JPH06340667A - β−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（VI−２）で表わされるβ−ラクタム
化合物。 【化１】 ［Ｒ₁およびＲ₂は同一でも、もしくは異なっていてもよ
く、各々水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁰ ₃は
低級アルキル基を示し、Ｒ"₄はカルボキシル基あるいは
チオールカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ'は保護さ
れた水酸基を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｂはアルカリ金属原子を示す。］ 【効果】 抗菌剤として有用な１−β−アルキルカルバ
ペネム化合物の製造に有利な中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム化合物の製
造において中間体として有用な新規なβ−ラクタム化合
物（VI−２）に関する。

【化２】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一でも、もしくは異なってい
てもよく、各々水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ⁰ ₃は低級アルキル基を示し、Ｒ"₄はカルボキシル基あ
るいはチオールカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ'は
保護された水酸基を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子
を示し、Ｂはアルカリ金属原子を示す。］

【０００２】本発明化合物（VI−２）は、例えば、一般
式（Ｉ−８⁰）

【化３】 ［式中、ＣＯＺ'はカルボキシル基の活性エステル、も
しくは活性酸無水物、チオールカルボキシル基の保護基
で保護されたチオールカルボキシル基、置換アリールオ
キシカルボニル基、またはヘテロアリールオキシカルボ
ニル基を示し、その他の記号は前記と同じ意味を示
す。］

【０００３】で表わされる化合物を不活性溶媒中塩基で
処理することによって効率的に得られる化合物であり、
必要に応じて反応液中に遊離した一般式 Ｚ'^- ［式中、Ｚ'は前記の通りである。］で表わされるアニ
オンをアルキル化剤またはアシル化剤で捕捉した後、水
酸基の活性エステル化剤で処理することにより一般式
（IX）

【化４】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ⁰ ₃，Ｒ"₄，Ｘ'およびＹは前述と
同じ意味を有し、Ｌは水酸基の活性エステル基を示
す。］で表わされる化合物を製造し、

【０００４】さらに、塩基の存在下で一般式（Ｘ） Ｒ₀−ＳＨ （Ｘ） （式中、Ｒ₀は有機基を示す。）で表わされるメルカプ
タン化合物と反応させるか、または上記メルカプタン
化合物（Ｘ）の塩基との塩を反応させることにより一般
式（VII）

【化５】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ⁰ ₃，Ｒ₀，Ｒ"₄，Ｘ'およびＹは前
述と同じ意味を有する。］で表わされるカルバペネム化
合物の製造に用いるものである。

【０００５】

【従来の技術】抗菌剤として有用な活性を有するチエナ
マイシン［米国特許第3,950,357号明細書；J. Am. Che
m. Soc., 100，313 (1978)］が天然から発見され、それ
が報告されて以来、種々のカルバペネム化合物を純合成
的に得る方法が報告されている。

【０００６】最近に至りカルバペネム骨格の１位（慣用
的な番号付け（下記式Ａ参照）によるもの；本発明の記
載の番号付けでいう４位に相当する。）メチレン基がア
ルキル基で置換された化合物が合成され、特に１−メチ
ルカルバペネム化合物は例えば生体内安定性等において
従来の１位無置換カルバペネム化合物に比べすぐれてお
り、抗菌剤として極めて有用であることが報告されてい
る。それにともない１−アルキルカルバペネム化合物の
有効な製造法の開発にも多くの興味がもたれている。

【０００７】

【化６】

【０００８】

【発明の構成】本発明者等は、カルバペネム化合物ある
いは１−アルキルカルバペネム化合物の製造方法につい
て検討した結果、前記の本発明化合物が抗菌剤として有
用な１−アルキルカルバペネム化合物の製造において有
利な中間体であることを見出し本発明を完成した。

【０００９】ここで、前記式における置換基について言
及しておく。Ｒ₁，Ｒ₂における低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル基等の炭素数
１〜４の低級アルキル基が挙げられ、Ｒ⁰ ₃における低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられ
る。

【００１０】Ｘ'における水酸基の保護基としては通常
に用いられる保護基であれば特に限定はないが、例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル基のような炭素数１〜４の
低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨウ化エチル
オキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル基のような炭素数１〜３のハロゲン化ア
ルキルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカル
ボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカ
ルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基のようなトリ−炭素数１〜４のアルキル
シリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエト
キシメチル基、メチルチオメチル基のような置換メチル
基；テトラヒドロピラニル基等を好適なものとして挙げ
ることができる。

【００１１】Ｒ"₄におけるカルボキシル基またはチオー
ルカルボキシル基の保護基としては一般的に用いられる
もので可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、
イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基；例えば２−ヨ
ウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭
素数１〜３のハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシ
メチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような
炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基；例えばアセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜
５の低級脂肪族アシルオキシメチル基；例えば１−メト
キシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチルのような炭素数１〜４の低級アルコキシカ
ルボニルオキシエチル基；例えばアリル、２−メチルア
リル、３−メチルアリル、３−フェニルアリルのような
置換または無置換の炭素数３〜１０の２−低級アルケニ
ル基；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４
−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−クロロベンジルのような置換あるいは
無置換のモノアリールアルキル基；例えばジフェニルメ
チル、ジ−ｐ−アニシルメチルのような置換あるいは無
置換のジアリールアルキル基；例えばフェニル、ｐ−ク
ロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−
ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフ
ェニルのような置換あるいは無置換のアリール基；例え
ば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピ
リミジル、２−（４，６−ジメチル）ピリミジルのよう
なヘテロアリール基；およびフタリジル基等を挙げるこ
とができる。

【００１２】Ｂにおけるアルカリ金属原子としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどが例示される。また、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。

【００１３】ＣＯＺ'がカルボキシル基の活性エステル
または活性酸無水物である場合には、Ｚ'基としては例
えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；例えば
エトキシカルボニルオキシ、イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ、sec−ブチルオキシカルボニルオキシのよ
うな炭素数１〜５の低級アルキルオキシカルボニルオキ
シ基；例えばメタンスルホニルオキシのような炭素数１
〜４の低級アルカンスルホニルオキシ基；例えばｐ−ト
ルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオ
キシ基；例えばジメチルホスホリルオキシ、ジエチルホ
スホリルオキシのようなジ（炭素数１〜４の低級アルキ
ル）ホスホリルオキシ基；例えばジ（フェニル）ホスホ
リルオキシのようなジアリールホスホリルオキシ基；例
えばＮ−サクシイミドオキシ、Ｎ−フタルイミドオキシ
のような環状イミドオキシ基；イミダゾール、トリアゾ
ールのようなヘテロアリール基；例えば３−（２−チオ
キソ）−チアゾリジニルのようなヘテロシクロアルキル
基等を挙げることができる。またＣＯＺ'が保護された
カルボキシル基またはチオールカルボキシル基である場
合に用いられるカルボキシル基の保護基およびチオール
カルボキシル基の保護基は前述と同様のものを好適なも
のとして挙げることができる。さらに置換アリールオキ
シ基としては好適なものとしてｐ−ニトロフェニルオキ
シ、ｏ−ニトロフェニルオキシ、２，４，５−トリクロ
ロフェニルオキシ等を挙げることができ、ヘテロアリー
ルオキシ基としてはｏ−ピリジルオキシ、ｐ−ピリジル
オキシ等を挙げることができる。

【００１４】ここでＬで示される水酸基の活性エステル
とは、例えば置換もしくは無置換アリールスルホン酸エ
ステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲノ低
級アルカンスルホン酸エステルまたはジアリールホスホ
リックアシッドエステルを示すか、またはハロゲン化水
素とのエステルであるハロゲン化物を示す。したがっ
て、水酸基の活性エステル化剤とは、化合物（VI−２）
と反応して上述のような活性エステルを生成する試剤で
ある。さらに、置換もしくは無置換アリールスルホン酸
エステルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エステ
ル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン
酸エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステルと
しては、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスル
ホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級アルカンスルホン
酸エステルとしては、例えばトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルなどを、ジアリールホスホリックアシッド
エステルとしては、例えばジフェニルホスホリックアシ
ッドエステルなどを、またハロゲン化物としては、例え
ば塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができる。
このようなアルコールの活性エステルの中で好適なもの
としては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンス
ルホン酸エステル、ジフェニルホスホリックアシッドエ
ステルを挙げることができる。

【００１５】また、上記水酸基の活性エステル化剤の中
には、例えば、実施例８、１０、１１および１２に記載
のようにそれ自身アシル化剤であるものがある。これら
は当然にＺ'^-を捕捉する役割もはたすことができる。こ
のような活性エステル化剤の場合には、２当量以上を加
えることによって、Ｚ'^-を捕捉し、水酸基をエステル化
するアシル化剤および活性エステル化剤を兼ねたものと
して使用できる。なお、水酸基の活性エステル化剤との
反応に先立ち、それとは異なるアルキル化剤やアシル化
剤を用いてＺ'^-を捕捉することもできる。アルキル化剤
としてはヨードメタン、ヨードプロパン、臭化アリル、
臭化ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル
等が挙げられ、アシル化剤としてはｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ
る。

【００１６】不活性溶媒としては、不活性なものであれ
ば特に限定はないが、好適なものとして例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、ｔ
−ブタノールおよびその混合溶媒等を挙げることができ
る。

【００１７】一般式（Ｉ−８⁰）で表わされる化合物を
処理する際の好適な塩基としては、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ソジウムアミド等のアミン類の金属塩、ポタシウム
ｔ−ブトキサイド等のアルコール類の金属塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類お
よびソジウムメチルスルフィニルメチド等を挙げること
ができる。

【００１８】この場合の塩基は反応が充分に進行するだ
けの量を用いることが望ましく、適当量は1.5〜３当量
ということができる。また反応は適宜冷却または加熱す
ることにより抑制または促進することができるが、好適
な反応温度は−７５℃〜５０℃ということができる。

【００１９】一般式（Ｉ−８⁰）で表わされる化合物を
不活性溶媒中、塩基で処理して得られる本発明化合物で
あるエノレートの塩（VI−２）は生成条件下において、
すなわち塩基性条件下において原料化合物（Ｉ−８⁰）
の不斉炭素（Ｃ５位）に基づく立体をそのまま保持して
おり、化合物（IX）に誘導後も原料化合物のＲ⁰ ₃のアル
キル基の立体を保持したものが得られ、本反応によって
エピマー化することなく、カルバペネム誘導体（IX）が
得られる。

【００２０】本発明化合物であるエノレート（VI−２）
は以下の式

【化７】 に示すようなキレート構造をとっている可能性がある。

【００２１】さらに本発明化合物からカルバペネム化合
物（VII）を直接に得ることを所望する場合には、カル
バペネム誘導体（IX）に誘導後化合物（IX）をとり出す
ことなく、さらにメルカプタン化合物（Ｘ） Ｒ₀−ＳＨ （Ｘ） ［式中、Ｒ₀は前述と同じ意味を有する。］および塩基
を加えて処理することにより一般式（VII）で表わされ
るカルバペネム化合物へ導くことができる。これを次の
反応式に示す。

【００２２】

【化８】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ⁰ ₃，Ｒ"₄，Ｒ₀，Ｂ，Ｘ'およびＹ
は前述と同じ意味を有する。］

【００２３】この場合メルカプタン化合物（Ｘ）との処
理において、加えられる塩基は最初の処理（閉環反応）
に用いられるものと同一でも異なっていてもよく、また
さらに別の不活性溶媒を加えることにより反応を促進す
ることもできる。

【００２４】この場合の塩基としては、前述した化合物
（VI−２）に変換する際に用いられるものの他に、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。ま
たさらに反応促進のために添加される不活性溶媒として
は、好適にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。

【００２５】メルカプタン化合物（Ｘ）とともに加えら
れる塩基は反応が充分進行するだけの量が必要であり、
メルカプタン（Ｘ）に対して通常１〜1.5 当量を用いて
行なうことができる。メルカプタン（Ｘ）は反応が充分
進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用いること
ができるが化合物（Ｉ−８⁰）に対して１〜２当量を用
いて行なうことができる。なお、メルカプタン化合物
（Ｘ）および塩基は、上述のように各々を個別に加える
か、またはこれに代えてメルカプタン化合物（Ｘ）と塩
基との塩を加えてもよい。

【００２６】なお、一般式（IX）で表わされるカルバペ
ネム誘導体を単離した場合には、該誘導体とメルカプタ
ン化合物（Ｘ）とを上述の方法と同様にして反応させる
ことにより、一般式（VII）で表わされるカルバペネム
化合物を製造することができる。

【００２７】以上のようにして、β−ラクタム化合物
（Ｉ−８⁰）から一般式（IX）で表わされるカルバペネ
ム誘導体、または必要に応じて一般式（VII）で表わさ
れるカルバペネム化合物を製造することができる。

【００２８】このようにして得られるカルバペネム化合
物（VII）は、以下のようにして容易にカルバペネム化
合物（VIII）

【化９】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ⁰ ₃およびＲ₀は前述と同じ意味を
有し、Ｘ⁰は水素原子または水酸基を示す。］へ導くこ
とができる。

【００２９】（イ）前記一般式（VII）においてＹが酸
素原子である場合には、該化合物、すなわち一般式（VI
I'）

【化１０】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ⁰ ₃，Ｒ₀およびＸ'は前述と同じ意
味を有し、Ｒ'₄はカルボキシル基の保護基を示す。］で
表わされる化合物から、水酸基の保護基の除去反応、カ
ルボキシル基の保護基の除去反応あるいはアミノ基の保
護基の除去反応を適宜組合せて行なうことにより、抗菌
活性を有する一般式（VIII）で表わされるカルバペネム
化合物を得ることができる。

【００３０】保護基の除去はその種類により異なるが一
般に知られている方法によって除去される。例えば前記
一般式（VII'）において、水酸基の保護基および窒素原
子の保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基である化合物、カルボキシル基
の保護基がハロゲノアルキル基、アラルキル基またはベ
ンズヒドリル基である化合物は適当な還元反応に付する
ことによって保護基を除去することができる。

【００３１】そのような還元反応としては保護基がハロ
ゲノアルコキシカルボニル基やハロゲノアルキル基であ
る場合には、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等
の有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がア
ラルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒ
ドリル基である場合には白金あるいはパラジウム−炭素
のような触媒を用いる接触還元反応が好適である。

【００３２】この接触還元反応で使用される溶媒として
は、メタノール、エタノールのような低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類もしくは酢酸、またはこれらの有機溶媒と水あるいは
リン酸、モルホリノプロパンスルホン酸等の緩衝液との
混合溶剤が好適である。反応温度は０℃〜１００℃の範
囲で行なわれるが、０℃〜４０℃の範囲が好適である。
また水素圧は常圧あるいは加圧下で行なうことができ
る。また、保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはｏ−ニトロベンジル基である場合には、光反
応によっても保護基を除去することができる。

【００３３】（ロ）前記一般式（VII）においてＹが硫
黄原子である場合には、該化合物（VII"）から次のよう
にしてカルバペネム化合物（VIII）を製造することがで
きる。

【化１１】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ⁰ ₃，Ｒ'₄，Ｒ₀，Ｘ'およびＸ⁰は
前述と同じ意味を有し、Ｒ⁰ ₄はチオールカルボキシル基
の保護基を示す。］

【００３４】すなわち、化合物（VII"）からは必要に応
じて前述のごとく各種の保護基の除去反応に付し、チオ
エステル基については公知の各種の態様による加水分解
によって一般式（VIII）で表わされるカルバペネム化合
物へ誘導できるが、例えばトリフルオロ酢酸銀等の銀塩
の存在下アルコール類と処理することにより化合物（VI
I'）に変換後、前述（イ）と同様の処理により、カルバ
ペネム化合物（VIII）を得ることもできる。さらに、シ
ラノール等のシリル化合物との処理によっても直接カル
バペネム（VIII）を得ることができる。

【００３５】カルバペネム化合物（VII'）および（VI
I"）における３位置換基ＳＲ₀のＲ₀はカルバペネム化合
物に用いられるものであればいずれでもかまわないが、
例えば以下のような例を挙げることができる。すなわ
ち、置換および無置換の、炭素数１〜１０のアルキル基
もしくはアルケニル基；環中に３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、シ
クロアルキル−アルキル基；フェニル等のアリール基、
アリール部がフェニルであり、アルキルが炭素数１〜６
個のアリールアルキル基；ヘテロアリール基、ヘテロア
リールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基；なお、上
述の基はアミノ基、モノ、ジ−およびトリアルキルアミ
ノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、
アルキルチオ基、フェニルチオ等のアリールチオ基、ス
ルファモイル基、アミジン基、グアニジノ基、ニトロ
基、クロロ、ブロモ、フルオロ等のハロゲノ基、シアノ
基、およびカルボキシル基からなる群から選ばれる少な
くとも一つの置換基を有していてもよく；上述のヘテロ
環部分のヘテロ原子は１〜４個の酸素、窒素又は硫黄原
子からなる群から選ばれ；上述の置換基のアルキル部分
は１〜６個の炭素原子を有する。

【００３６】必ずしも以下に示したものに限定されるも
のではないが、本発明化合物（VI−２）から１−β−メ
チルカルバペネム化合物の製造法を例にあげて以下に示
す。

【００３７】

【化１２】 ［式中、Ｒ"₄，Ｙ，Ｂ，ＬおよびＲ₀は前述と同じ意味
を有し、Ｒ'₁₀は水酸基の保護基を示す。］

【００３８】一般式（VI−２^*）で表わされるβ−ラク
タム化合物を以下の順序、 １）水酸基の活性エステル化剤で処理する；さらに必要
に応じて ２）メルカプタン誘導体（Ｘ） Ｒ₀−ＳＨ （Ｘ） ［式中、Ｒ₀は前述と同じ意味を有する。］と塩基の存
在下で反応させるか、あるいはメルカプタン誘導体
（Ｘ）の塩基との塩を反応させる；で順次同一容器内で
反応させることによって一般式（IX^*）あるいは（VI
I^*）で表わされるカルバペネム化合物を製造することが
できる。

【００３９】上記の反応を同一容器内で行なわず、化合
物（VI−２^*）を酸で中和反応に付した後、反応後処理
を行なって得られる一般式（VI^*）

【化１３】 ［式中、Ｒ"₄，Ｒ'₁₀およびＹは前述と同じ意味を有す
る。］で示される化合物は各種の条件で、例えば塩基存
在下での反応後処理、高濃度溶液での保存、アセトニト
リル等の極性溶媒を用いた溶液中での存在によって、１
位のβ−メチル基のエピマー化が進行しやすい。このこ
とから一般式（VI^*）で表わされる化合物を取り出した
後、化合物（VI^*）より一般式（IX^*）で表わされる化合
物を立体選択的に大量に製造する場合には問題があると
考えられる。これに対して、反応系内で化合物（VI^*）
ではなく本発明化合物（VI−２^*）から、化合物（IX^*）
に誘導する方法は、１位β−メチル基のエピマー化を起
こすことなくカルバペネム化合物（IX^*）あるいは（VII
^*）へ導くことができるので有利である。

【００４０】本発明化合物（VI−２）を製造するための
原料となる一般式（Ｉ−８⁰）で示される化合物は、例
えば次のようにして製造することができる。

【００４１】［Ａ］

【化１４】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₄'は前記と同じ意味を有し、
Ｘは水素原子、水酸基または保護された水酸基を示し、
Ｙ'は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ₃は低級アルキ
ル基を示し、Ｒ₅'はカルボキシル基の保護基またはチオ
ールカルボキシル基の保護基を示す。Ｍは水酸基の活性
エステルを示す。］

【００４２】一般式（II）で表わされる化合物と一般式
（III）で表わされる酢酸誘導体とを不活性溶媒中、塩
基の存在下で反応させることによって一般式（Ｉ−１）
で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

【００４３】本反応においては必要に応じて相間移動触
媒（Phase transfer catalyst）を用いることができ
る。

【００４４】本Ｎ−アルキル化反応に用いられる不活性
溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、ｔ−ブタノ
ール、水等の単一または混合溶媒を好適なものとして挙
げることができる。また好適な塩基としては、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデシ−７−エン
（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の水素化アルカリ金属類、ソジウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド等のアミン類の金属塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド等の各種の塩基を挙げるこ
とができる。

【００４５】さらにまた、相間移動触媒としては、例え
ばベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルア
ンモニウムブロマイド等を必要に応じて用いることがで
きる。

【００４６】塩基の量および相間移動触媒を用いる場合
のその触媒の量は、反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、また反応は適宜冷却または加熱す
ることにより抑制または促進することができる。

【００４７】なお水酸基の活性エステルであるＭとして
好適なものとしては、例えばメシレート、トシレート等
のスルホニルエステル、塩素原子、臭素原子、沃素原子
等のハロゲン原子等を挙げることができる。

【００４８】［Ｂ−１］前記一般式（Ｉ−１）において
Ｙ'が硫黄原子である場合には、該化合物を選択的加水
分解反応に付すことにより一般式（Ｉ−２）

【化１５】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ'₄およびＸは前述と同じ意
味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。選択的加水分解反応は通常の方法、例えば
塩基性条件下での加水分解法に従って実施することがで
きる。

【００４９】［Ｂ−２］前記一般式（Ｉ−１）において
Ｙ'が酸素原子である場合には、該化合物の保護基Ｒ'₄
およびＲ'₅の一方または両者を除去することにより一般
式（Ｉ−３）

【化１６】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＸは前述と同じ意味を示
し、Ｒ"₅およびＲ₄は独立して水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示す。ただし、Ｒ"₅およびＲ₄の少な
くとも一方は水素原子である。］で表わされる化合物と
し、

【００５０】さらに（イ）一般式（Ｉ−３）において
Ｒ"₅およびＲ₄がいずれも水素原子である場合には該化
合物に保護基Ｒ'₄を導入するか、または（ロ）一般式
（Ｉ−３）においてＲ"₅が保護基であり、Ｒ₄が水素原
子である場合には、該化合物に新たな保護基Ｒ'₄を導入
したのちＲ"₅で表わされる保護基を選択的に除去する、
ことにより前記一般式（Ｉ−２）で表わされるβ−ラク
タム化合物を得ることができる。

【００５１】保護基Ｒ'₄および／またはＲ'₅の除去方法
は保護基の種類によって異なるが、それ自体公知の一般
的手法、例えば加水分解、接触還元法、酸または塩基等
による処理あるいは還元的手法等により実施することが
できる。Ｒ'₄またはＲ'₅の一方を選択的に除去する場合
には、そのような選択的反応が可能となるようにあらか
じめＲ'₄とＲ'₅の組み合わせを選んでおけばよい。

【００５２】上記（イ）の方法における保護基Ｒ'₄の導
入および（ロ）の方法における保護基Ｒ'₄の導入、保護
基Ｒ"₅の除去はいずれも通常の一般的方法に従って実施
することができる。

【００５３】［Ｃ］さらに前記一般式（Ｉ−２）で表わ
される化合物を各種の公知の方法でカルボン酸誘導体の
活性エステル、活性酸無水物、チオールエステル、アリ
ールエステルまたはヘテロアリールエステルとすること
により一般式（Ｉ−４）

【化１７】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ'₄，Ｘ'およびＣＯＺ'は前
述と同じ意味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合
物を製造することができる。

【００５４】本反応は例えば次のようにして実施するこ
とができる。 （イ）例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル等のハ
ロゲン化剤をそのままあるいは塩基の存在下で反応させ
て酸ハライドを製造することができる。 （ロ）例えばクロルギ酸エチル等のクロロホーメートエ
ステルを塩基の存在下で用いて混合酸無水物を製造する
ことができる。 （ハ）Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで処理する
ことによりアシルイミダゾール誘導体を製造することが
できる。 （ニ）チアゾリジン−２−チオンをジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）等の脱水剤の存在下で反応させ
てアシルチアゾリジン−２−チオン誘導体を製造するこ
とができる。 （ホ）置換あるいは無置換のチオフェノール、４，６−
ジメチル−２−メルカプトピリミジン、２−メルカプト
ピリジン等を、ＤＣＣ等の脱水剤を用いて縮合させる
か、前述の酸ハライド、混合酸無水物あるいはアシルイ
ミダゾール誘導体等の活性エステルと反応させる等、通
常のメルカプタンのアシル化反応に付すことによりチオ
ールエステルを製造することができる。 （ヘ）Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、置換あるいは無置換のフェノール類、２−
ピリドン類と、前述のチオールエステルを製造する場合
と同様の処理に付すことにより活性エステルを製造する
ことができる。

【００５５】［Ｄ］

【化１８】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ'₅，ＸおよびＹ'は前記と同
じ意味を示し、Ｒ⁰ ₄はチオールカルボキシル基の保護基
を示す。］

【００５６】前記一般式（Ｉ−１）で表わされる化合物
の保護基Ｒ'₄を選択的に除去して得られる一般式（Ｉ−
５）で表わされるカルボン酸誘導体と一般式 ＨＳＲ⁰ ₄ ［式中、Ｒ⁰ ₄は前記と同じ意味を示す。］で表わされる
化合物を反応せしめることにより一般式（Ｉ−６）で表
わされるβ−ラクタム化合物を製造することができる。
本反応は通常のメルカプタン基のアシル化方法に従って
実施することができる。

【００５７】［Ｅ］さらに一般式（Ｉ−７）

【化１９】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ⁰ ₄，ＸおよびＺ'は前述と同
じ意味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合物は、
前述の［Ｂ］，［Ｃ］で説明した方法に従って、前記一
般式（Ｉ−６）で表わされる化合物から製造することが
できる。

【００５８】［Ｆ］

【化２０】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ'₄，Ｘ'およびＭは前記と同
じ意味を示す。］

【００５９】一般式（IV）で表わされるアルコール誘導
体と一般式（III）で表わされる酢酸誘導体とを不活性
溶媒中、塩基の存在下で反応させることによって一般式
（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物を得た後、この
化合物（Ｖ）を酸化剤で処理することにより一般式（Ｉ
−２⁰）で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることが
できる。本Ｎ−アルキル化反応は前の［Ａ］で述べた方
法と同様の態様によって行なうことができる。さらにそ
れに続く酸化反応は、一般に一級アルコールをカルボン
酸に導く際に用いられる各種の酸化反応の態様が可能で
あり、種々の酸化剤の使用が可能であるが、例えば酸化
クロム（VI）−硫酸、酸化クロム−ピリジン等を挙げる
ことができる。

【００６０】以上のようにして一般式（Ｉ）

【化２１】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＹは前記と同じ意味
を示し、ＣＯＺはカルボキシル基、カルボキシル基の活
性エステル、カルボキシル基の活性酸無水物、カルボキ
シル基の保護基で保護されたカルボキシル基、またはチ
オールカルボキシル基の保護基で保護されたチオールカ
ルボキシル基を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合
物を製造することができる。

【００６１】前記一般式（Ｉ−４）または（Ｉ−７）で
表わされるβ−ラクタム化合物において、Ｘが水酸基で
ある場合にはさらに該化合物の水酸基を通常の方法によ
り保護することにより一般式（Ｉ−８）

【化２２】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ"₄，Ｘ'，ＹおよびＺ'は前
記と同じ意味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合
物、すなわち前記一般式（Ｉ−８⁰）においてＲ⁰ ₃が低
級アルキル基である化合物を製造することができる

【００６２】なお、前記一般式（VII）で表わされる化
合物は、以下の方法によって製造することもできる。

【化２３】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ⁰ ₃，Ｒ"₄，Ｘ'，ＹおよびＺ'は前
記と同じ意味を示す。］

【００６３】β−ラクタム化合物（Ｉ−８⁰）を不活性
溶媒中塩基で処理することによって、一般式（VI）で表
わされる化合物を得ることができる。本反応では、Ｒ⁰ ₃
が低級アルキル基である場合、原料化合物（Ｉ−８⁰）
の４位のβ−ラクタム環と結合する不斉炭素（Ｃ５位）
に基づく立体を保持した生成物（VI）を主成績体として
得ることができる。本反応は、化合物（Ｉ−８⁰）を閉
環して化合物（VI−２）とする前記の方法と同様の条件
で反応させ、反応終了後は通常の有機化学的手段によっ
て成績体を取り出すことにより実施することができる。

【００６４】しかしながら例えば一般式（VI−１）

【化２４】 で表わされる化合物の１位のアルキル基は塩基での処理
あるいは濃縮等の後処理時にエピマー化する可能性があ
り、その取り扱いには注意を要する。

【００６５】次いで、一般式（VI）で表わされる化合物
を、特開昭57-123182号公報等に記載の方法、あるいは
その類似の方法で前記カルバペネム化合物（VII）へ誘
導することができる。

【００６６】なお、前記原料化合物（II）は特開昭57-1
23182号公報等に記載の公知の方法に準じて製造する
か、または、Ｙが硫黄原子である原料化合物を所望する
場合には、さらに、前述の一般式（Ｉ−６）で表わされ
る化合物の製法と同様に、通常の方法に従って−ＳＲ₄
基を導入することにより製造することができる。

【００６７】また原料化合物（IV）は特開昭55-89285号
公報に記載の公知の方法に準じて製造することができる
が、例えば以下に示す方法によっても製造することがで
きる。

【化２５】 ［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｘ⁰およびＸ'は前記と同じ意味を有
し、Ｒ'は窒素原子の保護基、Ａ'はハロゲン原子、Ｐは
水酸基の保護基を示す。］

【００６８】Ａ工程：一般式２で示される化合物は通
常、カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方法に
よって、例えば塩基の存在下で、特開昭58-96060号公報
に記載の方法で得られるカルボン酸１を各種のアルキル
ハライドと反応させるか、低級アルコールとの脱水反応
によって得ることができる。

【００６９】Ｂ工程：一般式３で示される化合物は化合
物２をメチルマグネシウムハライド、あるいはメチルリ
チウム等の有機金属化合物と不活性溶媒中で反応させ、
Ｘ⁰ が水酸基である場合には一般的に用いられる水酸基
の保護反応に付して得ることができる。

【００７０】Ｃ工程：一般式４で示される化合物は、化
合物３を塩基の存在下あるいは非存在下に塩化チオニ
ル、塩化トシル等の脱水試剤によって行なわれる脱水反
応に付すことにより得ることができる。

【００７１】Ｄ工程：一般式５で示される化合物は、化
合物４を不活性溶媒中、アリルメチル基をハロゲン化す
る際に用いられる各種のハロゲン化剤、例えば分子状ハ
ロゲン、Ｎ−ハロゲノサクシイミド等と反応させること
により得ることができる。

【００７２】Ｅ工程：一般式６で示される化合物は化合
物５を銅、銀等の重金属の低原子価イオン塩の存在下に
加水分解することにより得ることができる。

【００７３】Ｆ工程：一般式７で示される化合物は化合
物６を一般的な水酸基の保護反応に付すことにより得る
ことができる。

【００７４】Ｇ工程：一般式８で示される化合物は化合
物７を、例えば接触還元のような水素添加に付すことに
より得ることができる。

【００７５】Ｈ工程：一般式（IVａ）で示される化合物
は化合物８を水酸基の保護基Ｐそしてアミノ基の保護基
Ｒ'の除去反応を同時あるいは順次実施して得ることが
できる。

【００７６】前記一般式（Ｉ）で示される化合物の３
位、４位の炭素原子、４位の置換基内のβ−ラクタム環
と結合する炭素原子あるいは、例えばＲ₁＝メチル、Ｒ₂
＝水素原子、Ｘ＝水酸基の場合の如く、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｘが
各々異なる場合の３位の置換基内のβ−ラクタム環と結
合する炭素原子はいずれも不斉炭素である。従って一般
式（Ｉ）で示される化合物には不斉炭素に基づく光学異
性体および立体異性体が存在し、これらの異性体がすべ
て単一の式で示されているが、これによって本発明の記
載の範囲は限定されるものではない。しかしながら、好
適には、４位の炭素原子がチエナマイシンと同配位であ
る下式配位の化合物を挙げることができる。

【００７７】

【化２６】

【００７８】

【実施例】次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって
なんら限定されるものではない。なお、略号の意味は次
のとおりである。 ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｍｅ ：メチル基 Ｐｈ ：フェニル基 Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル基 ｔ−Ｂｕ ：ｔ−ブチル基 ＰＮＢ ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＭＢ ：ｐ−メトキシベンジル基 Ｉｍ ：１−イミダゾリル基 Ｂｔ ：１−ベンゾトリアゾリル基 Ａｃ ：アセチル基 ＰＮＺ ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＤＡＭ ：ジ−（ｐ−アニシル）メチル基

【００７９】実施例１

【化２７】

【００８０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（６０ｍｇ）を重ベンゼン−重テトラヒドロフラン
（４：１）の混合溶媒0.6ｍｌに溶かし、氷冷下に水素
化ナトリウム（５０％油性）１１ｍｇを加えて１時間撹
拌し、反応混合物をそのままＮＭＲ測定した。 ＮＭＲδ[C₆D₆-THFd₈(4:1)]：3.08(1H,d,J=6.3Hz,5-
H)，3.93(1H,d,J=8.9Hz,6-H)。 この反応液の５時間室温放置後のＮＭＲスペクトルはβ
−メチル体のままであることを示した。

【００８１】なお、４−α−メチル体である（４Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−［１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを、上記実施例１と同様
の処理をした場合、反応液は実施例１とは異なるＮＭＲ
スペクトルを示した。 ＮＭＲδ[C₆D₆-THFd₈(4:1)]：2.93(1H,d,J=6Hz,5-H)，
3.52(1H,d,J=9Hz,6-H)。

【００８２】実施例２ 実施例１に記載された反応を重ベンゼン−重ジメチルス
ルホキシド（９：１）の混合溶媒中で実施し、反応液を
そのままＮＭＲ測定した。 ＮＭＲδ[C₆D₆-DMSOd₆(9:1)]：3.16(1H,d,J=7.3Hz,5-
H)，4.00(1H,d,J=7.6Hz,6-H)。

【００８３】実施例３

【化２８】

【００８４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（７０ｍｇ）を乾燥トルエン（0.6ｍｌ）に溶か
し、氷冷下、水素化ナトリウム（５０％油性）（12.5ｍ
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（0.1ｍｌ）の懸濁液に
滴下し、３０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸１
水和物５７ｍｇを加え、さらに１０分間撹拌後冷却した
酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し（４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルを得た。

【００８５】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1605，1520，146
0，1350，1250，1220，1110，1045，835，780，738； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.21(3H,d,J=7.6Hz)，1.29(3H,d,J=
6.3Hz)，2.80(1H,m)，3.22(1H,dd,J=2.3と6.3Hz)，4.18
(1H,dd,J=2.3と1.9Hz)，4.29(1H,m)，4.72(1H,s)，5.30
(2H,ABq,J=13.2Hz)，7.54(2H,d,J=8.9Hz)，8.24(2H,d,J
=8.9Hz)。

【００８６】なお、ここで得た（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルを実施例１と同様の処理に付して反応液を
ＮＭＲ測定したところβ−メチル体とα−メチル体がほ
ぼ１：１で存在していることを示した。

【００８７】実施例４

【化２９】

【００８８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（１１７ｍｇ、0.2ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラ
ン−トルエン（１：１）の混合液（1.2ｍｌ）に溶かし
て、水素化ナトリウム（５０％油性）（２２ｍｇ、0.46
ｍＭ）と乾燥テトラヒドロフラン−トルエン（１：１）
の混合液（0.2ｍｌ）との懸濁液に−２０℃で滴下し、
１時間撹拌後、ヨードメタンの２Ｍテトラヒドロフラン
溶液（0.1ｍｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した。次
にジフェニルクロロホスフェート５６ｍｇ（0.21ｍＭ）
を0.1ｍｌの乾燥トルエンに溶かして滴下し、1.5時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、食
塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム
（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（１１５ｍｇ）を得た。

【００８９】ＩＲ^neat(cm^-1)：1775，1725，1630，158
5，1518，1482，1340，1285，1185，1160，938，825，7
70； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.06(3H,s)，0.07(3H,s)，0.86(9H,
s)，1.20(3H,d,J=7.9Hz)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，3.29(1
H,dd,J=3.0と6.0Hz)，3.43(1H,m)，4.22(2H,m)，5.28(2
H,ABq,J=13.5Hz)，7.56(2H,d,J=8.9Hz)，8.14(2H,d,J=
8.9Hz)。

【００９０】実施例５

【化３０】

【００９１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（４１５ｍｇ，0.708ｍＭ）を乾燥トルエン−テト
ラヒドロフラン（４：１）の混合液（４ｍｌ）に溶か
し、水素化ナトリウム（５０％油性）（７５ｍｇ，1.56
ｍＭ）と乾燥トルエン−テトラヒドロフラン（４：１）
の混合液（0.75ｍｌ）との懸濁液に−２０℃で滴下し、
１時間撹拌後、ヨードメタンの0.5Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液（1.49ｍｌ，0.745ｍＭ）を滴下しさらに３０分
間撹拌した。次に同温度でジフェニルクロロホスフェー
ト（218.5ｍｇ，0.814ｍＭ）の乾燥トルエン（2.2ｍ
ｌ）溶液を滴下し、２時間撹拌した。その後、［２Ｓ，
４Ｓ］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジ
ン（237.5ｍｇ，0.67ｍＭ）、次いで水素化ナトリウム
（５０％油性）（32.3ｍｇ，0.67ｍＭ）を加え２時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、冷
食塩水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）
−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チ
オ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（3.29ｍｇ）を得た。

【００９２】ＩＲ^neat(cm^-1)：1775，1715，1660，161
0，1525，1400，1345，1210，1140，1110，835，755。

【００９３】実施例６

【化３１】

【００９４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ト
リメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１０
９ｍｇ，0.2ｍＭ）を実施例５と同様の方法により（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）−３−［４−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメ
チルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］−４−メチ
ル−６−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。

【００９５】ＩＲ^neat(cm^-1)：1765，1705，1650，160
0，1512，1395，1335，1200，1130，1100，840，740。

【００９６】実施例７

【化３２】

【００９７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−フェ
ニルチオカルボニルメチル−２−アゼチジノン２０ｍｇ
の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.2ｍｌ溶液に水
素化ナトリウム2.6ｍｇを加え室温で２０分間撹拌し
た。反応液をジエチルエーテルで希釈後ｐＨ6.86リン酸
緩衝液を加えて分液した。水層をさらにジエチルエーテ
ルで２回抽出後有機層を合わせ、水（３回）、食塩水
（２回）の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン
−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。

【００９８】ＩＲ^neat(cm^-1)：1780(sh)，1760，1750(s
h)，1710，1250，1140，1062，830，775，742。

【００９９】実施例８

【化３３】

【０１００】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−フェ
ニルチオカルボニルメチル−２−アゼチジノン（６０ｍ
ｇ，0.107ｍＭ）を乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）に溶
かし、氷冷後水素化ナトリウム（５０％油性）（１３ｍ
ｇ，0.27ｍＭ）を加え、１５分間撹拌した。次にジフェ
ニルクロロフォスフェート（57.5ｍｇ，0.21ｍＭ）の乾
燥アセトニトリル（0.3ｍｌ）溶液を滴下し、1.5時間撹
拌した。酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、食塩水で数回洗
浄した後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム（１０：
１）の混合乾燥剤で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し（４Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−
４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエス
テル（５５ｍｇ）を得た。ここで得た化合物のＩＲおよ
びＮＭＲは参考例３−１で得た化合物と同一であった。

【０１０１】実施例９

【化３４】

【０１０２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−（１
−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジ
ノン６５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン1.0ｍｌに溶か
し、−７０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの0.1Ｍテトラヒドロフラン溶液3.84ｍｌを滴下し
た。０〜５℃に昇温した後ｐＨ8.0リン酸緩衝液を加え
て反応を停止し、ジエチルエーテル用いて２回抽出し
た。有機層をｐＨ8.0リン酸緩衝液で洗浄（２回）した
後芒硝で乾燥した。溶媒留去して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステルを得た。

【０１０３】ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.10(6H,s)，0.89(9H,
s)，1.18(3H,d,J=7.9Hz)，1.27(3H,d,J=6.6Hz)，1.46(9
H,s)，2.76(1H,m)，3.18(1H,dd,J=2.5と5.8Hz)，4.22(1
H,dd,J=2.5と8.1Hz)，4.58(1H,s)。

【０１０４】実施例１０

【化３５】

【０１０５】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−フ
ェニルチオカルボニルエチル］−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１０１ｍｇ
を乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、窒素気流下
−５０℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルア
ミドのテトラヒドロフラン溶液（0.1Ｍ）５ｍｌを滴下
し、２時間で０℃まで昇温した。続いてジフェニルクロ
ロホスフェート１２０ｍｇを乾燥アセトニトリル７ｍｌ
に溶かし、氷冷下に滴下した。そのまま２時間撹拌後、
冷却したジエチルエーテル２０ｍｌとｐＨ6.86のリン酸
緩衝液２０ｍｌの混合液に反応液を注入し、分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去し、得られた油状残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにて精製し（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−
６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（83.5ｍ
ｇ）を得た。

【０１０６】ＩＲ^neat(cm^-1)：1780，1718，1635，158
5，1482，1360，1285，1185，1158，960，940，830，76
5； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.17(3H,d,J=7.6Hz)，1.21(3H,d,J=
6.3Hz)，3.22(1H,dd,J=3.0と6.0Hz)，3.42(1H,m)，4.12
(1H,dd,J=3.0と10.0Hz)，4.21(1H,m)。

【０１０７】実施例１１

【化３６】

【０１０８】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−（１−イミダゾリルカルボニル）エチル］−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノン（５２ｍｇ，0.096ｍＭ）を乾燥トルエン
−テトラヒドロフラン（４：１）の混合液（0.5ｍｌ）
に溶かし、氷冷下に水素化ナトリウム（５０％油性）１
０ｍｇを加えた後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.05ｍｌを加えた。次にジフェニルクロロホスフェート
（６０ｍｇ，0.22ｍＭ）を加え、２時間撹拌した後［２
Ｓ，４Ｓ］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロ
リジン（35.3ｍｇ，0.1ｍＭ）を加え、さらに水素化ナ
トリウム（５０％油性）（５ｍｇ）を加えて、1.5時間
撹拌し、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、冷食塩水で数回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて
精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）−
３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］
−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルを得た。ここで得た化合物のＩＲおよびＮ
ＭＲは実施例５で得た化合物と同一であった。

【０１０９】実施例１２

【化３７】

【０１１０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（６９ｍｇ，0.12ｍＭ）の乾燥トルエン（0.6ｍ
ｌ）溶液を、水素化ナトリウム（５０％油性）（12.5ｍ
ｇ，0.26ｍＭ）と乾燥テトラヒドロフラン（0.1ｍｌ）
の懸濁液に氷冷下で滴下し、３０分間撹拌後ジフェニル
クロロホスフェート（６７ｍｇ，0.25ｍＭ）を加え１時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１０ｍｌで希釈
し、食塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリ
ウム（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製
し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−
４−メチル−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（３７ｍｇ）と（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（３４
ｍｇ）を得た。

【０１１１】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＩＲおよびＮＭＲ
は実施例４で得たものと同一であった。

【０１１２】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル ＩＲ^neat(cm^-1)：1765，1707，1522，1378，1350，134
0，1140； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.06(6H,s)，0.84(9H,s)，0.95(3H,
d,J=7.3Hz)，1.17(3H,d,J=6.3Hz)，3.06(1H,m)，3.19(1
H,dd,J=2.9と5.0Hz)，4.22(2H,m)，5.40(2H,ABq,J=13.9
Hz)，7.3〜7.6(5H,m)，7.69(2H,d,J=8.9Hz)，8.23(2H,
d,J=8.9Hz)。

【０１１３】参考例１−１

【化３８】

【０１１４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３０
１ｍｇ、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１９４ｍ
ｇの乾燥アセトニトリル8.6ｍｌ溶液を室温で１時間撹
拌した。これにチオフェノール１３２ｍｇの乾燥アセト
ニトリル2.3ｍｌ溶液、次いでトリエチルアミン１２１
ｍｇの乾燥アセトニトリル２ｍｌ溶液を加え室温で３０
分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄した。水層をさらに２回酢酸エチルで抽出後、有機
層を合わせ、食塩水洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を減
圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン
を得た。

【０１１５】ＩＲ^neat(cm^-1)：3200(br)，1760，1700，
1370，1250，1140，955，830，773，740，680。

【０１１６】参考例１−２

【化３９】

【０１１７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン４０
０ｍｇ、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール２５９ｍ
ｇの乾燥アセトニトリル１１ｍｌ溶液を室温で１時間撹
拌した。これにｐ−クロロチオフェノール２８１ｍｇの
乾燥アセトニトリル3.2ｍｌ溶液、次いでトリエチルア
ミン１６２ｍｇの乾燥アセトニトリル2.3ｍｌ溶液を加
え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエ
ーテルと食塩水で希釈し分液した。水層をジエチルエー
テルでさらに２回抽出し、先の有機層を合わせ、希塩
酸、食塩水（３回）でそれぞれ洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）
−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２
−アゼチジノンを得た。

【０１１８】ＩＲ^neat(cm^-1)：3250(br)，1770，1750，
1700，1478，1247，1140，1090，820，770； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.07(6H,s)，0.88(9H,s)，1.18(3H,
d,J=6.3Hz)，1.33(3H,d,J=6.9Hz)，2.97(1H,m)，3.02(1
H,m)，3.93(1H,dd,J=2.0と5.3Hz)，4.22(1H,m)，5.86(1
H,br.s)，7.36(4H,m)。

【０１１９】参考例１−３

【化４０】

【０１２０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン1.00
ｇ、トリエチルアミン３６９ｍｇ、ｐ−メトキシベンジ
ルクロリド７７９ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１ｍｌ溶液を７０℃で２時間４０分間撹拌した。反
応混合物を氷水にあけ希塩酸でｐＨ２〜３に調整し、ジ
エチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、冷１
Ｎ−ＮａＯＨ（３回）、水（３回）、食塩水（３回）で
洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルエチル］−２−アゼチジノンを得た。

【０１２１】ＩＲ^neat(cm^-1)：3225(br)，1760，1740，
1605，1505，1458，1240，1160，1030，950，825，76
7； ＮＭＲδ(CDCl₃ )：0.05(6H,s)，0.86(9H,s)，1.13(3H,
d,J=6.0Hz)，1.21(3H,d,J=7.0Hz)，2.70(1H,m)，2.95(1
H,dd,J=2.0 と4.0Hz)，3.81(3H,s)，3.89(1H,dd,J=2.0
と5.0Hz)，4.16(1H,m)，5.05(2H,s)，5.96(1H,br.s)，
6.87(2H,d,J=9.0Hz)，7.27(2H,d,J=9.0Hz)。

【０１２２】参考例２−１

【化４１】

【０１２３】４−カルボキシ−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノン３４ｇをメタノール３１０ｍｌに溶かし、次に濃
硫酸2.9ｇを加え、６５℃で３時間撹拌した後、４０℃
まで冷却して８％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌで中
和した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を１，２−ジクロ
ロエタン１０５ｍｌに溶かし、水洗し、水層を再び１，
２−ジクロロエタン１０５ｍｌで抽出し、有機層を合わ
せ、水洗した。芒硝乾燥後溶媒留去し４−メトキシカル
ボニル−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

【０１２４】参考例２−２

【化４２】

【０１２５】４−メトキシカルボニル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２
−アゼチジノン32.5ｇを乾燥テトラヒドロフラン３１０
ｍｌに溶かし、氷冷した。窒素気流下１Ｍ−メチルマグ
ネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液３７０ｇを
５℃以下で滴下し、１時間撹拌後、２０％塩酸水３５０
ｍｌを２０〜２５℃で滴下し、そのまま１時間撹拌し
た。次に酢酸エチル１１０ｍｌを加えて抽出した。水層
を酢酸エチル１１０ｍｌで再抽出し、有機層を合わせ、
飽和食塩水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、芒硝乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。 融点：１５４〜１５６℃。

【０１２６】参考例２−３

【化４３】

【０１２７】４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノン２６ｇを乾燥塩化
メチレン２００ｍｌに溶かし、次にＮ−ジメチルアミノ
ピリジン１６ｇを加え、氷冷した。窒素気流下にベンジ
ルクロロホーメート２０ｇを１時間で滴下し、そのまま
２時間撹拌し、続いて室温で１０時間撹拌した後、氷冷
し、５％塩酸水１００ｍｌを加え、３０分間撹拌し分液
した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄
し、芒硝乾燥し、溶媒留去し、４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル
−２−アゼチジノンを得た。

【０１２８】ＩＲ^neat(cm^-1)：3450，1750，1615，151
5，1250，1180，1030； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.13(6H,s)，1.38(3H,d,J=6.0Hz)，
3.70(3H,s)，3.75(3H,s)，5.10(2H,s)，5.55(1H,br.
s)，7.29(5H,s)。

【０１２９】参考例２−４

【化４４】

【０１３０】４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン３０ｇをトルエン３５０ｍｌに溶かし、ピリジン１
０ｍｌを加え、次に塩化チオニル9.0ｇを２０〜３０℃
で滴下後、そのまま５時間撹拌した。水１００ｍｌを加
えて分液、有機層を水洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残
渣をシクロヘキサン−酢酸エチルから結晶化して４−
（１−メチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。 融点：１１７〜１１８℃。

【０１３１】参考例２−５

【化４５】

【０１３２】４−（１−メチルエテニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン（２００
ｇ，0.388Ｍ）を酢酸エチル３リットルに溶かし、室温
で塩素−四塩化炭素溶液（3.85％，８７０ｇ）を１５分
で滴下し、その後１時間撹拌した。次に水１リットル、
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えて撹拌
後、有機層を分取し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄後、芒硝乾燥し溶媒留去により４−（１−クロロメチ
ルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−
アゼチジノンを得た。 融点：８４〜８５℃。

【０１３３】参考例２−６

【化４６】

【０１３４】４−（１−クロロメチルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇ
をジメチルスルホキシド１６０ｍｌに溶かし、撹拌しな
がら水４０ｍｌを加え、次いで酸化第一銅6.76ｇ、ｐ−
トルエンスルホン酸１水塩7.6ｇを加え、５０〜５５℃
で２時間撹拌した。室温まで冷却して１％リン酸水溶液
９０ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、不溶
物をセライト上でろ去した。不溶物を酢酸エチル２０ｍ
ｌで３回洗浄し、ろ洗液を分液した。水層を酢酸エチル
２００ｍｌで抽出し先の有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後芒硝乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をトルエン
−ｎ−ヘキサン（１：１）より再結晶し４−（１−ヒド
ロキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。 融点：１１８〜１２０℃。

【０１３５】参考例２−７

【化４７】

【０１３６】４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン２
０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶か
し、イミダゾール5.6ｇ、次にｔ−ブチルジメチルクロ
ルシラン6.77ｇを室温で加えた後そのまま２時間撹拌し
た。冷水２００ｍｌ、次に酢酸エチル１５０ｍｌを加え
て分液した。水層を酢酸エチル１５０ｍｌで抽出し、先
の有機層と合わせ、５％塩酸水８０ｍｌで２回、次に５
％食塩水８０ｍｌで３回それぞれ洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をイソプロピルアルコールより再
結晶して４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２
−アゼチジノンを得た。 融点：９０〜９２℃。

【０１３７】参考例２−８

【化４８】

【０１３８】４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル
−２−アゼチジノン２０ｇをアセトニトリル２００ｍｌ
に溶かし、窒素気流下５％白金炭素触媒4.0ｇおよび水
４ｍｌを加え、室温で水素置換後、１０℃で水素添加を
行なった。触媒ろ去し、ろ過物を酢酸エチルで洗浄後、
ろ先液を濃縮して、４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。本品は液体クロマトグ
ラフィー［Lichrosorb（登録商標）ＲＰ−１８，アセト
ニトリル−水（８５：１５）、流速１ｍｌ／分］および
ＮＭＲ測定から、４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチルエチル）体と対応する（Ｓ）体の
混合物であり、その比はＲ／Ｓ＝7.7であった。この混
合物については酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１０）
の混合溶媒から結晶化して４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチルエチル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノンのみを得ること
ができる。

【０１３９】融点：７８〜８１℃； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.01(6H,s)，0.87(9H,s)，1.40(3H,
d,J=6.0Hz)，3.31(1H,dd,J=2.2と7.0Hz)，3.44(2H,d,J=
5.3Hz)，3.73(3H,s)，3.76(3H,s)，5.07(1H,m)，5.17(2
H,s)，7.38(5H,s)。

【０１４０】参考例２−９

【化４９】

【０１４１】４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）
メチル−２−アゼチジノン２０ｇを塩化メチレン２００
ｍｌに溶かし、１，３−ジメトキシベンゼン7.8ｇを加
え、次いで１０〜２０℃で三フッ化ホウ素エーテレート
２３ｇを滴下後、室温で３時間撹拌後、４５℃まで加熱
し、３〜５時間還流した。１０〜１５℃まで冷却後、５
％食塩水２００ｍｌで２回洗浄し、次に2.5％重曹水２
００ｍｌ、再び５％食塩水２００ｍｌで洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンを得た。

【０１４２】ＩＲ^neat(cm^-1)：3350，1750，1740，145
5，1382，1260，1030； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.95(3H,d,J=7.0Hz)，1.48(3H,d,J=
6.5Hz)，3.14(1H,dd,J=2.0と9.0Hz)，3.55(1H,d,J=2.0H
z)，5.15(2H,s)，6.05(1H,br.s)，7.37(5H,s)。

【０１４３】参考例２−１０

【化５０】

【０１４４】三酸化クロム2.78ｇ、９８％硫酸4.4ｇお
よび水8.1ｍｌから調製したジョーンズ試薬を４−（１
−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノ
ン6.1ｇのアセトン（６０ｍｌ）溶液に１０〜２０℃で
滴下し、そのまま１時間撹拌した。次にイソプロピルア
ルコール0.5ｍｌを加え、１５分間撹拌後、水１３５ｍ
ｌ、酢酸エチル１２２ｍｌを加えて分液、水層を酢酸エ
チル６１ｍｌで再抽出し、油層を合わせ５％食塩水１０
０ｍｌで２回洗浄した。次に、５％重曹水６１ｍｌを加
えて分液し、油層を再び５％重曹水で再抽出した。水層
を塩化メチレン６０ｍｌで洗浄し、氷冷下１０％塩酸水
２０ｍｌを加えて酸性とし、塩化メチレン６０ｍｌで２
回抽出し、１０％食塩水で洗浄後芒硝乾燥した。溶媒を
留去し、４−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−
アゼチジノンを得た。

【０１４５】ＩＲ^neat(cm^-1)：3270，1740，1460，138
5，1270，750； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.19(3H,d,J=7.0Hz)，1.40(3H,d,J=
6.2Hz)，2.67(1H,m)，3.22(1H,br.d,J=7.5Hz)，3.84(1
H,br.d,J=5.5Hz)，5.14(2H,s)，6.57(1H,br.s)，7.35(5
H,s)，7.63(1H,br.s)。

【０１４６】参考例２−１１

【化５１】

【０１４７】４−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
２−アゼチジノン（51.69ｇ）をアセトン５１０ｍｌに
溶かし、無水炭酸カリウム（８９ｇ）、臭化ベンジル3
0.3ｇを加え、６０℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却し不溶物をろ別し、ろ液および洗液を合わせ、
溶媒留去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）
−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−アゼチ
ジノンを得た。

【０１４８】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760(sh)，1735，1450，
1380，1260，1155； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.22(3H,d,J=6.9Hz)，1.39(3H,d,J=
6.3Hz)，2.71(1H,quintet,J=6.9Hz)，3.19(1H,dd,J=2.0
と7.9Hz)，3.83(1H,dd,J=2.0と6.3Hz)，5.92(1H,s)。

【０１４９】参考例３−１

【化５２】

【０１５０】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル
−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジ
オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルの粗製品
（チオフェノールを含む）およそ0.22mmoleを乾燥アセ
トニトリル0.8ｍｌに溶かし、窒素気流中、氷冷下にジ
イソプロピルエチルアミン５９ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル0.5ｍｌ溶液、次いでジフェニルクロロホスフェート
１２４ｍｇの乾燥アセトニトリル0.5ｍｌ溶液を加え、
同温度で１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで
希釈後ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加え分液した。水層をさ
らにジエチルエーテルで２回抽出後有機層を合わせ、0.
1Ｍリン酸２水素カリウム水溶液（３回）、水（２
回）、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−［１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸フェニルチオエステルと（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。

【０１５１】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸フェニルチオエステル ＩＲ^neat(cm^-1)：1778，1673，1607，1582，1487，119
8，1182，1002，962，935，767，740，680； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.09(3H,s)，0.11(3H,s)，0.91(9H,
s)，1.21(3H,d,J=7.3Hz)，1.22(3H,d,J=6.0Hz)，3.29(1
H,dd,J=3.0と5.0Hz)，3.52(1H,m)，4.28(2H,m)。

【０１５２】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３，２，０］
−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニ
ルチオエステル ＩＲ^CHCl3(cm^-1)：1780，1660(sh)，1647，1520，147
8，1285，1260，1115，1018，945，837； ＮＭＲδ(CDCl₃ )：0.09(3H,s)，0.13(3H,s)，0.92(9H,
s)，0.95(3H,d,J=7.6Hz)，1.17(3H,d,J=6.3Hz)，3.07(1
H,m)，3.20(1H,dd,J=2.6と4.3Hz)，4.31(1H,dd,J=2.8と
9.8Hz)。

【０１５３】参考例３−２−（１）

【化５３】

【０１５４】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸フェニルチオエステル１０ｍｇを乾燥アセト
ニトリル0.1ｍｌに溶かし、窒素気流中、−３０℃でジ
イソプロピルエチルアミン5.2ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル0.2ｍｌ溶液、次いでＮ−アセチルシステアミン4.8ｍ
ｇの乾燥アセトニトリル0.2ｍｌ溶液を加え−２０℃ま
で昇温した。原料消失を確認後反応液をジエチルエーテ
ルで希釈後ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加え分液した。水層
をさらにジエチルエーテルで２回抽出後有機層を合わ
せ、ｐＨ6.86リン酸緩衝液、0.1Ｍリン酸２水素カリウ
ム水溶液、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥
後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−
（２−アセトアミノエチルチオ）−４−メチル−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。

【０１５５】ＩＲ^CHCl3(cm^-1)：3460，1765，1665，125
0，1102，830； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.11(3H,s)，0.14(3H,s)，0.94(9H,
s)，1.25(3H,d,J=7.3Hz)，1.25(3H,d,J=6.3Hz)，1.97(3
H,s)，5.90(1H,br.s)，7.3〜7.6(5H,m)。

【０１５６】参考例３−２−（２）

【化５４】

【０１５７】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル６ｍｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン1.4ｍｇ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−メルカプトピロリジン４ｍｇを用い参考例３
−２−（１）と全く同様にして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル
ピロリジニル）チオ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステルを得た。

【０１５８】ＩＲ^CHCl3(cm^-1)：1767，1700，1650，151
8，1340，1100。

【０１５９】参考例３−２−（３）

【化５５】

【０１６０】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル２０ｍｇ、ジイソプロピル
エチルアミン5.2ｍｇ、ベンジルメルカプタン５ｍｇを
用い参考例３−２−（１）と全く同様にして（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ベンジルチオ−４−メチル−６
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。

【０１６１】ＩＲ^CHCl3(cm^-1)：1770，1660(sh)，164
0，1298，1266，1250，1142，1102，835； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.10(3H,s)，0.13(3H,s)，0.92(9H,
s)，3.24(1H,dd,J=2.6と5.3Hz)，3.37(1H,m)，4.09(2H,
m)，4.2〜4.4(2H,m)，7.30(5H,s)，7.3〜7.6(5H,m)。

【０１６２】参考例４

【化５６】

【０１６３】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'
Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）
チオ］−４−メチル−６−（１−トリメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（１ｇ，1.3ｍＭ）をテトラヒドロフラン１
０ｍｌに溶かし、ｐＨ３のリン酸緩衝液（８ｍｌ）を加
え、室温で2.5時間激しく撹拌し、酢酸エチル５０ｍｌ
で希釈し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，
４'Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニ
ル）チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシジエチ
ル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。

【０１６４】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1705，1645，152
0，1402，1342，1135，1110； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.30(3H,d,J=7.0Hz)，1.35(3H,d,J=
6.5Hz)，2.99(3H,s)，3.02(3H,d,J=15.0Hz)，5.21(2H,
s)，5.20と5.43(2H,ABq,J=14Hz)，7.51(2H,d,J=8.5H
z)，7.64(2H,d,J=8.5Hz)，8.20(4H,d,J=8.5Hz)。

【０１６５】参考例５−１

【化５７】

【０１６６】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル１７ｍｇとｐ−ニトロベン
ジルアルコール２４ｍｇを乾燥塩化メチレン0.6ｍｇに
溶かし、窒素気流中遮光下にトリフルオロ酢酸銀７ｍｇ
を加えた。次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン５ｍｇの乾燥塩化メチレン0.3ｍ
ｇ溶液を室温で加え、そのまま4.3時間撹拌した。反応
液にｐＨ７、0.1Ｍリン酸緩衝液３ｍｌを加え、次いで
塩化メチレンで希釈した。不溶物をろ別して塩化メチレ
ンと水で洗浄後、ろ液、洗液を合わせ塩化メチレンで２
回抽出した。有機層を2.5％リン酸２水素ナトリウム水
溶液、食塩水の順に洗浄し、芒硝と硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。こ
こで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは実施例１２で得た
化合物と同一であった。

【０１６７】参考例５−２−（１）

【化５８】

【０１６８】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル２０ｍｇを乾燥テトラヒド
ロフラン0.3ｍｌに溶かし、窒素気流中氷冷下にフッ化
テトラｎ−ブチルアンモニウムの0.27Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液0.14ｍｌを滴下し、１時間撹拌した。ｐＨ７、
0.1Ｍリン酸緩衝液で希釈後塩化メチレンを用いて３回
抽出した。有機層を食塩水洗浄、芒硝乾燥、減圧留去し
た残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−
４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得
た。

【０１６９】ＩＲ^CHCl3(cm^-1)：3600(br)，1775，1660
(sh)，1645，1300，1273； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.98(3H,d,J=7.3Hz)，1.35(3H,d,J=
6.3Hz)，3.11(1H,m)，3.23(1H,dd,J=2.3と6.9Hz)，4.27
(1H,dd,J=2.6 と9.2Hz)，4.27〜4.3(1H,m)，7.3〜7.6(1
0H,m)。

【０１７０】参考例５−２−（２）

【化５９】

【０１７１】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエステ
ル３ｍｇとトリメチルシラノール１４ｍｇを乾燥トルエ
ン0.1ｍｌに溶かし、窒素気流中遮光下にトリフルオロ
酢酸銀1.6ｍｇを加えた。次いで１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−７−ウンデセン1.1ｍｇの乾燥トル
エン0.1ｍｌ溶液を室温で加え、さらに８０℃で１５分
間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ｐＨ７、0.
1Ｍリン酸緩衝液１ｍｌを加え、次いで塩化メチレンで
希釈した。不溶物をろ別して塩化メチレンと水で洗浄
後、ろ液、洗液を合わせ、塩化メチレンで２回抽出し
た。水層を室温で減圧下に撹拌し、有機溶媒を除去し
た。高速液体クロマトグラフィー（Lichrosorb（登録商
標）ＲＰ−１８；メタノール−ｐＨ7.0〜7.2、0.005Ｍ
リン酸緩衝液（３：７）；0.8ｍｌ/分）および薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノー
ル−酢酸（２００：５０：１））で参考例６−２で得ら
れた標品と合致することから水層中に（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸が得られていることを確認した。

【０１７２】参考例６−１

【化６０】

【０１７３】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル
−６［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１００ｍｇを乾燥
アセトニトリル１ｍｌに溶かし、窒素気流中、氷冷下に
ジフェニルクロロホスフェート６７ｍｇの乾燥アセトニ
トリル0.5ｍｌ溶液を加え、次にジイソプロピルエチル
アミン３２ｍｇの乾燥アセトニトリル0.5ｍｌ溶液を加
え、同温度で３０分間撹拌した。反応液を−３０℃に冷
却し、チオフェノール３７ｍｇの乾燥アセトニトリル0.
2ｍｌ溶液、次にジイソプロピルエチルアミン４４ｍｇ
の乾燥アセトニトリル0.2ｍｌ溶液を加え、同温度で２
５分間、さらに氷冷下で１５分間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、塩水洗、リン酸１カリウム水溶液
洗、塩水洗後硫酸マグネシウム−炭酸カリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フ
ェニルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルを得た。

【０１７４】ＩＲ^neat(cm^-1)：3480(br)，1764，1707，
1520，1342，1215，1140； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.97(3H,d,J=7.3Hz)，1.31(3H,d,J=
6.3Hz)，3.10(1H,m)，3.21(1H,dd,J=2.8と6.8Hz)，4.18
(1H,dd,J=2.8と9.4Hz)，4.23(1H,m)，5.42(2H,m)，7.3
〜7.6(5H,m)，7.69(2H,d,J=8.9Hz)，8.24(2H,d,J=8.9H
z)。

【０１７５】参考例６−２

【化６１】

【０１７６】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル３７ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶か
し、ｐＨ7.0モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液２ｍ
ｌおよび１０％パラジウム−カーボン５６ｍｇを加え、
常圧の水素圧下、室温で4.5時間水素添加した。触媒を
ろ別した後減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液を
塩化メチレンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留
去し、残液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２
０Ｐ）に付すと２％および５％テトラヒドロフラン水溶
液で溶出される部分から（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−
３−フェニルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

【０１７７】ＵＶ^H2^O(nm)：306； ＩＲ^KBr(cm^-1)：3425(br)，1745，1595，1400； ＮＭＲδ(D₂O)：0.90(3H,d,J=7.3Hz)，1.18(3H,d,J=6.3
Hz)，3.00(1H,m)，3.32(1H,dd,J=2.6と5.9Hz)，4.09(1
H,dd,J=2.6と9.2Hz)，4.16(1H,m)，7.3〜7.6(5H,m)。

【０１７８】参考例７−１

【化６２】

【０１７９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン７５５ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶か
し、α−ブロモ酢酸ｔ−ブチル1.88ｇ、５０％水酸化ナ
トリウム水溶液６２０ｍｇ、塩化トリエチルベンジルア
ンモニウム２２１ｍｇを順次加え、室温で２時間撹拌し
た。水とジエチルエーテルを加えて分液し、水層をジエ
チルエーテルでさらに２回抽出し、先の有機層と合わ
せ、水で２回、次に食塩水で３回洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、原料回収とともに（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
エチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノンを得た。

【０１８０】ＩＲ^neat(cm^-1)：1755，1730，1450，140
0，1380，1360，1242，1220，1150，830，765，740，68
5； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.04(3H,s)，0.07(3H,s)，0.85(9H,
s)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，1.24(3H,d,J=6.9Hz)，1.44(9
H,s)，2.90(1H,qd,J=3.6と6.9Hz)，2.99(1H,dd,J=2.0と
6.6Hz)，3.83(2H,m)，5.10(2H,s)，7.35(5H,s)。

【０１８１】参考例７−２

【化６３】

【０１８２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン0.45ｇ
を99.5％エタノール６ｍｌに溶かし、１０％パラジウム
−カーボン９０ｍｇを加え、常温常圧で水素添加した。
触媒をろ別後、ろ液および洗液を合わせ、溶媒を留去し
て（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カ
ルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノンを得た。

【０１８３】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1740，1730，145
5，1360，1245，1224，1150，830，770，745； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.06(3H,s)，0.08(3H,s)，0.87(9H,
s)，1.24(3H,d,J=6.3Hz)，1.25(3H,d,J=7.3Hz)，1.48(9
H,s)，2.94(1H,qd,J=7.0と3.0Hz)，3.04(1H,dd,J=2.8と
5.5Hz)，3.98(2H,m)，4.00(1H,m)，4.21(1H,m)。

【０１８４】参考例７−３−（１）

【化６４】

【０１８５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン1.29ｇ、Ｎ，Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾール６０４ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル２５ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した。これにチオフ
ェノール４１０ｍｇの乾燥アセトニトリル６ｍｌ溶液、
次いでトリエチルアミン３７７ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル６ｍｌ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄した。水層をさら
に酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で
２回洗浄したのち芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニル
チオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。 ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1740，1705，1367，1250，122
7，835，770，740。

【０１８６】参考例７−３−（２）

【化６５】

【０１８７】チオフェノールをｐ−クロロチオフェノー
ルに変え参考例７−３−（１）と同様の方法に従い、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０１８８】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1740，1705，148
0，1365，1260，1230，1155，1095，838，775； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.10(6H,s)，0.89(9H,s)，1.26(3H,
d,J=6.3Hz)，1.31(3H,d,J=6.9Hz)，1.43(9H,s)，3.02(1
H,dd,J=2.3と6.9Hz)，3.14(1H,qd,J=3.3と6.9Hz)，3.92
(2H,m)，7.34(4H,m)。

【０１８９】参考例７−３−（３）

【化６６】

【０１９０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇと２，４，
５−トリクロロフェノール３３ｍｇを乾燥テトラヒドロ
フラン４ｍｌに溶かし、氷冷下１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９６ｍ
ｇを加え一夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルと水
で希釈し、抽出した。有機層を食塩水で洗浄後芒硝乾燥
し、減圧濃縮して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−（２，４，５−トリクロロフェニルオ
キシ）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを得た。 ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1740(sh)，1455，1362，1250，
1225。

【０１９１】参考例７−３−（４）

【化６７】

【０１９２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン９８ｍｇを乾燥塩化メ
チレン１ｍｌに溶かし、室温で塩化チオニル３４ｍｇの
乾燥塩化メチレン0.5ｍｌ溶液を加え、同温度で１時
間、さらに加熱還流下に３時間撹拌した。溶媒を留去後
残渣物を乾燥トルエンに再度溶かし、減圧留去後真空乾
燥して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１
−クロロカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０１９３】ＩＲ^neat(cm^-1)：1800(sh)，1740，1450，
1360，1244，1220，930，825，770。

【０１９４】参考例７−３−（５）

【化６８】

【０１９５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１０４ｍｇ、１−オキ
シベンゾトリアゾール５３ｍｇ、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９３
ｍｇを用い参考例７−３−（３）と同様にして（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンゾ
トリアゾリルオキシ）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０１９６】ＩＲ^neat(cm^-1)：1740(sh)，1730，1450，
1360，1240，1220，822。

【０１９７】参考例７−３−（６）

【化６９】

【０１９８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇ、２−メル
カプトピリジン３５ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１００ｍｇ
を用い参考例７−３−（３）と同様にして（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル
チオ）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０１９９】ＩＲ^neat(cm^-1)：1755，1690，1360，124
7，1220，1142，830，770。

【０２００】参考例７−４

【化７０】

【０２０１】水素化ナトリウム３１ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド4.3ｍｌ懸濁液にα−ブロモ酢酸
ｔ−ブチル８３５ｍｇ、次いで（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−２−アゼチジノン0.42ｇを加え窒素気流中室温
で１時間撹拌した。次いで氷冷下にジエチルエーテルと
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加え抽出した。水層をさらにジ
エチルエーテルで２回抽出後、有機層を合わせ、食塩水
で３回洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去した残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニル
チオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。ここで得た化合物の
ＩＲスペクトルは参考例７−３−（１）で得たものと同
一であった。

【０２０２】参考例７−５

【化７１】

【０２０３】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］
−２−アゼチジノンを参考例７−１と同様の方法により
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。ここ
で得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは参考例７−３−
（２）で得たものと同一であった。

【０２０４】参考例８−１

【化７２】

【０２０５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン（71.94ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド７００ｍｌに溶かし、氷冷下ブロム酢酸ｔ−ブチ
ルエステル（68.25ｇ）を加え、さらに水素化ナトリウ
ム（５０％油性）（9.24ｇ）を加えて、１時間撹拌し
た。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌ
を加え、３０分撹拌した後、トルエン（２リットル）で
抽出し、有機層を、食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒
留去し、油状残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
を得た。

【０２０６】ＩＲ^neat(cm^-1)：1765(sh)，1740，1455，
1370，1268，1160； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.18(3H,d,J=6.9Hz)，1.45(3H,d,J=
6.3Hz)，1.45(9H,s)，2.86(1H,m)，3.26(1H,dd,J=2.0と
9.0Hz)，3.55(1H,d,J=18.0Hz)，4.04(1H,dd,J=2.0と4.6
Hz)，4.10(1H,d,J=18.0Hz)。

【０２０７】参考例８−２

【化７３】

【０２０８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（81.5
0ｇ）をエタノール８００ｍｌに溶かし、１０％パラジ
ウム−カーボン（8.15ｇ）を加え、常温常圧で水素添加
した。触媒をろ別後、ろ液および洗液を合わせ、溶媒留
去して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ンを得た。

【０２０９】ＩＲ^Nujol(cm^-1)：1740，1720，1440，136
0； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.28(3H,d,J=6.9Hz)，1.33(3H,d,J=
6.6Hz)，2.84(1H,m)，3.09(1H,dd,J=2.0と6.6Hz)，3.76
(1H,d,J=18.0Hz)，4.03(1H,dd,J=2.0と5.3Hz)。

【０２１０】参考例８−３

【化７４】

【０２１１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを用いて、参考例７−３−（１）と同様の処理
に付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカル
ボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンを得た。

【０２１２】ＩＲ^Nujol(cm^-1)：1745，1725，1290，123
0，1140，950，750。

【０２１３】参考例９−１

【化７５】

【０２１４】（ａ）４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシメ
チルエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル］−２−アゼチジノン30.7ｇ、炭
酸カリウム27.6ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル33.0ｇにアセ
トン３００ｍｌを加え、１７時間加熱還流撹拌した。反
応液を室温に戻し、不溶物をろ別した。

【０２１５】（ｂ）ろ液に水１５ｍｌを加えた後、氷冷
し、別に水49.2ｇ、三酸化クロム16.92ｇ、濃硫酸26.52
ｇ、を用いて調整したジョーンズ試薬を１５分間かけて
滴下した。氷冷下、６０分間撹拌した後、酢酸エチル１
リットルと水３００ｍｌを加え分液した。酢酸エチル層
を食塩水３００ｍｌで４回洗った後、硫酸マグネシウム
５０ｇを入れて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
23.73ｇ（収率54.5％）を得た。

【０２１６】ＩＲ^neat(cm^-1)：1735，1450，1365，125
0，1150，1040； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.19(3H,d,J=6.9Hz)，1.46(9H,s)，
3.26(1H,dd,J=2.3と8.6Hz)，4.06(1H,dd,J=2.3と4.0H
z)，7.36(5H,s)。

【０２１７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシメチルエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノン ＩＲ^neat(cm^-1)：1735，1360，1250，1150，1030，95
5。

【０２１８】参考例９−２

【化７６】

【０２１９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン23.75ｇをアセトニト
リル２３７ｍｌに溶かし氷冷下Ｎ，Ｎ'−カルボニルジ
イミダゾール10.55ｇを加えた。氷冷下３０分間撹拌し
た後チオフェノール7.21ｇを加え、さらにトリエチルア
ミン6.62ｇを加えた。氷冷下2.5時間撹拌した後酢酸エ
チル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸２００ｍｌを加え分液した。
水層を酢酸エチル２００ｍｌで２回分液した後酢酸エチ
ル層を合わせて食塩水３００ｍｌで３回分液した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン19.46ｇ（収率67.64％）
を得た。

【０２２０】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1735，1700，144
0，1365，1255，1150，1045，950，740； ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.25(3H,d,J=6.9Hz)，1.44(9H,s)，
1.47(3H,d,J=6.2Hz)，4.12(1H,m)，4.13(1H,dd,J=2.6と
4.5Hz)，7.36(10H,m)。

【０２２１】参考例１０−１

【化７７】

【０２２２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン3.50ｇとα−ブロモ酢酸ｔ−ブチル8.73ｇの
塩化メチレン４５ｍｌ溶液に５０％水酸化ナトリウム水
溶液2.86ｇと塩化トリエチルベンジルアンモニウム1.02
ｇを加えた他は参考例１４−１と全く同様にして（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを得た。 ＩＲ^neat(cm^-1)：1760(sh)，1735，1455，1362，1245，
1222，835，773。

【０２２３】参考例１０−２

【化７８】

【０２２４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン2.9ｇ
を参考例７−２と全く同様に水素添加して（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチ
ル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。

【０２２５】ＩＲ^Nujol(cm^-1)：3300(br)，1760(sh)，1
742，1690，990，940，825，767。

【０２２６】参考例１０−３−（１）

【化７９】

【０２２７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノンを用い、参考例７−３
−（１）と同様の方法により、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを得た。

【０２２８】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1740(sh)，1700，
1365，1250，1225，950，830，773，740，680 。

【０２２９】参考例１０−３−（２）

【化８０】

【０２３０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇを乾燥塩化
メチレンに溶かし、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド存在下オキサリルクロリド３７ｍｇと共に室温で２
時間撹拌し、対応する酸クロリドを得た。これに４，６
−ジメチル−２−メルカプトピリミジン５０ｍｇと４−
ジメチルアミノピリジン４４ｍｇを加え撹拌した。反応
液を塩化メチレンで希釈し、希硫酸、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。
溶媒留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチオカルボ
ニル）エチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンを得た。

【０２３１】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1740(sh)，1580，
1362，1247，830，770。

【０２３２】参考例１０−３−（３）

【化８１】

【０２３３】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇとＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド３３ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド0.3ｍｌ溶液に乾燥Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド７４ｍｇを加え０〜５℃で一夜反応
した。反応液を酢酸エチルで希釈後希硫酸を加え分液し
た。水層をさらに２回酢酸エチルで抽出後有機層を合わ
せ、水（４回）、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝
で乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｓ）−１−コハク酸イミドオキシカルボニルエチ
ル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。

【０２３４】ＩＲ^neat(cm^-1)：1805，1760(sh)，1740，
1455，1360，1200，1145，1055，830，762，745。

【０２３５】参考例１０−３−（４）

【化８２】

【０２３６】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン４２ｍｇとＮ，Ｎ'−
カルボニルジイミダゾール１９ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル0.9ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した後溶媒を減圧留
去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−（１
−イミダゾリル）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０２３７】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760(sh)，1735，1382，
1360，1225，1145，935，827，745。

【０２３８】参考例１１−１

【化８３】

【０２３９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン1.56ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶かし、α
−ブロモ酢酸メチル９１６ｍｇ、５０％水酸化ナトリウ
ム水溶液1.28ｇ、塩化トリエチルベンジルアンモニウム
４５５ｍｇを順次加え室温で２時間撹拌した。反応液に
水とジエチルエーテルを加えて分液した後水層をジエチ
ルエーテルでさらに２回抽出し、有機層を合わせ、水で
２回、次に食塩水で３回洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し、原料の一部を回収するとともに（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル］−１−メトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノンを得た。

【０２４０】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1740，1460，140
7，1360，1250，1215，1180，1140，835，770，745； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.07(3H,s)，0.08(3H,s)，0.87(9H,
s)，1.24(3H,d,J=6.3Hz)，1.25(3H,d,J=7.2Hz)，2.77(1
H,m)，3.63(3H,s)，3.93(2H,s)，3.96(1H,dd,J=2.0と9.
6Hz)，4.19(1H,m)，5.09(2H,s)，7.36(5H,s)。

【０２４１】参考例１１−２

【化８４】

【０２４２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−メ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン４００ｍｇ
を99.5％エタノール６ｍｌに溶かし１０％パラジウム−
カーボン８０ｍｇを加え、常温常圧で水素添加した。触
媒をろ別後ろ液および洗液を合わせ溶媒留去して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カルボキ
シエチル］−１−メトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを得た。

【０２４３】ＩＲ^neat(cm^-1)：1740，1705，1435，124
0，1215，1135，830，770。

【０２４４】参考例１１−３

【化８５】

【０２４５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−メトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを用い、参考例７−３−
（１）と同様の方法により（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］
−１−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを
得た。

【０２４６】ＩＲ^neat(cm^-1)：1750，1695，1437，140
5，1247，1202，950，830，770，740；ＮＭＲδ(CDC
l₃)：0.07(3H,s)，0.09(3H,s)，0.87(9H,s)，2.88(1H,d
d,J=2.3と6.6Hz)，3.03(1H,m)，3.70(3H,s)，4.02(1H,d
d,J=2.0と9.2Hz)，4.19(1H,m)，7.41(5H,m)。

【０２４７】参考例１２−１

【化８６】

【０２４８】（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１
９０ｍｇのメタノール4.5ｍｌ溶液に６Ｎ塩酸1.5ｍｌを
加え室温で１５分間撹拌した。原料消失を確認後、反応
液にクロロホルムと食塩水を加え抽出した。水層をさら
に２回クロロホルムで抽出した後有機層を合わせ、芒硝
乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にトリフルオロ
酢酸１ｍｌ−アニソール0.1ｍｌ混液を加え室温で２５
分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後残渣を乾
燥トルエンで２回共沸し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチ
ル−２−アゼチジノンを粗製物として得た。

【０２４９】（ｂ）（ａ）で得た粗製物、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド２４６ｍｇ、イミダゾール１５１
ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を
一夜反応した。反応液を水中に注加し、酢酸エチルを用
いて３回抽出した。有機層を合わせ、希硫酸、水（５
回）、食塩水（２回）の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。
溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−カル
ボキシメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０２５０】ＩＲ^neat(cm^-1)：3350(br)，1760(sh)，17
37，1700，1245，1140，830，767，742。

【０２５１】参考例１２−２

【化８７】

【０２５２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−カル
ボキシメチル−２−アゼチジノン１５４ｍｇ、Ｎ，Ｎ'
−カルボニルジイミダゾール６６ｍｇの乾燥アセトニト
リル2.9ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した。反応液にチ
オフェノール５６ｍｇの乾燥アセトニトリル１ｍｌ溶
液、次いでトリエチルアミン５２ｍｇの乾燥アセトニト
リル0.5ｍｌ溶液を加え３０分間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、冷希硫酸に注加した。酢酸エチルを
用いて３回抽出後、有機層を合わせ、希硫酸、食塩水
（２回）の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フ
ェニルチオカルボニルエチル］−１−フェニルチオカル
ボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０２５３】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1700，1478，144
0，1250，1140，835，773，740，682； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.08(3H,s)，0.10(3H,s)，0.89(9H,
s)，1.27(3H,d,J=6.3Hz)，1.32(3H,d,J=7.3Hz)，3.11(1
H,dd,J=2.0と6.9Hz)，3.20(1H,m)，4.24(1H,m)，4.30(2
H,m)，7.41(10H,s)。

【０２５４】参考例１３−１

【化８８】

【０２５５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン２４３ｍ
ｇを参考例１２−１と全く同様にして反応後精製して、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−
２−アゼチジノンを得た。

【０２５６】ＩＲ^neat(cm^-1)：3350(br)，1760(sh)，17
40，1250，950，825，770，740，680。

【０２５７】参考例１３−２

【化８９】

【０２５８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−カル
ボキシメチル−２−アゼチジノン８７ｍｇ、Ｎ，Ｎ'−
カルボニルジイミダゾール３７ｍｇ、チオフェノール２
５ｍｇ、トリエチルアミン２３ｍｇを用いた以外は参考
例１２−２と全く同様にして（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−１−フェニルチオカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを得た。

【０２５９】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1705，1480，144
2，1250，955，835，742，682。

【０２６０】参考例１４−１

【化９０】

【０２６１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−２−アゼチジノン1.12ｇを塩化メチレン１４ｍｌ
に溶かし、α−ブロモ酢酸ｐ−ニトロベンジル1.09ｇ、
５０％水酸化ナトリウム水溶液0.85ｇ、塩化トリエチル
ベンジルアンモニウム３０３ｍｇを順次加え、室温で３
０分間撹拌した。水とジエチルエーテル−塩化メチレン
（３：１）を加えて分液し、水層をジエチルエーテル−
塩化メチレン（３：１）でさらに２回抽出し、先の有機
層と合わせ、水で２回、次に食塩水で３回洗浄した後芒
硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、原料回収とともに（３Ｓ，４Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０２６２】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1742，1607，151
5，1458，1342，1241，1170，830，747； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.01(3H,s)，0.05(3H,s)，0.83(9H,
s)，2.86(1H,qd,J=7.2と3.0Hz)，3.00(1H,dd,J=2.3と6.
6Hz)，3.80(3H,s)，5.01(2H,m)，5.20(2H,s)，6.88(2H,
d,J=8.6Hz)，7.49(2H,d,J=8.9Hz)，8.22(2H,d,J=8.6H
z)。

【０２６３】参考例１４−２

【化９１】

【０２６４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノン１４２ｍｇの乾燥塩化メチレン1.4
ｍｌ溶液に氷冷下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
１６３ｍｇを加え、室温まで昇温した。原料消失後反応
液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた。希塩酸を用
い酸性とし酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで
さらに２回抽出し、先の有機層と合わせ、希塩酸、食塩
水の順に洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチ
ル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０２６５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン ＩＲ^neat(cm^-1)：3100(br)，1760，1730，1520，1342，
1245，1180，830，770； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.03(3H,s)，0.07(3H,s)，0.85(9H,
s)，1.25(2H,d,J=6.3Hz)，1.26(2H,d,J=7.3Hz)，2.91(1
H,qd,J=7.3と3.0Hz)，3.05(1H,dd,J=2.3と5.9Hz)，4.13
(2H,m)，5.26(2H,s)，7.52(2H,d,J=8.9Hz)，8.23(2H,d,
J=8.9Hz)。

【０２６６】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン ＩＲ^neat(cm^-1)：3430(br)，1760，1735，1705，1520，
1345，1180，745。

【０２６７】参考例１５−１

【化９２】

【０２６８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ン２００ｍｇを乾燥塩化メチレン1.5ｍｌに溶かし、三
フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２６３ｍｇを加え室
温で１時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をメタノール0.
5ｍｌに再溶解し、１Ｎ塩酸0.1ｍｌを加え、原料消失
後、反応混合物に酢酸エチルと食塩水を加え分液した。
水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、先の有機層と合
わせ、食塩水で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。これを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド2.5ｍｌに溶かし、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド２４６ｍｇとイミダゾール１５１ｍｇを加え、室温で
一夜反応した。反応液を冷食塩水にあけ１Ｍ硫酸水素カ
リウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルを加え、さ
らに１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を用いて水層をｐＨ２
に調整した後抽出した。水層をジエチルエーテルでさら
に２回抽出し、先の有機層と合わせ、食塩水で２回洗浄
した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。

【０２６９】ＩＲ^neat(cm^-1)：3300(br)，1760，1740，
1700，1480，1382，1250，1140，1087，830，775。

【０２７０】参考例１５−２

【化９３】

【０２７１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］
−１−カルボキシメチル−２−アゼチジノン７０ｍｇ、
ｐ−ニトロベンジルアルコール２４ｍｇの乾燥酢酸エチ
ル0.3ｍｌ溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド３０ｍｇの乾燥酢酸エチル0.2ｍｌ溶液を加
え５〜１０℃で一夜反応した。析出するＮ，Ｎ'−ジシ
クロヘキシル尿素をろ別、洗浄した後、ろ液および洗液
を合わせて水洗した。有機層をさらに食塩水で洗浄し芒
硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノンを得た。

【０２７２】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1750，1700，160
2，1520，1478，1343，1250，1180，1090，835，775，7
42； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.07(3H,s)，0.08(3H,s)，0.88(9H,
s)，1.27(3H,d,J=6.3Hz)，1.31(3H,d,J=7.3Hz)，3.01(1
H,dd,J=2.6と7.1Hz)，3.14(1H,qd,J=2.6と7.3Hz)，4.12
(2H,m)，4.17(2H,m)，5.20(2H,m)，7.34(4H,m)，7.44(2
H,d,J=8.6Hz)，8.17(2H,d,J=8.9Hz)。

【０２７３】参考例１６−１

【化９４】

【０２７４】（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（72.0ｇ）にトリクロロ酢
酸５００ｇを加え、氷冷下２時間撹拌した。反応液を５
０℃以下で減圧濃縮し、油状残渣をトルエン２５０ｍｌ
に溶かし、再度溶媒を留去した。

【０２７５】（ｂ）得られた残渣（72.1ｇ）を乾燥アセ
トニトリル７２０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン43.2
5ｇを加え、次にｐ−ニトロベンジルブロミド92.33ｇを
加え室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル1.5リ
ットルで希釈し、２０％食塩水で数回洗浄し芒硝乾燥
後、溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０２７６】ＩＲ^CHCl3(cm^-1)：1740，1680，1600，151
5，1360，1205，1180，950，740。

【０２７７】参考例１６−２

【化９５】

【０２７８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン8.5ｇを
エチレンジクロリド１８５ｍｌに溶かし、−１０℃に冷
却した。撹拌しながら三臭化ホウ素26.4ｇのエチレンジ
クロリド１００ｍｌ溶液を２０分間かけて滴下した。反
応液をそのまま−１０℃に保ったまま１時間撹拌した。
反応液に炭酸水素ナトリウム４０ｇ、氷水６００ｇの溶
液を加え酢酸エチル２００ｍｌで洗浄した。水層に２Ｎ
塩酸２００ｍｌを加えた後酢酸エチル３００ｍｌを加え
て抽出した。水層をさらに酢酸エチル３００ｍｌで抽出
した後、酢酸エチル層を合わせ、食塩水２００ｍｌで３
回洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した後ろ
別して溶媒を減圧留去し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチ
ル−２−アゼチジノン10.4ｇ（収率87.9％）を得た。

【０２７９】ＩＲ^Nujol(cm^-1)：1740，1710，1690，121
0，1130，1070，940，740。

【０２８０】参考例１６−３

【化９６】

【０２８１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオ
カルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノン（52.36ｇ）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２６２ｍｌに溶かし、イ
ミダゾール（16.6ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（23.28ｇ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル１リットルで希釈し２０％食塩水で洗浄、
水層を酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、有機層を合わ
せ、２０％食塩水で２回洗浄した。芒硝乾燥後溶媒を留
去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得
た。

【０２８２】ＩＲ^neat(cm^-1)：1755，1690，1600，151
5，1340，1250，1180，835； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.08(3H,s)，0.09(3H,s)，0.89(9H,
s)，1.28(3H,d,J=6.0Hz)，1.32(3H,d,J=7.3Hz)，3.01(1
H,dd,J=2.3と7.3Hz)，3.16(1H,dd,J=2.3と7.3Hz)，3.96
(1H,d,J=17.8Hz)，4.17(2H,m)，4.31(1H,d,J=17.8Hz)，
5.20(2H,ABq,J=13.5Hz)，7.25〜7.45(5H)，8.12(2H,d,J
=8.9Hz)。

【０２８３】参考例１６−４

【化９７】

【０２８４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオ
カルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンよりｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリドをトリメチルシリルクロリドにかえ
て参考例１６−３と同様の処理に付すことにより（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオ
キシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカル
ボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

【０２８５】ＩＲ^neat(cm^-1)：1760，1695，1600，152
0，1440，1340，1250，1180，950，840，740； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.13(9H,s)，3.04(1H,dd,J=2.3と7.6
Hz)，3.15(1H,qd,J=2.3と7.0Hz)，3.92(1H,d,J=18.0H
z)，4.38(1H,d,J=18.0Hz)，5.21(2H,ABq,J=13.5Hz)，8.
12(2H,d,J=8.9Hz)。

【０２８６】参考例１７−１

【化９８】

【０２８７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−１−メトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン５０ｍｇを乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン
（１：１００）混合溶媒0.6ｍｌに溶かし、−３０℃で
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液0.44ｍｌを滴下した。反応液を室温ま
で昇温し、原料消失後反応液を氷冷した。反応混合物に
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに２回
抽出し先の有機層と合わせ、食塩水で５回洗浄した後、
芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−
４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボン酸メチルエステルを得
た。

【０２８８】ＩＲ^CHCl3(cm^-1)：1770，1760，1740，143
5，1245，1120，825； ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.10(6H,s)，0.90(9H,s)，1.27(8H,
d,J=7.0Hz)，1.30(3H,d,J=6.2Hz)，2.29(1H,m)，3.14(1
H,dd,J=1.5と5.7Hz)，3.77(3H,s)，4.31(1H,m)，4.71(1
H,s)。

【０２８９】参考例１７−２

【化９９】

【０２９０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−１−（１−メトキ
シカルボニルメチル）−２−アゼチジノン１５ｍｇを乾
燥ヘキサメチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロ
フラン（１：１００）混合溶媒0.2ｍｌに溶かし、水素
化ナトリウムとジメチルスルホキシドから調製した2.6
Ｍナトリウムメチルスルフィニルメチド／ジメチルスル
ホキシド溶液0.05ｍｌを−２０℃〜−２５℃で滴下し
た。５分間撹拌後、０〜５℃に昇温して３０分間、室温
で２０分間反応した。再び０〜５℃に冷却し、反応液に
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに１回
抽出し、先の有機層と合わせ、水で３回、次いで食塩水
で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｓ，５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸メチルエ
ステルを得た。ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは
参考例１７−１で得た化合物と同一であった。

【０２９１】参考例１７−３

【化１００】

【０２９２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−１−メトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１５ｍｇを乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン
（１：１００）混合溶媒0.2ｍｌに溶かし、０〜５℃で
カリウムｔ−ブトキシド１５ｍｇを加え、室温まで昇温
して３０分間撹拌した。反応液を０〜５℃に再冷却し、
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに１回
抽出し、先の有機層と合わせ、水で２回、次いで食塩水
で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを得た。ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭ
Ｒは参考例１７−１で得た化合物と同一であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（VI−２） 【化１】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一でも、もしくは異なってい
   てもよく、各々水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ⁰ ₃は低級アルキル基を示し、Ｒ"₄はカルボキシル基あ
   るいはチオールカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ'は
   保護された水酸基を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子
   を示し、Ｂはアルカリ金属原子を示す。］で表わされる
   β−ラクタム化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメチル基で
   あり、Ｒ⁰ ₃がメチル基であり、Ｒ"₄がカルボキシル基の
   保護基であり、Ｘ'が保護された水酸基であり、Ｙが酸
   素原子であり、Ｂがナトリウム原子、リチウム原子また
   はカリウム原子である請求項１に記載の化合物。