JPH0672136B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペラジン誘導体

Info

Publication number
JPH0672136B2
JPH0672136B2 JP59216461A JP21646184A JPH0672136B2 JP H0672136 B2 JPH0672136 B2 JP H0672136B2 JP 59216461 A JP59216461 A JP 59216461A JP 21646184 A JP21646184 A JP 21646184A JP H0672136 B2 JPH0672136 B2 JP H0672136B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ethyl
piperazinyl
benzamide
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP59216461A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60104063A (ja
Inventor
ジヤン・ハルトク
ウオーテル・ウオーテルス
イネケ・フアン・ウイエインハールデン
Original Assignee
デユフアル・インテルナチオナル・レセールフ・ベー・ヴエー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by デユフアル・インテルナチオナル・レセールフ・ベー・ヴエー filed Critical デユフアル・インテルナチオナル・レセールフ・ベー・ヴエー
Publication of JPS60104063A publication Critical patent/JPS60104063A/ja
Publication of JPH0672136B2 publication Critical patent/JPH0672136B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な、ピペラジン誘導体に関する。
一般式 （式中、R1およびR2は、互いに独立に水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎは１又は２であり、 Ｘは、式 よりなる群の中から選ばれた一つの基であり、かつ、式
（２）、（４）、（５）、（６）、（９）、（10）およ
び（11）の基は５又は８位置で、式（７）、（８）、
（12）、（13）、（14）及び（15）〜（18）の基は４又
は７位置でピペラジン基の窒素原子に結合することがで
きるものとし、また前記基において、 R3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は
枝分れアルキルであり、 R4は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、メチレン基、エチリデン基又はビニル基、１〜３個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れしたヒドロキシ
アルキル基又はそれをエーテル化若しくはエステル化し
た基、又は直鎖若しくは枝分れアルキル基に１〜３個の
炭素原子を有するアルキルカルボニル基、オキソ基、又
は置換若しくは非置換フエニル基であり、 R7は水素原子又はフッ素原子であり、 Ａは−CH2−CH2−基又は−CH（CH3）−CH2−基であり、 Ｂは、非置換若しくは１個以上の置換基で置換されたア
リール基若しくはヘテロアリール基、直鎖若しくは枝分
かれアルキル基、又は４〜10個の炭素原子を有する飽和
若しくは一部不飽和シクロアルキル基である） で表される化合物及びこれと製薬上許容しうる酸との塩
よりなる群の中から選ばれた化合物が、良好な血圧降下
特性を有することを確かめた。
Ｂ基は、フエニル基又は式 で表される基であることが好ましく、ここでｐは１又は
２である。Ｂ基の適当な置換基の例は、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ニトリル基、ニトロ基、１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシ基、水酸基、エステル
化水酸基、及び１又は２個の炭素原子を有するアルキル
基である。Ｂ基中、シクロアルキル基は、ポリシクロア
ルキル基、例えばアダマンチル基でもよい。
R4がエステル化水酸基である場合、エステル基は式 −Ｏ−CO−R5 又は −Ｏ−CS−R5 （式中、R5はアルキル基、アラルキル基、アリール基、
ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基であり、ここでア
ルキル基は直鎖若しくは枝分れしてもよく、（ヘテロ）
アリール部は置換でも非置換でもよく、更にR5はアルコ
キシ基、ヘテロアラルコキシ基又はジアルキルアミノ基
であり、該ジアルキルアミノ基では、二つのアルキル基
が窒素原子と複素環式環を形成しうる。） を有するものが好ましい。
特性に基づき、式（１）の化合物は、ｎ＝１、R1＝R2＝
H;A及びＢが前記意味を有し、Ｘが式（２）の基であ
り、かつR3及びR7が水素原子であり、R4がベンゾオキサ
ン環の２位置の水素原子、ヒドロキシメチル基又はエス
テル化ヒドロキシメチル基である場合が好ましい。
特に好ましい化合物は、 1. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−〔５−（２−ヒド
ロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）〕−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕ベンズアミドのラセミ化合物及び
(+)−鏡像異性体； 2. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−〔５−〔２−（2,
2−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチル）−1,4
−ベンゾジオキサニル〕〕−１−ピペラジニル｝エチル
ベンズアミド； 3. Ｎ−〔２−メチル−２−｛４−〔５−（1,4−ベゾ
ジオキサニル）〕−１−ピペラジニル｝エチル〕シクロ
ヘキサンカルボンアミド 及びこれらの化合物の塩である。
また、この発明は、式（１）の化合物のいわゆる「プロ
ドラッグ」（prodrug）及び酸付加塩をも含む。「プロ
ドラッグ」とは、投与後、式（１）の活性化合物を放出
する誘導体を意味する。
この発明の化合物とともに製薬上許容しうる塩を形成し
うる適当な酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、
及びクエン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、
安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
などのような有機酸である。
この発明の化合物が１個又はそれより多い光学活性炭素
原子を有する場合、ラセミ化合物及び個々の鏡像異性体
の両方とも、この発明に属する。
この発明の化合物は循環病の薬剤として有用である。こ
れらは血圧降下剤として使用しうる。極めて驚くべきこ
とには、血圧降下剤が中枢作用機序により制御されるこ
とが明らかとなった。更に、これらの化合物は長い作用
期間を有する。これらの新規化合物の重要な利点は、例
えば、クロニジンのような既知の中枢活性血圧降下化合
物とは対照的に、これらがいわゆる反発現象又は禁断症
を引き起こさず、唾液分泌の阻害作用を起こず、鎖静作
用成分を含有しないかほとんど含有せず、また心臓の鼓
動にほとんど影響しないことである。
この発明の化合物の血圧降下作用は次の二つのテストモ
デルの少なくとも一つで測定した。
A.正圧法の、麻酔をかけられた猫の血圧降下 このモデルにおいては、ペントバルビタールの35mg/kg
（i.p.）で麻酔をかけた正圧法の猫で低血圧症を測定し
た。この動物は、動脈のカニユーレ（canule）を取付け
て、血圧を直接、かつ連続的に記録しうるようにする。
生理食塩水又は他の適当な担体に溶解した、試験すべき
化合物を静脈内に、薬量を増加して投与した。平均血
圧、血圧脈拍から得た心臓の鼓動及びこれらの効果の継
続期間の最大効果を測定した。
試験化合物の有効性はED80、すなわち、外挿により求め
た、平均血圧の20％減少の起こる薬量とし表される。
B.自発高血圧症のラット（SHR）における血圧測定 このモデルにおいては、自発高血圧性ラットを用いた。
この動物に、軽いエーテル麻酔下にある間に、動脈のカ
ニユーレを取付ける。少なくとも２日後に、この動物を
血圧テストに用いる。平均動脈血圧を連続的に測定す
る。試験すべき化合物をトラガカント中に懸濁し、胃管
を経て投与する。血圧の最大減少及び効果の期間を測定
する。ED80を種々の薬量に対する測定値から計算する。
モデルＡでは、この発明の化合物は、10-4〜10-1mg/kg
の範囲内にED80を有し、及び／又はモデルＢでは、約１
〜25mg/kgの範囲内のED80を有する。
化合物は、血圧降下剤として、人に適用するのに適当な
施薬の形にすることができ、すなわち、この目的に適当
な組成物を作成することができ、また経口投与が好まし
い。
この発明の新規化合物は、類似化合物の合成に対する、
既知の方法により得られる。
この化合物は、例えば、式 の化合物と、式 Ｌ−Ａ−NH−CO−Ｂ （式中、R1、R2、ｎ、Ｘ、Ａ及びＢは前記意味を有し、
Ｌはわゆる「出力」基で、塩素、臭素又はｐ−トルエン
スルホナートが好ましい。） との反応により得ることができる。
この反応は、不活性有機溶媒とともにでも、なしにでも
行うことができる。適当な有機溶媒は、例えば、メチル
エチルケトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラ、石油エーテル、アルコール及びアセトニトリルであ
る。放出酸と結合させるため、酸結合剤、例えば、NaHC
O3又はK2CO3を使用しうる。反応温度は室温と、使用溶
媒の沸点の間が普通である。
この方法を修正して、Ａがエチレン基である、この発明
の化合物の製造を式（29）の化合物と式 の化合物との反応により行うのに用いることができる。
これらの式において、R1、R2、ｎ、Ｘ及びＢは前記意味
を有する。反応成分は100℃に１〜６時間、好ましくは
溶媒なしで加熱される。しかし、反応を不活性溶媒、例
えば、アセトン、メチルエチルケトン又はトルエン中
で、室温と使用溶媒の沸点との間の温度で行うことも可
能である。
R1、R2、ｎ、及びＸが前記意味を有し、これらの製造方
法に用いられる、式29の出発物質は、R1及びR2が水素原
子であり、ｎが１又は２であり、Ｘが２位置をアルキル
基又はフエニル基で任意に置換された４−（又は７）ベ
ンゾイミダゾリル基であるか、Ｘが４−（又は７）イン
ドリル基又は４−（又は７）ベンゾトリアゾリル基又は
８−キノリニル基である以外、新しい化合物である。こ
れらの化合物は、オランダ国特許出願第82.01708号明細
書及びベリヒテ（Ber.）第74B巻、（1941）、p1661〜16
63でそれぞれ知られる。これらの、新しい化合物は、ピ
ペラジン環の窒素原子にある水素原子が官能基により置
換された化合物の製造用出発物質として、特に適当であ
るので、この発明は、式29の新しい化合物及び類似化合
物の既知合成方法に従うその製造に関する。
式29の中間生成物の製造に好適な方法は、例えば、オラ
ンダ国特許出願第80.05133号及び第82.01708号明細書に
記載される： ａ）化合物Ｘ−NH2と式 化合物との反応。式中、Ｘ、R1、R2、及びｎは前記意味
を有し、Ｌは「出る」基で、例えばハロゲン原子、好ま
しくは塩素原子である。
ｂ）化合物Ｌ−（CH2）ｎ−CH2−Ｌと式 の化合物との反応。式中、Ｘ、R1、ｎ、及びＬは前記意
味を有する。
方法ａ）及びｂ）は、この発明の最終生成物の製造に対
しても適する。反応を、式（31）又は（32）で第二級及
び第一級窒素原子がそれぞれ−Ａ−NHCO−Ｂ基で置換さ
れた化合物、すなわち、それぞれ式（36）及び（37） の化合物と行うことにより、式（１）の化合物が直接得
られる。
なかんずく、オランダ国特許出願第80.05133号明細書か
ら知られる、この化合物の製造に用いうる、他の若干の
方法は次のとおりである： ａ）式 の化合物と次に示す化合物との反応 １）式 HOOC−Ｂの酸のエステル、又は ２）式 Cl−CO−Ｂの酸塩化物、又は ３）式 R6−Ｏ−CO−Ｏ−CO−Ｂの混合無水物、又は ４）式 のいわゆるムカヤマエステル。
これらの式において、Ｘ、Ａ、ｎ、R1、R2及びＢは前記
意味を有し、R6は好ましくは１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基である。
ｂ）式 の化合物と式 NH2−Ａ−NH−CO−Ｂの化合物との反
応。（式中、記号は前記と同じ意味を有する。） 更に、Ｘが式（14）及び（17）の基であり、残りの記号
が前記意味を有する、式（１）の化合物は、式 の化合物を次の化合物と反応することにより得られる： a.式 のイミノ酸のエステル、又は b.式R4−COOHのカルボン酸、又は c.反応性カルボニル化合物、好ましくはN,N′−カルボ
ニルジイミダゾール、又は d.水性媒質中、亜硝酸アルカリ金属塩、好ましくは亜硝
酸ナトリウム、塩酸存在下。
更に、R4がヒドロキシアルキル基である化合物は、R4が
エステル化ヒドロキシアルキル基である、相応する化合
物の加水分解により、得ることができる。
また、逆にR4がヒドロキシアルキル基である化合物を、
R4がエステル化ヒドロキシアルキル基である最終生成物
に、それ自体知られる方法でエステル化することによ
り、転化することができる。
最後に、記号が前記意味を有する、式（１）の、所望の
最終生成物は、最後反応段階として、官能基の保護のた
めに用いられた、１個又はそれより多い保護基を、この
目的に対して通常用いられる方法により、除去又は転化
して得られる。
式（１）の化合物の個々の鏡像異性体は、それ自体知ら
れる方法、例えば、光学活性中間体生成物から出発する
ことにより、又はセラミ最終生成物を鏡像異性体に、こ
の目的に対して普通用いられる方法により、分割するこ
とにより、得ることができる。
以下、次の例によって、この発明を更に詳細に説明す
る。
例 Ｉ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−エトキシ
メチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミドHCl。
9.82ミリモル（2.73g）の１−｛５−（２−エトキシメ
チル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンを30ml
のアセトンに溶解した。9.82ミリモル（1.62g）の１−
（４−フルオロベンゾイル）−アジリジンを10mlのアセ
トンに溶解した溶液を、一度に加え、混合物を２時間還
流した。反応混合物を減圧下に蒸圧乾固し、次いで残留
物を減圧下（15mmHg）、85℃で、３時間加熱した。次い
で、反応混合物をエタノール10mlに溶解し、エタノール
に溶かした１当量の塩酸を加えた。5mlのエーテルで希
釈後、融点197〜198℃を有する題名の化合物が得られ
た。
次の化合物が、類似の方法で前記出発化合物から製造さ
れた： 2. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベン
ゾイルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−
１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl;融点212
〜214℃（エタノール−エーテル9:1）、１−｛５−（２
−ベンゾイルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニ
ル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； 3. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−ベン
ゾイルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−
１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl;融点159
−160.5℃（エタノール−エーテル3:1）、１−｛５−
（３−ベンゾイルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサ
ニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから； 4. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベン
ゾイルオキシエチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−
１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl;融点172
−173℃（エタノール−エーテル4:1）、１−｛５−（２
−ベンゾイルオキシエチル−1,4−ベンゾジオキサニ
ル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； 5. Ｎ−〔２−〔４−｛５−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕シ
クロヘキサンカルボンアミドHCl（油状）、１−｛５−
（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサニル）｝ピペラ
ジンと１−（シクロヘキサンカルボニル）アジリジンか
ら； 6. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−キノリニ
ル）１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl;融点
243〜245℃（分解）（酢酸エチル−エタノール基9:
1）、１−（８−キノリニル）−ピペラジンと１−（４
−フルオロベンゾイル）アジリジンから： 7. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−（2,
2−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチル）1,4−
ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミドHCl;融点199.5〜201℃（酢酸エチル−エタ
ノール1:2）、１−〔５−｛２−（2,2−ジメチル−１−
オキソプロピルオキシメチル）−1,4−ベンゾジオキサ
ニル｝〕ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから； 8. (+)−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−
（2,2−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチル）
−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミドHCl;融点200〜201℃（エタノー
ル）、(+)−１−〔５−｛２−（2,2−ジメチル−１−オ
キソプロピルオキシメチル）−1,4−ベンゾジオキサニ
ル｝〕ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから。
対応する方法で、次の化合物を遊離塩基として単離し、
結晶化した。
9. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（1,4−ベ
ンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベ
ンズアミド；融点170〜171℃（酢酸エチル）、１−｛５
−（1,4−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 10. Ｎ−〔２−〔４−｛５−（1,4−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサンカ
ルボンアミド；融点154.5〜156℃（メチルエチルケト
ン）、１−｛５−（1,4−ベンゾジオキサニル）｝ピペ
ラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンか
ら； 11. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−メ
チル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド；融点202〜206℃（トルエン
−石油エーテル3:1）、１−｛５−（２−メチル−1,4−
ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオ
ロベンゾイル）アジリジンから； 12. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−メ
チル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル）〕エチル〕ベンズアミド；融点169〜169.5℃（酢酸
エチル）、１−｛５−（３−メチル−1,4−ベンゾジオ
キサニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイ
ル）アジリジンから； 13. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（2,3−ジ
ヒドロベンゾピラニル）〕−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド；融点157〜158℃（酢酸エチル−エー
テル4:1）、１−｛８−（2,3−ジヒドロ−ベンゾピラニ
ル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； 14. ４−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（2,3−ジヒ
ドロベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミド；融点172〜173.5℃（酢酸エチル）、１−
｛８−（2,3−ジヒドロベンゾピラニル）｝−ピペラジ
ンと１−（４−クロロベンゾイル）アジリジンから； 15. Ｎ−〔２−〔４−｛８−（2,3−ジヒドロベンゾピ
ラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサ
ンカルボンアミド；融点164〜166℃（酢酸エチル）、１
−｛８−（2,3−ジヒドロベンゾピラニル）｝ピペラジ
ンと１−（シクロヘキサンカルボニル）アジリジンか
ら； 16. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（2H−１
−ベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベ
ンズアミド；融点131.5〜133.5℃（酢酸エチル−石油エ
ーテル9:1）、１−｛８−（2H−１−ベンゾピラニ
ル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； 17. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（2,3−ジ
ヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン）｝−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点175.5〜177.5
℃（酢酸エチル−石油エーテル9:1）、１−｛８−（2,3
−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン）｝ピペ
ラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンか
ら； 18. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−ベンゾフ
ラニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；
融点150.5〜152℃（酢酸エチル）、１−（７−ベンゾフ
ラニル）ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから； 19. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛1,3−ベンゾオ
キソリル）−１−ピペラジニル｝−エチル〕ベンズアミ
ド；融点179.5〜182℃（エタノール−水9:1）、１−
｛４−（1,3−ベンゾオキソリル）｝ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 20. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛６−（3,4−ジ
ヒドロ−（2H）−1,5−ベンゾジオキセピニル）｝−１
−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点176〜177
℃（酢酸エチル）、１−｛６−（3,4−ジヒドロ−（2
H）−1,5−ベンゾジオキセピニル）｝ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 21. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−キノキサ
リル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−ベンズアミド；
融点170.5〜172℃（酢酸エチル）、１−（５−キノキサ
リル）ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； 22. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド；融点148〜150.5℃（エタ
ノール）、１−｛８−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオ
キサジニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾ
イル）アジリジンから； 23. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−（２−フ
エニルベンゾオキサゾリル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕ベンズアミド；融点214〜216℃（メチルエチルケ
トン）、１−｛７−（２−フエニルベンゾオキサゾリ
ル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； 24. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（３−メ
チル−1,2−ベンゾオキサゾリル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド；融点172.5〜174.5℃（トル
エン）、１−｛４−（３−メチル−1,2−ベンゾイソオ
キサゾリル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾ
イル）アジリジンから； 25. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−インドリ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融点
138〜140℃（メチレンクロリド／石油エーテル）、１−
（７−インドリル）ピペラジンと１−（４−フルオロベ
ンゾイル）アジリジンから； 26. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−インドリ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融点
123〜125℃（メチレンクロリド／石油エーテル）、１−
（４−インドリル）ピペラジンと１−（４−フルオロベ
ンゾイル）アジリジンから。
27. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−｛７−ベンゾチ
エニル）−１−ピペラジル｝エチル〕ベンズアミド；融
点150〜151℃（石油エーテル）、１−（７−ベンゾチエ
ニル）−ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジン； 28. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（４−ベンゾチ
エニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；
融点282〜286℃（エタノール）、１−（４−ベンゾチエ
ニル）−ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから。
例 II Ｎ−〔２−〔４−｛７−（2,3−ジヒドロベンゾフラニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕−エチル〕ベンズアミドHC
l 11.18ミリモル（2.28g）の１−〔７−（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラニル）｝ピペラジンと、11.18ミリモル（2.0
5g）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミドを5mlの
アセトニトリルに溶解し、混合物を60℃に、31時間加熱
した。反応混合物を減圧下、蒸発乾固し、残留物を20ml
の2N塩酸に取り、３×20mlの塩化メチレンで抽出した。
有機層を40mlの水で洗い、次いで減圧下、蒸発乾固し
た。残留物をエタノール（20ml）に溶解し、次いでエタ
ノールに溶解した１当量の塩酸を加えた。4mlのエーテ
ルで希釈後、融点235〜235.5℃を有する、題名の化合物
が得られた。
例 III ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−（2,3−ジヒド
ロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル〕−エチル〕
ベンズアミドHCl 4.49ミリモル（1.11g）の２−〔４−｛７−（2,3−ジヒ
ドロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチルア
ミンを20mlの塩化メチレン溶解した。4.5ミリモル（0.7
1g）の４−フルオロベンゾイルクロリドを10mlの塩化メ
チレンに溶解した溶液をかきまぜながら、１滴ずつ加え
た。
室温で、16時間放置後、反応混合物を減圧下、蒸発乾固
し、残留物を40mlのエタノールと10mlのエーテルの混合
物から結晶させて、融点223.5〜224.5℃の題名の化合物
を得た。
次の化合物が前記出発物質から、類似の方法によって製
造された。
2. ４−シアノ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−（2,3−ジヒ
ドロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミドHCl、融点252〜253.5℃（エタノール）、
２−〔４−｛７−（2,3−ジヒドロベンゾフラニル）｝
−１−ピペラジニル〕エチルアミンと４−シアノベンゾ
イルクロリドから； 3. ４−ニトロ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−（2,3−ジヒ
ドロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミドHCl、融点248〜249℃（エタノール−水9:
1）、２−〔４−｛７−（2,3−ジヒドロベンゾフラニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチルアミンと４−ニトロ
ベンゾイルクロリドから； 4. 2,4−ジフルオロ−Ｎ−〔２−メチル−２−〔４−
｛５−（1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミドHCl、融点203〜205℃（メ
チルエチルケトン）、２−メチル−２−〔４−｛５−
（1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチルアミンと2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドか
ら； 5. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−メチル−２−〔４−｛５
−（1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミドHCl、融点227〜228.5℃（メ
チルエチルケトン）、２−メチル−２−〔４−｛５−
（1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチルアミンと４−フルオロベンゾイルクロリドから； 6. Ｎ−〔２−メチル−２−〔４−｛５−（1,4−ベン
ゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕シク
ロヘキサンカルボンアミド、融点200.5〜202℃（メチル
エチルケトン）、２−メチル−２−〔４−｛５−（1,4
−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル
アミンとシクロヘキサンカルボニルクロリドから。
7. Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−
1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕−アセトアミドHCl、融点168〜170℃； 8. Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−1,
4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕チオフェン−２カルボキシアミドHCl、融点172〜17
4℃； 9. Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−1,
4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−フラン−２−カルボキシアミドHCl、融点200〜20
1℃； 10. Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−
1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕−ピリジン−４−カルボキシアミド2HCl、融点28
0〜281℃； 11. Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−
1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕−ピロール−２−カルボキシアミド2HCl、融点17
8〜205℃； 12. Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−
1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕−キノリン−４−カルボキシアミド3HCl、融点20
3〜205℃； 13. Ｎ〔２−〔４−｛７−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）−
１−ピペラジニル｝エチル〕−チオフェン−２−カルボ
キシアミドHCl、融点215〜216℃； 14. Ｎ−〔２−〔４−｛７−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）
−１−ピペラジニル｝エチル〕−アセトアミド、融点20
8〜210℃； 15. Ｎ−〔２−〔４−｛２−メチル−４−ベンゾ
〔ｂ〕フラニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−アダ
マンタン−１−カルボキシアミド、融点110〜113℃。
例 IV ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベンゾイ
ルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−
ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl 1.12ミリモル（0.55g）の４−フルオロ−Ｎ−〔Ｎ′−
〔Ｎ″−｛５−（２−ベンゾイルオキシメチル−1,4−
ベンゾジオキサニル）｝−２−アミノエチル〕−２−ア
ミノエチル〕ベンズアミドを3mlのジオキサンに溶解
し、0.22ミリモル（0.042g）の1,2−ジブロモエタンを1
mlのジオキサンに溶解した溶液を加えた。混合物を120
℃に、68時間加熱した。反応混合物を減圧下、蒸発乾固
し、残留物を10mlの塩化メチレンに溶解し、これを5ml
の1N水酸化ナトリウムで、次いで水で洗つた。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。
残留物に対し、シリカゲル上、塩化メチレン−メタノー
ル（97/3）を溶離剤としてクロマトグラフを行つた。得
られた塩基をエタノールに溶解し、１当量の塩酸のエタ
ノール溶液を添加後、溶液をエーテルで希釈して、融点
210〜211℃を有する題名の化合物を単離した。
例 Ｖ Ｎ−〔２−〔４−｛７−（2,3−ジヒドロベンゾフラニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl 10ミリモル（1.35g）の７−アミノ−（2,3−ジヒドロ）
ベンゾフラン、0.1gのヨウ化ナトリウム及び５ミリモル
（0.69g）の炭酸カリウムを逐次10ミリモル（3.25g）の
Ｎ−〔２−｛Ｎ′.N′−ビス（２−クロロエチル）｝ア
ミノエチル｝ベンズアミドを6mlのイソプロパノールに
溶解した溶液に加えた。この混合物を60℃、17時間加熱
し、次いで減圧下に蒸発乾固した。残留物を50mlの水に
取り、この溶液を３×100mlのエーテルで洗浄した。水
層に5mlの2N水酸化カリウムを添加後、水層を２×75ml
塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下に蒸発乾固し
た。残留物を10mlのエタノールに溶解後、１当量の塩酸
のエタノール溶液を加えた。2mlのエーテルで希釈後、
融点234〜235℃を有する題名の化合物が得られた。
例 VI ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキ
シメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl 6.36ミリモル（3.30g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−
〔４−｛５−（２−ベンゾイルオキシメチル−1,4−ベ
ンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベ
ンズアミドを90mlのエタノールに溶解した。6.36ミリモ
ル（0.36g）の水酸化カリウムを10mlの水に溶かした溶
液を直ちに加えた。室温で15時間かきまぜた後、反応混
合物を減圧下に蒸発乾固した（40℃）。得られた残留物
を塩化メチレン（50ml）に溶解し、逐次、水（50ml）及
び５％炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に蒸
発乾固した。１当量のアルコール性塩酸を15mlの乾燥エ
タノールに溶解した残留物に加えた。
40mlのエーテルで希釈後、融点187〜188℃を有する題名
の化合物が得られた。
次の化合物が前記出発化合物から類似の方法で得られ
た： 2. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−ヒド
ロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl、融点186.5〜18
7.5℃（エタノール／エーテル 1:3）、４−フルオロ−
Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−ベンゾイルオキシメチル
−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミドと水酸化カリウムから； 3. (+)−４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２
−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−
１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl、融点18
4.5〜185.5℃、(+)−４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−
｛５−（２−ベンゾイルオキシメチル−1,4−ベンゾジ
オキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズア
ミドと水酸化カリウムから； 4. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ヒド
ロキシエチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl、融点171.5〜17
2℃、４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベ
ンゾイルオキシエチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝
−１−ピペラジニル〕エチル〕−ベンズアミドと水酸化
カリウムから； 5. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−（１
−ヒドロキシエチル）−1,4−ベンゾジオキサニル）｝
−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl、融点1
96〜197℃、４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−
（２−（１−ベンゾイルオキシエチル）−1,4−ベンゾ
ジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕−ベン
ズアミドと水酸化カリウムから。
例 VII ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベンゾイ
ルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−
ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドHCl 2.5ミリモル（1.45g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４
−｛５−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキ
サニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド
と4.3ミリモル（0.43g）のトリエチルアミンを30mlの乾
燥テトラヒドロフランに溶解した。氷で冷却しながら、
4.3ミリモル（0.60g）の塩化ベンゾイルを25mlのテトラ
ヒドロフランに溶解した溶液を10分間に加えた。24時間
還流し、室温に冷却後、50mlのエーテルを添加し、次い
で溶液を50mlの水、10mlの2N水酸化ナトリウム溶液び50
mlの水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機
層を減圧下で蒸発乾固した。残留物に対して、シリカゲ
ル上で、酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフを行
つた。このようにして得られた遊離塩基を25mlのエタノ
ールに溶解し、１当量の塩酸のエタノール溶液を加え
た。透明溶液を減圧下に15mlに濃縮し、8mlのエーテル
の添加後、融点210〜211℃を有する題名の化合物が得ら
れた。
次の化合物が類似の方法で、前記出発化合物から製造さ
れた： 2. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−（2,
2−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチル）−1,4
−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミドHCl、融点197〜200℃、４−フルオロ
−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−1,
4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミドと2,2−ジメチルプロピオニルクロリ
ドから。
例 VIII ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド ２ミリモル（0.85g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４
−｛８−（４−アセチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズ
アミドを20mlのメタノールに溶解し、次いで20mlの2N塩
酸を加えた。１時間還流後、混合物を５℃に冷却し、次
いで25mlの2N水酸化ナトリウムを加えた。次いで、混合
物を４×25mlの塩化メチレンで抽出した。得られた有機
層をブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を5mlのエタノール
から結晶化させて、融点148〜150℃の題名の化合物が得
られた。
例 IX ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−アセチル
−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミドHCl 0.57ミリモル（0.27g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−
〔４−｛５−（２−（１−（1,3−エチレンオキシ）エ
チル）−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミドを5mlのジオキサンに溶解
した。5mlの2N塩酸を添加した後、混合物を100℃で、41
時間加熱した。反応混合物を減圧下に約4mlに濃縮した
後、6mlの2N水酸化ナトリウムを加え、次いで４×10ml
の塩化メチレンで抽出を行つた。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた残留物
に対し、シリカゲル上、塩化メチレンとメタノールの混
合物（9/1）を溶離剤としてクロマトグラフを行つた。
得られた遊離塩基を2mlのエタノールに溶解し、１当量
の塩酸で塩酸塩に転化した。
例 Ｘ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（２−エチリデ
ン−1,3−ベンゾジオキソリル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド 4.34ミリモル（2.47g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−
〔４−｛５−（２−（４−メチルフエニル）スルホニル
オキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミドを25mlのピリジンに
溶解し、90時間、窒素ふんい気下に還流した。反応混合
物を減圧下に蒸発乾固した。
残留物を30mlの塩化メチレンに取り、溶液を２×15mlの
2N水酸化ナトリウム及び２×20mlの水で洗浄した。有機
層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対し、シリ
カゲル上、塩化メチレン−メタノール（３％）を溶離剤
としてクロマトグラフを行つた。このようにして得られ
た遊離塩基を2mlの酢酸エチル＋0.5mlの石油エーテルか
ら結晶化して、融点152.5〜153℃を有する題名の化合物
が得られた。
例 XI ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（２−フエニル
ベンゾイミダゾリル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミド,2HCl 5.88ミリモル（2.1g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４
−（2,3−ジアミノフエニル）−１−ピペラジニル｝エ
チル〕ベンズアミドを50mlのエタノールに溶解した。6.
5ミリモル（1.2g）のエチルイミノベンゾアート塩酸塩
を一度に加えた。混合物を３時間、90℃に加熱し、次い
で溶液を減圧下に蒸発乾固した。残留物を100mlの塩化
メチレンに取り、溶液を20mlの水で２回洗浄した。有機
層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対し、シリ
カゲル上、酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフを
行つた。得られた遊離塩基をエタノールに溶解し、２当
量の塩酸をこの溶液に加えた。酢酸エチルで希釈後、融
点230〜232℃を有する題名の化合物が得られた。
次の化合物が示された出発物質から類似の方法で得られ
た。
2. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（２−メチ
ルベンゾイミダゾリル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド2HCl;融点100℃（分解）、エタノール
／メチルエチルケトン1:1）、４−フルオロ−Ｎ−〔２
−｛４−（2,3−ジアミノフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕ベンズアミドとエチルイミノアセタートから； 3. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（４−ベンゾイミ
ダゾリル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド
ジマレアート；融点154.5〜162℃（分解）、エタノー
ル、４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（2,3−ジアミノ
フエニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド
とキ酸から； 例 XII ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（２−ベンゾイミダゾ
リノン−４−イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕ベン
ズアミド 10ミリモル（3.57g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４
−（2,3）−ジアミノフエニル）−１−ピペラジニル｝
エチル〕ベンズアミドを35mlのテトラヒドロフラン（Li
AlH4上蒸留した）に溶解し、溶液を氷浴中、窒素ふん気
下に、０℃に冷却した。21ミリモル（3.4g）の1,1′−
カルボニルジイミダゾールを20mlのテトラヒドロフラン
に溶かして、一度に前記溶液に、激しくかきまぜながら
加えた。温度は10℃に上昇した。次いで、混合物を３時
間、室温でかきまぜた。反応混合物を減圧下に蒸発乾固
し、残留物をクロロホルムに取り、溶液を水で洗つた。
有機層を蒸発乾固し、残留物のクロマトグラフをシリカ
ゲル上、塩化メチレン、メタノール及び25％のアンモニ
アの混合物（92:7.5:0.5）を溶離剤として行つた。得ら
れた塩基をエタノールから結晶化させて、融点240〜24
3.5℃を有する題名の化合物が得られた。
例 XIII ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（４−ベンゾトリアゾ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド 6.7ミリモル（2.9g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４
−（2,3−ジアミノフエニル）−１−ピペラジニル｝エ
チル〕ベンズアミド二塩酸塩を67mlの0.5NHClに溶解し
た。７ミリモル（0.48g）の亜硝酸ナトリウムを10mlの
水に溶解して、前記溶液に一度に加え、次いで混合物を
２時間、室温でかきまぜた。次いで、溶液を炭酸水素ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を
減圧下に蒸発乾固し、残留物のクロマトグラフをシリカ
ゲル上、塩化メチレン、メタノール及び25％のアンモニ
アの混合物（92:7.5:2.5）を溶離剤として行つた。得ら
れた遊離塩基をエタノール、エーテル及び石油エーテル
（1:8:5）の混合物から結晶化させ、融点221〜225℃の
題名の化合物を得た。
例 XIV ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−メチレン
−1,4−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミド 39.74ミリモルのカリウムを190mlのtert−ブタノール
に、100℃に加熱しながら、窒素ふんい気下に溶解し
た。溶液を60℃に冷却し、この温度で26.36ミリモル（1
5.0g）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−
（４−メチルフエニル）スルホニルオキシメチル−1,4
−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミドを加えた。次いで、混合物を４時間、
100℃に加熱した。300mlの水を冷却した反応混合物に加
え、これを半時間、室温でかきまぜた。固体物質をろ別
し、水で洗い、水酸化カリウム粒上で、50℃で、減圧下
に（5mmHg）乾燥した。トルエンから結晶化して、融点1
81〜184℃の題名の化合物を得た。
参考例Ｉ １−〔５−（1,4−ベンゾジオキサニル）〕ピペラジンH
Cl 128ミリモル（23.9g）の５−アミノ−1,4−ベンゾジオ
キサンHClと140ミリモル（25.0g）のビス（２−クロロ
エチル）アミンHClを250mlのクロロベンゼンにけん濁し
た。混合物を66時間、130℃にかきまぜながら加熱し
た。反応混合物を90℃に冷却し、200mlの酢酸エチルで
希釈した。固体物質をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。
粗化合物を600mlの無水エタノール中でかきまぜ、次い
で沈殿を600mlの温無水エタノールと75mlの96％エタノ
ールに溶解した。約150mlの液体を留去した後、溶液を
かきまぜながら冷却し、次いで23.1gの、融点256〜258
℃を有する題名の化合物を得た。
類似の方法によつて、上記の例で出発物質として用い
た、式22の他の化合物を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/12 241/42 8615−4Ｃ 249/18 261/20 263/56 265/36 307/79 307/87 311/22 9360−4Ｃ 311/58 9360−4Ｃ 317/58 319/18 319/20 321/10 333/54 333/56 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ 401/14 ２０９ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ 403/12 ２０９ 7602−4Ｃ ２３５ 7602−4Ｃ 403/14 ２０９ 7602−4Ｃ ２３５ 7602−4Ｃ 405/12 ２０７ 7602−4Ｃ ２１３ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ 405/14 ２０７ 7602−4Ｃ ２１３ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ 407/12 ３０７ 7602−4Ｃ 407/14 ３０７ 7602−4Ｃ 409/12 ２３５ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ ３１１ 7602−4Ｃ ３１７ 7602−4Ｃ ３１９ 7602−4Ｃ ３２１ 7602−4Ｃ 409/14 ２３５ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ 31/55 7431−4Ｃ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、R1およびR2は、互いに独立に水素原子又は１〜
    ３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎは１又は２であり、 Ｘは、式 よりなる群の中から選ばれた一つの基であり、かつ、式
    （２）、（４）、（５）、（６）、（９）、（10）およ
    び（11）の基は５又は８位置で、式（７）、（８）、
    （12）、（13）、（14）及び（15）〜（18）の基は４又
    は７位置でピペラジン基の窒素原子に結合することがで
    きるものとし、また前記基において、 R3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は
    枝分れアルキル基であり、R4は、水素原子、１〜３個の
    炭素原子を有するアルキル基、メチレン基、エチリデン
    基又はビニル基、１〜３個の炭素原子を有する直鎖若し
    くは枝分れしたヒドロキシアルキル基又はそれをエーテ
    ル化若しくはエステル化した基、又は直鎖若しくは枝分
    れアルキル基に１〜３個の炭素原子を有するアルキルカ
    ルボニル基、オキソ基、又は置換若しくは非置換フエニ
    ル基であり、 R7は水素原子であり、 Ａは−CH2−CH2−基又は−CH（CH3）−CH2−基であり、 Ｂは、非置換若しくは１個以上の置換基で置換されたア
    リール基若しくはヘテロアリール基、直鎖若しくは枝分
    れアルキル基、又は４〜10個の炭素原子を有する飽和若
    しくは一部不飽和シクロアルキル基である。）で表され
    る化合物、これと製薬上許容しうる酸との塩及びこれら
    の化合物のプロドラッグよりなる群の中から選ばれたピ
    ペラジン誘導体。
  2. 【請求項２】式（１）の化合物において、 Ｘが式（２）の基であり、かつR3が水素原子であり、R4
    がベゾオキサン環の２−位置にある水素原子、ヒドロキ
    シメチル基又はエステル化ヒドロキシメチル基であり、
    R7が水素原子であり、 ｎ＝１、 R1及びR2が水素原子であり、 Ａ及びＢが式（１）で示した意味をする特許請求の範囲
    第１項記載のピペラジン誘導体。
  3. 【請求項３】４−フルオロ−Ｎ−２−〔４−｛５−（２
    −ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサニル）−１
    −ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド及びこれと製薬
    上許容しうる酸との塩である特許請求の範囲第１項記載
    のピペラジン誘導体。
  4. 【請求項４】(+)−４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−
    〔５−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾオキサニ
    ル）〕−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド及び
    これと製薬上許容しうる酸との塩である特許請求の範囲
    第１項記載のピペラジン誘導体。
  5. 【請求項５】４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−〔５−
    ｛２−（2,2−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメ
    チル−1,4−ベンゾジオキサニル）｝〕−１−ピペラジ
    ニル｝エチル〕ベンズアミド及びこれと製薬上許容しう
    る酸との塩である特許請求の範囲第１項記載のピペラジ
    ン誘導体。
  6. 【請求項６】Ｎ−〔２−メチル−２−｛４−〔５−（1,
    4−ベンゾオキサニル）〕−１−ピペラジニル｝エチ
    ル〕シクロヘキサンカルボンアミド及びこれと製薬上許
    容しうる酸との塩である特許請求の範囲第１項記載のピ
    ペラジン誘導体。
JP59216461A 1983-10-17 1984-10-17 ピペラジン誘導体 Expired - Fee Related JPH0672136B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8303569 1983-10-17
NL8303569 1983-10-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5178104A Division JPH07119210B2 (ja) 1983-10-17 1993-07-19 ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60104063A JPS60104063A (ja) 1985-06-08
JPH0672136B2 true JPH0672136B2 (ja) 1994-09-14

Family

ID=19842575

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59216461A Expired - Fee Related JPH0672136B2 (ja) 1983-10-17 1984-10-17 ピペラジン誘導体
JP5178104A Expired - Lifetime JPH07119210B2 (ja) 1983-10-17 1993-07-19 ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5178104A Expired - Lifetime JPH07119210B2 (ja) 1983-10-17 1993-07-19 ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4833142A (ja)
EP (1) EP0138280B1 (ja)
JP (2) JPH0672136B2 (ja)
AT (1) ATE34980T1 (ja)
AU (1) AU577802B2 (ja)
CA (1) CA1269375A (ja)
DE (1) DE3471932D1 (ja)
DK (1) DK169601B1 (ja)
ES (5) ES536755A0 (ja)
GR (1) GR80653B (ja)
IE (1) IE58281B1 (ja)
IL (1) IL73240A (ja)
NZ (1) NZ209876A (ja)
PH (1) PH23801A (ja)
ZA (1) ZA848005B (ja)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ209876A (en) * 1983-10-17 1988-03-30 Duphar Int Res Piperazines and pharmaceutical compositions
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
DK93087A (da) * 1986-02-27 1987-08-28 Duphar Int Res Hidtil ukendte aryl substituerede (n-piperidinyl)methyl- og (n-piperazinyl)methylazoler med antipsykotiske egenskaber
IE74200B1 (en) * 1987-09-11 1997-07-16 Duphar Int Res Anxiolytically active piperazine derivatives
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
CA2004670A1 (en) * 1988-12-08 1990-06-08 Jan Hartog Anxiolytically active piperazine derivatives
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE145208T1 (de) * 1990-07-06 1996-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte thiophenverbindungen und deren verwendung
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
EP0605033B1 (en) * 1992-12-21 1999-07-21 Duphar International Research B.V Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
PT732332E (pt) * 1995-03-17 2002-06-28 Aventis Pharma Inc Benzotienilpiperazinas substituidas sua utilizacao como medicamentos e processos para a sua preparacao
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
GB0004003D0 (en) * 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
ATE374192T1 (de) * 2000-11-29 2007-10-15 Lilly Co Eli 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m- trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
MXPA04008730A (es) * 2002-03-12 2004-12-06 Wyeth Corp Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas.
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
CA2543707A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
NZ551356A (en) 2004-05-11 2009-09-25 Emotional Brain Bv Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006009736A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
MX2007004889A (es) 2004-10-25 2007-09-11 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados.
CN101048383A (zh) * 2004-11-23 2007-10-03 惠氏公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
TWI553006B (zh) 2008-05-30 2016-10-11 賽柯傑尼可有限公司 依託拉嗪(eltoprazine)於治療與神經或心理疾病有關之認知失能之症狀的用途
US20120190690A1 (en) 2009-06-30 2012-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of weight disorders
WO2011000564A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of drug addiction
WO2011000562A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of certain movement disorders
US20120136005A1 (en) 2009-06-30 2012-05-31 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of anxiety

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
FR2504532A1 (fr) * 1981-04-24 1982-10-29 Delalande Sa Nouveaux derives heterocycliques du type benzimidazole, indole et purine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ209876A (en) * 1983-10-17 1988-03-30 Duphar Int Res Piperazines and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604559A1 (es) 1986-02-01
GR80653B (en) 1985-02-01
IL73240A0 (en) 1985-01-31
NZ209876A (en) 1988-03-30
EP0138280A3 (en) 1985-06-12
IL73240A (en) 1988-07-31
ES8603455A1 (es) 1985-12-16
ES545818A0 (es) 1986-02-01
AU3416584A (en) 1986-09-11
ES8604582A1 (es) 1986-02-01
CA1269375A (en) 1990-05-22
ES545816A0 (es) 1986-02-01
JPS60104063A (ja) 1985-06-08
DK490384A (da) 1985-04-18
ES8604560A1 (es) 1986-02-01
US4833142A (en) 1989-05-23
ES8604558A1 (es) 1986-02-01
DE3471932D1 (en) 1988-07-14
EP0138280B1 (en) 1988-06-08
ZA848005B (en) 1985-05-29
ES536755A0 (es) 1985-12-16
IE58281B1 (en) 1993-08-25
IE842633L (en) 1985-04-17
JPH0692934A (ja) 1994-04-05
ES545815A0 (es) 1986-02-01
DK169601B1 (da) 1994-12-19
AU577802B2 (en) 1988-10-06
PH23801A (en) 1989-11-03
ES545817A0 (es) 1986-02-01
JPH07119210B2 (ja) 1995-12-20
EP0138280A2 (en) 1985-04-24
DK490384D0 (da) 1984-10-12
ATE34980T1 (de) 1988-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0138280B1 (en) Blood-pressure lowering piperazine derivatives
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0185429A1 (en) New bicyclic heteroaryl piperazines
NL8502310A (nl) Analgetisch werkzame 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivaten.
JPH0774208B2 (ja) 新規なベンズオキサジン誘導体及びその中間体並びにその医薬
JPH0588226B2 (ja)
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
US4558129A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
JP5372138B2 (ja) 新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
FR2642755A1 (ja)
US4988699A (en) Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
DK154083B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf
JPH01319479A (ja) ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用
US3989699A (en) Morpholine derivatives
US3704239A (en) Certain thiazole(3,2-a)benzimidazole compounds
US4983606A (en) Pharmaceutically-active phthalazine compounds
US4033951A (en) Morpholine derivative of a 1,4-benzothiazin-3-one
JPH0377191B2 (ja)
SE450120B (sv) Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
US5356922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
JPH0680059B2 (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees