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−を示し；Ｒ１およびＲ２は同一または相異なっていて、それぞれＨまたはＸ−Ｂ−〔ここでＢは直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキレン基でありそしてＸはＨ、メチル、エチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基またはＲ′ＣＯ−（ここでＲ′はＯＨ、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＮＨ２またはＮＨＲ′′であり、Ｒ′′は直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であるか、またはＸは−ＰＯ（ＯＲ′′′）２（ここでＲ′′′はＨ、メチルまたはエチルである）、−ＳＯ３Ｈおよび５−（１Ｈ）−テトラゾリルから選択されるそれ自体知られたカルボン酸擬似物であるか、またはＢは−ＳＯ２−でありそしてＸはメチルまたはエチルである〕であり；ｍは０、１または２であり、Ｒ３はシクロヘキシル基を示しそしてＲ３ＡはＨを示す；かまたはｍは１であり、Ｒ３はシクロヘキシルまたはフェニル基を示しそしてＲ３ＡはＲ１と一緒になってエチレン橋を形成し；ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２である）を示し；Ｒ４はＨ；置換されていないかまたは１個またはそれ以上のフルオロ原子で置換されそして／または１個のフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖状アルキルまたはシクロアルキル；フェニル、４−メトキシフェニル、４ −ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたフェニルから選択される置換または非置換の芳香族環；または−ＣＨ（ＣＦ３）−フェニルを示す。
２．式中、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し；Ｒ１がＨでありそしてＲ２がＨＯＣＯ（ＣＨ２）ｎ−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎ−を示し、そしてｎが１または２であり；ＹがＯであり、ｍが１であり、Ｒ３がシクロヘキシル基を示しそしてＲ３ＡがＨを示す請求項１記載の化合物。
３．化合物それ自体または生理学的に許容しうる塩の形態のいずれかおよび立体異性体を包含する、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】および【配列があります】から選択される請求項１記載の化合物。
４．化合物それ自体または生理学的に許容しうる塩の形態のいずれかおよび立体異性体を包含する、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】および【配列があります】から選択される請求項１記載の化合物。
５．治療に使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
６．請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の製造において、（方法Ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗ１はアミノ末端保護基でありそしてＷ２は保護基である）を有するハロメチルケトンのハロゲンをＲ４Ｙ−（Ｙ＝Ｏ、Ｓ）により置換し、ケトンをアルコールに還元し、アミノ末端保護基を除去し、標準的なペプチド結合を行い、次いでアルコールを酸化して保護されたトリペプチドケトンを得、アミノ末端保護基を除去し次いでＮ−アルキル化し、そして脱保護するかまたは前記の結合反応における保護されたジペプチドをアミノ末端−Ｎ−アルキル化−Ｎ−トリフルオロアシル保護されたジペプチドで置き換え次に酸化しそして脱保護するか、または（方法ＩＩ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗ１およびＷ２は前述の定義を有する）を有するα−ケト−ルをＲ４−ハライドでアルキル化し次いでさらに方法Ｉのように反応させるか、または（方法ＩＩＩ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗ１およびＷ２は前述の定義を有する）の化合物を（Ｔ−ＣＨ２ＣＯ）２Ｏ（ここでＴはハロゲン、Ｒ４ＯまたはＲ４Ｓおよび４−ＤＭＡＰである）と反応させ次いでさらに方法Ｉのように反応させ、さらに所望により生理学的に許容しうる塩を形成し、そして反応が立体異性体の混合物を生成する場合にはそれらは標準的なクロマトグラフィーまたは再結晶手法で場合により分離し、そして所望により単一の立体異性体を単離することからなる、前記の製造方法。
７．有効量の請求項１〜４に記載の化合物のいずれかおよびさらに１種以上の製薬担体を含有する製剤。
８．ヒトまたは動物の生体におけるトロンビン阻害用製剤を製造するための活性成分としての請求項１〜４のいずれかの化合物の使用。
９．抗凝固剤としての請求項１〜４のいずれかの化合物の使用。
１０．トロンビンの阻害を必要とするヒトまたは動物の生体に阻害有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を投与することからなる該生体でのトロンビン阻害の獲得方法。
１１．ヒトまたは動物の生体の血液および組織中の血栓症または過凝固性の治療または予防において、それを必要とする宿主に有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を投与することからなる上記の治療または予防方法。
１２．請求項１〜１１のいずれかにおよび実質的に記載されている化合物、製法、製剤、使用および方法。